Лекарственная форма:   раствор для внутривенного и подкожного введения Состав:

В 1 мл препарата содержится:

Действующее вещество : гепарин натрия - 5000 ME

Вспомогательные вещества : бензиловый спирт - 9,0 мг, натрия хлорид - 3,4 мг, 1 М раствор хлористоводородной кислоты или 1 М раствор натрия гидроксида - достаточное количество до pH 5,0-7,5, вода для инъекций - до 1,0 мл.

Описание: Прозрачная, бесцветная или светло-жёлтого цвета жидкость. Фармакотерапевтическая группа: Антикоагулянтное средство прямого действия АТХ:  

B.01.A.B.01 Гепарин

Фармакодинамика:

Механизм действия гепарина натрия основан, прежде всего, на его связывании с антитромбином III, который является физиологическим ингибитором активированных факторов свертывания крови - II а (тромбина), IXa , Ха, ХI а и ХII а. связывается антитромбином III и вызывает конформационные изменения в его молекуле. В результате ускоряется связывание антитромбина III с факторами свертывания крови II а (тромбином), IXa , Ха, ХI а и ХII а и блокируется их ферментативная активность. Связывание гепарина натрия с антитромбином III имеет электростатическую природу и в значительной степени зависит от длины и состава молекулы (для связывания гепарина с антитромбином III необходима пентасахаридная последовательность, содержащая 3-О-сульфатированный ).

Наибольшее значение имеет способность гепарина натрия в комплексе с антитромбином III ингибировать факторы свертывания II а () и Ха. Отношение активности гепарина натрия в отношении фактора Ха к его активности в отношении фактора IIа составляет 0,9-1,1.

Гепарин натрия снижает вязкость крови, уменьшает проницаемость сосудов, стимулированную брадикинином, гистамином и другими эндогенными факторами, и препятствует, таким образом, развитию стаза. способен сорбироваться на поверхности мембран эндотелия и форменных элементов крови, увеличивая их отрицательный заряд, что препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов. замедляет гиперплазию гладких мышц, активирует липопротеинлипазу и, таким образом, оказывает гиполипидемическое действие и препятствует развитию атеросклероза.

Гепарин натрия связывает некоторые компоненты системы комплемента, снижая ее активность, препятствует кооперации лимфоцитов и образованию иммуноглобулинов, связывает гистамин, (т.е. обладает противоаллергическим эффектом). Гепарин увеличивает почечный кровоток, повышает сопротивление сосудов мозга, уменьшает активность мозговой гиалуронидазы, снижает активность сурфактанта в легких, подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников, связывает адреналин, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы, усиливает активность паратгормона. В результате взаимодействия с ферментами гепарин может увеличивать активность тирозингидроксилазы мозга, пепсиногена, ДНК-полимеразы и снижать активность миозиновой АТФазы, пируваткиназы, РНК-полимеразы, пепсина. Клиническое значение этих эффектов гепарина остается неопределенным и недостаточно изученным.

При остром коронарном синдроме без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST ) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой снижает риск развития инфаркта миокарда и смертность. При инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ эффективен при первичной чрескожной коронарной реваскуляризации в комбинации с ингибиторами гликопротеиновых IIb /III а рецепторов и при тромболитической терапии стрептокиназой (увеличение частоты реваскуляризации).

В высоких дозах эффективен при тромбоэмболии легочной артерии и венозном тромбозе, в малых - эффективен для профилактики венозных тромбоэмболий, в т.ч. после хирургических операций.

После внутривенного введения действие препарата наступает практически сразу, не позднее 10-15 минут и длится недолго - 3-6 ч. После подкожного введения действие препарата начинается медленно - через 40-60 мин, но длится 8 ч. Дефицит антитромбина III в плазме крови или в месте тромбоза может уменьшить антикоагулянтный эффект гепарина натрия.

Фармакокинетика:

Максимальная концентрация (С m ах ) после внутривенного введения достигается практически сразу, после подкожного введения через 2-4 ч. Связь с белками плазмы - до 95%, объем распределения очень маленький - 0,06 л/кг (не покидает сосудистое русло из-за сильного связывания с белками плазмы). Не проникает через плаценту и в грудное молоко. Интенсивно захватывается эндотелиальными клетками и клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (клетками ретикуло-эндотелиальной системы), концентрируется в печени и селезенке.

Метаболизируется в печени с участием N -десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов, включающейся в метаболизм гепарина на более поздних этапах. Участие в метаболизме тромбоцитарного фактора IV (антигепаринового фактора), а также связывание гепарина с системой макрофагов объясняют быструю биологическую инактивацию и кратковременность действия. Десульфатированные молекулы под воздействием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты.

Период полувыведения (Т 1/2) - 1-6 ч (в среднем - 1,5 ч); увеличивается при ожирении, печеночной и/или почечной недостаточности; уменьшается при тромбоэмболии легочной артерии, инфекциях, злокачественных опухолях.

Выводится почками, преимущественно в виде неактивных метаболитов, и только при введении высоких доз возможно выведение (до 50%) в неизмененном виде. Не выводится посредством гемодиализа.

Показания:

-Профилактика и лечение венозных тромбозов (включая тромбоз поверхностных и глубоких вен нижних конечностей; тромбоз почечных вен) и тромбоэмболии легочной артерии.

-Профилактика и лечение тромбоэмболических осложнений, ассоциированных с фибрилляцией предсердий.

-Профилактика и лечение периферических артериальных эмболий (в т.ч. ассоциированных с митральными пороками сердца).

-Лечение острых и хронических коагулопатий потребления (включая I стадию ДВС-синдрома).

-Острый коронарный синдром без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ).

-Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST при тромболитической терапии, при первичной чрескожной коронарной реваскуляризации (баллонная ангиопластика со стентированием или без него) и при высоком риске артериальных или венозных тромбозов и тромбоэмболий.

-Профилактика и лечение микротромбообразования и нарушений микроциркуляции, в т.ч. при гемолитико-уремическом синдроме; гломерулонефритах (включая волчаночный нефрит) и при форсированном диурезе.

-Профилактика свертывания крови при гемотрансфузии, в системах экстракорпоральной циркуляции (экстракорпоральное кровообращение при операции на сердце, гемосорбция, цитаферез) и при гемодиализе.

-Обработка периферических венозных катетеров.

Противопоказания:

-Повышенная чувствительность к гепарину и другим компонентам препарата.

-Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (с тромбозом или без него) в анамнезе или в настоящее время.

-Кровотечение (за исключением тех случаев, когда польза применения гепарина натрия превышает потенциальный риск).

-Гепарин натрия в терапевтической дозе не должен назначаться, если нет возможности обеспечить регулярный лабораторный мониторинг свертываемости крови.

-Беременность и период грудного вскармливания.

-Новорожденные, в особенности недоношенные или имеющие низкую массу тела (в связи с наличием в составе препарата бензилового спирта).

С осторожностью:

Пациентам с поливалентной аллергией (в том числе бронхиальная астма).

Детский возраст до 3-х лет (входящий в состав бензиловый спирт может послужить причиной возникновения токсических и анафилактоидных реакций).

При патологических состояниях, ассоциирующихся с повышенным риском кровотечений, таких как:

• Заболевания сердечно-сосудистой системы: острый и подострый инфекционный эндокардит, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, расслаивание аорты, аневризма сосудов головного мозга.
• Эрозивно-язвенные поражения органов ЖКТ, варикозное расширение вен пищевода при циррозе печени и других заболеваниях, длительное использование желудочных и тонкокишечных дренажей, язвенный колит, геморрой.
• Заболевания органов кроветворения крови и лимфатической системы: лейкоз, гемофилия, тромбоцитопения, геморрагический диатез.
• Заболевания центральной нервной системы: геморрагический инсульт, черепномозговая травма.
• Злокачественные новообразования.
• Врожденный дефицит антитромбина III и заместительная терапия препаратами антитромбина III (для снижения риска кровотечений необходимо использовать меньшие дозы гепарина).
• Прочие физиологические и патологические состояния: период менструации, угроза выкидыша, ранний послеродовый период, тяжелые заболевания печени с нарушением белково-синтетической функции, хроническая почечная недостаточность, недавно перенесенное хирургическое вмешательство на глазах, головном или спинном мозге, недавно проведенная спинальная (люмбальная) пункция или эпидуральная анестезия, пролиферативная диабетическая ретинопатия, васкулиты, пожилой возраст (старше 60 лет, особенно женщины).

Беременность и лактация:

Применение препарата Гепарин при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано в связи с наличием в составе бензилового спирта.

Применение при беременности или в период грудного вскармливания лекарственных препаратов гепарина натрия, не содержащих бензиловый спирт, возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери перевешивает потенциальный риск для плода или ребенка. не проникает через плацентарный барьер. До настоящего времени отсутствуют данные, указывающие на возможность пороков развития плода вследствие применения гепарина натрия во время беременности; отсутствуют также результаты экспериментов на животных, которые указывали бы на эмбрио- или фетотоксическое действие гепарина натрия. Однако имеются данные о повышении риска преждевременных родов и самопроизвольных абортов, связанных с кровотечением. Необходимо учесть вероятность возникновения осложнений при применении гепарина натрия у беременных женщин с сопутствующими заболеваниями, а также у беременных, получающих дополнительное лечение.

Ежедневное применение высоких доз гепарина натрия в течение более 3 месяцев может повысить риск развития остеопороза у беременных женщин. Поэтому непрерывное применение высоких доз гепарина натрия не должно превышать 3 месяца. Эпидуральная анестезия не должна применяться у беременных женщин, которым проводится антикоагулянтная терапия. Антикоагулянтная терапия противопоказана при угрозе возникновения кровотечения, например, при угрожающем аборте.

Гепарин натрия не выделяется с грудным молоком. Ежедневное применение высоких доз гепарина натрия в течение более 3 месяцев может повысить риск развития остеопороза у кормящих женщин.

Способ применения и дозы:

Гепарин назначают в виде непрерывной внутривенной инфузии или в виде подкожных или внутривенных инъекций.

Начальная доза гепарина, вводимого в лечебных целях, составляет 5000 ME и вводится внутривенно, после чего лечение продолжается, используя подкожные инъекции или внутривенные инфузии.

Поддерживающие дозы определяются в зависимости от способа применения:

• при непрерывной внутривенной инфузии вводить в дозе 1000-2000 МЕ/ч (24000-48000 МЕ/сут), разводя гепарин в 0,9 % растворе натрия хлорида;
• при регулярных внутривенных инъекциях назначают по 5000-10000 ME гепарина каждые 4-6 ч;
• при подкожном введении вводят каждые 12 ч по 15000-20000 ME или каждые 8 ч по 8000-10000 ME.

Лабораторный мониторинг эффективности и безопасности терапии гепарином натрия

Дозу гепарина натрия необходимо корректировать на основании лабораторных показателей свертываемости крови. При применении гепарина натрия необходимо контролировать активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) или время свертывания крови (ВСК). Вводимая доза гепарина натрия считается адекватной, если АЧТВ в 1,5-2,0 раза превышает нормальные значения или если ВСК пациента в 2,5-3,0 раза выше контрольных значений.

При непрерывной внутривенной инфузии гепарина натрия рекомендуется определить исходное АЧТВ, затем определять АЧТВ каждые 4 ч с последующим увеличением или уменьшением скорости инфузии гепарина натрия до достижения целевого уровня АЧТВ (в 1,5-2 раза выше нормы), в дальнейшем определять АЧТВ каждые 6 ч.

При болюсном внутривенном введении гепарина натрия рекомендуется определить исходное АЧТВ, затем определять АЧТВ перед каждым болюсным введением с последующим повышением или снижением вводимой дозы гепарина натрия.

При подкожном введении гепарина натрия рекомендован контроль АЧТВ - через 4-6 ч после инъекции с последующим повышением или снижением вводимой дозы гепарина натрия.

При применении гепарина натрия в низких дозах для профилактики тромбоэмболических осложнений контролировать АЧТВ не обязательно.

Применение гепарина натрия в особых клинических ситуациях

Первичная чрескожная коронарная ангиопластика при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST и при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST : вводится внутривенно болюсно в дозе 70-100 ЕД/кг (если не планируется применение ингибиторов гликопротеиновых IIb /III а рецепторов) или в дозе 50-60 ЕД/кг (при совместном применении с ингибиторами гликопротеиновых IIb /III а рецепторов).

Тромболитическая терапия при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST : вводится внутривенно болюсно в дозе 60 ЕД/кг (максимальная доза 4000 ЕД), с последующей внутривенной инфузией в дозе 12 ЕД/кг (не более 1000 ЕД/ч) в течение 24-48 ч. Целевой уровень АЧТВ 50-70 сек или в 1,5-2,0 раза выше нормы; контроль АЧТВ через 3, 6, 12 и 24 ч после начала терапии.

Профилактика тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств с применением низких доз гепарина натрия : подкожно, глубоко в складку кожи живота. При профилактике тромбообразования в послеоперационном периоде первую инъекцию необходимо осуществлять за 1-2 ч до начала операции; в послеоперационном периоде вводить в течение 7-10 дней, а в случае необходимости - более длительное время. Начальная доза - 5000 ME за 2 ч до начала операции. В послеоперационном периоде - по 5000 ME каждые 8-12 ч в течение 7 дней или до полного восстановления подвижности пациента (в зависимости от того, что наступит раньше). При применении гепарина натрия в низких дозах для профилактики тромбоэмболических осложнений контролировать АЧТВ не обязательно.

Применение в сердечно-сосудистой хирургии при операциях с использованием системы экстракорпорального кровообращения : начальная доза - не менее 150 МЕ/кг. Далее вводится путем непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 15-25 капель/мин по 30000 ME на 1 л инфузионного раствора. Общая доза обычно составляет 300 МЕ/кг (если предполагаемая продолжительность операции менее 60 минут) или 400 МЕ/кг (если предполагаемая продолжительность операции 60 и более минут).

Применение при гемодиализе : начальная доза - 25-30 ЕД/кг (или 10000 ЕД) внутривенно болюсно, затем непрерывная инфузия гепарина натрия 20000 МЕ/100 мг раствора натрия хлорида со скоростью 1500-2000 ЕД/ч (если иное не указано в руководстве по применению систем для гемодиализа).

Дозу гепарина натрия следует подбирать с учетом показателей свёртывания крови (целевой уровень АЧТВ 60-85 сек).

Переход на терапию варфарином: для обеспечения стойкого антикоагулятного действия следует продолжить терапию гепарином натрия в полной дозе до тех пор, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень МНО. После этого введение гепарина натрия необходимо прекратить.

Переход на терапию дабигатраном: непрерывное внутривенное гепарина натрия следует прекратить сразу же после приема первой дозы дабигатрана. При дробном внутривенном введении пациент должен принять внутрь первую дозу дабигатрана за 1-2 ч до запланированного введения очередной дозы гепарина натрия.

Применение в педиатрии: адекватные контролируемые исследования применения гепарина натрия у детей не проводились. Представленные рекомендации основаны на клиническом опыте. Начальная доза: 75-100 ЕД/кг внутривенно болюсно в течение 10 мин. Поддерживающая доза: дети в возрасте 1-3 месяцев - 25-30 ЕД/кг/ч (800 ЕД/кг/сутки), дети в возрасте 4-12 месяцев - 25-30 ЕД/кг/ч (700 ЕД/кг/сутки), дети старше 1 года - 18-20 ЕД/кг/ч (500 ЕД/кг/сутки) внутривенно капельно. Дозу гепарина натрия следует подбирать с учетом показателей свертывания крови (целевой уровень АЧТВ 60-85 секунд).

Побочные эффекты:

Аллергические реакции: гиперемия кожи, лекарственная лихорадка, крапивница, ринит, кожный зуд и ощущение жара в подошвах, бронхоспазм, коллапс, анафилактический шок. Другие потенциальные побочные эффекты включают головокружение, головную боль, тошноту, снижение аппетита, рвоту, диарею, боль в суставах, повышение артериального давления и эозинофилию.

В начале лечения гепарином иногда может отмечаться преходящая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в диапазоне от 80 х 10 9 /л до 150 х 10 9 /л. Обычно данная ситуация не приводит к развитию осложнений и лечение гепарином может быть продолжено.

В редких случаях может отмечаться тяжелая тромбоцитопения (синдром образования белого тромба), иногда с летальным исходом. Данное осложнение следует предполагать в случае снижения количества тромбоцитов ниже 80 х 10 9 /л или более чем на 50% от исходного уровня, введение гепарина в таких случаях срочно прекращают. У пациентов с тяжелой тромбоцитопенией может развиться коагулопатия потребления (истощение запасов фибриногена).

На фоне гепарин-индуцированной тромбоцитопении: некроз кожи, артериальный тромбоз, сопровождающийся развитием гангрены, инфаркта миокарда, инсульта.

При длительном применении: остеопороз, спонтанные переломы костей, кальцификация мягких тканей, гипоальдостеронизм, преходящая алопеция, приапизм.

На фоне терапии гепарином могут наблюдаться изменения биохимических параметров крови (увеличение активности "печеночных" трансаминаз, свободных жирных кислот и тироксина в плазме крови; гиперкалиемия; возвратная гиперлипидемия на фоне отмены гепарина натрия; ложное повышение концентрации глюкозы крови и ошибка в результатах бромсульфалеинового теста).

Местные реакции : раздражение, боль, гиперемия, гематома и изъязвления в месте введения, кровотечение.

Кровотечения : типичные - из ЖКТ и мочевых путей, в месте введения препарата, в областях, подвергающихся давлению, из операционных ран; кровоизлияния в различных органах (в т.ч. надпочечники, желтое тело, ретроперитонеальное пространство).

Передозировка:

Симптомы : признаки кровотечения.

Лечение : при малых кровотечениях, вызванных передозировкой гепарина, достаточно прекратить его применение. При обширных кровотечениях избыток гепарина нейтрализуют протамина сульфатом (1 мг протамина сульфата на 100 ME гепарина). 1% раствор протамина сульфата вводят внутривенно, очень медленно. Каждые 10 минут нельзя вводить более 50 мг (5 мл) протамина сульфата. С учетом быстрого метаболизма гепарина натрия требуемая доза протамина сульфата с течением времени уменьшается. Для расчета необходимой дозы протамина сульфата можно считать, что Тт гепарина натрия составляет 30 минут. При применении протамина отмечались тяжелые анафилактические реакции с летальным исходом, в связи с чем препарат следует вводить только в условиях отделения, оборудованного для оказания экстренной медицинской помощи при анафилактическом шоке. Гемодиализ неэффективен.

Взаимодействие:

Фармацевтическое взаимодействие: раствор гепарина натрия совместим только с 0,9% раствором натрия хлорида. Раствор гепарина натрия несовместим со следующими растворами лекарственных средств: , амикацина сульфат, натрия, натрия, данорубицин, доксорубицина гидрохлорид, гентамицина сульфат, галоперидола лактат, гидрокортизона натрия сукцинат, жировые эмульсии, канамицина сульфат, метициллин натрия, нетилмицина сульфат, опиоиды, окситетрациклина гидрохлорид, полимиксина В сульфат, промазина гидрохлорид, прометазина гидрохлорид, стрептомицина сульфат, сульфафуразола диэтаноламин, тетрациклина гидрохлорид, тобрамицина сульфат, цефалотин натрия, цефалоридин, ванкомицина гидрохлорид, винбластина сульфат, лабеталола гидрохлорид, никардипина гидрохлорид.

Фармакокинетическое взаимодействие : вытесняет , и производные бензодиазепина из мест их связывания с белками плазмы крови, что может приводить к усилению фармакологического действия указанных препаратов. связывается и инактивируется протамином натрия, полипептидами, имеющими щелочную реакцию, а также трициклическими антидепрессантами.

Фармакодинамическое взаимодействие: антикоагулянтное действие гепарина натрия усиливается при одновременном применении с другими лекарственными средствами, влияющими на гемостаз, в т.ч. с антиагрегантными препаратами ( , эпопростенол/простагландины), антикоагулянтами непрямого действия ( , фенилин, синкумар), тромболитическими препаратами ( , ), нестероидными противовоспалительными препаратами (в т.ч. , ), глюкокортикостероидами и декстраном, в результате чего повышается риск кровотечений. Кроме того, антикоагулянтное действие гепарина натрия может усиливаться при совместном применении с гидроксихлорохином, сульфинпиразоном, пробенецидом, этакриновой кислотой, цитостатиками, цефамандолом, цефотетаном, вальпроевой кислотой, пропилтиоурацилом.

Антикоагулянтное действие гепарина натрия снижается при одновременном применении с АКТГ, антигистаминными препаратами, аскорбиновой кислотой, алкалоидами спорыньи, никотином, нитроглицерином, сердечными гликозидами, тироксином, тетрациклином и хинином.

Гепарин натрия может снижать фармакологическое действие адренокортикотропного гормона, глюкокортикостероидов и инсулина.

Особые указания:

Лечение большими дозами рекомендуется проводить в условиях стационара. Контроль числа тромбоцитов следует проводить перед началом лечения, в первый день лечения и через короткие интервалы в течение всего периода назначения гепарина натрия, особенно между 6 и 14 днем после начала лечения. Следует немедленно прекратить лечение при резком снижении числа тромбоцитов (см. раздел "Побочное действие").

Резкое снижение числа тромбоцитов требует дальнейшего исследования на предмет выявления гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопении. Если таковая имеет место, пациенту следует сообщить, что ему нельзя назначать гепарин в будущем (даже низкомолекулярный гепарин). Если имеется высокая вероятность гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопении, гепарин следует немедленно отменить.

При развитии гепарин-индуцированной тромбоцитопении у пациентов, получающих гепарин по поводу тромбоэмболической болезни или в случае развития тромбоэмболических осложнений, следует применять другие антитромботические средства.

Пациенты с гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопенией (синдром образования белого тромба) не должны подвергаться гемодиализу с гепаринизацией. При необходимости, у них должны применяться альтернативные методы лечения почечной недостаточности.

Во избежание передозировки необходимо постоянно следить за клиническими симптомами, указывающими на возможную кровоточивость (кровоточивость слизистых оболочек, гематурия и т.п.). У лиц с отсутствием реакции на гепарин или требующих назначения высоких доз гепарина необходимо контролировать уровень антитромбина III.

Резистентность к гепарину натрия часто наблюдается при лихорадке, тромбозах, тромбофлебитах, инфекционных заболеваниях, инфаркте миокарда, злокачественных новообразованиях, а также после хирургических вмешательств и при дефиците антитромбина III. В таких ситуациях требуется более тщательный лабораторный мониторинг (контроль АЧТВ).

Хотя не проникает через плацентарный барьер и не определяется в грудном молоке, при применении лекарственных препаратов гепарина натрия, не содержащих бензиловый спирт, в терапевтических дозах следует тщательно наблюдать за беременными женщинами и кормящими грудью матерями.

Особую осторожность следует соблюдать в течение 36 ч после родов.

Необходимо проведение соответствующих контрольных лабораторных исследований (время свертывания крови, активированное частичное тромбопластиновое время и тромбиновое время).

У женщин старше 60 лет гепарин может увеличить кровоточивость, в связи с чем доза гепарина натрия у данной категории пациентов должна быть снижена.

При применении гепарина у пациентов с артериальной гипертензией следует постоянно контролировать артериальное давление. гепарин натрия

в лечебных дозах. Введение гепарина натрия в этом случае прекращается за 6 ч до операции и возобновляется через 6 ч после ее окончания.

Внутримышечные инъекции должны быть исключены при назначении гепарина натрия в лечебных целях. Следует также по возможности избегать пункционных биопсий, инфильтрационной и эпидуральной анестезии и диагностических люмбальных пункций. Если возникает массивное кровотечение, следует отменить и исследовать показатели коагулограммы. Если результаты анализа в пределах нормы, то вероятность развития данного кровотечения вследствие применения гепарина натрия минимальна. Изменения в коагулограмме имеют тенденцию к нормализации после отмены гепарина.

Применение лекарственных препаратов, содержащих бензиловый спирт в качестве консерванта, у новорожденных (особенно у недоношенных и у детей со сниженной массой тела) может приводить к серьезным нежелательным явлениям (угнетение центральной нервной системы, метаболический ацидоз, гаспинг-дыхание) и смерти. Поэтому у новорожденных и детей до 1 года следует применять препараты гепарина натрия, не содержащие консервантов.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Исследований по оценке влияния гепарина на способность управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности не проводили.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для внутривенного и подкожного введения, 5000 МЕ/мл.

Упаковка:

По 5 мл во флаконы из нейтрального стекла, укупоренные алюминиевыми колпачками с резиновыми прокладками с отрывной пластиковой накладкой Flipp Off Seal . На флакон наклеивают этикетку.

По 5 флаконов помещают в контурную ячейковую упаковку из поливинилхлоридной пленки и фольги алюминиевой лакированной или без нее.

1 или 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не применять препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: ЛП-005517 Дата регистрации: 14.05.2019 Дата окончания действия: 14.05.2024 Владелец Регистрационного удостоверения: УРАЛ-ФАРМЛАЙН, ООО Россия Производитель:   Дата обновления информации:   31.10.2019 Иллюстрированные инструкции

Антитромботические

Код в 1С

Описание

раствор для инъекций 5000 МЕ/мл

Единица хранения остатков

Фармакотерапевтическая группа

Антикоагулянт прямой

Торговое название

Международное непатентованное название

Гепарин натрия

Лекарственная форма

раствор для инъекций

Состав

Активное вещество: Гепарин натрия - 5000 МЕ

Вспомогательные вещества: бензиловый спирт (спирт бензиловый) - 9,0 мг, натрия хлорид - 3,4 мг, вода для инъекций - до 1 мл.

Код ATX

Фармакологические свойства

Антикоагулянт прямого действия, относится к группе среднемолекулярных гепаринов, замедляет образование фибрина. Антикоагулянтный эффект обнаруживается in vitro и in vivo, наступает непосредственно после внутривенного применения.
Механизм действия гепарина основан прежде всего на связывании его с антитромбином III - ингибитором активированных факторов свертывания крови: тромбина, IXa, Xa, XIa, XIIa (особенно важной является способность ингибировать тромбин и активированный фактор X). Гепарин нарушает переход протромбина в тромбин, угнетает тромбин и останавливает образование фибрина из фибриногена, а так же в некоторой степени уменьшает агрегацию тромбоцитов.
Увеличивает почечный кровоток; повышает сопротивление сосудов мозга, уменьшает активность мозговой гиалуронидазы, активирует липопротеинлипазу и обладает гиполипидемическим действием.
Снижает активность сурфактанта в легких, подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников, связывает адреналин, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы, усиливает активность паратгормона. В результате взаимодействия с ферментами может увеличивать активность тирозингидроксилазы мозга, пепсиногена, ДНК-полимеразы и снижать активность миозиновой АТФазы, пируваткиназы, РНК-полимеразы, пепсина.
У больных с ишемической болезнью сердца (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) снижает риск развития острых тромбозов коронарных артерий, инфаркта миокарда и внезапной смерти. Уменьшает частоту повторных инфарктов и летальность больных, перенесших инфаркт миокарда.
В высоких дозах эффективен при тромбоэмболиях легочной артерии и венозном тромбозе, в малых - для профилактики венозных тромбоэмболий, в т.ч. после хирургических операций.
При внутривенном введении свертывание крови замедляется почти сразу, при внутримышечном - через 15-30 мин, при подкожном - через 20-60 мин, после ингаляции максимум эффекта - через сутки; продолжительность антикоагуляционного эффекта соответственно - 4-5, 6, 8 ч и 1-2 нед, терапевтический эффект - предотвращение тромбообразования - сохраняется значительно дольше.
Дефицит антитромбина III в плазме или в месте тромбоза может снизить антитромботический эффект гепарина.
Фармакокинетика
После подкожного введения TCmax - 4-5 ч. Связь с белками плазмы - до 95%, объем распределения очень маленький - 0.06 л/кг (не покидает сосудистое русло из-за сильного связывания с белками плазмы). Не проникает через плаценту и в грудное молоко. Интенсивно захватывается эндотелиальными клетками и клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (клетками ретикуло-эндотелиальной системы), концентрируется в печени и селезенке. При ингаляционном способе введения поглощается альвеолярными макрофагами, эндотелием капилляров, больших кровеносных и лимфатических сосудов: эти клетки являются основным местом депонирования гепарина, из которого он постепенно высвобождается, поддерживая необходимую концентрацию в плазме.
Метаболизируется в печени с участием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов, включающейся в метаболизм гепарина на более поздних этапах. Участие в метаболизме тромбоцитарного фактора IV (антигепаринового фактора), а также связывание гепарина с системой макрофагов объясняют быструю биологическую инактивацию и кратковременность действия. Десульфатированные молекулы под воздействием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты. Период полувыведения препарата - 1-6 ч (в среднем - 1.5 ч); увеличивается при ожирении, печеночной и/или почечной недостаточности; уменьшается при тромбоэмболии легочной артерии, инфекциях, злокачественных опухолях.
Выделяется почками, преимущественно в виде неактивных метаболитов, и только при введении высоких доз возможно выведение (до 50%) в неизмененном виде. Не выводится посредством гемодиализа.

Показания к применению

Профилактика и терапия: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии (в т.ч. при заболеваниях периферических вен), тромбоз коронарных артерий, тромбофлебиты, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда, мерцательная аритмия (в т.ч. сопровождающаяся эмболизацией), ДВС-синдром, профилактика и терапия микротромбообразования и нарушения микроциркуляции, тромбоз почечных вен, гемолитикоуремический синдром, митральный порок сердца (профилактика тромбообразования), бактериальный эндокардит, гломерулонефрит, волчаночный нефрит.
Профилактика свертывания крови во время операций с использованием экстракорпоральных методов кровообращения, при проведении гемодиализа, гемосорбции, перитонеального диализа, цитафереза, форсированного диуреза, при промывании венозных катетеров.

Противопоказания

Гиперчувствительность к гепарину, заболевания, сопровождающиеся повышенной кровоточивостью (гемофилия, тромбоцитопения, васкулит и др.), кровотечение, аневризма сосудов головного мозга, расслаивающая аневризма аорты, геморрагический инсульт, антифосфолипидный синдром, травма (особенно черпно-мозговая), неконтролируемая артериальная гипертензия, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта; цирроз печени, сопровождающийся варикозным расширением вен пищевода; менструальный период, угрожающий выкидыш, роды (в т.ч. недавние), недавно проведенные хирургические вмешательства на глазах, мозге, предстательной железе, печени и желчных путях, состояние после пункции спинного мозга, беременность, период лактации.

Применение при беременности

не указано

Способ применения и дозы

Гепарин назначают в виде непрерывной внутривенной инфузии или в виде регулярных внутривенных инъекций, а также подкожно (в область живота).
С профилактической целью - подкожно, по 5000 МЕ/сут, с интервалами в 8-12 ч. Обычным местом для п/к инъекций является передне-латеральная стенка живота (в исключительных случаях вводят в верхнюю область плеча или бедра), при этом используют тонкую иглу, которую следует вводить глубоко, перпендикулярно, в складку кожи, удерживаемую между большим и указательным пальцем до окончания введения раствора. Следует каждый раз чередовать места введения (во избежание формирования гематомы). Первую инъекцию необходимо осуществлять за 1-2 ч до начала операции; в послеоперационном периоде вводить в течение 7-10 дней, а в случае необходимости - более длительное время.
Начальная доза гепарина, вводимого в лечебных целях, обычно составляет 5000 МЕ и вводится внутривенно, после чего лечение продолжают, используя внутривенные инфузии.
Поддерживающие дозы определяются в зависимости от способа применения:
- при непрерывной внутривенной инфузии назначают по 1000-2000 МЕ/ч (24000-48000 МЕ/сут), разводя гепарин в 0.9% растворе натрия хлорида;
- при периодических внутривенных инъекциях назначают по 5000-10000 МЕ гепарина каждые 4 ч.
Взрослым при тромбозах легкой и умеренной степени тяжести препарат назначают внутривенно в дозе 40000-50000 МЕ/сут, разделенной на 3-4 раза; при тяжелом тромбозе и эмболии - внутривенно в дозе 80000 МЕ/сут, разделенной на 4 раза с интервалом 6 ч. По жизненным показаниям внутривенно вводят однократно 25000 МЕ (5 мл), затем по 20000 МЕ каждые 4 ч до достижения суточной дозы 80000 - 120000 МЕ. При внутривенном капельном вливании к суточному объему инфузионного раствора необходимо добалять не менее 40000 МЕ гепарина.
Дозы гепарина при внутривенном введении подбирают так, чтобы активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) было - в 1.5-2.5 раза больше контрольного. При подкожном введении малых доз (5000 МЕ 2-3 раза в день) для профилактики тромбообразования регулярного контроля АЧТВ не требуется, т.к. оно увеличивается незначительно.
Непрерывная внутривенная инфузия является наиболее эффективным способом применения гепарина, лучшим, чем регулярные (периодические) инъекции, т.к. обеспечивает более стабильную гипокоагуляцию и реже вызывает кровотечения.
При проведении экстракорпорального кровообращения вводят в дозе 140-400 МЕ/кг или по 1500-2000 МЕ на 500 мл крови. При гемодиализе вначале вводят внутривенно 10000 МЕ, затем в середине процедуры - еще 30000-50000 МЕ. Для лиц пожилого возраста, особенно женщин, дозы должны быть снижены.
Детям препарат вводят внутривенно капельно: в возрасте 1-3 мес - 800 МЕ/кг/сут, 4-12 мес - 700 МЕ/кг/сут, старше 6 лет - 500 МЕ/кг/сут под контролем АЧТВ.

Форма выпуска

Форма выпуска

Раствор для инъекций по 5 мл во флаконах из нейтрального стекла или ампулах нейтрального стекла. 5 флаконов с инструкцией по применению помещают в пачку из картона или контейнер полистирольный. 5 флаконов помещают в контурную ячейковую упаковку. 1 или 2 контурные ячейковые упаковки с инструкцией по применению помещают в пачку из картона. 50 флаконов с 1-5 инструкциями по применению помещают в коробку из картона для поставки в стационары. 5 или 10 ампул с инструкцией по применению помещают в коробку из картона. 5 ампул помещают в открытую контурную ячейковую упаковку. 1 или 2 открытые контурные ячейковые упаковки с инструкцией по применению помещают в пачку из картона. В каждую коробку или пачку с ампулами вкладывают скарификатор ампульный. В случае использования ампул с кольцом излома скарификатор ампульный не вкладывают.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Не замораживать. Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

4 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Фармакологическая группа вещества Гепарин натрия

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

9041-08-1

Характеристика вещества Гепарин натрия

Антикоагулянт прямого действия.

Получают из легких крупного рогатого скота или слизистой оболочки тонкого кишечника свиней. Гепарин натрия — аморфный порошок от белого до серовато-коричневого цвета, без запаха, гигроскопичен. Растворим в воде и физиологическом растворе, pH 1% водного раствора 6-7,5. Практически нерастворим в этаноле, ацетоне, бензоле, хлороформе, эфире. Активность определяют биологическим методом по способности удлинения времени свертывания крови и выражают в единицах действия.

Фармакология

Фармакологическое действие - антикоагулянтное .

Связывается антитромбином III, вызывает конформационные изменения в его молекуле и ускоряет комплексирование антитромбина III с серинпротеазами системы коагуляции; в результате блокируется тромбин, ферментативная активность активированных факторов IX, X, XI, XII, плазмина и калликреина.

Связывает тромбин; эта реакция имеет электростатическую природу и в значительной степени зависит от длины молекулы гепарина; только небольшая часть молекулы гепарина имеет сродство с АТIII, что и обеспечивает в основном его антикоагуляционную активность. Торможение тромбина антитромбином — медленный процесс; образование комплекса гепарин-АТIII значительно ускоряется за счет прямого связывания гепарина гамма-аминолизиловыми частями молекулы АТIII и вследствие взаимодействия между тромбином (через серин) и комплексом гепарин-АТIII (через аргинин); после завершения реакции торможения тромбина гепарин высвобождается из комплекса гепарин-АТIII и может снова использоваться организмом, а остающиеся комплексы удаляются эндотелиальной системой; снижает вязкость крови, уменьшает проницаемость сосудов, стимулированную брадикинином, гистамином и другими эндогенными факторами, и препятствует таким образом развитию стаза; на поверхности клеток эндотелия обнаружены специальные рецепторы для эндогенных аналогов гепарина; гепарин способен сорбироваться на поверхности мембран эндотелия и форменных элементов крови, увеличивая их отрицательный заряд, что препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов; молекулы гепарина, имеющие низкое сродство с АТIII, вызывают торможение гиперплазии гладких мышц, в т.ч. за счет торможения адгезии тромбоцитов с угнетением высвобождения фактора роста этих клеток, подавляют активацию липопротеидлипазы, чем препятствуют развитию атеросклероза; гепарин связывает некоторые компоненты системы комплемента, понижая ее активность, препятствует кооперации лимфоцитов и образованию иммуноглобулинов, связывает гистамин, серотонин — все это обусловливает противоаллергический эффект; взаимодействует с сурфактантом, снижая его активность в легких; обладает влиянием на эндокринную систему — подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников, связывает адреналин, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы, усиливает активность паратгормона; в результате взаимодействия с ферментами может увеличивать активность тирозингидроксилазы мозга, пепсиногена, ДНК-полимеразы и снижать активность миозиновой АТФазы, пируваткиназы, РНК-полимеразы, пепсина.

У больных с ИБС (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) уменьшает риск развития острых тромбозов коронарных артерий, инфаркта миокарда и внезапной смерти. Снижает частоту повторных инфарктов и летальность больных, перенесших инфаркт миокарда. В высоких дозах эффективен при эмболиях легочных сосудов и венозном тромбозе, в малых — для профилактики венозных тромбоэмболий, в т.ч. после хирургических операций; при в/в введении свертывание крови замедляется почти сразу, при в/м — через 15-30 мин, при п/к — через 40-60 мин, после ингаляции максимум эффекта — через сутки; продолжительность антикоагуляционного эффекта соответственно — 4-5 ч, 6 ч, 8 ч, 1-2 нед , терапевтический эффект — предотвращение тромбообразования — сохраняется значительно дольше. Дефицит антитромбина III в плазме или в месте тромбоза может ограничить антитромботический эффект гепарина.

Наиболее высокая биодоступность отмечается при в/в введении; при п/к введении биодоступность низкая, C max в плазме достигается через 2-4 ч; T 1/2 из плазмы составляет 1-2 ч; в плазме находится в основном в связанном с белками состоянии; интенсивно захватывается эндотелиальными клетками и клетками мононуклеарно-макрофагальной системы, концентрируется в печени и селезенке. При ингаляционном способе введения поглощается альвеолярными макрофагами, эндотелием капилляров, больших кровеносных и лимфатических сосудов: эти клетки являются основным местом депонирования гепарина, из которого он постепенно высвобождается, поддерживая определенный уровень в плазме; подвергается десульфированию под влиянием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов, включающейся в метаболизм гепарина на более поздних этапах; десульфатированные молекулы под воздействием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты. Экскреция происходит через почки в виде метаболитов, и только при введении высоких доз возможна экскреция в неизмененном виде. Не проходит через плацентарный барьер, не экскретируется в грудное молоко.

При наружном применении незначительное количество гепарина абсорбируется с поверхности кожи в системный кровоток. C max в крови отмечается через 8 ч после аппликации.

Применение вещества Гепарин натрия

Парентерально: нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда; тромбоэмболические осложнения при инфаркте миокарда, операциях на сердце и кровеносных сосудах, тромбоэмболия легочной артерии (в т.ч. при заболеваниях периферических вен), тромбоз коронарных артерий и мозговых сосудов, тромбофлебит (профилактика и лечение); ДВС-синдром, профилактика и терапия микротромбообразования и нарушения микроциркуляции; тромбоз глубоких вен; тромбоз почечных вен; гемолитико-уремический синдром; мерцательная аритмия (в т.ч. сопровождающаяся эмболизацией), митральный порок сердца (профилактика тромбообразования); бактериальный эндокардит; гломерулонефрит; волчаночный нефрит. Профилактика свертывания крови при проведении экстракорпоральных методов (экстракорпоральное кровообращение при операции на сердце, гемосорбция, гемодиализ, перитонеальный диализ, цитаферез), форсированного диуреза; промывание венозных катетеров.

Наружно: мигрирующий флебит (в т.ч. при хронической варикозной болезни и варикозных язвах), тромбофлебит поверхностных вен, местный отек и асептический инфильтрат, осложнения после хирургических операций на венах, подкожная гематома (в т.ч. после флебэктомии), травмы, ушибы суставов, сухожилий, мышечной ткани.

Противопоказания

Гиперчувствительность; для парентерального применения: геморрагический диатез, гемофилия, васкулит, тромбоцитопения (в т.ч. вызванная гепарином в анамнезе), кровотечение, лейкоз, повышенная проницаемость сосудов, полипы, злокачественные новообразования и язвенные поражения ЖКТ , варикозное расширение вен пищевода, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, острый бактериальный эндокардит, травма (особенно черепно-мозговая), недавно перенесенное хирургическое вмешательство на глазах, мозге и позвоночнике, тяжелые нарушения функции печени и/или почек.

Для наружного применения: язвенно-некротические, гнойные процессы на коже, травматическое нарушение целостности кожных покровов.

Ограничения к применению

Для наружного применения: повышенная склонность к кровоточивости, тромбоцитопения.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности и в период грудного вскармливания возможно только по строгим показаниям.

Побочные действия вещества Гепарин натрия

Системные эффекты

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тромбоцитопения (6% больных) — ранняя (2-4 дни лечения) и поздняя (аутоиммунная), в редких случаях с летальным исходом; геморрагические осложнения — кровотечения из ЖКТ или мочевыводящих путей, ретроперитонеальные кровоизлияния в яичники, надпочечники (с развитием острой надпочечниковой недостаточности).

Со стороны органов ЖКТ : снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, повышение уровня трансаминаз в крови.

Аллергические реакции: гиперемия кожи, лекарственная лихорадка, крапивница, сыпь, кожный зуд, бронхоспазм, анафилактоидные реакции, анафилактический шок.

Прочие: при длительном применении — алопеция, остеопороз, кальцификация мягких тканей, угнетение синтеза альдостерона; инъекционные реакции — раздражение, гематома, болезненность при введении.

При наружном применении: гиперемия кожи, аллергические реакции.

Взаимодействие

Эффективность гепарина натрия усиливается ацетилсалициловой кислотой, декстраном, фенилбутазоном, ибупрофеном, индометацином, дипиридамолом, гидроксихлорохином, варфарином, дикумаролом — повышается риск кровотечений (при совместном применении следует соблюдать осторожность), ослабляется — сердечными гликозидами, тетрациклинами, никотином, антигистаминными препаратами, изменяется — никотиновой кислотой.

Совместное применение гепарина натрия (в т.ч. в форме геля) с непрямыми антикоагулянтами может вызвать удлинение ПВ . Увеличивается риск кровотечения при сочетании с диклофенаком и кеторолаком при парентеральном введении (избегать сочетания, включая гепарин в низких дозах). Клопидогрел увеличивает риск кровотечения.

Пути введения

П/к , в/в , наружно.

Меры предосторожности вещества Гепарин натрия

Необходим постоянный контроль времени свертывания крови; отмена должна проводиться постепенно.

При наружном применении не следует наносить на открытые раны, на слизистые оболочки. Гель не назначают одновременно с НПВС , тетрациклинами, антигистаминными ЛС .

Взаимодействия с другими действующими веществами

Торговые названия

Название	Значение Индекса Вышковского ®
	0.0325

Антикоагулянт прямого действия, относится к группе среднемолекулярных гепаринов, замедляет образование фибрина. Антикоагулянтный эффект обнаруживается invitro и invivo , наступает непосредственно после внутривенного применения. Механизм действия гепарина основан прежде всего на связывании его с антитромбином III – ингибитором активированных факторов свертывания крови: тромбина, IXa, Xa, XIa, XIIa (особенно важной является способность ингибировать тромбин и активированный фактор X). Увеличивает почечный кровоток; повышает сопротивление сосудов мозга, уменьшает активность мозговой гиалуронидазы, активирует липопротеинлипазу и обладает гиполипидемическим действием. Снижает активность сурфактанта в легких, подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников, связывает адреналин, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы, усиливает активность паратгормона. В результате взаимодействия с ферментами может увеличивать активность тирозингидроксилазы мозга, пепсиногена, ДНК-полимеразы и снижать активность миозиновойАТФазы, пируваткиназы, РНК-полимеразы, пепсина.

У больных с ишемической болезнью сердца (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) снижает риск развития острых тромбозов коронарных артерий, инфаркта миокарда и внезапной смерти. Уменьшает частоту повторных инфарктов и летальность больных, перенесших инфаркт миокарда. В высоких дозах эффективен при тромбоэмболиях легочной артерии и венозном тромбозе, в малых – для профилактики венозных тромбоэмболий, в т.ч. после хирургических операций.

При внутривенном введении свертывание крови замедляется почти сразу, при внутримышечном – через 15-30 мин, при подкожном – через 20-60 мин, после ингаляции максимум эффекта – через сутки; продолжительность антикоагуляционного эффекта соответственно – 4-5, 6, 8 ч и 1-2 нед, терапевтический эффект – предотвращение тромбообразования – сохраняется значительно дольше. Дефицит антитромбина III в плазме или в месте тромбоза может снизить антитромботический эффект гепарина.

Фармакокинетика

После подкожного введения время достижения максимальной концентрации в плазме крови – 4-5 ч. Связь с белками плазмы – до 95%, объем распределения очень маленький – 0.06 л/кг (не покидает сосудистое русло из-за сильного связывания с белками плазмы). Не проникает через плаценту и в грудное молоко. Интенсивно захватывается эндотелиальными клетками и клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (клетками РЭС), концентрируется в печени и селезенке. При ингаляционном способе введения поглощается альвеолярными макрофагами, эндотелием капилляров, больших кровеносных и лимфатических сосудов: эти клетки являются основным местом депонирования гепарина, из которого он постепенно высвобождается, поддерживая необходимую концентрацию в плазме. Метаболизируется в печени с участием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов, включающейся в метаболизм гепарина на более поздних этапах. Участие в метаболизме тромбоцитарного фактора IV (антигепаринового фактора), а также связывание гепарина с системой макрофагов объясняют быструю биологическую инактивацию и кратковременность действия. Десульфатированные молекулы под воздействием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты. Время полувыведения – 1-6 ч (в среднем – 1,5 ч); увеличивается при ожирении, печеночной и/или почечной недостаточности; уменьшается при тромбоэмболии легочной артерии, инфекциях, злокачественных опухолях. Выделяется почками, преимущественно в виде неактивных метаболитов, и только при введении высоких доз возможно выведение (до 50%) в неизмененном виде. Не выводится посредством гемодиализа.

Показания к применению

Профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

Лечение тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, острого коронарного синдрома (ОКС), инфаркта миокарда, острой окклюзии периферических сосудов.

Профилактика свертывания крови при экстракорпоральном кровообращении и гемодиализе.

Противопоказания

Применение препарата противопоказано при повышенной индивидуальной чувствительности к гепарину, а также при следующих состояниях: кровотечения любой локализации, за исключением геморрагии, возникшей на почве эмболического инфаркта легкого (кровохарканье) или почек (гематурия); геморрагические диатезы и другие заболевания, сопровождающиеся замедлением свертывания крови; повышенная проницаемость сосудов, например, при болезни Верльгофа; повторяющиеся кровотечения в анамнезе независимо от их локализации; подострый инфекционный эндокардит; тяжелые нарушения функции печени и почек; тяжелые поражения паренхимы печени, злокачественные новообразования в печени; острые и хронические лейкозы, апластические и гипопластические анемии; остро развившаяся аневризма сердца; венозная гангрена; операции на мозге и позвоночнике, состояние после спинномозговой пункции; операции на глазах; подозрение на внутричерепное кровоизлияние; недавно перенесенный геморрагический инсульт (давность до 6 месяцев); злокачественная артериальная гипертензия; проведение лучевой терапии; опухолевые и язвенные поражения желудочно-кишечного тракта; тяжелые формы сахарного диабета; шоковые состояния; после операций на предстательной железе, печени и желчных путях; угрожающий выкидыш; пользование внутриматочными противозачаточными средствами, новорожденные и недоношенные дети (из-за содержания спирта бензилового).

С особой осторожностью: злокачественные новообразования, язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в анамнезе, кахексия независимо от ее этиологии, ближайший послеоперационный и послеродовый период в течение первых 3 – 8 суток (за исключением тех случаев, когда гепаринотерапия необходима по жизненным показаниям); пожилой возраст (старше 60 лет); высокое артериальное давление.

Присутствие в составе лекарственного средства Гепарин – Белмед, совместно с нефракционированным гепарином, спирта бензилового в качестве стабилизатора, обладающего бактерицидным действием, может вызвать у детей первых 2 лет жизни анафилактоидные и токсические реакции, проявляющиеся метаболическим ацидозом, угнетением ЦНС, затруднением дыхания, почечной недостаточностью, артериальной гипотензией. Минимальная концентрация спирта бензилового в крови, при которой возможно развитие нежелательных явлений, не известна. Поэтому применение лекарственного средства Гепарин – Белмед в дозах, вызывающих гипокоагуляционный эффект у недоношенных новорожденных и младенцев первого месяца жизни, не рекомендовано.

Беременность и период лактации

Риск неблагоприятных последствий для беременных женщин при применении гепарина колеблется от 10,4% до 21%. При нормальном течении беременности он составляет 3,6%. При применении гепарина риск летального исхода и преждевременных родов составляет 2,5% и 6,8% и схож с риском в естественной популяции. Последствия применения гепарина во время беременности могут включать в себя кровотечения, тромбоцитопению, остеопороз. Риск развития тромбоэмболических осложнений при беременности, минимизируемый при применении гепарина, более опасен для жизни, поэтому применение гепарина при беременности возможно, но только по строгим показаниям, под тщательным медицинским контролем. Гепарин не проникает через плаценту и побочное влияние на плод маловероятно. Возможно применение в период лактации (грудного вскармливания) по жизненным показаниям.

Способ применения и дозы

Гепарин назначают в виде непрерывной внутривенной инфузии или в виде регулярных внутривенных инъекций, а также подкожно (в область живота).

С профилактической целью – подкожно, по 5000 ЕД/сут, с интервалами в 8-12 ч. Обычным местом для подкожных инъекций является передне-латеральная стенка живота (в исключительных случаях вводят в верхнюю область плеча или бедра), при этом используют тонкую иглу, которую следует вводить глубоко, перпендикулярно, в складку кожи, удерживаемую между большим и указательным пальцем до окончания введения раствора. Следует каждый раз чередовать места введения (во избежание формирования гематомы). Первую инъекцию необходимо осуществлять за 1-2 ч до начала операции; в послеоперационном периоде вводить в течение 7-10 дней, а в случае необходимости – более длительное время. Начальная доза гепарина, вводимого в лечебных целях, обычно составляет 5000 ЕД.

Поддерживающие дозы определяются в зависимости от способа применения: - при непрерывной внутривенной инфузии назначают по 1000-2000 ЕД/ч, разводя гепарин в 0,9% растворе хлорида натрия; - при периодических внутривенных инъекциях назначают по 5000-10000 ЕД гепарина каждые 4 ч. Объем внутривенной инъекции не должен превышать 15 мл. Дозы гепарина при внутривенном введении подбирают так, чтобы активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) было – 1,5-2,5 раза больше контрольного. При подкожном введении малых доз (5000 ЕД 2-3 раза в день) для профилактики тромбообразования регулярного контроля АЧТВ не требуется, т.к. оно увеличивается незначительно. Непрерывная внутривенная инфузия является наиболее эффективным способом применения гепарина, лучшим, чем регулярные (периодические) инъекции, т.к. обеспечивает более стабильную гипокоагуляцию и реже вызывает кровотечения.

При проведении экстракорпорального кровообращения вводят в дозе 140-400 ЕД/кг или по 1500-2000 ЕД на 500 мл крови. При гемодиализе вначале вводят внутривенно 10000 ЕД, затем в середине процедуры – еще 30000-50000 ЕД.

Для лиц пожилого возраста, особенно женщин, дозы должны быть снижены.

Детям препарат вводят внутривенно капельно. Для достижения гипокоагуляционного эффекта, регистрируемого по увеличению АПТВ в 2 раза по сравнению с контролем, суточная доза нефракционированного гепарина, вводимая методом непрерывной инфузии с постоянной скоростью, может достигать у детей 700-800 ЕД/кг. У детей первого года жизни достижение гипокоагуляционного эффекта на фоне введения нефракционированного гепарина может быть одной из причин геморрагических осложнений.

Пациентам с измененной чувствительностью к гепарину или гепаринорезистентностью может потребоваться введение непропорционально более высоких доз гепарина для достижения желаемого терапевтического эффекта (см. раздел «Меры предосторожности»).

Побочное действие

Аллергические реакции: гиперемия кожи, лекарственная лихорадка, крапивница, ринит, кожный зуд и ощущение жара в подошвах, бронхоспазм, коллапс, анафилактический шок. Головокружение, головные боли, тошнота, снижение аппетита, рвота, диарея. Тромбоцитопения (6% больных), в редких случаях с летальным исходом.

На фоне гепарин-индуцированной тромбоцитопении: некроз кожи, артериальный тромбоз, сопровождающийся развитием гангрены, инфаркта миокарда, инсульта. При развитии тяжелой тромбоцитопении (в 2 раза от первоначального числа или ниже 100 тыс./мкл) срочно прекращают введение гепарина.

При длительном применении: остеопороз, спонтанные переломы костей, кальцификация мягких тканей, гипоальдостеронизм (с развитием гиперкалиемии), преходящая алопеция, увеличение активности "печеночных" трансаминаз. Редко - гиперкалиемия (может развиться у пациентов с хронической почечной недостаточностью и сахарным диабетом).

Местные реакции: раздражение, боль, гиперемия, гематома и изъязвления в месте введения, кровотечение.

Кровотечения: типичные – из желудочно-кишечного тракта и мочевых путей, в месте введения препарата, в областях, подвергающихся давлению, из операционных ран; кровоизлияния в различные органы: надпочечники (с развитием надпочечниковой недостаточности), желтое тело, ретроперитонеальное пространство.

Прочие: присутствие в составе лекарственного средства Гепарин-Белмед совместно с нефракционированным гепарином бензилового спирта в качестве стабилизатора, обладающего бактерицидным действием, может вызвать у детей первых 2 лет жизни анафилактоидные и токсические реакции, проявляющиеся метаболическим ацидозом, угнетением ЦНС, затруднением дыхания, почечной недостаточностью, артериальной гипотензией.

Передозировка

Симптомы: кровотечения различной степени тяжести.

Лечение: при незначительном кровотечении следует уменьшить дозу или прекратить применение препарата. Если после отмены гепарина кровотечение продолжается, внутривенно вводят антагонист гепарина – протамина сульфат (или хлорид) (1 мл протамина сульфата нейтрализует 100 ЕД гепарина). На протяжении 90 минут после внутривенного введения гепарина вводят 50% рассчитанной дозы протамина сульфата, 50% – в следующие 3 часа. Протамина сульфат вводят струйно медленно или капельно, под контролем свертываемости крови, со скоростью 1 мл 1 % раствора за 2 минуты. Максимальная доза протамина сульфата составляет 50 мг (5 мл 1% раствора).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Антикоагулянтное действие гепарина усиливается дипирйдамолом, гидроксихлорохиноном, ацетилсалициловой кислотой декстраном, фенилбутазоном, ибупрофеном, индометацином, пробенецид, варфарином (повышается риск кровотечений), ослабляется - сердечными гликозидами, тетрациклинами, антигистаминными препаратами, никотиновой кислотой, этакриновой кислотой.

НПВС, как препараты, влияющие на агрегацию тромбоцитов, например, аспирин следует использовать с осторожностью в связи с повышенным риском кровотечения. Следует избегать использования совместно с кеторолаком даже при низких дозах гепарина.

При одновременном приеме гепарина с антагонистами рецепторов ангиотензина II и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента возможно развитие гиперкалиемии.

На фоне внутривенного введения нитроглицерина возможно уменьшение антикоагулянтного эффекта гепарина.

Повышенный риск кровотечения возможен при применении совместно с гепарином антикоагулянтов, эпопростенола, клопидогрела, тиклопидина, стрептокиназы, дипиридамола, растворов декстрана или любых других препаратов, которые могут тормозить свертывание крови.

Некоторые цефалоспорины, например, цефаклор, цефаксим и цефтриаксон могут влиять на процесс коагуляции и увеличить риск кровотечения при одновременном применении с гепарином.

Никотин может частично ослаблять антикоагулянтный эффект гепарина. У курильщиков может потребоваться увеличение дозировки гепарина.

Несовместимость

Гепарин является несовместимым со множеством инъекционных препаратов (некоторые антибиотики, анальгетики и антигистаминные).

Несовместимы с гепарином:

альтеплаза, амикацина сульфат, амиодарона гидрохлорид, ампициллин, апротинин, бензилпенициллин калиевая и натриевая соли, аминазин, ципрофлоксацин, цитарабин, дакарбазин, даунорубицина гидрохлорид, диазепам, доксорубицина гидрохлорид, дроперидол, эритромицин, гентамицина сульфат, галоперидол, гиалуронидаза, гидрокортизона сукцинат натрия, канамицина сульфат, лабетолола гидрохлорид, метициллин, метотримепразин, нетилмицина сульфат, никардипина гидрохлорид, окситетрациклина гидрохлорид, петидин, полимиксина сульфат, прометазина гидрохлорид, стрептомицина сульфат, тобрамицина сульфат, трифлюпромазина гидрохлорид, ванкомицина гидрохлорид, винбластина сульфат, цефалотин, цисатракурия безилат.

Добутамина гидрохлорид и гепарин не следует смешивать и выполнять инфузию через одну капельную систему, т.к. это может вызвать образование осадка.

Гепарин и ретеплаза несовместимы в одном растворе. Если ретеплаза и гепарин будут вводиться через одну капельную систему, она должна быть тщательно промыта физиологическим раствором или 5%-ным раствором глюкозы до и после введения ретеплазы.

Меры предосторожности

Лечение гепарином необходимо проводить под тщательным контролем состояния гемокоагуляции. Исследования состояния свертывания крови производят: в первые 7 суток лечения - не реже 1 раза в 2 суток, далее 1 раз в 3 суток; в первый день послеоперационного периода не реже 2 раз в сутки, во 2-й и 3-й дни - не реже 1 раза в сутки.

Внезапное прекращение гепаринотерапии может привести к бурной активации тромботического процесса, поэтому дозу гепарина следует уменьшать постепенно с одновременным назначением антикоагулянтов непрямого действия. Исключением являются случаи возникновения тяжелых геморрагических осложнений и индивидуальная непереносимость гепарина.

Из-за риска возникновения гематом, нефракционированный гепарин нельзя вводить внутримышечно. Препарат нельзя наносить на открытые раны и слизистые оболочки.

Так как гепарин представляет собой высокомолекулярную структуру, он обладает способностью, в отдельных случаях, вызывать реакцию гиперчувствительности. Больным, склонным к подобного рода реакциям, перед введением первой дозы препарата следует ввести небольшое количество гепарина. В случае развития реакции гиперчувствительности рекомендуется назначать другие антикоагулянты. Пациентам с документированной гиперчувствительностью к гепарину назначение данного лекарственного средства может осуществляться только в опасных для жизни ситуациях. Рекомендуется определять количество тромбоцитов до начала лечения и на протяжении всего курса лечения. Мониторинг количества тромбоцитов необходим независимо от показаний, по которым назначается препарат, и его дозирования.

Препарат применяют с особой осторожностью в следующих случаях: у детей в возрасте до 2 лет из-за риска развития токсического синдрома, проявляющегося метаболическим ацидозом, угнетением ЦНС, затруднением дыхания, почечной недостаточностью, артериальной гипотензией; у больных преклонного возраста и с высоким АД; при злокачественных новообразованиях, язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта в анамнезе, кахексии независимо от ее этиологии, в ближайшем послеоперационном и послеродовом периоде в течение первых 3-8 суток (за исключением тех случаев, когда гепаринотерапия необходима по жизненным показаниям).

Геморрагические осложнения (образование подкожных, внутримышечных, забрюшинных гематом, кровотечения из мест инъекций, носовые, желудочно-кишечные, геморроидальные, маточные кровотечения, кровоизлияния в мозг, кровотечения в мочевом тракте, из операционных ран и прочие) могут возникнуть при любом, в том числе и при гиперкоагуляционном состоянии свертывания крови. К мерам предупреждения геморрагических осложнений относятся: применение гепарина только в условиях стационара; ограничение общего количества инъекций, за исключением инъекций самого гепарина; тщательный контроль за состоянием свертывания крови; при выявлении угрожающей гипокоагуляции - немедленное снижение дозы гепарина без увеличения интервалов между инъекциями. Во избежание образования гематом в местах инъекций, лучше использовать внутривенную методику введения гепарина.

Гепарин натрия следует использовать с особой осторожностью при состояниях, связанных с риском развития кровотечения:

Сердечно-сосудистые - подострый бактериальный эндокардит, тяжелая артериальная гипертензия;

Хирургические - во время и сразу после спинномозговой пункции или спинальной анестезии, хирургические вмешательства на головном мозге, спинном мозге или глазах;

Гематологические - гемофилия, тромбоцитопения, пурпура;

Желудочно-кишечный тракт - язвенные поражения, дренажная трубка, стоящая в желудке или тонкой кишке;

Другие - менструация, заболевания печени с нарушением гемостаза.

Устойчивость к гепарину может наблюдаться при лихорадке, тромбозе, тромбофлебите, инфаркте миокарда, раке и в послеоперационном периоде.

Повышенный риск развития кровотечений имеется у пожилых женщин (старше 60 лет).

На фоне применения гепарина возможно развитие гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ). Гепарин-индуцированная тромбоцитопения - редкое, тяжелейшее осложнение терапии гепарином, ведущее к развитию артериальных или венозных тромбозов, вплоть до катастрофического тромботического синдрома. Различают два типа ГИТ: ГИТ I - неиммунную и ГИТ II - иммунную. ГИТ I наблюдается чаще, чем ГИТ II, возникает в первые дни после применения гепарина и характеризуется умеренным снижением количества тромбоцитов (на 10-30% от исходного уровня). Тромбоцитопения при ГИТ I носит транзиторный характер и при продолжении гепаринотерапии может самостоятельно исчезать. ГИТ II является иммуннообусловленной, обычно наблюдается на 3-15 день от начала терапии гепарином, но может возникнуть и через несколько часов, если у больного ранее применялся гепарин и имеется сенсибилизация. Количество тромбоцитов при этом может составлять от 40 до 60×10 9 /л, в редких случаях - менее 30×10 9 /л. Тяжелым клиническим осложнением ГИТ II является парадоксальное развитие тромбозов на фоне применения антикоагулянта, возникающее в 35-70% случаев, из них 30% - с летальным исходом. Наиболее часты тромбоз глубоких вен голеней, тромбоэмболии легочной артерии и тромбозы коронарных сосудов. Характерными признаками ГИТ являются некрозы ткани в местах подкожных инъекций гепарина, обусловленные чаще всего тромбозами мелких артерий. Отмечаются общие системные реакции после болюсного внутривенного введения гепарина (через 5-30 минут после введения), включающие подъем температуры, озноб, тахикардию, повышение артериального давления, тахипноэ, диспноэ вплоть до остановки дыхания и/или кровообращения, головную боль, кратковременную полную амнезию, диарею, острую боль в животе. Крайне тяжелым проявлением является двусторонний инфаркт надпочечников или тромбоз надпочечниковых вен, ведущих к некрозу надпочечников, при которых крайне высок риск летального исхода.

В связи с наличием риска развития ГИТ, необходимо определять количество тромбоцитов независимо от терапевтических показаний и дозы гепарина, которая применяется.

Определение количества тромбоцитов следует проводить до введения препарата или не позже чем через 24 ч после начала лечения, а затем 2 раза в неделю на протяжении всего периода лечения.

Следует предположить возникновение гепарин-индуцированной тромбоцитопении, если количество тромбоцитов не превышает 100 000/мм 3 и/или если наблюдается снижение количества тромбоцитов на 30-50% по сравнению с предыдущим анализом крови. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения развивается преимущественно с 5-го до 21-го дня после начала лечения гепарином (чаще всего - на 10-й день). Однако у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе это осложнение может возникать и значительно раньше. Единичные случаи отмечали также и после 21-го дня лечения. Необходимо выявлять пациентов с таким анамнезом путем детального опроса до начала лечения. Кроме того, риск появления рецидива при повторном применении гепарина наблюдается в течение многих лет, а иногда длится неограниченный период.

Во всех случаях возникновение гепарин-индуцированной тромбоцитопении является неотложным состоянием, при котором требуется консультация специалиста.

Любое значительное уменьшение количества тромбоцитов (на 30-50% по сравнению с исходными показателями) является предупредительным сигналом, даже если показатель не достиг критического уровня. Если отмечают снижение количества тромбоцитов, необходимо провести следующие мероприятия:

1. Немедленное повторное проведение подсчета количества тромбоцитов для получения подтверждения;

2. Прекращение лечения гепарином, если полученные результаты подтверждают снижение количества тромбоцитов или же указывают на их повышение, если другой очевидной причины этого не выявлено;

3. Профилактика или лечение тромбоэмболических осложнений, связанных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией.

Если продолжение антикоагулянтной терапии является очень важным, гепарин следует заменить антитромботическим средством, которое относится к другой химической группе, например, натрия данапаридом или гирудином, назначенным в лечебных или профилактических дозах индивидуально для каждого пациента.

Переход на пероральные антикоагулянты может проводиться только после того, как количество тромбоцитов возвратилось к норме, поскольку существует риск ухудшения течения тромбоза при применении пероральных антикоагулянтов.

Гепарин может подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что приводит к гиперкалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом и хронической почечной недостаточностью, уже существующим метаболическим ацидозом, высоким уровнем калия в плазме на фоне приема калийсберегающих диуретиков. Риск развития гиперкалиемии возрастает при длительной терапии, но этот процесс, как правило, обратим. Уровень калия в плазме должен измеряться у пациентов из групп риска перед началом терапии гепарином, и у всех пациентов, получавших лечение гепарином более 7 дней.

Гепаринорезистентностъ:

Гепаринорезистентность выражается неадекватным ответом на стандартную дозу гепарина для достижения терапевтического эффекта и наблюдается приблизительно у 5-30% пациентов.

Факторы, предрасполагающие к развитию гепаринорезистентности:

Снижение уровня антитромбина III в плазме ниже 60% от нормы: снижение уровня антитромбина III в плазме может быть наследственным или, чаще, приобретенным (после предоперационной терапии гепарином при хирургических вмешательствах, хронических заболеваниях печени, нефротическом синдроме, при проведении экстракорпорального кровообращения, диссеминированном внутрисосудистом свертывании или препаратиндуцированным, например, при одновременном применении с нитроглицерином, апротинином);

Антитромбин Ш-независимая гепаринорезистентность (у пациентов с нормальным и повышенным уровнем антитромбина III);

Тромбоэмболические осложнения;

Повышенный клиренс гепарина;

Повышенный уровень гепарин связывающего белка, фактора VIII, фактора Виллебранда, фибриногена, тромбоцитарного фактора 4 (антигепаринового фактора) или гистидин богатых гликопротеинов;

Активная инфекция (сепсис или эндокардит);

Предоперационная подготовка перед баллонной контрпульсацией;

Тромбоцитопения;

Тромбоцитоз;

Пожилой возраст;

Снижение концентрации альбумина в плазме ≤ 35 г/л;

Относительная гиповолемия.

Гепаринорезистентность также часто встречается у пациентов со злокачественными опухолями, а также во время беременности или в послеродовой период.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами. Во время лечения не следует управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

По 5 мл во флаконы вместимостью 5 мл, по 5 мл или 10 мл во флаконы вместимостью 10 мл. 1 флакон или 5 флаконов вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 0 С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Р N002077/01-211108

Торговое наименование препарата:

Гепарин

Международное непатентованное наименование:

Гепарин натрия

Лекарственная форма:

раствор для внутривенного и подкожного введения

Состав:

В 1 л раствора содержится:
активное вещество: Гепарин натрия - 5000000 ME
вспомогательные вещества : Спирт бензиловый, натрия хлорид, вода для инъекций.

Описание:

Прозрачная бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа:

антикоагулянт прямого действия

Код АТХ:

В01АВ01

Фармакологические свойства

Антикоагулянт прямого действия, относится к группе среднемолекулярных гепаринов, замедляет образование фибрина. Антикоагулянтный эффект обнаруживается in vitro и in vivo, наступает непосредственно после внутривенного применения.
Механизм действия гепарина основан прежде всего на связывании его с антитромбином III - ингибитором активированных факторов свертывания крови: тромбина, IXa, Ха, ХIа, ХIIа (особенно важной является способность ингибировать тромбин и активированный фактор X).
Увеличивает почечный кровоток; повышает сопротивление сосудов мозга, уменьшает активность мозговой гиалуронидазы, активирует липопротеинлипазу и обладает гиполипидемическим действием.
Снижает активность сурфактанта в легких, подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников, связывает адреналин, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы, усиливает активность паратгормона. В результате взаимодействия с ферментами может увеличивать активность тирозингидроксилазы мозга, пепсиногена, ДНК-полимеразы и снижать активность миозиновой АТФазы, пируваткиназы, РНК-полимеразы, пепсина.
У больных с ИБС (ишемической болезнью сердца) (в комбинации с АСК (ацетилсалициловой кислотой) снижает риск развития острых тромбозов коронарных артерий, инфаркта миокарда и внезапной смерти. Уменьшает частоту повторных инфарктов и летальность больных, перенесших инфаркт миокарда.
В высоких дозах эффективен при тромбоэмболиях легочной артерии и венозном тромбозе, в малых - для профилактики венозных тромбоэмболий, в т.ч. после хирургических операций.
При внутривенном введении свертывание крови замедляется почти сразу, при внутримышечном - через 15-30 мин, при подкожном - через 20-60 мин, после ингаляции максимум эффекта - через сутки; продолжительность антикоагулянтного эффекта соответственно - 4-5, 6, 8 ч и 1-2 нед, терапевтический эффект - предотвращение тромбообразования - сохраняется значительно дольше.
Дефицит антитромбина III в плазме или в месте тромбоза может снизить антитромбический эффект гепарина.

Фармакокинетика
После подкожного введения ТСmах - 4-5 ч. Связь с белками плазмы - до 95%, объем распределения очень маленький - 0,06 л/кг (не покидает сосудистое русло из-за сильного связывания с белками плазмы). Не проникает в плаценту и в грудное молоко. Интенсивно захватывается эндотелиальными клетками и клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (клетками РЭС (ретикуло-эндотелиальной системы), концентрируется в печени и селезенке. Метаболизируется в печени с участием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов, включающейся в метаболизм гепарина на более поздних этапах. Участие в метаболизме тромбоцитарного фактора IV (антигепаринового фактора), а также связывание гепарина с системой макрофагов объясняют быструю биологическую инактивацию и кратковременность действия. Десульфатированные молекулы под воздействием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты. Т½ - 1-6 ч (в среднем 1,5 ч); увеличивается при ожирении, печеночной и/или почечной недостаточности; уменьшается при тромбоэмболии легочной артерии, инфекциях, злокачественных опухолях.
Выделяется почками, преимущественно в виде неактивных метаболитов, и только при введении высоких доз возможно выведение (до 50%) в неизменном виде. Не выводится посредством гемодиализа.

Показания к применению

Тромбозы, тромбоэмболии (профилактика и лечение), предупреждение свертывания крови (в сердечно-сосудистой хирургии), тромбозы коронарных сосудов, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, послеоперационный период у больных с тромбоэмболиями в анамнезе.
Профилактика свертывания крови во время операций с использованием экстракорпоральных методов кровообращения.

Противопоказания

Гиперчувствительность к гепарину, заболевания, сопровождающиеся повышенной кровоточивостью (гемофилия, тромбоцитопения, васкулит и др.), кровотечение, аневризма сосудов головного мозга, расслаивающаяся аневризма аорты, геморрагический инсульт, антифосфолипидный синдром, травма, особенно черепно-мозговая), эрозивно-язвенные поражения, опухоли и полипы ЖКТ (желудочно-кишечного тракта); подострый бактериальный эндокардит; выраженные нарушения функции печени и почек; цирроз печени, сопровождающийся варикозным расширением вен пищевода, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия; геморрагический инсульт; недавно проведенные операции на головном мозге и позвоночнике, глазах, предстательной железе, печени или желчевыводящих путях; состояния после пункции спинного мозга, пролиферативная диабетическая ретинопатия; заболевания, сопровождающиеся снижением времени свертывания крови; менструальный период, угрожающий выкидыш, роды (в т.ч. недавние), беременность, период лактации; тромбоцитопения; повышенная проницаемость сосудов; легочное кровотечение.
С осторожностью
Лицам, страдающим поливалентной аллергией (в т.ч. бронхиальная астма), артериальная гипертензия, стоматологические манипуляции, сахарный диабет, эндокардит, перикардит, ВМК (внутриматочная контрацепция), активный туберкулез, лучевая терапия, печеночная недостаточность, ХПН (хроническая почечная недостаточность), пожилой возраст (старше 60 лет, особенно женщины).

Способ применения и дозы

Гепарин назначают в виде непрерывной внутривенной инфузии или в виде подкожных или внутривенных инъекций.
Начальная доза гепарина, вводимого в лечебных целях, составляет 5000 ME и вводится внутривенно, после чего лечение продолжается, используя подкожные инъекции или внутривенные инфузии.
Поддерживающие дозы определяются в зависимости от способа применения:

• при непрерывной внутривенной инфузии вводить в дозе 15 МЕ/кг массы тела в час, разводя гепарин в 0,9% растворе NaCl;
• при регулярных внутривенных инъекциях назначают по 5000-10000 ME гепарина каждые 4-6 ч;
• при подкожном введении вводят каждые 12 ч по 15000-20000 ME или каждые 8 ч по 8000-10000 ME.

Перед введением каждой дозы необходимо проводить исследование времени свертывания крови и/или активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с целью коррекции последующей дозы. Подкожные инъекции предпочтительно выполнять в области передней брюшной стенки, в виде исключения можно использовать и другие места введения (плечо, бедро).
Антикоагулянтный эффект гепарина считается оптимальным, если время свертывания крови удлиняется в 2-3 раза по сравнению с нормальным показателем, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и тромбиновое время увеличиваются в 2 раза (при возможности непрерывного контроля АЧТВ).
Пациентам, находящимся на экстракорпоральном кровообращении, гепарин назначается в дозе 150-400 МЕ/кг массы тела или 1500-2000 МЕ/500 мл консервированной крови (цельная кровь, эритроцитарная масса).
Пациентам, находящимся на диализе, коррекция дозы проводится по результатам коагулограммы.
Детям препарат вводят внутривенно капельно: в возрасте 1-3 мес -800 МЕ/кг/сут, 4-12 мес - 700 МЕ/кг/сут, старше 6 лет - 500 МЕ/кг/сут под контролем АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени).

Побочное действие

Аллергические реакции: гиперемия кожи, лекарственная лихорадка, крапивница, ринит, кожный зуд и ощущение жара в подошвах, бронхоспазм, коллапс, анафилактический шок.
Другие потенциальные побочные эффекты включают головокружение, головную боль, тошноту, снижение аппетита, рвоту, диарею, боли в суставах, повышение артериального давления и эозинофилию.
В начале лечения гепарином иногда может отмечаться преходящая тромбоцитопения (6% больных) с количеством тромбоцитов в диапазоне от 80 х 10 9 /л до 150х10 9 /л. Обычно данная ситуация не приводит к развитию осложнений и лечение гепарином может быть продолжено. В редких случаях может отмечаться тяжелая тромбоцитопения (синдром образования белого тромба), иногда с летальным исходом. Данное осложнение следует предполагать в случае снижения количества тромбоцитов ниже 80х10 9 /л или более чем на 50% от исходного уровня, введение гепарина в таких случаях срочно прекращают. У пациентов с тяжелой тромбоцитопенией может развиться коагулопатия потребления (истощение запасов фибриногена).
На фоне гепарин-индуцированной тромбоцитопении: некроз кожи, артериальный тромбоз, сопровождающийся развитием гангрены, инфаркта миокарда, инсульта.
При длительном применении: остеопороз, спонтанные переломы костей, кальцификация мягких тканей, гипоальдостеронизм, преходящая аллопеция.
На фоне терапии гепарином могут наблюдаться изменения биохимических параметров крови (увеличение активности «печеночных» трансаминаз, свободных жирных кислот и тироксина в плазме крови; обратимая задержка калия в организме; ложное снижение уровня холестерина; ложное повышение уровня глюкозы крови и ошибка в результатах бромсульфалеинового теста).
Местные реакции: раздражение, боль, гиперемия, гематома и изъязвления в месте введения, кровотечение.
Кровотечения: типичные - из ЖКТ (желудочно-кишечного тракта) и мочевых путей, в месте введения препарата, в областях, подвергающихся давлению, из операционных ран; кровоизлияния в различных органах (в т.ч. надпочечники, желтое тело, ретроперитонеальное пространство).

Передозировка

Симптомы : признаки кровотечения.
Лечение : при малых кровотечениях, вызванных передозировкой гепарина, достаточно прекратить его применение. При обширных кровотечениях избыток гепарина нейтрализуют протамина сульфатом (1 мг протамина сульфата на 100 ME гепарина). Надо иметь ввиду, что гепарин быстро выводится, и если протамина сульфат назначен через 30 мин после предыдущей дозы гепарина, нужно ввести только половину необходимой дозы; максимальная доза протамина сульфата составляет 50 мг. Гемодиализ неэффективен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Перед любыми хирургическими вмешательствами, с применением гепарина, не менее чем за 5 дней должны быть отменены пероральные антикоагулянты (например, дикумарины) и антиагреганты (например, ацетилсалициловая кислота, дипиридамол), так как они могут усилить кровоточивость во время операций или в послеоперационном периоде.
Одновременное применение аскорбиновой кислоты, антигистаминных препаратов, дигиталиса или тетрациклинов, алкалоидов спорыньи, никотина, нитроглицерина (внутривенное введение), тироксина, АКТГ (аденокортикотропного гормона), щелочных аминокислот и полипептидов, протамина может снижать действие гепарина. Декстран, фенилбутазон, индометацин, сульфйнпиразон, пробенецид, внутривенное введение этакриновой кислоты, пенициллинов и цитостатиков могут потенцировать действие гепарина. Гепарин замещает фенитоин, хинидин, пропранолол, бензодиазепины и билирубин в местах их связывания с белками. Обоюдное снижение эффективности происходит при одновременном применении трициклических антидепрессантов, т.к. они могут связываться с гепарином.
Из-за потенциально возможной преципитации активных ингредиентов гепарин не должен смешиваться с другими лекарственными средствами.

Особые указания

Лечение большими дозами рекомендуется проводить в условиях стационара.
Контроль за количеством тромбоцитов следует проводить перед началом лечения, в первый день лечения и через короткие интервалы в течение всего периода назначения гепарина, особенно между 6 и 14 днем после начала лечения. Следует немедленно прекратить лечение при резком снижении числа тромбоцитов (см. «Побочные эффекты»).
Резкое снижение числа тромбоцитов требует дальнейшего исследования на предмет выявления гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопении.
Если таковая имеет место, пациенту следует сообщить, что ему нельзя назначать гепарин в будущем (даже низкомолекулярный гепарин). Если имеется высокая вероятность гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопении, гепарин следует немедленно отменить.
При развитии гепарин-индуцированной тромбоцитопении у пациентов, получающих гепарин по поводу тромбоэмболической болезни или в случае развития тромбоэмболических осложнений, следует использовать другие антитромботические средства.
Пациенты с гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопенией (синдром образования белого тромба) не должны подвергаться гемодиализу с гепаринизацией. При необходимости, у них должны использоваться альтернативные методы лечения почечной недостаточности.
Во избежание передозировки необходимо постоянно следить за клиническими симптомами, указывающими на возможную кровоточивость (кровоточивость слизистых оболочек, гематурия и т.п.). У лиц с отсутствием реакции на гепарин или требующих назначения высоких доз гепарина необходимо контролировать уровень антитромбина III.
Хотя гепарин не проникает через плацентарный барьер и не определяется в грудном молоке, при назначении в терапевтических дозах следует тщательно наблюдать за беременными женщинами и кормящими грудью матерями.
Особую осторожность следует соблюдать в течение 36 часов после родов. Необходимо проведение соответствующих контрольных лабораторных исследований (время свертывания крови, активированное частичное тромбопластиновое время и тромбиновое время).
У женщин старше 60 лет гепарин может увеличить кровоточивость.
При использовании гепарина у больных с артериальной гипертензией следует постоянно контролировать артериальное давление.
Перед началом терапии гепарином всегда должно проводиться исследование коагулограммы, за исключением использования низких доз.
Пациентам, которых переводят на пероральную антикоагулянтную терапию, назначение гепарина следует продолжать до тех пор, пока результаты время свертывания крови и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) не будут находиться в терапевтическом диапазоне.
Внутримышечные инъекции должны быть исключены при назначении гепарина в лечебных целях. Следует также по возможности избегать пункционных биопсий, инфильтрационной и эпидуральной анестезии и диагностических люмбальных пункций.
Если возникает массивное кровотечение, следует отменить гепарин и исследовать показатели коагулограммы. Если результаты анализа в пределах нормы, то вероятность развития данного кровотечения вследствие использования гепарина минимальна; Изменения в коагулограмме имеют тенденцию к нормализации после отмены гепарина.
Протамина сульфат является специфическим антидотом гепарина. Один мл протамина сульфата нейтрализует 1000 ME гепарина. Дозы протамина должны корригироваться в зависимости от результатов коагулограммы, так как избыточное количество этого препарата само по себе может спровоцировать кровотечение.

Форма выпуска

Раствор для внутривенного и подкожного введения 5000 МЕ/мл по 5 мл в ампулах или флаконах.
По 5 мл в ампулы нейтрального стекла или по 5 мл во флаконы нейтрального стекла. По 5 ампул в контурную ячейковую упаковку. Одну контурную ячейковую упаковку с инструкцией по применению, ножом или скарификатором ампульным помещают в пачку из картона. По 30 или 50 контурных ячейковых упаковок с фольгой с 15 или 25 инструкциями по применению соответственно, ножами или скарификаторами ампульными (для стационара) помещают в коробку из картона или в ящик из гофрированного картона.
При упаковке ампул с насечками, кольцами или точками надлома ножи или скарификаторы ампульные не вкладывают.
По 5 флаконов в контурную ячейковую упаковку. Одну контурную ячейковую упаковку с инструкцией по применению в пачку из картона. По 30 или 50 контурных ячейковых упаковок с фольгой с 15 или 25 инструкциями по применению соответственно (для стационара) помещают в коробку из картона или в ящик из гофрированного картона.

Условия хранения

Список Б. В защищенном от света месте, при температуре 12-15°С.
Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель

Федеральное государственное унитарное предприятие «Московский эндокринный завод» 109052, г. Москва, ул. Новохохловская, 25.

Претензии потребителей направлять адрес производителя.