Гликогеноз типа 1 впервые был описан в 1929 году Гирке. Болезнь встречается в одном случае из двухсот тысяч новорожденных. Патология поражает одинаково как мальчиков, так и девочек. Далее рассмотрим, как проявляется болезнь Гирке, что это, какая терапия применяется.

Общие сведения

Несмотря на сравнительно раннее обнаружение, только в 1952 году Кори был установлен ферментный дефект. Наследование патологии аутосомно-рецессивное. Синдром Гирке - болезнь, на фоне которой клетки печени и извитых канальцев почек заполняются гликогеном. Однако эти резервы оказываются недоступными. На это указывает гипогликемия и отсутствие увеличение в крови концентрации глюкозы в ответ на глюкагон и адреналин. Синдром Гирке - болезнь, сопровождающаяся гиперлипемией и кетозом. Данные признаки являются характерными для состояния организма при дефиците углеводов. При этом в печени, кишечных тканях, почках отмечается низкая активность глюкозо-6-фосфатазы (либо она отсутствует совершенно).

Ход патологии

Как развивается синдром Гирке? Болезнь обуславливается дефектами в ферментной системе печени. Она превращает в глюкозу глюкозо-6-фосфат. При дефектах нарушается как глюконеогенез, так и гликогенолиз. Это, в свою очередь, провоцирует гипертриглицеридемии и гиперурикемии, лактацидоз. В печени происходит скопление гликогена.

Болезнь Гирке: биохимия

В ферментной системе, которая трансформирует в глюкозу глюкозо-6-фосфат, кроме него самого, присутствует еще не менее четырех субъединиц. К ним, в частности, относят регуляторный Са2(+)-связывающее белковое соединение, транслоказы (белки-переносчики). В системе содержится Т3, Т2, Т1, обеспечивающие трансформацию глюкозы, фосфата и глюкозо-6-фосфата сквозь мембрану ретикулума эндоплазмы. Существуют определенные сходства у типов, которые имеет болезнь Гирке. Клиника гликогеноза Ib и Ia аналогична, в связи с этим для подтверждения диагноза и точного установления ферментного дефекта проводится Также исследуется активность глюкозо-6-фосфатазы. Разница в клинических проявлениях между гликогенозом типа Ib и Ia состоит в том, что при первом отмечается преходящая либо постоянная нейтропения. В особо тяжелых случаях начинает развиваться агранулоцитоз. Нейтропению сопровождает дисфункция моноцитов и нейтрофилов. В связи с этим увеличивается вероятность кандидоза и стафилококковых инфекций. У отдельных пациентов появляется воспаление в кишечнике, схожее с болезнью Крона.

Признаки патологии

В первую очередь следует сказать, что у новорожденных, детей грудного и старшего возраста по-разному проявляется болезнь Гирке. Симптомы проявляются в виде гипогликемии голодания. Однако в большинстве случаев патология протекает бессимптомно. Это связано с тем, что грудные дети достаточно часто получают питание и оптимальное количество глюкозы. Болезнь Гирке (фото заболевших можно найти в медицинских справочниках) нередко диагностируется после рождения спустя несколько месяцев. У ребенка при этом выявляется гепатомегалия и увеличение живота. Субфебрильная температура и одышка без признаков инфекции также могут сопровождать болезнь Гирке. Причины последней - лактацидоз вследствие недостаточной выработки глюкозы и гипогликемия. С течением времени интервалы между кормлениями увеличиваются и появляется продолжительный ночной сон. При этом отмечаются Ее продолжительность и тяжесть начинает постепенно увеличиваться, что, в свою очередь, приводит к метаболическим расстройствам системного типа.

Последствия

При отсутствии лечения отмечаются изменения во внешности ребенка. В частности, характерными являются мышечная и скелетная гипотрофия, замедление физического развития и роста. Наблюдаются также жировые отложения под кожей. Ребенок начинает походить на больного, у которого При этом не отмечается нарушений в развитии социальных и познавательных навыков, если при повторных гипогликемических приступах не был поврежден головной мозг. Если сохраняется гипогликемия голодания и ребенок не получает необходимого объема углеводов, задержка в физическом развитии и росте становится четко выраженной. В некоторых случаях дети с гипогликенозом I типа умирают вследствие легочной гипертензии. При нарушении наблюдаются повторные носовые кровотечения или кровоточивость после проведения стоматологического или иного хирургического вмешательства.

Отмечаются расстройства при адгезии и агрегации тромбоцитов. Также нарушено высвобождение АДФ в ответ на контакт с коллагеном и адреналин. Системные метаболические нарушения провоцируют тромбоцитопатию, которая исчезает после проведения терапии. Увеличение почек выявляется при УЗИ и экскреторной урографии. У большей части пациентов не бывает выраженных почечных нарушений. При этом отмечается только увеличение Наиболее тяжелые случаи сопровождаются тубулопатией с глюкозурией, гипокалиемией, фосфатурией и аминоацидурией (по типу В некоторых случаях у подростков отмечается альбуминурия. У молодых людей наблюдается почечное поражение тяжелого течения с протеинурией, увеличением давления и снижением клиренса креатинина, что обусловлено интерстициальным фиброзом и гломерулосклерозом фокально-сегментарного характера. Все эти нарушения провоцируют терминальную почечную недостаточность. Размеры селезенки остаются в пределах нормы.

Аденомы печени

Они возникают у многих пациентов по разным причинам. Как правило, проявляются они в возрасте от 10 до 30 лет. Они могут малигнизироваться, возможны кровоизлияния в аденому. Эти образования на сцинтиграммах представлены в виде участков пониженного скопления изотопа. Для выявления аденом используется ультразвуковое исследование. В случае подозрения на злокачественное новообразование применяют более информативные МРТ и КТ. Они позволяют проследить трансформацию четкого ограниченного формирования небольшого размера в более крупное с достаточно размытыми краями. При этом рекомендовано периодическое измерение в сыворотке уровня альфа-фетопротеина (маркер рака клеток печени).

Диагностика: обязательные исследования

Пациентам измеряют уровни мочевой кислоты, лактата, глюкозы, активность печеночных ферментов натощак. У грудничков и новорожденных детей концентрация глюкозы в крови спустя 3-4-часовое голодание снижается до 2,2 ммоль/литр и более; при продолжительности больше четырех часов концентрация практически всегда меньше 1,1 ммоль/литр. Гипогликемию сопровождает значительное повышение содержания лактата и метаболический ацидоз. Сыворотка, как правило, мутная либо похожа на молоко вследствие очень высокой концентрации триглицеридов и умеренно увеличенного уровня холестерина. Наблюдаются также усиление активности АлАТ (аланинаминотрансферазы) и АсАТ (аспартаминотрансферазы), гиперурикемия.

Провокационные пробы

Для дифференциации типа I от прочих гликогенозов и точного определения ферментного дефекта у детей грудного и старшего возраста измеряется уровень метаболитов (жирных свободных кислот, глюкозы, мочевой кислоты, лактата, кетоновых тел), гормонов (СТГ (соматотропного гормона), кортизола, адреналина, глюкагона, инсулина) после глюкозы и натощак. Исследование осуществляется по определенной схеме. Ребенок получает глюкозу (1,75 г/кг) внутрь. Далее каждые 1-2 часа производится забор крови. Концентрация глюкозы быстро измеряется. Последний анализ берут не позднее шести часов после приема глюкозы или когда ее содержание уменьшилось до 2,2 ммоль/литр. Также проводится провокационная проба с глюкагоном.

Специальные исследования

В ходе них проводится биопсия печени. Также исследуется гликоген: его содержание значительно увеличено, но структура в пределах нормы. Осуществляются измерения активности глюкозо-6-фосфатазы в разрушенных и цельных микросомах печени. Их разрушают при помощи повторного замораживания и оттаивания биопата. На фоне гликогеноза типа Ia активность не определяется ни в разрушенных, ни в цельных микросомах, при типе Ib - в первых она нормальная, а во вторых существенно снижена либо отсутствует.

Болезнь Гирке: лечение

При гликогенозе типа I метаболические нарушения, связанные с недостаточной выработкой глюкозы, появляются уже после еды спустя несколько часов. При продолжительном голодании расстройства значительно усиливаются. В связи с этим лечение патологии сводится к учащению кормления ребенка. Цель терапии состоит в предупреждении падения содержания глюкозы ниже 4,2 ммоль/литр. Это пороговый уровень, при котором стимулируется секреция контрисулярных гормонов. Если ребенок получает своевременно достаточный объем глюкозы, отмечается уменьшение размеров печени. Лабораторные показатели при этом приближаются к норме, а и рост стабилизируются, исчезает кровоточивость.

Это нужно знать

Гликогеноз является редким наследственным заболеванияем, которое характеризуется нарушением в синтезе, хранении и расщеплении гликогена. Гликоген является основным источником энергии для организма. Гормон хранится в печени и мышечной ткани. Немного гликогена имеется в почках. Когда организм нуждается в большем количестве энергии, специальные ферменты разрушают гликоген до глюкозы. При гликогенозе отсутствуют ферменты, участвующие в расщеплении гликогена. При некоторых типах недуга гликоген не может сформироваться должным образом. При других типах из-за отсутствия ферментов в печени начинает откладываться бесполезный гликоген. Болезнь чаще всего проявляется у младенцев или детей младшего возраста. Но некоторые формы гликогеноза могут появляться и у взрослых.

Специалисты изучили, по крайней мере, 9 типов гликогеноза. Все типы возникают из-за отсутствия того или иного фермента. Наиболее распространенные типы гликогеноза – болезнь Гирке, болезнь Кори и болезнь Андерсона.

Причины гликогеноза

Гликогеноз возникает из-за наличия у обоих родителей аномального гена, который отвечает за продукцию ферментов, синтезирующих гликоген. В большинстве случаев сами родители не имеют каких-либо симптомов заболевания.

Общие симптомы у детей любого возраста

Симптомы варьируются в зависимости от типа гликогеноза у ребенка.Общая клиническая картина видна из нарушений функции печени или мышечной ткани.

Общие симптомы гликогенозов:

Отставание в физическом развитии Кровоподтеки Гипогликемия Низкий тонус мышц боли в мышцах и судороги непереносимость жары

Диагностика гликогенозаПальпация печени поможет выявить ее увеличение. Визуальный осмотр выявит дисфункцию мышечной ткани. Анализ крови и биопсия печени определят отсутствие того или иного фермента, участвующего в синтезе гликогена.Также существуют предродовые тесты для проверки наличия гликогеноза у плода.

Это наиболее распространенная форма гликогеноза. У людей, страдающих этой формой, полностью отсутствует фермент, преобразующий гликоген в глюкозу. Гликоген в избытке накапливается в печени, приводя к ее дисфункции. Симптомы часто появляются на 3 месяце жизни младенцев.У детей наблюдается низкий уровень сахара в крови (гипогликемия), раздутие живота из-за избытка гликогена, нарушения в работе почек, рвота и отсутствие аппетита.ЛечениеОкончательный диагноз устанавливается после биопсии печени. Больные с данным типом гликогеноза лечатся внутривенной терапией для коррекции гипогликемии. Проводится антибиотикотерапия для контроля инфекций.

Поскольку никакого конкретного лечения не существует, симптоматическая терапия является очень важной.

В прошлом лечение было сосредоточено на коррекции гипогликемии и других метаболических нарушений с помощью использования сырого кукурузного крахмала. В настоящее время в клинической практике используется новая форма модифицированного кукурузного крахмала. Он отличается от классического кукурузного крахмала высоким содержанием амилопектина.

Основными задачами лечения является контроль гипогликемии и других метаболических нарушений, таких как гиперлактатемия, гиперурикемия и гиперлипидемия.

Болезнь Кори

Люди с типом III не имеют достаточного количества фермента, синтезирующего правильный гликоген. В результате возникают нарушения химического строения молекулы гликогена. Гормон в аномальных количествах накапливается в печени, мышечных тканях и в миокарде. Недуг часто возникает в младенчестве. Дети с синдромом Кори отстают в физиологическом развитии. Из-за дефицита сахара в крови происходит частая потеря сознания. Наблюдается уплотнение мышечной ткани и миокарда. Происходят патологии сердечной деятельности.ЛечениеСпецифической терапии не существует. Лечение несколько проще, чем лечение болезни Гирке, когда гипогликемия является острой проблемой. Пациент должен потреблять богатую белком пищу для сохранения глюконеогенеза. Гидролизуемый кукурузный крахмал по особому рецепту употребляется между приемами пищи и на ночь.

Болезнь Андерсона

Данная форма гликогеноза связана с аномальным строением гликогена. Недуг является наследственной патологией. Сразу после рождения возникает сбой в гликогеннакопительной функции печени. Происходит дисфункция гепатоцитов, неправильный отток желчи. Со временем болезнь переходит в гепатит, далее в цирроз. Больные дети умирают в возрасте до 3-8 лет вследствие серьезной дисфункции печени.ЛечениеОсновное внимание уделяется нормализации обмена веществ и уменьшению кисой среды в крови. При необходимости применяют анаболические гормоны и глюкокортикоиды. При гипогликемии необходимо употребление продуктов, богатых быстрыми углеводами и протеинами. При гликогенозе мышечной формы необходим прием фруктозы, комплекс витаминов, микро- и макроэлементов, аденозинтрифосфорной кислоты. Пища должна содержать много белка.

Статья носит информационный характер. Обязательно проконсультируйтесь с врачом

Сайт о здоровье, все о заболеваниях, о правильном лечении, о беременности и родах, о питании и диетах, о красоте

Женские хитрости

Интересныq сайт о строительстве c полезными советами, все об интерьере, сантехнике, строительстве, стройматериалах http://sorokaonline.ru/

Сайт о машинах

Причины возникновения

Единственной причиной развития гликогенозов является генетическая мутация. Наследуется это заболевание по рецессивному типу, т.е. оба родителя могут быть полностью здоровыми, но являться носителями пораженного гена. При этом чаще всего бывает так, что в прошлых нескольких поколениях гликогенозы также не проявлялись и оба родителя не подозревали, что могут получить больного ребенка.

При данном заболевании ни образ жизни, ни сопутствующие патологии не влияют на образование дефектного гена у родителей.

Суть любого гликогеноза практически одинаковая: в организме не происходит расщепление и трансформация гликогена, и, как следствие, гликоген накапливается в тканях, или же практически полностью в них отсутствует, вызывая яркую клиническую картину того или иного типа гликогеноза.

Классификация

Гликогеноз в первую очередь делится на 12 типов (0-11), в зависимости от недостающего фермента в организме. Печень поражают 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 10, 11 типы.

Также существует деление на три формы, в зависимости от основной локализации процесса:

• Печеночная форма;
• Мышечная форма;
• Генерализованная форма.

Симптомы гликогеноза

Проявления печеночных гликогенозов несколько отличаются друг от друга, в зависимости от их типов:

• Гликогеноз 0 типа (агликеноз). Наблюдается практически полное отсутствие гликогена в печени, что приводит к практически постоянным гипогликемическим состояниям (недостаток глюкозы в крови), вплоть до гипогликемической комы. Болезнь проявляется с рождения ребенка, первые симптомы возникают в случае, если ребенок поздно был приложен к груди, а в последующем, с прогрессированием болезни такие приступы возникают в перерывах между кормлениями и утром до еды. При отсутствии лечения у ребенка возникает отставание в физическом и психическом развитии, а в тяжелых случаях – летальный исход.
• Гликогеноз 1 типа (болезнь Гирке). Помимо печени поражаются тонкий кишечник и почки. Симптомы возникают в грудном возрасте, а у некоторых в первые дни после рождения. Проявляется снижением аппетита, вплоть до полного отказа от еды, рвота, нарушение дыхания, судороги на фоне снижения сахара крови, гипогликемические комы. Со временем происходит увеличение печени и почек, отставание в развитии (в росте и половом созревании), диспропорциональное тело (небольшие ручки и ножки и большая голова), кукольное выражение лица, сниженный мышечный тонус. Для того, чтобы поддерживать удовлетворительное состояние здоровья такие пациенты практически постоянно принимают пищу.
• Гликогеноз 2 типа (болезнь Помпе). Помимо печени поражаются почки, мышцы, нервная ткань, селезенка и лейкоциты. Первые признаки заболевания возникают от первых недель после рождения до 5-6 месяцев. Ребенка резко начинают беспокоить нарушение дыхания, вялость, плаксивость, нарушение аппетита. Со временем ребенок начинает отставать в росте, снижается тонус мышц, увеличиваются размеры сердца, почек, печени и селезенки. В более взрослом возрасте, при адекватном лечении, такого пациента часто беспокоят бронхиты, воспаления легких, развивается мышечная дистрофия, снижение рефлексов и параличи. Без поддерживающего лечения зачастую ранний летальный исход неизбежен.
• Гликогеноз 3 типа (болезнь Фирбса, болезнь Кори). Нарушение фермента происходит в печени, эритроцитах, лейкоцитах и мышцах. Признаки заболевания возникают в первые месяцы после рождения. Увеличивается печени, наблюдается снижение тонуса мышц, возможно развитие гипертрофии некоторых мышц. Зачастую со временем происходит утолщение мышечного слоя в сердце, аритмии, нарушение кровообращения. После 5-15 лет прогрессирование болезни замедляется.
• Гликогеноз 4 типа (амилопектиноз, болезнь Андерсена). Поражаются печень, лейкоциты, мышцы и почки. Первые признаки уже видны с первых месяцев болезни. Проявляется развитием желтухи, цирроза печени, снижением содержания сахара крови, увеличением печени и селезенки.
• Гликогеноз 6 типа (гепатофосфорилазная недостаточность, болезнь Герса). Поражаются печени и лейкоциты. На первом году после рождения у ребенка увеличивается печени, происходит задержка физического развития (задержка роста, лицо с кукольным выражением), увеличение сахара крови и снижение жиров в крови.
• Гликогеноз 8 типа (болезнь Томсона). Поражается печени и головной мозг. Практически сразу после рождения происходит увеличение печени и развитие всевозможных неврологических симптомов, симптом «танцующих глаз» (нистагм, непроизвольное движение глазных яблок). Симптомы постепенно прогрессируют и могут приводить к значительным отставаниям в развитии.
• Гликогеноз 9 типа (болезнь Хага). Данный тип поражает только печени. Основным симптомом является увеличение размеров печени. Это заболевание является наиболее благополучным среди всех гликогенозов.
• Гликогеноз 10 типа. Поражаются печени и мышцы. Это наиболее редкий тип гликогеноза (был выявлен единожды). Первым признаком является увеличение печени, а спустя 6 лет начинают беспокоить боли в мышцах и их спазм (только после физических нагрузок и упражнений). Достаточно благоприятный прогноз.
• Гликогеноз 11 типа. Происходит поражение печени и почек. Печень приобретает огромные размеры, наблюдается задержка роста, со временем развиваются признаки рахита. В возрасте 12-16 лет в большинстве случаев отмечается уменьшение печени, скачок в росте и снижение признаков рахита (нормализация фосфора в крови).

Диагностика

Единственный тип гликогеноза, который возможно диагностировать еще внутриутробно, это 2 тип, путем амниоцентеза и исследования слущенных клеток с кожи развивающегося плода.

Лечение гликогеноза

Среди лечебных мероприятий на первое место выходит диета. Такие пациенты должны питаться небольшими порциями по 6-8 раз в день. Зачастую необходим прием пищи и в ночные часы. Пища должна содержать большое количество «быстрых» (легких) углеводов, а также белков. При поражении не только печени, но и мышечной ткани, рекомендовано употребление большого количества фруктозы (до 100 г в день).

Достаточно новым методом лечения и дорогостоящим является заместительная терапия – введение недостающих для обмена гликогена ферментов. Такое лечение для достижения максимального эффекта должно быть очень длительным, а в ряде случаев и пожизненным.

В ряде случаев эффективно назначение глюкагона, глюкокортикостероидов и анаболичестких гормонов. Данные средства подбираются строго индивидуально, дозировка рассчитывается после проведения лабораторных исследований.

Осложнения

Наиболее часто встречаемые осложнения гликогеноза:

• Гипогликемическая кома;
• Генерализованные судороги;
• Летальный исход.

Гликогенозы причины

При условии нормального функционирования ферментативной системы человеческого организма, процесс распада глюкозы, которая в некоторых случаях в избыточном количестве поступает с продуктами питания, происходит с образованием некоего запаса гликогена в печеночной паренхиме и мышечных волокнах. Гликоген представляет собой быстротрансформируемое вещество, которое при необходимых условиях расщепляется с обратным образованием глюкозы и поступлением ее в кровоток.

Основным патогенетическим механизмом развития гликогеноза является появления дефективного фермента, участвующего в процессе обмена гликогена. В результате этих нарушений возникает либо избыточное образование гликогена и его повышенная концентрация в тканях, либо нарушение процессов его распада и обратного образования глюкозы.

Существует и другая форма гликогенозов, когда напротив, дефектный фермент не позволяет синтезировать гликоген и возникает его недостаточное содержание в «типичных тканях накопления», так называемый агликогеноз.

Гликогенозы симптомы

Некоторые формы гликогенозов сопровождаются тяжелыми симптомами гипогликемии, обусловленной нарушением синтеза глюкозы из собственных запасов гликогена в тех или иных стрессовых ситуаций.

Гликогенозы у детей отмечаются значительно чаще, нежели у взрослой категории населения, так как это заболевание принадлежит к категории наследственных врожденных нарушений и дебютом клинических проявлений является период новорожденности.

Клинические проявления заболевания специфичны для каждого типа гликогеноза, однако имеется большая группа симптомов, характерных для всех форм данной патологии:

Прогрессирующее значительное увеличение параметров печени, а в некоторых случаях селезенки, выявляемое пальпаторно, а также с помощью лучевых инструментальных методов исследования;

Генерализованное или ограниченное понижение мышечного тонуса с повышенной судорожной готовностью;

Дыхательные расстройства в виде прогрессирующей одышки и явлений гипоксии;

Неврологические симптомы очаговой и общемозговой природы;

Выраженное отставание костного типа возраста от паспортного и полное отсутствие интеллектуально-мнестических нарушений;

Нефропатия, обусловленная избыточным накоплением мочевой кислоты, способствующей образованию конкрементов в чашечно-лоханочной системе почек.

Диагностика гликогенозов у новорожденного ребенка в большинстве ситуаций не составляет труда, но для подтверждения диагноза рекомендовано исследование гликемического и лактатемического профиля пациента, а в затруднительных случаях использование методы биопсии мышечной или печеночной паренхимы с целью исследования активности ферментов, принимающих опосредованное участие в метаболических превращениях глюкозы.

Гликогенозы лечение

Приоритетным направлением в лечении гликогеноза того или иного типа является коррекция и предупреждение гипогликемических проявлений медикаментозными и не медикаментозными мероприятиями.

Немедикаментозное лечение гипогликемии подразумевает коррекцию пищевого поведения с предпочтительным ежедневным употреблением легкорасщепляемых типов углеводов и увеличенного количества белков с одновременным ограничением физических нагрузок.

Учитывая патогенетические особенности возникновения заболевания, пациента следует подготовить к тому, что полное выздоровление даже при условии применения всех возможных методов лечебных мероприятий не наступит. В связи с этим, лечебные мероприятия направлены на улучшение самочувствия пациента и предотвращение возможных осложнений.

Каждый из отдельных типов гликогеноза нуждается в индивидуальном подходе к назначению лечении. Так, детям с 1 типом гликогеноза показано применение водорастворимого витамина Д (Аквадетрим 1-2 кап./сут. в течение первого года жизни). В связи с тем, что данный тип гликогеноза сопровождается развитием признаков нефропатии, рекомендовано уменьшение концентрации мочевой кислоты, поэтому целесообразно в данном случае назначение Аллопуринола. Для профилактики камнеобразования в просвете желчного пузыря, которое развивается при повышении уровня триглицеридов в крови, необходимым является назначение Никотиновой кислоты. Выраженная нейтропения нуждается в коррекции методом назначения длительного курса колониестимулирующего фактора (Филграстим в минимальной суточной дозировке 2,5 мг на кг веса тела ребенка) с обязательном контролем лечения лабораторными методами диагностики.

В настоящее время в эпоху развития технологий генной инженерии, активно ведутся разработки препаратов, которые могли бы использоваться в качестве заместительной терапии гликогеноза. В США и многих европейских странах получены положительные результаты ферментозаместительной терапии гликогеноза 2 типа с использованием Миозима в дозировке 20 мг на кг веса 2 р/мес длительным курсом. Данное лекарственное средство направлено на уменьшение кардиомегалии, а также улучшение функционирования мышечного аппарата.

Хирургические методики лечения находят свое применение только в случае развития необратимых повреждений печеночной паренхимы, наблюдающихся при 3 и 4 типах гликогенозов, и заключаются в произведении трансплантации печени. Мышечные формы гликогенозов, сопровождающиеся прогрессирующей миопатией и кардиомегалией, не являются показанием для хирургического лечения.

Симптомы болезни Гирке

Гликогеноз 1 типа может проявляться гипогликемией и лактатацидозом у новорожденных, но чаще обнаруживает­ся в 3-4-месячном возрасте, когда увеличивается печень или развиваются гипогликемические су­дороги. Характерные признаки - кукольное лицо с толстыми щеками, относительно тонкие конечно­сти, низкорослость и выпяченный из-за гепатомегалии живот; почки также увеличены, но размеры селезенки и сердца нормальные.

Отличительными чертами болезни Гирке явля­ются гипогликемия, лактатацидоз, гиперурикемия и гиперлипопротеидемия. Гипогликемия и лакта­тацидоз развиваются уже при непродолжительном голодании; подагра, несмотря на гиперурекемию, у маленьких детей развивается редко. Даже при вы­раженной гепатомегалии активность печеночных трансаминаз остается практически нормальной. Периодически возникает понос, механизм которо­го неизвестен. Нарушение агрегации тромбоцитов часто проявляется кровоподтеками и носовыми кровотечениями.

Из-за резкого повышения уровня триглицери­дов плазма может иметь молочный вид. Содержа­ние холестерина и фосфолипидов также увеличено, но в меньшей степени. Изменения липидного про­филя напоминают гиперлипопротеидемию типа IV и характеризуются повышением уровня ЛПОНП, ЛПНП и нарушением соотношения апопротеинов. При гистологическом исследовании печени обнаруживают увеличенные гепатоциты, переполненные гликогеном и жиром. Особенно заметны крупные липидные капли. Иногда отме­чается фиброз.

Хотя при болезни Гирке поражается в основном печень, в патологический процесс вовле­кся и многие другие органы. Часто отмечается задержка полового развития. Почти у всех женщин выявляют признаки СПКЯ, но угри и гирсутизм отсутствуют. Ближе к периоду полового развития возникают симптомы подагры, обусловленной длительной гиперурикемией. Нарушения липидного обмена повышают риск панкреатита. Дислипопротеидемия в сочета­нии с повышенной агрегацией эритроцитов спо­собствует развитию атеросклероза. Однако ранний атеросклероз наблюдается лишь в редких случаях. Возможно, защитную роль играет снижение агре­гации тромбоцитов и нарушение окисления липопротеидов. В зрелом возрасте часто возникают переломы на фоне рентгенологических признаков остеопении, причем значительное снижение мине­ральной плотности лучевой кости отмечается еще до периода полового развития.

К 20-30 годам у большинства больных образу­ются аденомы печени, которые могут кровоточить, а иногда перерождаются в злокачественные опу­холи. К другим осложнениям болезни Гирке относится легочная гипертензия и патология почек.

Практически у всех больных старше 20 лет выявляют протеинурию и у многих находят ар­териальную гипертонию, мочекаменную болезнь, нефрокальциноз и нарушение клиренса креатинина. Протеинурии часто предшествует повышение СКФ, увеличение почечного кровотока и микро­альбуминурия. В молодом возрасте о нарушении работы почек могут свидетельствовать лишь по­вышение СКФ и почечного кровотока. На более поздних стадиях болезни Гирке при биопсии обна­руживается фокально-сегментарный гломерулосклероз и интерстициальный фиброз. В ряде слу­чаев развивается ХПН, требующая гемодиализа и трансплантации почки. К другим нарушениям почек относятся амилоидоз, синдром Фанкони- Биккеля, снижение экскреции цитрата, повыше­ние экскреции кальция и дистальноканальцевый ацидоз.

Диагностика болезни Гирке

Гликогеноз типа I можно запо­дозрить на основании клинических проявлений и повышенного содержания лактата и липидов в сыворотке крови. Введение глюкагона или адре­налина практически не повышает глюкозы в крови, но концентрация лактата при этом значи­тельно возрастает. Окончательный диагноз требует биопсии печени и доказательства сниженной ак­тивности глюкозо-6-фосфатазы или транслоказы в биоптате. В большинстве случаев диагноз можно установить путем выявления мутации генов этих ферментов.

Лечение болезни Гирке

Лечение направлено на поддержа­ние нормальной глюкозы крови. Это достигается либо введением глюкозы через назогастральный зонд, либо приемом внутрь сырого кукурузного крахмала. В раннем детстве кормле­ние по каплям через зонд следует начинать сразу после установления диагноза. В течение ночи вво­дят либо специальные смеси, либо только глюкозу или ее полимеры. В дневные часы ребенок должен часто получать пищу с высоким содержанием угле­водов.

Из сырого кукурузного крахмала глюкоза вы­свобождается медленно, и детям до 2-летнего воз­раста его следует давать в дозе 1,6 г/кг каждые 3 ч. Когда ребенок становится старше, крахмал начинают давать по 1,75-2,5 г/кг каждые 6 ч. Ко­личество фруктозы и галактозы в рационе сводят к минимуму, поскольку они с трудом превращают­ся в глюкозу. Необходимо добавлять к диете муль­тивитамины и кальций. Диетотерапия при болезни Гирке уменьшает степень гиперурикемии и гиперлипопротеидемии, улучшает функцию почек и замедляет развитие ХПН. Однако уровень мочевой кислоты и липи­дов при болезни Гирке, особенно в зрелом возрасте, нормализуется не полностью. Дальнейшего снижения гиперури­кемии можно добиться с помощью ингибитора ксантиноксидазы аллопуринола. Для борьбы с гиперлипопротеидемией используют статины и производные фиброевой кислоты. При микроальбуминурии (раннем признаке нарушения функции почек) применяют ингибиторы АПФ, например каптоприл. Профилактике или замедлению развития нефрокальциноза и мочекаменной болезни спо­собствуют добавки цитрата.

При гликогенозе подтипа 1b вводят гранулоцитарный (Г-КСФ) и гранулоцитарно-макрофагальный (ГМ-КСФ) колониестимулирующие факторы, которые уменьшают степень нейтропении, снижа­ют количество и тяжесть бактериальных инфекций и смягчают течение хронического язвенного ко­лита.

В качестве радикальной меры при болезни Гирке ряд авторов пред­лагают ортотопическую трансплантацию печени, однако ближайшие и отдаленные осложнения этой операции делают ее возможной лишь в исключи­тельных случаях, главным образом - при злокаче­ственных опухолях печени. При крупных аденомах можно использовать чрескожные инъекции этано­ла. Перед любым хирургическим вмешательством необходимо оценить состояние свертывающей системы крови и тщательно компенсировать нарушения обмена веществ. Время кровотечения нормализуют вливанием большого количества глюкозы в течение 24-48 ч перед операцией. Снижению кровоточивости способствует введение десмопрессина. Раствор Рингера с лактатом применять нель­зя, поскольку он содержит лактат, а не глюкозу. На протяжении всей операции следует поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови, используя для этого ее 10% раствор.

Прогноз

Раньше болезнь Гирке часто при­водила к смерти больных и прогноз касался лишь выживших. У больных, получавших в детстве не­достаточное лечение, нередко развивались отда­ленные осложнения. В настоящее время ранняя диагностика и эффективное лечение значительно улучшили прогноз этого заболевания. Но серьезной угрозой остается поражение почек и об­разование аденом печени.

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.

Видео:

Что такое болезнь Гирке

Болезнь Гирке - это наследственное заболевание, обусловленное дефектами ферментной системы печени, превращающей глюкозо-6-фосфат в глюкозу. В связи с этим нарушается углеводный и жировой обмен с развитием снижения глюкозы в крови (гипогликемия), с повышенным содержанием молочной и мочевой кислот.

В печени, почках накапливается избыток гликогена (запасной резервуар глюкозы), что приводит к их увеличению.

Клинические проявления заболевания существенно отличаются в зависимости от возраста ребенка, что связано с особенностями его пищевого рациона.

История изучения

Данная патология впервые была описана в 1929 году Гирке, который предположил наследственный характер данной патологии. Только в 1952 году был выявлен тип ферментного дефекта усилиями учёного Кори.

Эпидемиология

Гликогеноз первого типа встречается с частотой один случай на 200 000 новорожденных, причём и мальчики, и девочки имеют одинаковые шансы на развитие данной патологии.

Патогенез

При болезни Гирке извитые почечные канальцы и гепатоциты переполнены гликогеном, который под воздействием глюкагона и адреналина не превращается в глюкозу.

Это становится причиной развития гиперлипидемии и кетоза как при недостаточном поступлении в организм углеводов. Низкая активность фермента глюкозо-6-фосфатазы регистрируется в тканях кишечника, клетках почек и печени.

Симптомы (клиническая картина) болезни гирки

Симптомы заболевания разнообразны и зависят от возраста ребенка.

• Гипогликемия (снижение содержания глюкозы в крови) - основная клиническая проблема при данном заболевании, являющаяся одним из первых симптомов заболевания.
• Гипогликемия сопровождается судорогами, рвотой и падением кровяного давления с ухудшением кровоснабжения жизненно важных органов.
• Симптомы наблюдаются по утрам и при длительных перерывах между приемами пищи.
• Одышка.
• Температура тела 38° С без признаков инфекции, таких как головная боль, слабость, высыпания на коже.
• Увеличение живота в результате значительного увеличения печени. Край печени может достигать уровня пупка или ниже его.
• Увеличение почек. У большинства больных наблюдаются лишь незначительные изменения функций почек, например, появление следов белка в моче. Однако в тяжелых случаях изменения в почках могут приводить к хронической почечной недостаточности.
• Повторные носовые кровотечения или кровоточивость после различных хирургических вмешательств, связанная с нарушением функции тромбоцитов (кровяные пластинки, осуществляющие функцию свертывания крови).
• Ксантомы - отложение в коже жироподобных веществ (липидов) в результате нарушения липидного обмена. Чаще встречаются на локтях, коленях, ягодицах, бедрах.
• Отставание в росте, нарушение пропорции тела (например, большая голова, короткие шея и ноги), широкое полное лицо, снижение тонуса мышц.
• Задержка полового созревания
• Нервно-психическое развитие удовлетворительное.

Формы

• гликогеноз типа Ia - дефект глюкозо-6-фосфатазы;
• гликогеноз типа Ib - дефект глюкозо-6-фосфат-транслоказы.

Данные типы проявляются сходной клиникой и биохимическими нарушениями. Однако при гликогенозе Ib у больного могут возникнуть дополнительные осложнения, такие как стафилококковые инфекции и кандидоз (поражение кожи и слизистых оболочек, вызываемое дрожжеподобными грибками), поэтому этот тип считается несколько тяжелее.

Выделяют следующие варианты течения заболевания.

Острое течение - возникает чаще в 1-й год жизни ребенка.

Проявляется:

• рвотой;
• судорогами в мышцах;
• нарушением дыхания по типу одышки (нарушение частоты и глубины дыхания, сопровождающееся чувством нехватки воздуха).

Хроническое течение - прогрессирует нарушение функции почек и печени, отставание в росте, задержка полового созревания.

Причины (этиология)

Причиной болезни Гирке является мутация гена, кодирующего глюкозо-6-фосфатазу.

Гликогеноз 1 типа наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть у здоровых родителей, имеющих мутантный ген, дети могут родиться больными.

Диагностика

Сбор анамнеза и жалоб заболевания:

• судороги в мышцах на фоне снижения уровня глюкозы в крови, рвота чаще по утрам и при длительных перерывах между приемами пищи;
• одышка;
• температура тела до 37,5° С;
• увеличение живота из-за увеличенной печени;
• ксантомы - отложение в коже на локтях, коленях, ягодицах, бедрах жироподобных веществ;
• отставание в росте, диспропорция формы тела (большая голова, короткая шея и худые ноги), округлое, лунообразное лицо, снижение тонуса мышц;
• задержка полового созревания.

Лабораторные данные:

• снижение уровня глюкозы в крови;
• увеличение уровня молочной и мочевой кислоты;
• высокое содержание уровня жира в крови;
• повышение активности печеночных ферментов: АсАТ (аспартатаминотрансферазы) и АлАТ (аланинаминотрансферазы);
• провокационная проба с глюкагоном;
• специальное исследование: биопсия печени, исследование гликогена (запасной резервуар глюкозы);
• измерение активности глюкозо-6-фосфатазы;
• полимеразная цепная реакция (ПЦР) – это высокоточный метод диагностики, суть которого заключается в том, что берется малое количество материала для исследования, содержащего ДНК, а в процессе ПЦР происходит увеличение количества генетического материала, и, таким образом, его можно установить. Специальные исследования и методы молекулярной биологии доступны только специализированным лабораториям.

Дополнительные инструментальные методы:

• УЗИ брюшной полости;
• экскреторная урография почек - это рентгенологический метод исследования почек и мочевых путей с помощью внутривенного введения контрастного вещества.

Лечение болезни гирки

Лечение направлено на поддержа­ние нормальной глюкозы крови. Это достигается либо введением глюкозы через назогастральный зонд, либо приемом внутрь сырого кукурузного крахмала. В раннем детстве кормле­ние по каплям через зонд следует начинать сразу после установления диагноза. В течение ночи вво­дят либо специальные смеси, либо только глюкозу или ее полимеры. В дневные часы ребенок должен часто получать пищу с высоким содержанием угле­водов.

Из сырого кукурузного крахмала глюкоза вы­свобождается медленно, и детям до 2-летнего воз­раста его следует давать в дозе 1,6 г/кг каждые 3 ч. Когда ребенок становится старше, крахмал начинают давать по 1,75-2,5 г/кг каждые 6 ч. Ко­личество фруктозы и галактозы в рационе сводят к минимуму, поскольку они с трудом превращают­ся в глюкозу. Необходимо добавлять к диете муль­тивитамины и кальций. Диетотерапия при болезни Гирке уменьшает степень гиперурикемии и гиперлипопротеидемии, улучшает функцию почек и замедляет развитие ХПН. Однако уровень мочевой кислоты и липи­дов при болезни Гирке, особенно в зрелом возрасте, нормализуется не полностью. Дальнейшего снижения гиперури­кемии можно добиться с помощью ингибитора ксантиноксидазы аллопуринола. Для борьбы с гиперлипопротеидемией используют статины и производные фиброевой кислоты. При микроальбуминурии (раннем признаке нарушения функции почек) применяют ингибиторы АПФ, например каптоприл. Профилактике или замедлению развития нефрокальциноза и мочекаменной болезни спо­собствуют добавки цитрата.

При гликогенозе подтипа 1b вводят гранулоцитарный (Г-КСФ) и гранулоцитарно-макрофагальный (ГМ-КСФ) колониестимулирующие факторы, которые уменьшают степень нейтропении, снижа­ют количество и тяжесть бактериальных инфекций и смягчают течение хронического язвенного ко­лита.

В качестве радикальной меры при болезни Гирке ряд авторов пред­лагают ортотопическую трансплантацию печени, однако ближайшие и отдаленные осложнения этой операции делают ее возможной лишь в исключи­тельных случаях, главным образом - при злокаче­ственных опухолях печени. При крупных аденомах можно использовать чрескожные инъекции этано­ла. Перед любым хирургическим вмешательством необходимо оценить состояние свертывающей системы крови и тщательно компенсировать нарушения обмена веществ. Время кровотечения нормализуют вливанием большого количества глюкозы в течение 24-48 ч перед операцией. Снижению кровоточивости способствует введение десмопрессина. Раствор Рингера с лактатом применять нель­зя, поскольку он содержит лактат, а не глюкозу. На протяжении всей операции следует поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови, используя для этого ее 10% раствор.

Профилактика болезни гирки

Профилактические методы включают медико-генетическое консультирование и пренатальную диагностику (дородовую диагностику с целью обнаружения патологии плода на стадии внутриутробного развития).

Наличие больных в родословной является прямым показанием к медико-генетическому консультированию. Врач медицинский генетик совместно со специалистами клинической диагностики уточняет генетическую ситуацию в семье, дает заключение о риске повторного рождения больного ребенка и необходимости пренатальной диагностики.

Пренатальная диагностика проводится на 18-22 неделях беременности с помощью биопсии печени. Кроме того, проведение пренатальной диагностики возможно с ДНК плода, получаемой с помощью биопсии хориона (наружняя оболочка зародыша), но лишь в том случае, когда известно, что ребенок имеет риск развития этого заболевания.

Дополнительно

Очень редко симптомы гипогликемии появляются у детей, которые находятся на грудном вскармливании. Это связано с частыми кормлениями и поступлением в организм ребенка достаточного количества глюкозы.
Когда интервалы между кормлениями увеличиваются, начинают появляться симптомы гипогликемии, особенно выраженные по утрам. Тяжесть и длительность гипогликемии постепенно увеличиваются. Это приводит к нарушению обмена веществ.

Обычно первыми симптомами данной патологии являются изменения внешнего вида ребенка:

• увеличение размеров живота;
• появление одышки и субфебрильной температуры тела (не выше 38˚С).
• Если лечение не проводят, то изменяется внешность ребенка. Характерны:
• задержка роста и физического развития;
• своеобразное распределение подкожно-жировой клетчатки (по типу больного с синдромом Кушинга: руки и ноги остаются очень худыми, в то время как на лице и туловище скапливается огромное количество жира).

Прогноз

На фоне лечебного питания значительно улучшается общее состояние ребёнка, печень приобретает нормальные размеры.

– это наследственная патология, которая обусловлена недостаточностью печеночных ферментов, трансформирующих глюкозо-6-фосфат в глюкозу. Протекает с нарушениями углеводного и липидного обмена, характеризуется гипогликемией, накоплением в печени и почках гликогена. Симптомы включают слабость, головные боли, судороги, тошноту, рвоту, артериальную гипотензию, одышку, повышение температуры тела, снижение свертываемости крови. Диагностика проводится лабораторными методами, включает биохимический анализ крови, провокационные тесты, биопсию и цитологическое исследование печени. Лечение основано на диетотерапии, обеспечивающей круглосуточное поступление глюкозы в кровоток.

МКБ-10

E74.0 Болезни накопления гликогена

Общие сведения

Болезнь Гирке имеет ряд синонимичных названий: гликогеноз типа I, недостаточность глюкозо-6-фосфатазы, дефект глюкозо-6-фосфаттранслоказы. Эпонимическое название связано с фамилией врача из Германии Эдгара фон Гирке, исследования которого в 1929 году привели к открытию синтеза гликогена I типа. Он подробно описал биохимические изменения и клиническую картину гликогеноза I. Ферментный дефект был обнаружен в 1952 году. Распространенность синдрома невелика ‒ 1:200 тысяч новорожденных. При этом заболевание является наиболее частым среди гликогенозов. Частота одинакова среди представителей мужского и женского пола, диагноз устанавливается в возрасте до 1 года, как правило, до 3-5 месяцев.

Причины

Заболевание относится к наследственным метаболическим патологиям, передается от поколения к поколению по аутосомно-рецессивному механизму. Причина болезни – мутации генов, которые кодируют печеночный фермент, запускающий процесс превращения гликогена в свободную глюкозу. При изменении гена G6PC нарушено производство глюкозо-6-фосфатазы, при изменении в структуре гена SLC37A4 – синтез глюкозо-6-фосфаттранслоказы.

Для развития гликогенеза необходимо, чтобы ребенок получил мутировавший ген от матери и от отца. Патология развивается при наличии пары измененных рецессивных генов, а если присутствует только один дефектный ген, ребенок остается здоровым, но является носителем заболевания и способен передать его своим будущим детям. Таким образом, вероятность болезни у новорожденного, оба родителя которого – носители мутации, составляет 25%.

Патогенез

При болезни Гирке клетки печени оказываются неспособными производить ферменты, обусловливающие процессы гликогенолиза (расщепления гликогена до глюкозы) и глюконеогенеза (образования глюкозы из неуглеводных соединений). Преобразование поступающей с пищей глюкозы в гликоген, а также его депонирование в печеночной и других тканях остается сохранным. Гликоген накапливается, но не растрачивается на нужды организма, печень увеличивается. В перерывах между приемами пищи развивается гипогликемия из-за невозможности использования энергетических запасов.

Устойчивая гипогликемия провоцирует постоянное усиленное производство глюкагона, являющегося стимулятором гликогенолиза. Этот процесс прерывается недостатком ферментов, реализуются лишь его начальные стадии, и гипогликемия сохраняется. В клетках повышается содержание глюкозо-6-фосфата – промежуточного продукта гликогенолиза. Благодаря обратной связи гликоген остается в почках и печени, это проявляется структурными изменениями органов и увеличением их размеров. Формируется почечная и печеночная недостаточность . В кровотоке повышается концентрация молочной кислоты, возникает ацидоз.

Классификация

По характеру течения болезнь Гирке бывает острой и хронической. Острая форма чаще развивается на первом году жизни ребенка, проявляется выраженной симптоматикой: рвотой, мышечными судорогами, поверхностным частым дыханием, которое сопровождается чувством нехватки воздуха. Для хронической формы характерно постепенное прогрессирование почечной и печеночной недостаточности, отставание в росте, задержка пубертата. Согласно первоначальному ферментному дефекту выделяют два типа гликогеноза:

• Тип Ia . При данном варианте нарушено производство глюкозной фосфатазы. Протекает в более мягкой форме, чем гликогеноз Ib. Составляет 80% случаев болезни.
• Тип Ib . Определяется недостаточность фосфат-транслоказы. Развивается нейтропения, возрастает риск инфекционных осложнений.

Симптомы болезни Гирке

Симптоматика заболевания чаще всего разворачивается на 3-4 месяце жизни, реже – с периода новорожденности. Наиболее выражены проявления лактатацидоза и гипогликемии: малыши вялые, сонливые, плохо сосут грудь или соску бутылочки, часто плачут, подолгу не успокаиваются. Сон беспокойный, с частыми пробуждениями, режим дня и ночи не устанавливается, кровяное давление сниженное. Могут отмечаться непроизвольные мышечные подергивания на руках, ногах, веках. К 3 месяцам развиваются судороги. Все эти симптомы более заметны у детей, находящихся на искусственном вскармливании и получающих питание «по часам», а не по требованию. При частых кормлениях глюкоза поступает в организм практически непрерывно, гипогликемия слабовыраженная.

Изменяются особенности внешности ребенка: лицо становится «кукольным», округлым, щеки и живот увеличены, конечности относительно тонкие. По мере взросления определяется низкорослость, слабое физическое развитие, позднее половое созревание. Жировая клетчатка распределяется особым образом: ручки и ножки худые, кажутся еще более тонкими на фоне крупного лица и туловища. Большие размеры живота связаны как с накоплением подкожного жира, так и с патологическим увеличением печени.

Формируются ксантомы – очаговые жировые новообразования под кожей, расположенные на локтях, коленях, бедрах, ягодицах. Появляется одышка, температура нередко сохраняется на уровне субфебрильных значений 37-37,5˚C. Сниженная активность тромбоцитов проявляется носовыми кровотечениями, кровоподтеками. У некоторых детей периодически возникает диарея. Недостаточность функции почек развивается при длительном тяжелом течении болезни.

Осложнения

При неадекватном лечении, несоблюдении назначений врача приступы тяжелой гипогликемии негативно сказываются на работе высших отделов ЦНС, приводят к олигофрении . У части пациентов возникают серьезные поражения печени: к 20-30 годам развиваются аденомы, способные трансформироваться в злокачественную опухоль – карциному. К другим возможным осложнениям болезни Гирке относятся гиперурикемическая подагра , панкреатит, хроническая почечная недостаточность , амилоидоз , синдром Фанкони-Биккеля, гипокальциемия, дистальноканальцевый ацидоз.

Диагностика

Заболевание диагностируется в первые месяцы после рождения. Обследование детей проводят педиатры , эндокринологи, врачи-генетики . Подозрение на болезнь Гирке возникает при характерных клинических признаках, выявлении повышенного содержания липидных соединений и лактата в результатах анализа крови. Для подтверждения предполагаемого диагноза, дифференциации разных типов гликогенозов, исключения сифилиса , токсоплазмоза , цитомегалии , опухолей и стеатоза печени проводится ряд лабораторных исследований:

• Биохимическое исследование крови. При гликогенозе 1 типа количество глюкозы после 4 часов голода составляет не более 2,2 ммоль/л, после 5-7 часов без пищи – менее 1,10 ммоль/л. Определяется повышенный уровень молочной и мочевой кислот, триглицеридов, холестерина, ферментов АсАТ и АлАТ . Большое содержание жировых субстанций делает сыворотку мутной, молочного цвета.
• Лабораторные провокационные пробы. С целью дифференциации гликогенозов различных типов и определения дефекта ферментов выполняется замер уровня метаболитов и гормонов натощак, а затем после углеводной нагрузки. Для гликогеноза первого типа характерно, что после нагрузки глюкозой уровень лактата снижается, кривая имеет диабетоидную форму – высокий пик подъема сахара и медленное снижение.
• Глюкагоновая проба. Глюкагон вводят внутримышечно или внутривенно после 4-6-часового периода голода, отслеживают содержание лактата и глюкозы через определенные промежутки времени. При болезни Гирке глюкагон не способствует повышению концентрации глюкозы или повышает ее незначительно, высокие показатели лактата продолжают расти.
• Исследование биопсийного материала печени . Для точной диагностики ферментного дефекта исследуются цельные и разрушенные микросомы печени, определяется активность глюкозо-6-фосфатазы. Дифференциальным признаком гликогенеза Ia является снижение активности фермента в микросомах любого типа на 10%. При варианте болезни Ib он активен в поврежденных микросомах, а в целых отсутствует либо мало функционален. Также выявляется высокое содержание гликогена со стандартной структурой молекул.

Лечение болезни Гирке

Терапия нацелена на компенсацию гипогликемии, устранение вторичных метаболических расстройств. При раннем начале лечения – в периоды новорожденности и младенчества – зачастую достаточно использования методов диетотерапии. При взрослении ребенка нарастает гиперурикемия и гиперлипопротеидемия, ухудшается функционирование почек, печени, что требует проведения медикаментозного лечения, а иногда – хирургического вмешательства. Полный комплекс терапевтических мероприятий включает:

Диетотерапия

Чтобы компенсировать неспособность ферментативной системы к высвобождению глюкозы, используется система диетического питания, которая обеспечивает непрерывность поступления глюкозы на протяжении 24 часов. В медицинской практике используются два метода, позволяющих снабжать организм углеводами круглосуточно:

• Зондовое введение глюкозы. Вливание питательных растворов производится через назогастральный путь, реже – через гастростому . Режим процедур подбирается индивидуально. Большинству детей необходима установка зонда на ночь, так как это позволяет не нарушать сон.
• Употребление кукурузного крахмала. Днем детям дают высокоуглеводную пищу. Широко применяется регулярное кормление сырым кукурузным крахмалом. Глюкоза из него высвобождается постепенно, в течение нескольких часов, благодаря чему поддерживается нормогликемия.

Медикаментозная коррекцию метаболических нарушений

К зрелому возрасту становятся необходимы дополнительные меры для нормализации уровня мочевой кислоты и липидов (диетотерапии недостаточно). При гиперурикемии назначается ингибитор ксантиноксидазы аллопуринол, при гиперлипидемии – фибраты, статины. При первых признаках нарушения почечной функции применяются ингибиторы АПФ, цитраты.

Лечение нейтропении

При развитии гликогеноза подтипа Ib, сопровождающегося уменьшением количества гранулоцитов, показано введение колониестимулирующих факторов: гранулоцитарного и гранулоцитарно-макрофагального. Они препятствуют развитию нейтропении и снижают ее выраженность, в результате чего сокращается частота инфекционных заболеваний.

Лечение новообразований печени

Пациентам с объемными аденомами печени проводятся процедуры чрескожных инъекций этанола (ЧИЭ). При злокачественных опухолях возможна рекомендация ортотопической трансплантации печени.

Прогноз и профилактика

Пациенты, не получающие нужного лечения, погибают в период новорожденности, младенчества или раннего детства от выраженной гипогликемии и ацидоза. При адекватной терапии заболевание успешно компенсируется, с возрастом выраженность гипогликемии уменьшается. У взрослых усиливается активность другого фермента, способствующего образованию глюкозы – амило-1,6-глюкозидазы. В итоге соотношение скорости производства и утилизации глюкозы становится более уравновешенным. Профилактические меры должны проводиться при планировании и на начальных сроках беременности. Супружеским парам из групп риска необходима консультация генетика для расчета вероятности заболевания. Пренатальная диагностика позволяет выявить наличие патологии у плода.

Нарушение метаболизма пуриновых нуклеотидов

Ураты значительно более растворимы, чем мочевая кислота: так, в моче с рН 5,0, когда мочевая кислота не диссоциирована, ее растворимость в 10 раз меньше, чем в моче с рН 7,0, при котором основная часть мочевой кислоты представлена солями. Реакция мочи зависит от состава пищи, но, как правило, она слабокислая, поэтому большинство камней в мочевыводящей системе - кристаллы мочевой кислоты.

Синдром Лёша-Нихена - тяжёлая форма гиперурикемии, которая наследуется как рецессивный признак, сцепленный с Х-хромосомой, и проявляется только у мальчиков.

Болезнь вызвана полным отсутствием активности гипоксантин-гуанинфоефорибозилтранс-феразы и сопровождается гиперурикемией с содержанием мочевой кислоты от 9 до 12 мг/дл, что превышает растворимость уратовпри нормальном рН плазмы. Экскреция мочевой кислоты у больных с синдромом Лёша-Нихена превышает 600 мг/сут и требует для выведения этого количества продукта не менее 2700 мл мочи.

У детей с данной патологией в раннем возрасте появляются тофусы, уратные камни в моче-выводящих путях и серьёзные неврологические отклонения, сопровождающиеся нарушением речи, церебральными параличами, снижением интеллекта, склонностью к нанесению себе увечий (укусы губ, языка, пальцев).

В первые месяцы жизни неврологические расстройства не обнаруживаются, но на пелёнках отмечают розовые и оранжевые пятна, вызванные присутствием в моче кристаллов мочевой кислоты. При отсутствии лечения больные погибают в возрасте до 10 лет из-за нарушения функции почек.

Полная потеря активности аденинфосфорибозилтрансферазы не столь драматична, как отсутствие гипоксантин-гуанинфосфорибозилгрансферазы, однако и в этом случае нарушение повторного использования аденина вызывает гиперурикемию и почечнокаменную болезнь, при которой наблюдается образование кристаллов 2,8-дигидроксиаденина.

Недостаточность глюкозо-6-фосфатазы (болезнь Гирке)

Недостаточность этого фермента приводит к невозможности превращения глюкозо-6-фосфата в глюкозу, что сопровождается накоплением гликогена в печени и почках.

Болезнь Гирке характеризуется генетически обусловленной почти полной неспособностью клеток продуцировать глюкозо-6-фосфатазу - ключевой фермент как гликогенолиза, так и глюконеогенеза. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Поступление глюкозы в организм с пищей, являющееся нормальным возмущающим процессом, в принципе дает возможность поддерживать в крови нормальный уровень глюкозы, однако для этого поступление пищи, содержащей глюкозу, должно быть практически непрерывным. В реальных условиях существования, то есть при отсутствии непрерывного поступления глюкозы, в здоровом организме депонируется и при необходимости используется гликоген, образующийся при ее полимеризации.

Первичное нарушение происходит на генетическом уровне. Оно состоит в полной или почти полной неспособности клеток продуцировать глюкозо-6-фосфатазу, обеспечивающую отщепление свободной глюкозы от глюкозо-6-фосфата. В результате этого гликогенолиз прерывается на уровне глюкозо-6-фосфата и дальше не идет (причинная связь 1-го порядка). Дефосфорилирование с участием глюкозо-6-фосфатазы является ключевой реакцией не только гликогенолиза, но и глюконеогенеза, который, таким образом, при болезни Гирке также прерывается на уровне глюкозо-6-фосфата (еще одна причинная связь 1-го порядка). Возникновение устойчивой гипогликемии, которая в реальных условиях неизбежна из-за непоступления в кровь глюкозы как конечного продукта гликогенолиза и глюконеогенеза (причинные связи 2-го порядка), в свою очередь приводит к постоянной повышенной секреции глюкагона как стимулятора гликогенолиза (причинная связь 3-го порядка). Глюкагон, однако, в условиях прерывания этого процесса способен лишь без пользы для организма непрерывно стимулировать его начальные стадии (причинная связь 4-го порядка).

Причинные связи 1-го порядка и оба патологических явления 1-го порядка свойственны только болезни Гирке. Гипогликемия как патологическое явление 2-го порядка отнюдь не свойственна только болезни Гирке. Поэтому для этой болезни неспецифичны и связанные с гипогликемией явления: устойчивая повышенная секреция глюкагона, устойчивое развитие начальных стадий гликогенолиза. К причинным связям 2-го порядка относятся и связи, вызывающие накопление в организме глюкозо-6-фосфата. Само по себе накопление этого вещества свойственно не только болезни Гирке. Совокупность же причинных связей 2-го порядка, обусловливающих одновременно и устойчивую гипогликемию, и накопление глюкозо-6-фосфата, свойственна только болезни Гирке.

Помимо уже указанной причинной связи 3-го порядка, имеются еще две аналогичные связи: связь, вызывающая устойчивое увеличение содержания в крови молочной кислоты, и связь, вызывающая необратимыйгликогенолиз. Повышение уровня молочной кислоты в крови не характерно только для болезни Гирке. Необратимый гликогенез также неспецифичен для болезни Гирке, он свойствен самым различным формам гликогенозов. Тем не менее совокупность всех патологических явлений, вызываемых причинными связями 3-го порядка, свойственна только болезни Гирке и никакой другой.

Подагра - заболевание, которое характеризуется отложением в различных тканях организма кристаллов уратов в форме моноурата натрия или мочевой кислоты. В основе возникновения лежит накопление мочевой кислоты и уменьшение её выделения почками, что приводит к повышению концентрации последней в крови (гиперурикемия). Клинически подагра проявляется рецидивирующим острым артритом и образованием подагрических узлов - тофусов. Чаще заболевание встречается у мужчин, однако в последнее время возрастает распространённость заболевания среди женщин, с возрастом распространённость подагры увеличивается.

Факторы развития заболевания

Существует целый ряд факторов риска, способствующих возникновению и развитию подагры у определённых лиц.

К факторам риска развития подагры относят артериальную гипертонию, гиперлипидемию, а также:

Повышенное поступление в организм пуриновых оснований, например, при употреблении большого количества красного мяса (особенно субпродуктов),некоторых сортов рыбы, кофе, какао,чай, шоколада, гороха, чечевицы, алкоголя (особенно пива). [источник не указан 239 дней]);

Увеличение катаболизма пуриновых нуклеотидов (например, при противоопухолевой терапии; массивномапоптозе у людей с аутоиммунными болезнями);

Торможение выведения мочевой кислоты с мочой (например, при почечной недостаточности);

Повышенный синтез мочевой кислоты при одновременном снижении выведения её из организма (например, при злоупотреблении алкоголем, шоковых состояниях, гликогенозе с недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы).

Полная естественная эволюция подагры проходит четыре стадии:

Бессимптомная гиперурикемия,

Острый подагрический артрит,

Межкритический период

Хронические подагрические отложения в суставах.

Нефролитиаз может развиться в любой стадии, кроме первой. Наблюдается постоянно повышенная концентрация мочевой кислоты в плазме крови и в моче; воспаление суставов по типу моноартритов, что сопровождается сильной болью и лихорадкой; уролитиаз и рецидивирующие пиелонефриты, завершающиеся нефросклерозом и почечной недостаточностью.

Выделяют первичную и вторичную подагру. Вторичной подагра признается тогда, когда она является лишь одним из синдромов другого заболевания, при котором по тем или иным причинам (врожденным или приобретенным) возникают нарушения метаболизма мочевой кислоты. В случае первичной подагры каких-либо других заболеваний, которые могли бы вызвать ее, не обнаруживается.

Вторичная гиперурикемия обусловлена увеличением скорости биосинтеза пуринов, гликогеновой болезнью I типа, миело - и лимфопролиферативными нарушениями, гемолитической анемией, талассемией, некоторыми гемоглобинопатиями, пернициозной анемией, инфекционным мононуклеозом и некоторыми карциномами. Уменьшение экскреции мочевой кислоты возникает вследствие почечных причин, лечения диуретиками, рядом других медикаментов, снижения объема и конкуренции органических кислот (при кетозе голодания, диабетическомкетоацидозе и лактатацидозе).

Лечение гиперурикемии. Основным препаратом, используемым для лечения гиперурикемии, является аллопуринол - структурный аналог гипоксантина. Аллопуринол оказывает двоякое действие на обмен пуриновых нуклеотидов:

Ингибирует ксантиноксидазу и останавливает катаболизм пуринов на стадии образования гипоксантина, растворимость которого почти в 10 раз выше, чем мочевой кислоты. Действие препарата на фермент объясняется тем, что сначала он, подобно гипоксанти-ну, окисляется в гидроксипуринол, но при этом остаётся прочно связанным с активным центром фермента, вызывая его инактивацию;

С другой стороны, будучи псевдосубстратом, аллопуринол может превращаться в нуклеотид по "запасному" пути и ингибировать ФРДФ синтетазу и амидофосфорибозилтрансферазу, вызывая торможение синтеза пуринов denovo.

При лечении аллопуринолом детей с синдромом Лёша-Нихена удаётся предотвратить развитие патологических изменений в суставах и почках, вызванных гиперпродукцией мочевой кислоты, но препарат не излечивает аномалии в поведении, неврологические и психические расстройства.

Гипоурикемия.

Гипоурикемия и возросшая экскреция гипоксантина и ксантина может быть следствием недостаточности ксантиноксидазы, вызванной нарушениями в структуре гена этого фермента, либо результатом повреждения печени.