Патологическое состояние специалисты относят к сфинголипидозам. Проявляется оно избыточным накоплением липидов в клетках органов и тканей. Предположительно болезнь Гоше развивается в результате генетического ослабления ферментативной активности глюкоцереброидазы, что приводит к нарушению утилизации липидов и их избыточному накоплению в организме человека.

Чаще всего в данном случае страдает мозговая и легочная ткань, а также почки, селезенка и печень. При этом нарушается строение клеток с разрастанием их до значительных размеров. Образуются так называемые «клетки Гоше» (по имени автора, открывшего заболевание). Замечено, что риск развития болезни Гоше значительно возрастает при частых близкородственных браках .

Причины

До настоящего момента точная причина развития данной патологии до конца не выяснена, однако выделяются следующие предпосылки:

Это генетически обусловленная патология, которая наследуется по рецессивному принципу.

В результате мутации происходит нарушение строения участка гена, ответственного за ферментативную активность β-гликозидазы.

Данный фермент не может участвовать в реакции расщепления жиров.

В итоге жиры не перерабатываются в организме, а накапливаются в макрофагах клеточных структур различных органов и тканей.

Клетки видоизменяются, увеличиваются в размерах, перестают выполнять свои функции.

Это приводит к нарушению работы пораженных органов.

Риск заболеваемости возрастает в этнических группах населения, практикующих близкородственные браки.

Классификация

Классификация болезни Гоше основывается на том, в каком возрасте у пациентов появляются первые симптомы патологического процесса, тяжесть его проявления, а также предпосылки к возможному выздоровлению. Выделяют три основных типа глюкоцереброзидоза. Характеристики первого типа:

• Преимущественно данной формой болеют взрослые люди после тридцати лет.
• Может протекать без явного проявления симптоматических признаков или они будут незначительными. Например, немного увеличена печень и селезенка, но это не отражается на их функционировании, патологические нарушения при обследовании крови не выявляются.
• Симптомы болезни Гоше проявляются в нарушении работы печени и селезенки, а также кровеносной системы. В этом случае часто патологический процесс протекает с различными осложнениями.
• При первом типе нервная ткань не поражается, работа головного и спинного мозга не нарушается.
• Данный вид болезни Гоше наиболее распространен.

Второй тип глюкоцереброзидного липидоза встречается очень редко. Стоит обратить внимание:

• При таком течении заболевания липиды, в основном, накапливаются в нервной ткани с формированием характерных клеток Гоше в области головного и спинного мозга.
• Клиника проявляется преимущественно неврологическими симптомами.
• Болеют чаще дети, а первые признаки болезни начинают проявляться практически с самого рождения малыша.
• Клинические симптомы нарастают быстро.
• Первыми из них будут задержка развития ребенка и пониженный мышечный тонус. Далее тонус мышц увеличивается и появляется судорожная симптоматика с последующим развитием нарушений дыхательного процесса и глотания. Именно это и становится причиной смертельного исхода.

Третий тип также поражает детей, но возрастом постарше. Преимущественно патология выявляется до пятнадцати лет :

• В основном страдает нервная система.
• Такие дети отстают в развитии, имеют различные умственные отклонения.
• Замедляется рост и половое созревание.
• Симптоматические проявления болезни Гоше достаточно быстро прогрессируют.

Симптомы

Заболевание может проявляться следующими симптомами, которые в зависимости от формы и тяжести течения, могут быть более или менее выраженными:

• Размеры печени и селезенки увеличиваются. Причем данное изменение может быть как ярко выраженным и легко определяемым при визуальном или пальпаторном обследовании, так и незначительным. В последнем случае его выявляют случайно при проведении диагностического обследования с другой целью.
• При болезни Гоше нарушается процесс свертывания крови. Такие больные часто предъявляют жалобы на спонтанные кровотечения или подкожные кровоизлияния.
• Нарушение работы кровеносной системы подтверждаются лабораторными исследованиями крови.
• Костная ткань становится более хрупкой, что приводит к переломам костей различной сложности.
• Это же становится причиной нарушения функционирования суставов.
• Выявляются неврологические нарушения в виде непроизвольных сокращений, а при более тяжелом течении и судорогами различных групп мышц. Это может привести к остановке дыхания или глотания.

Симптомы могут проявляться не одинаково у разных пациентов. Их наличие и тяжесть в полной мере зависят от того, в каких тканях происходит накопление липидов, то есть в каких органах происходит разрастание клеток Гоше.

Например, при поражении области головного или спинного мозга преобладает неврологическая симптоматика, а если нарушено функционирование печени и селезенки, то страдает система кровообращения и связанные с ней органы.

Диагностика

Предварительный диагноз устанавливается на основании следующих данных:

• Характерных жалоб больного при обращении к врачу. В этом случае при сборе анамнеза лечащий врач уточняет, когда появились жалобы, как быстро они прогрессируют.
• Врачебного осмотра. При этом специалист оценивает общее состояние пациента, проводит пальпаторный осмотр. Отмечается наличие или отсутствие патологической неврологической симптоматики и интенсивность ее проявления. Также обследуется область печени.
• Болезнь Гоше может быть выявлена случайно при проведении диагностических обследований органов ЖКТ, клинического или биохимического анализов крови, а также при выяснении причины частых переломов у пациента.

Для подтверждения поставленного диагноза болезнь Гоше больному могут назначить следующие виды инструментального или лабораторного обследования :

• Определение уровня глюкоцереброзидазы в кровеносной системе и клеточных структурах кожных покровов. Положительный анализ считается одним из основополагающих для постановки диагноза.
• Биохимическое исследование крови.
• Биопсия пораженных органов и тканей с последующим гистологическим исследованием полученных материалов. Наличие характерных клеточных структур Гоше поможет поставить окончательный диагноз.
• Рентгенография и МРТ костной ткани. Косвенным подтверждением данной патологии может стать изменение плотности отдельных областей в костях.
• Обследование генетического материала пациента на наличие специфических нарушений.

Лечение

• Пациенты с данной патологией подлежат постоянному диспансерному наблюдению у гематолога.
• Основа терапии - симптоматическое лечение, которое зависит от тяжести развития патологического процесса и возможных его проявлений.
• Может быть назначена заместительная терапия, которая предусматривает введение недостающего фермента. Она наиболее результативна при первом типе болезни Гоше.
• При выявлении патологии костей симптоматическое лечение назначает ортопед.
• Если выявляются тяжелые патологические изменения внутренних органов, то по жизненным показаниям может быть проведено удаление селезенки или трансплантация костного мозга.

Профилактика

• Генетическое обследование семейных пар при планировании беременности для выявления скрытых носителей рецессивного гена.
• Определение активности специфического фермента у плода при проведении пренатального диагностирования.

Возможные осложнения

В качестве осложнений чаще всего возможны:

• Спонтанные сосудистые кровотечения в области ЖКТ.
• Прободение селезенки.
• Внезапная остановка дыхания.
• Нарушение глотательной функции.
• Воспалительные заболевания органов дыхания, которые развиваются в результате заноса в них пищи.
• Снижение прочности костей или полное их разрушение.
• Инфекционные процессы в костной ткани.

Прогноз

При первом типе заболевания, ранней диагностике, своевременно начатой заместительной терапии болезни Гоше возможна положительная динамика . Второй тип глюкоцереброзидоза наиболее неблагоприятен, так как протекает более тяжело. Больные дети, как правило, не живут более двух лет. Третья форма болезни Гоше при своевременном диагностировании и адекватном лечении позволяет поддерживать жизненные функции пациента. В противном случае он умирает достаточно быстро от развившихся осложнений.

Нашли ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter

Catad_tema Муковисцидоз и другие ферментопатии - статьи

МКБ 10: Е75.2

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 2 года)

ID: КР124

Профессиональные ассоциации:

• Национальное гематологическое общество

Утверждены

Российской Ассоциацией гематологов

Согласованы

Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации__ __________201_ г.

Заместительная ферментная терапия

Глюкоцереброзидаза

Энзимодиагностика

Гепатомегалия

Спленомегалия

Цитопения

Асептический некроз

Поражение костей

Список сокращений

ЗФТ – заместительная ферментная терапия

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

УЗИ – ультразвуковое исследование

МРТ – магнитно-резонансная томография

КТ – компьютерная томография

Термины и определения

?-глюкоцереброзидаза (?-глюкозидаза) - лизосомный фермент, участвующий в деградации продуктов клеточного метаболизма

Клетки Гоше – перегруженные липидами макрофаги, диаметр около 70-80 мкм, овальной или полигональной формы с бледной пенистой цитоплазмой.

Колбы Эрленмейера - колбообразная деформация дистальных отделов бедренных костей, выявляемая при рентгенографии

Энзимодиагностика - методы диагностики болезней, патологических состояний и процессов, основанные на определении активности энзимов (ферментов) в биологических жидкостях.

Заместительная ферментная терапия (enzyme replacement therapy) – метод лечения генетических заболеваний, являющихся результатом биохимической дисфункции вследствие снижения активности фермента.

1. Краткая информация

1 . 1 Определение

Болезнь Гоше – наиболее частая форма из редких наследственных ферментопатий, объединенных в группу лизосомных болезней накопления.

1.2 Этиология и патогенез

В основе заболевания лежит наследственный дефицит активности?-глюкоцереброзидазы (?-глюкозидазы) - лизосомного фермента, участвующего в деградации продуктов клеточного метаболизма .

Болезнь Гоше наследуется по аутосомно-рецессивному механизму. В основе заболевания лежат мутации гена глюкоцереброзидазы, локализующегося в регионе q21 на 1-й хромосоме . Присутствие двух мутантных аллелей гена сопровождается снижением (<30%) каталитической активности глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов и образованию характерных клеток накопления (клеток Гоше) – перегруженных липидами макрофагов. Следствием данного метаболического дефекта являются:

Хроническая активация макрофагальной системы;

Аутокринная стимуляция моноцитопоэза и увеличение абсолютного количества макрофагов в местах «физиологического дома»: селезенка, печень, костный мозг, следствием чего являются спленомегалия, гепатомегалия, инфильтрация костного мозга;

Нарушение регуляторных функций макрофагов, что, предположительно, лежит в основе цитопенического синдрома и поражения костно-суставной системы .

1.3 Эпидемиология

Болезнь Гоше встречается с частотой от 1:40 000 до 1:60 000 у представителей всех этнических групп; в популяции евреев-ашкенази частота заболевания достигает 1:450 .

1.4 Кодирование по МКБ 10

E75.2 – Другие сфинголипидозы

1.5 Классификация

В соответствии с наличием или отсутствием поражения ЦНС и его особенностями выделяют три типа болезни Гоше:

тип I - без неврологических проявлений, наиболее частый вариант заболевания, наблюдается у 94% пациентов с болезнью Гоше ;

тип II (острый нейронопатический) - встречается у детей раннего возраста, отличается прогрессирующим течением и тяжелым поражением ЦНС, ведущим к летальному исходу (больные редко доживают до возраста 2 лет);

тип III (хронический нейронопатический) - объединяет более разнородную группу больных, у которых неврологические осложнения могут проявляться как в раннем, так и в подростковом возрасте.

Тип I является наиболее частым клиническим вариантом болезни Гоше и встречается как у детей, так и у взрослых. Средний возраст больных в момент манифестации заболевания составляет от 30 до 40 лет. Спектр клинических проявлений очень широкий: на одном конце - «бессимптомные» пациенты (10-25%), на другом - больные с тяжелым течением: массивной гепато- и спленомегалией, глубокой анемией и тромбоцитопенией, выраженным истощением и тяжелыми, угрожающими жизни осложнениями (геморрагии, инфаркты селезенки, деструкция костей). В промежутке между этими полярными клиническими группами находятся больные с умеренной гепатоспленомегалией и почти нормальным составом крови, с поражением костей или без него. У детей наблюдается отставание в физическом и половом развитии; характерна своеобразная гиперпигментация кожных покровов в области коленных и локтевых суставов .

При болезни Гоше II типа основные симптомы появляются в первые 6 месяцев жизни. На ранних стадиях заболевания отмечаются мышечная гипотония, задержка и регресс психомоторного развития. По мере прогрессирования болезни появляются спастичность с характерной ретракцией шеи и сгибанием конечностей, глазодвигательные нарушения с развитием сходящегося косоглазия, ларингоспазм и дисфагия. Характерны бульбарные нарушения с частыми аспирациями, приводящие к смерти больного от апноэ, аспирационной пневмонии или дисфункции дыхательного центра головного мозга. На поздних стадиях развиваются тонико-клонические судорожные приступы, которые обычно резистентны к противосудорожной терапии. Заболевание приводит к летальному исходу на первом-втором году жизни ребенка.

При болезни Гоше III типа неврологические симптомы возникают позднее, как правило, в возрасте 6-15 лет. Характерным симптомом служит парез мышц, иннервируемых глазодвигательным нервом. Могут наблюдаться миоклонические и генерализованные тонико-клонические судороги, появляются и прогрессируют экстрапирамидная ригидность, снижение интеллекта, тризм, лицевые гримасы, дисфагия, ларингоспазм. Степень интеллектуальных нарушений варьирует от незначительных изменений личности до тяжелой деменции. Могут наблюдаться мозжечковые нарушения, расстройства речи и письма, поведенческие изменения, эпизоды психоза. В большинстве случаев течение заболевания – медленно прогрессирующее. Летальный исход наступает вследствие тяжелого поражения легких и печени. Продолжительность жизни пациентов с болезнью Гоше III типа может достигать 12-17 лет, в единичных случаях - 30-40 лет.

1.6 Клинические признаки

Основные клинические проявления болезни Гоше включают спленомегалию, гепатомегалию, цитопению и поражение костей.

Спленомегалия - селезенка может быть увеличена в 5-80 раз по сравнению с нормой. По мере прогрессирования спленомегалии в селезенке могут развиваться инфаркты, которые, как правило, не имеют клинических проявлений .

Гепатомегалия - размеры печени обычно увеличиваются в 2-4 раза. При УЗИ могут выявляться очаговые поражения печени, которые, предположительно, являются следствием ишемии и фиброза. Функция печени, как правило, не страдает, однако у 30-50% больных отмечается небольшое повышение активности сывороточных аминотрансфераз, обычно не более чем в 2 раза, изредка - в 7-8 раз .

Цитопенический синдром - наиболее ранним и характерным проявлением служит тромбоцитопения со спонтанным геморрагическим синдромом в виде подкожных гематом, кровоточивости слизистых оболочек или длительными кровотечениями после малых оперативных вмешательств. В дальнейшем развиваются анемия и лейкопения с относительным лимфоцитозом и абсолютной нейтропенией, однако очевидного повышения частоты инфекционных заболеваний у больных не наблюдается .

Поражение костей варьирует от бессимптомной остеопении и колбообразной деформации дистальных отделов бедренных костей (колбы Эрленмейера) до тяжелейшего остеопороза и ишемических (аваскулярных) некрозов с развитием вторичных остеоартрозов. Поражение костно-суставной системы может проявляться острыми или хроническими болями, патологическими переломами и развитием необратимых ортопедических дефектов, требующих оперативного лечения (эндопротезирования суставов). Для детей и молодых взрослых характерно развитие, так называемых, костных кризов - эпизодов сильнейших оссалгий, сопровождающихся лихорадкой и местными островоспалительными симптомами (отек, покраснение), симулирующими картину остеомиелита. Фактором риска развития костных кризов и тяжелого поражения костно-суставной системы является спленэктомия, предрасполагающая к развитию гиперкоагуляционного синдрома и ишемическому поражению костей (остеонекрозы), лежащему в основе костных кризов . Поражение костно-суставной системы, как правило, является основной клинической проблемой при болезни Гоше I типа, определяет тяжесть течения заболевания и качество жизни пациентов .

Симптомы поражения ЦНС наблюдаются только при нейронопатических типах болезни Гоше у детей (типы II и III) и могут включать глазодвигательную апраксию или сходящееся косоглазие, атаксию, нарушения чувствительности и прогрессирующую потерю интеллекта .

Поражение легких встречается у 1-2% больных, преимущественно, у перенесших спленэктомию, и проявляется как интерстициальное поражение легких или поражение легочных сосудов с развитием симптомов легочной гипертензии .

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

предшествующей спленэктомии (полной или частичной);

болей в костях и суставах; давность, характер и локализацию болей, наличие в прошлом переломов костей; проявлений спонтанного геморрагического синдрома или геморрагических осложнений при оперативных вмешательствах;

анемических жалоб, симптомов гиперметаболического состояния (субфебрилитет, потеря веса);

отягощенного семейного анамнеза (наличие спленэктомии или вышеперечисленных симптомов у родных братьев и сестер).

2.2 Физикальное обследование

Рекомендуется проводить осмотр, включающий измерение роста и массы тела, температуры тела; оценку состояния костно-суставной системы; выявление признаков геморрагического синдрома; наличие гепатоспленомегалии, лимфоаденопатии; наличие признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной системы.

2.3 Лабораторная диагностика

• Энзимодиагностика - определение активности кислой?-глюкоцереброзидазы в лейкоцитах крови или в культивируемых фибробластах, полученных из биоптата кожи.

Комментарии: диагноз подтверждается при снижении активности фермента до уровня ниже 30% от нормального значения (категория А). Степень снижения активности фермента не коррелирует с тяжестью клинических проявлений и течением заболевания .

Молекулярный анализ мутаций гена глюкоцереброзидазы.

Комментарии: молекулярный анализ для выявления мутаций гена глюкоцереброзидазы позволяет верифицировать диагноз болезни Гоше, однако не является обязательным методом диагностики и используется при дифференциальной диагностике в сложных клинических случаях или для научного анализа .

Морфологический анализ костного мозга (стернальная пункция и/или трепанобиопсия костного мозга): у взрослых пациентов - обязателен для исключения другой причины гепатоспленомегалии, в том числе гемобластозов и неопухолевых заболеваний системы крови. У детей исследование костного мозга проводится только по специальным показаниям.

Комментарии: морфологическое исследование костного мозга позволяет выявить характерные диагностические признаки - многочисленные клетки Гоше. Изредка единичные клетки с аналогичной морфологией (псевдо-Гоше клетки) встречаются при других заболеваниях, сопровождающихся повышенной деструкцией клеток, например, при хроническом миелолейкозе и лимфопролиферативных заболеваниях и отражают перегрузку макрофагальной системы продуктами деградации клеток лейкемического клона.

Клинический анализ крови и мочи

Биохимический анализ крови , включаюший:

рутинные показатели: билирубин общий и прямой; активность аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, ?-глютамилтранспептидазы, лактатдегидрогеназы; мочевина, креатинин, холестерин, триглицериды, глюкоза, общий белок, альбумины, электрофорез глобулинов;

суррогатные маркеры активности болезни Гоше (хитотриозидаза и/или хемокин CCL-18 сыворотки);

сывороточные показатели метаболизма железа (железо, общая железосвязывающая способность сыворотки, ферритин, трансферрин);

сывороточные показатели содержания витамина В12 и фолатов (у взрослых).

Исследование коагулограммы (АЧТВ, протромбин, фибриноген, агрегация тромбоцитов)

Определение сывороточных маркеров гепатитов В и С (HBsAg и анти-HCV)

Иммунохимическое исследование белков сыворотки с определением иммуноглобулинов классов G, A, M, парапротеинов, криоглобулинов

2.4 Инструментальная диагностика

Для определения тяжести болезни Гоше и возможной сопутствующей патологии рекомендуется проведение следующих исследований:

УЗИ органов брюшной полости и почек

рентгенография бедренных костей (с захватом коленных и тазобедренных суставов)

МРТ бедренных костей

МРТ или КТ печени и селезенки с определением объемов органов (см3)

регистрация электрокардиограммы

Комментарии: УЗИ и КТ печени и селезенки позволяют выявить их очаговые поражения и определить исходные объемы органов, что необходимо для последующего контроля эффективности ЗФТ.

2.5 Консультации специалистов

Ортопеда;

Невролога (по показаниям)

Гинеколога (по показаниям)

Окулиста (по показаниям)

Кардиолога (по показаниям)

2.6 Дополнительные исследования

Допплер-эхокардиография - у больных, перенесших спленэктомию

Эзофагогастродуоденоскопия - при наличии диспепсии или признаков портальной гипертензии

Рентгенография других отделов костно-суставной системы при наличии болей или опорно-двигательных нарушений в этих отделах

Денситометрия костей скелета (стандарт - поясничные позвонки и шейка бедренной кости).

Комментарии: денситометрия костей скелета – обязательное исследование при наличии патологических переломов костей в анамнезе (стандарт - поясничный отдел позвоночника и шейка бедренной кости).

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

3. Лечение

3.1 Заместительная ферментная терапия

Болезнь Гоше – первая наследственная ферментопатия, для которой была разработана высокоэффективная заместительная ферментная терапия ЗФТ . К настоящему времени мировой опыт лечения болезни Гоше рекомбинантной глюкоцереброзидазой составляет около 20 лет и служит «золотым стандартом» лечения данного заболевания. Однако ввиду малого числа пациентов в мире эффективность ЗФТ базируется исключительно на оценке клинических наблюдений, так как специальных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований не проводилось по этическим соображениям. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3) . В Российской Федерации ЗФТ предоставляется пациентам с болезнью Гоше в рамках государственной программы «7 нозологий» с 2007 г.

Основные цели лечения пациентов с болезнью Гоше включают :

• устранение болевого синдрома, нормализация самочувствия больных

  регресс или ослабление цитопенического синдрома

  сокращение размеров селезенки и печени

  предупреждение необратимого поражения костно-суставной системы и жизненно важных внутренних органов (печень, легкие, почки).

3.2 Консервативное лечение

Показания к началу заместительной ферментной терапии:

• детский возраст,

  цитопения,

  клинические и радиологические признаки поражения костей (за исключением легкой остеопении и колбообразной деформации дистальных отделов бедренных костей - «колбы Эрленмейера»),

  значительная сплено- и гепатомегалия,

  значительная гепатомегалия у спленэктомированных пациентов,

  симптомы поражения легких и других органов.

В РФ зарегистрировано 2 лекарственных препарата рекомбинантной глюкоцереброзидазы:

Имиглюцераза, синтезируется клеточной линией, полученной из яичников китайских хомяков;

Велаглюцераза альфа – производится клеточной линией HT-1080 фибробластов человека.

Комментарии: имиглюцераза и велаглюцераза вводятся внутривенно капельно 1 раз в 2 недели. Форма выпуска данных лекарственных препаратов – флаконы по 400 Ед. Содержимое каждого флакона (имиглюцераза, велаглюцераза) растворяют водой для инъекций и аккуратно перемешивают, не допуская образования пузырьков. Весь приготовленный раствор собирают в одном флаконе и разводят 0,9% раствором хлорида натрия для внутривенных инъекций до общего объема 150-200 мл. Препарат вводится внутривенно капельно в течение 1-2 часов. Не следует вводить препарат одновременно с другими лекарственными средствами. Лечение характеризуется отличной переносимостью и высокой клинической эффективностью у пациентов с болезнью Гоше 1 типа.

Стартовая доза рекомбинантной глюкоцереброзидазы является предметом дискуссии и в разных странах варьирует от 10 до 60 Ед/кг веса с частотой введения - каждые 2 недели. При определении дозы учитывают возраст пациента, характер и тяжесть клинических проявлений, прогноз течения болезни, наличие осложнений, сопутствующих заболеваний. В странах, предоставляющих ЗФТ в рамках государственной программы бесплатно, существуют экспертные советы по болезни Гоше, в функции которых входит назначение и мониторинг эффективности ЗФТ.

В Российской Федерации у взрослых больных с тяжелыми проявлениями болезни Гоше I типа начальная доза имиглюцеразы/велаглюцеразы составляет 30 Ед на кг веса тела, в виде внутривенной капельной инфузии 2 раза в месяц.

Комментарии: В отдельных случаях (тяжелый остеопороз с повторными патологическими переломами трубчатых костей; поражение легких с развитием легочной гипертензии или гепатопульмонарного синдрома) доза рекомбинантной глюкоцереброзидазы может повышаться до 60 Ед/кг на одно введение, однако решение об этом принимает Экспертный совет, созданный 01.04.2009 при поддержке Министерства Здравоохранения Российской Федерации. После достижения целей лечения у взрослых больных доза ЗФТ постепенно снижается до поддерживающей – 7,5-15 Ед/кг 1-2 раза в месяц (пожизненно). Режим поддерживающей терапии - в стадии разработки.

У детей с болезнью Гоше начальная доза ЗФТ составляет :

При I и Ш типе заболевания, протекающего без поражения трубчатых костей скелета - 30 Ед/кг каждые 2 недели;

При I и Ш типе заболевания, протекающего с поражением трубчатых костей скелета (костные кризы, патологические переломы, очаги литической деструкции, асептический некроз головок бедренных костей) - 60 ЕД/кг каждые 2 недели.

Комментарии: для достижения максимального эффекта в отношении всех клинических проявлений заболевания необходима разработка индивидуализированного плана лечения, который базируется на экспертной оценке тяжести течения болезни Гоше и предполагает обследование больного в специализированном медицинском учреждении, располагающем специалистами разного профиля, имеющими значительный опыт диагностики и лечения данного заболевания. В РФ обследование взрослых пациентов для оценки тяжести болезни Гоше и определения стартовой дозы ЗФТ проводится в Центре Гоше на базе научно-клинического отделения орфанных заболеваний ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ; первичное обследование детей – в ФГБУ «Научный центр здоровья детей» или ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» МЗ РФ.

3.3 Ортопедическое лечение

Показания к проведению хирургического ортопедического лечения определяются хирургами-ортопедами, имеющими опыт наблюдения и лечения пациентов с болезнью Гоше, при участии гематологов, радиологов и, при необходимости, других специалистов, участвующих в ведении данного больного. Плановые ортопедические операции целесообразно проводить в медицинских учреждениях, специализирующихся на диагностике и лечение орфанных заболеваний, располагающих опытом хирургического лечения пациентов с болезнью Гоше и возможностями заместительной терапии компонентами крови в случае развития геморрагических осложнений (для взрослых больных – отделение орфанных заболеваний ФГБУ ГНЦ МЗ РФ).

4. Реабилитация

Больным с поражением костно-суставной системы и/или после эндопротезирования суставов показана реабилитация в санаториях ортопедического профиля, ЛФК, кинезиотерапия.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Профилактики болезни Гоше, как наследственного метаболического заболевания, не существует.

2) пренатальная диагностика болезни Гоше 2 и 3 типов для своевременного решения вопроса о прерывании беременности у женщин, имевших ранее детей с болезнью Гоше 2-3 типов.

5.1 Мониторинг течения болезни Гоше и оценка эффективности ЗФТ

Динамическое наблюдение за пациентами с болезнью Гоше включает периодические осмотры и лабораторные исследования (общий и биохимический анализы крови), частота которых зависит от возраста пациентов, длительности и фазы ЗФТ (Табл. 3 и 4).

Для оценки эффективности лечения и коррекции дозы рекомбинантной глюкоцереброзидазы 1 раз в 1-3 года проводится контрольное обследование пациентов с оценкой результатов проведенных исследований специалистами разного профиля: терапевт-гематолог, радиолог, ортопед, невролог, кардиолог, имеющих опыт диагностики и лечения болезни Гоше. Контрольное обследование включает осмотр общетерапевтический (см. выше), лабораторные и инструментальные исследования, консультации специалистов.

Таблица 3 – Схема мониторинга взрослых пациентов с болезнью Гоше

	Больные, не получающие ЗФТ	Больные, получающие ЗФТ
		Цели лечения не достигнуты	Цели лечения достигнуты
	Каждые 12 мес.	12-24 мес.	Каждые 3-6 мес.	Каждые 12 мес.
Анализ крови
Биохимия
Обмен железа + фолаты+вит.В12
Объем селезенки (МРТ или КТ)
Объем печени
МРТ бедренной кости
Рентгенография костей

5.2 Особенности мониторинга болезни Гоше у детей

Контроль течения болезни Гоше у детей осуществляется в соответствии с рекомендациями, разработанными Объединенной международной группой по изучению болезни Гоше . Клинический осмотр педиатра проводится каждые 2 недели перед введением препарата. Схема мониторинга детей с болезнью Гоше на фоне ЗФТ представлена в табл. 4.

Таблица 4 – Схема мониторинга детей с болезнью Гоше

	Больные, не получающие ЗФТ	Больные, получающие ЗФТ
		Первый год наблюдения	После года наблюдения	В период изменения дозы или развития клинических осложнений
	Каждые 12 мес.	Каждый месяц	Каждые 3-4мес	Каждые 12 мес.	Каждые 3-4 мес.	Каждые 6 мес.	Каждые 12 мес.
Осмотр педиатра
Анализ крови
Биохимия
Биомаркеры (хитотриозидаза)
Обмен железа
Объем селезенки (МРТ или КТ)
Объем печени
Рентгенография костей
Денситометрия костей

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

6.1 Прогноз

При болезни Гоше I типа прогноз – благоприятный в случае своевременного назначения ЗФТ. При развитии необратимых поражений костно-суставной системы показано хирургическое ортопедическое лечение для коррекции ортопедических дефектов. При поражении жизненно важных внутренних органов прогноз определяется степенью дисфункции пораженных органов и развитием осложнений (например, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка у больных с циррозом печени и портальной гипертензией; дыхательная недостаточность у больных с поражением легких).

6.2 Ошибки и необоснованные назначения

• Не рекомендуется проведение спленэктомии.

Комментарии: при установленном диагнозе болезни Гоше проведение спленэктомии возможно только по абсолютным показаниям (например, травматический разрыв селезенки). При необходимости проведения спленэктомии у лиц с неясной спленомегалией и цитопенией, целесообразно исключить диагноз болезни Гоше .

- Повторные пункции костного мозга и другие инвазивные диагностические мероприятия (биопсия печени, селезенки) при доказанном диагнозе болезни Гоше не нужны.

- оперативное лечение костных кризов, которые ошибочно рассматриваются как проявления остеомиелита

- назначение глюкокортикоидов с целью купирования цитопенического синдрома

- назначение препаратов железа нелеченым пациентам с болезнью Гоше, так как анемия в этих случаях носит характер «анемии воспаления».

6.3 Болезнь Гоше и беременность

Болезнь Гоше не является противопоказанием для наступления беременности. Планировать беременность целесообразно после достижения целей лечения болезни Гоше. Вопрос о продолжении ЗФТ во время беременности и грудного вскармливания решается в индивидуальном порядке с учетом состояния пациентки и ее приверженности к лечению. Ведение беременности проводится опытными акушерами-гинекологами совместно с гематологом. Способ родоразрешения определяется акушерскими показаниями с учетом наличия цитопении и состояния системы гемостаза.

Критерии оценки качества медицинской помощи

	Критерии качества	Оценка выполнения	Уровень достоверности доказательств
	Выполнено определение активности?-D-глюкозидазы в лейкоцитах периферической крови, пятнах высушенной крови и/или молекулярно-генетическое исследование (выявление мутаций в гене GBА, кодирующем?-D-глюкозидазу) при постановке диагноза
	Выполнен клинический анализ крови (тромбоциты, эритроциты гемоглобин, лейкоциты)
	Выполнено определение размеров печени и селезенки по данным УЗИ или МРТ органов брюшной полости
	Проведена консультация ортопеда при наличии костной патологии
	Проведена рентгенографии бедренных костей, если не проводилась в предшествующие 12-24 месяца
	Проведено биохимического анализа крови (общий белок, креатинин, АЛТ, АСТ, общий и прямой билирубин, холестерин, триглицериды, ЛДГ), если не проводился в предшествующие 12 месяцев

Список литературы

Руководство по гематологии // Под. ред. А.И. Воробьева. – В 3-х т. – М.: Ньюдиамед. – 2003. – Т. 2 – С. 202-205.

Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмена веществ // М.: 2005. – С. 20-22.

Horowitz M, Wilder S, Horowitz Z, Reiner O, Gelbart T, Beutler E. The human glucocerebrosidase gene and pseudogene: structure and evolution // Genomics 1989 Jan;4(1):87-96.

Gaucher Disease / Eds. A.H. Futerman and A. Zimran. – Taylor & Francis Group, LLC, 2007. – 528 p.

Pastores GM, Weinreb NJ, Aerts H, Andria G, Cox TM, Giralt M, Grabowski GA, Mistry PK, Tylki-Szyma?ska A. Therapeutic goals in the treatment of Gaucher disease. Semin Hematol. 2004 Oct;41(4 Suppl 5):4-14.

Mistry PK and Cox TM. The glucocerebrosidase locus in Gaucher"s disease: molecular analysis of a lysosomal enzyme // J Med Genet. 1993 November; 30(11): 889–894.

Grabowski G.A. Gaucher disease and other storage disorders // In: Hematology 2012: 54th ASH Annual Meeting and Exposition. Atlanta, Georgia, 2012; 13-18.

Boven LA, van Meurs M, Boot RG, et al. Gaucher cells demonstrate a distinct macrophage phenotype and resemble alternatively activated macrophages // Am J Clin Pathol. 2004;122:359-369.

Mikosch P . Editorial: Gaucher disease // Wien Med Wochenschr. 2010 Dec;160(23-24):593.

Mankin HJ, Rosenthal DI, Xavier R. Gaucher Disease. New approaches to an ancient disease // J Bone Joint Surg Am. 2001 May;83-A(5):748-62.

Лукина Е.А. Болезнь Гоше // М.: Литерра. – 2011. – 54 с.

Лукина К.А. Клинические и молекулярные факторы, ассоциированные с поражением костно-суставной системы при болезни Гоше I типа: дис. … канд. мед. наук. – Москва. – 2013. – 142 с.

Zimran A, Kay A, Gelbart T, Garver P, Thurston D, Saven A, Beutler E. Gaucher disease. Clinical, laboratory, radiologic, and genetic features of 53 patients. Medicine (Baltimore). 1992 Nov;71(6):337-53.

Stein P, Yu H, Jain D, Mistry PK. Hyperferritinemia and iron overload in type 1 Gaucher disease. Am J Hematol. 2010;85(7):472-476.

Wenstrup RJ, Roca-Espiau M, Weinreb NJ, et al., Skeletal aspects of Gaucher disease: a review // Br J Radiol, 2002; 75(Suppl. 1):A2–A12.

Cox TM, Schofield JP. Gaucher’s disease: clinical features and natural history // Baillieres Clin Haematol. 1997;10:657-89.

Kaplan P, Baris H, De Meirleir L, et al. Revised recommendations for the management of Gaucher disease in children // Eur J Pediatr. 2013 Apr;172(4):447-58.

Shemesh E, Deroma L, Bembi B, Deegan P, Hollak C, Weinreb NJ, Cox TM. Enzyme replacement and substrate reduction therapy for Gaucher disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Mar 27;(3):CD010324. doi: 10.1002/14651858.CD010324.pub2.

Mistry P.K., Cappellini M.D., Lukina E., et al. Consensus Conference: A reappraisal of Gaucher disease - diagnosis and disease management algorithms. Am J Hematol. 2011 Jan; 86(1): 110–115

Приложение А1. Состав рабочей группы

Лукина Е.А.1, д.м.н., профессор, зав. научно-клиническим отделением орфанных заболеваний

Сысоева Е.П.1, к.м.н., старший научный сотрудник

Мамонов В.Е.1, к.м.н., зав. отделением гематологической ортопедии

Яцык Г.А.1, к.м.н., зав. отделением МРТ и УЗИ

Цветаева Н.В.1, к.м.н., ведущий научный сотрудник

Гундобина О.С.2, к.м.н., зав. дневным стационаром

Савостьянов К.В. 2, к.б.н., зав. лабораторией молекулярной генетики и клеточной биологии

Вишнева Е.А. 2, д.м.н., зам. директора

Финогенова Н.А. 3, д.м.н., профессор, старший научный сотрудник

Сметанина Н.С. 3, д.м.н. профессор, зам. директора

ФГБУ Гематологический Научный Центр МЗ РФ, Москва

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр здоровья детей» МЗ РФ, Москва

ФГБУ ФКНЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева МЗ РФ, Москва

Проект клинических рекомендаций рассмотрен 29 октября 2013г. на заседании Экспертной группы по Редким заболеваниям отделения Орфанных заболеваний ФГБУ ГНЦ МЗ РФ, на заседании Профильной комиссии по специальности «Гематология» 7.02.2014 г, на Экспертном Совете по орфанным заболеваниям 24 сентября 2014г, утвержден на заседании Профильной комиссии по специальности «Гематология» 7 ноября 2014 г.

Специалисты гематологи;

Специалисты педиатры

Специалисты терапевты;

Специалисты гастроэнтерологи/гепатологи;

Специалисты инфекционисты;

Специалисты ортопеды

Студенты медицинских ВУЗов

Методология сбора доказательств

Методы, использованные для сбора / селекции доказательств:

Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором > 0.3;

Поиск в электронных базах данных.

Базы данных, использованных для сбора / селекции доказательств:

Методы, использованные для анализа доказательств:

Систематические обзоры с таблицами доказательств.

Методы, использованные для качества и силы доказательств:

Консенсус экспертов;

Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл.П1).

Уровни достоверности доказательств	Описание
	Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), или РКИ с очень низким риском систематических ошибок
	Качественно проведенные мета-анализы, систематические обзоры или РКИ
	Мета-анализы, систематические обзоры или РКИ с высоким риском систематических ошибок
	Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с отсутствием или очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и высокой вероятностью причинной взаимосвязи
	Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
	Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
	Не аналитические исследования (описания случаев, серий случаев)
	Мнение экспертов

Описание методики анализа доказательств и разработки рекомендаций

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучалась для того, чтобы убедиться в ее соответствии принципам доказательной медицины. Результат изучения влиял на уровень доказательности, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение фокусировалось на особенностях дизайна исследования, которые оказывали существенное влияние на качество результатов и выводов.

С целью исключения влияния субъективных факторов каждое исследование оценивалось независимо, как минимум двумя независимыми членами авторского коллектива. Различия в оценке обсуждались на совещаниях рабочей группы авторского коллектива данных рекомендаций.

На основании анализа доказательств последовательно были разработаны разделы клинических рекомендаций с оценкой силы в соответствии с рейтинговой схемой рекомендаций (табл.П2).

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

Консенсус экспертов;

Внутренняя экспертная оценка;

Внешняя экспертная оценка.

Уровни доказательств .

Уровень А. Доказательства основаны на данных многих рандомизированных клинических исследований или мета-анализов, систематических обзорах.

Уровень В. Доказательства основаны на данных одного рандомизированного клинического исследования или многих нерандомизированных исследований.

Уровень С. Согласованные мнения экспертов и (или) немногочисленные исследования, ретроспективные исследования, регистры.

Уровень D. Мнение экспертов.

Таблица П2 Достоверность доказательств

Индикаторы доброкачественной клинической практики (Good Practice Points – GPPs):

Внешняя экспертная оценка;

Внутренняя экспертная оценка.

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, насколько качественно интерпретированы доказательства и разработаны рекомендации. Также была проведена экспертная оценка изложения рекомендаций и их доступности для понимания.

Окончательная редакция:

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами авторского коллектива, которые пришли к заключению, что все существенные замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке сведен к минимуму.

Последние изменения и окончательная редакция данных рекомендаций были рассмотрены и утверждены 24 сентября 2014г. на заседании Мультидисциплинарного Экспертного совета по орфанным заболеваниям при Федеральных центрах МЗ РФ.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Алгоритм диагностики болезни Гоше и ведения пациентов

Приложение В. Информация для пациентов

В основе болезни Гоше лежит наследственный дефицит активности фермента?-глюкоцереброзидазы, участвующего в переработке продуктов клеточного метаболизма (обмена веществ). В результате недостаточной активности этого фермента в клетках - «мусорщиках» (макрофагах) накапливаются непереработанные «отходы» метаболизма, и клетки принимают характерный вид клеток Гоше или «клеток накопления». Клетки, переполненные «отходами производства» накапливаются, как на складе, во внутренних органах, сначала в селезенке, затем в печени, костях скелета, костном мозге, легких (отсюда термин - «болезнь накопления»). Болезнь Гоше встречается с частотой от 1: 40 000 до 1: 60 000 у представителей всех этнических групп; в популяции евреев Ашкенази частота этого заболевания достигает 1: 450.

Основные проявления болезни Гоше обусловлены накоплением клеток, перегруженных «шлаками», и нарушением функции этих клеток. Накопление клеток в различных органах приводит к увеличению их размеров (селезенка, печень) и/или нарушению структуры и функции (кости, костный мозг, легкие). Нарушение работы клеток (макрофагов), перегруженных шлаками, имеет следствием развитие малокровия, кровоточивости, истощения, хрупкости костей, болевых кризов. Это связано с тем, что круг «профессиональных обязанностей» макрофагов в организме человека очень широкий и включает регуляцию многих жизненно важных процессов: кроветворения, свертывания крови, обмена костной ткани и др. Наиболее типичными проявлениями болезни Гоше служат увеличение размеров селезенки и печени, развитие анемии, тромбоцитопении, хронические боли в костях или развитие внезапных приступов сильнейших болей в костях (костные кризы). Последние сопровождаюются лихорадкой и местными островоспалительными явлениями (отек, покраснение), напоминающими картину остеомиелита. Реже болезнь может впервые проявиться переломом кости вследствие незначительной травмы. Поражение костей зачастую представляет основную клиническую проблему и может привести к тяжелой инвалидизации (обездвиженность вследствие многочисленных патологических переломов, деформации костей и суставов, необходимость замены разрушенных тазобедренных или плечевых суставов).

Диагноз болезни Гоше устанавливается на основании биохимического анализа активности маркерного активности?-глюкоцереброзидазы в лейкоцитах крови. Снижение фермента менее 30% от нормального уровня подтверждает диагноз.
Также диагноз болезни Гоше можно установить с помощью молекулярного анализа гена глюкоцереброзидазы.

В нашем сегодняшнем разговоре мы попытаемся самыми простыми словами рассказать о таком заболевании как болезнь Гоше. Оно является наследственным и нарушает липидный обмен в организме человека. Среди лизосомных заболеваний накопления именно болезнь Гоше является самой распространенной. Оно связано с недостатком или отсутствием лизосомальных ферментов.

Свое название данная болезнь приобрела в 1882 году. Она была описана французским врачом Филипом Чарльзом Эрнестом Гоше, которому именно в этом в году удалось впервые описать заболевание у больного с увеличенными селезенкой и печенью. Как вы помните, в самом начале разговора мы упомянули о редкостности этого заболевания. Так вот, чтобы не быть пустословными приведем такие цифры. Среди ста тысяч человека этой болезнью поражен всего один .

Суть заболевания базируется на присутствии в человеческом организме специальных клеток, которые называются макрофагами. Именно они отвечают за разрушение клеточных фрагментов с целью расщепления их для вторичного использования. Такой рециркуляционный процесс происходит внутри клеточных структур, которые называются лизосомами. В свою очередь они содержат некий фермент расщепляющий глюкоцереброзидаз. У людей, которые страдают болезнью Гоше, количество этого фермента недостаточно и он накапливается внутри лизосом. В свою очередь происходит увеличение числа макрофагов их рост под избыточное содержание глюкоцереброзида. Именно такие клетки и называют клетками Гоше.

Типы болезни Гоше

Современная медицина различает три типа этого заболевания.

Тип I (без выраженной нейронопатии)

Является наиболее распространенной формой этого заболевания. Встречается 1 случай на 40 или 60 000 людей. У одних пациентов протекает без каких-либо симптомов, а у других возможны развития серьезной симптоматики или даже угрожающей жизни. Поражаются нервная система и мозг.

Тип II (с ярко выраженной острой нейронопатией)

В отмену от первого встречается крайне редко, а именно на 100 000 тысяч населения всего один случай. Тем не менее, симптоматика выражена достаточно ярко и развивается на первом году жизни. Ее спутниками являются выраженные неврологические нарушения, а также иные симптомы. В большинстве случаев продолжительность жизни носителя не составляет более двух лет.

Тип III (с хронической нейронопатией)

Встречается с той же частотностью, что и в первом случае. Для больных характерным является неврологическая симптоматика, но она выражена более ярко нежели во втором типе. Симптомы проявляют себя еще в детском возрасте, но человек доживает до зрелых лет.

Болезнь Гоше - симптомы

Клиническая картина этого заболевания неоднозначна. Бывают случаи, когда его диагностирование достаточно затруднено в связи с ослабленными или нечетко выраженными симптомами. Впрочем, даже если они и ярко выражены, однозначный диагноз медикам установить крайне тяжело. Это связано в первую очередь с недостаточной осведомленностью. Именно в таких случаях все симптомы трактуются как симптомы, относящиеся к гематологическим заболеваниям. Современной медицине знакомы такие симптомы болезни Гоше:

значительные увеличения печени и селезенки.
Именно они провоцируют боли в животе, общий дискомфорт и ложное чувство насыщения. Однако бывают случаи слабого выражения увеличения печени, что наблюдается при удалении селезенки. В некоторых случаях болезнь Гоше может привести к нарушениям в работе печени. В свою очередь, изменения в селезенке могут спровоцировать:

• анемию;
• слабость;
• проявление усталости;
• бледность кожных покровов.

Тромбоцитопения или снижение в крови количества тромбоцитов , что может привести к появлению частых кровотечений из носа, десен, появлению, без видимых причин, гематом или прочих гематологическим проявлениям.

Возможны случаи проявления слабости костей , выраженные их заболевания, а также паталогические переломы, не являющиеся следствием травм. Возможен даже артродез голеностопного сустава.

Среди детей с болезнью Гоше наблюдается нарушение роста . Стоит отметить, что внешние проявления заболевания неоднозначны, а симптоматика всегда специфическая и отличается при каждом случае. Поэтому эти два фактора затрудняют процесс диагностики болезни.

Болезнь Гоше - методы диагностирования

Существует всего лишь три метода диагностирования данного заболевания.

1. Анализ крови . На сегодняшний день является самым точным методом. Этим путем проводится выявление фермента Гоше. Также определяется в лейкоцитах уровень глюкоцереброзидазы, а в культуре наличие фибробластов, что и будет самой надежной почвой для установления правильного диагноза.
2. Анализ ДНК . Является вторым, по популярности методом, с помощью которого также обнаруживаются как недостаток фермента глюкоцереброзидазы, так и генетические мутации. Разработан сравнительно недавно. Основывается на последних достижениях в области молекулярной биологии. Его преимущество кроется в возможности проведения самой ранней диагностики, а точнее на этапе беременности. С помощью этого метода выявляется носитель болезни с 90% вероятностью. Только с его помощью можно обеспечить возможность предсказания даже степени тяжести заболевания в будущем.
3. Третий метод диагностирования построен на анализе костного мозга и также предоставляет возможность выявления характерных для болезни Гоше изменений в клетках костного мозга. Еще не так давно он представлял собой единственный способ. Тем не менее, его несовершенство состояло в диагностировании заболевания исключительно у людей, которые уже больны этой болезнью. Сегодня он практически не используется.

Болезнь Гоше у детей

Различают две формы:

• острую;
• хроническую.

Острая форма

В этом случае заболеванию подвержены исключительно груднички. Болезнь начинается уже с первых месяцев внеутробной жизни младенца и характеризуется:

• задержкой в физическом и нервно-психологическом развитии;
• лихорадкой;
• значительным увеличением в объеме живота;
• дыхательная недостаточность (кашель, цианоз);
• отечность суставов;
• декальцификация.
• увеличение лимфатических узлов (редко);
• коричневая своеобразная окраска кожи;
• в области лица петехиальные высыпания (иногда и на других участках тела);
• увеличенное количество в крови холестерина и липидов;
• присутствие (всегда) анемии, лейкопении, тромбоцитопении.

Среди многочисленных неврологических симптомов наблюдаются:

• тризм;
• затруднение глотания;
• гипертония мышц;
• паралич самой разнообразной локализации;
• опистотонус;
• слепота;
• клонические и тонические судороги;
• косоглазие.

Диагностирование болезни происходит путем изучения результатов полученных в процессе клинико-рентгенологического обследования, а также на основании стернального пунктата и присутствия в нем клеток Гоше:

• крупных;
• округлой формы;
• наполненных цереброзидами.

Болезнь протекает быстро, развиваются:

• дистрофия;
• кахексия.

Прогноз таких малышей не благоприятный. Летальный исход наступает еще на первом году жизни. В доминирующем числе случаев смерть настает на 2-ой или 6-ой месяц жизни грудничка от начала заболевания. Причиной смерти всегда выступает интеркуррентное присоединившееся заболевание.

Хроническая форма

Чаще всего болеют дети в возрасте от 5-ти до 8-ми лет. Тем не менее, встречается у детей любых вековых категорий. Характеризуется:

• рано увеличенным животом или спленомегалией;
• спонтанными болями в ногах;
• возможной колбообразной деформацией бедра, напоминающего «бутылку».
• коричневой кожей лица, ладоней, шеи (с бронзовым либо охряно-желтым оттенком);
• возможным переходом пигментации в диффузную с захватом слизистой оболочки;
• возможными, различного очертания и размеров, кровоизлияниями;
• возможными носовыми и кишечными кровоизлияниями.

Относительно химического склада крови наблюдаются:

• лейкопения;
• анемия;
• тромбоцитопения;
• гранулоцитопения;
• нормальный уровень липидов и холестерина;
• повышенная активность кислой фосфазы;
• содержание р-глобулинов.

Длительное время общее состояние ребенка остается достаточно долго удовлетворительным. Затем постепенно наблюдается отставание в физическом развитии, а все перечисленные проявления заболевания начинают прогрессировать. Наблюдается снижение иммунитета, нарастает анемизация. В таком случае прогноз будет определять возраст ребенка. Чем он младше, тем усугубляется его положение.

Болезнь Гоше и лечение детей

В связи с отсутствием каких-либо препаратов лечение протекает малоэффективно. В случае выраженных:

• значительных костных изменений;
• силеномегалии;
• кровотечениях;
• кровоизлияниях

применяют спленектомию.

Иногда прибегают к использованию глюкокортикоидов в дозировке 1-ин мг. на 1-ин кг. массы тела в сутки. Его принимают в таких дозах до наступления положительного эффекта с постепенным последующим снижением дозы. После этого курса назначают цитостатики. Широкого применения получили стимуляторы:

• трансфузии крови и плазмы;
• гемопоэза,

а также введение:

• нуклеината натрия;
• витаминов;
• насыщенных жирных кислот.

Дети должны постоянно пребывать под диспансерным наблюдением у педиатра и гематолога. Им также противопоказаны любые профилактические вакцинации.

Болезнь Гоше и лечение взрослых

Еще не так давно лечение сводилось к:

• удалению селезенки;
• устранение паталогических переломов путем проведения ортопедических операций,

а также много иного, что устраняло не причины заболевания, но лишь его симптомы. Современная медицина использует метод под названием ферментотерапия. Его суть состоит в инъекциях, которые делаются один раз на четырнадцать дней. Предписываются исключительно тем больным, которые страдают от тяжелой симптоматики.

Благодаря множественным разработкам в этой области существует ряд медикаментов, которые успешно применяются в случае заболевания лизосомными болезнями с накоплением путем заместительной ферментотерапии, которая направлена на восполнение недостатка ферментов в организме человека, а также искусственное пополнение недостающей активности фермента. Его искусственный заменитель создается на основе достижений генной инженерии и позволяет в точности копировать функции и деятельность фермента натурального. Положительный результат достигается путем раннего лечения.

Не так давно были пересмотрены методы диагностирования болезни. Так увеличенная селезенка, а также низкий уровень в крови эритроцитов или красных кровяных телец не могут быть использованы, как признаки наличия у пациента болезни Гоше. Все это приводит к ошибочной диагностике .

Вероятность, что ребенок получит болезнь Гоше, невелика, статистика говорит о наличии лишь одного случая на 100 тысяч человек, но все же она существует. Заболевание относится к типу болезней накопления и имеет наследственный характер. Такой диагноз говорит о том, что в организме недостаточно фермента, который способствует расщеплению продуктов клеточного обмена. Таким образом, в клетках накапливается жировое вещество (так называемые клетки Гоше) – этот процесс впервые был описан еще в 1882 году медиком из Франции Филиппом Гоше.

Вопреки длительным заблуждениям, болезни подвержены все люди вне зависимости от их расы и национальности. Подобная генетическая патология очень опасна для ребенка – большинство случаев заканчивается летальным исходом еще до достижения половой зрелости. Немаловажное значение в этом аспекте приобретает своевременная диагностика, поэтому родителям необходимо знать все как о проявлениях болезни, так и возможных путях ее излечения.

Разновидности и причины заболевания

На сегодняшний день медики выделяют три основных типа заболевания, дифференцированные в зависимости от степени тяжести, возраста проявления симптомов и прогноза в лечении:

• самым распространенным типом с наилучшим прогнозом в лечении считается тип 1. Его симптомы редко проявляются в детском возрасте, зачастую это происходит на третьем десятке;
• второй тип считается самым редким. Проявления заболевания имеют место с самого рождения (зачастую все симптомы присутствуют по достижению полугодовалого возраста). Течение быстрое, а прогноз неутешительный – большая часть заболевших малышей не доживает и до двух лет;
• симптомы третьего типа болезни находят свое проявление в возрасте от 5 до 14 лет, прогноз также нельзя назвать благоприятным – практически все заболевшие погибают до совершеннолетия, и в редких случаях доживают до 30-ти.

Основная причина заболевания – это мутация глюкоцереброзида. Заболевание передается исключительно по наследству в том случае, если оба родителя являются носителями.

Болезнь Гоше может проявиться у детей, родители которых выглядят совершенно здоровыми

Мнение врача: опасность подобного генетического заболевания кроется в том, что у носителей отсутствуют симптоматические проявления, а, значит, при планировании ребенка у будущих родителей даже не возникает мысли, что с ними что-то не так и стоит сдать генетический анализ.

Считается, что каждый человек является носителем от 5 до 10 генов измененного типа. Некоторые изменения не оказывают на состояние организма особого влияния, а некоторые способны провоцировать развитие болезни. Риск появления болезни Гоше у ребенка одинаков как для девочек, так и для мальчиков. Аутосомно-рецессивный тип болезни свидетельствует о том, что заболеть ребенок может лишь при наследовании двух мутированных генов от обоих родителей.

Возможны и следующие варианты развития ситуации:

• когда один родитель не имеет подобной мутации, а второй является носителем болезни Гоше, болезнь развиваться не будет. Но при этом с вероятностью в 50% ребенок станет носителем заболевания;
• если оба родителя здоровы, то их дети получают не мутировавшие гены, а, следовательно, болезнь Гоше не может возникнуть вообще;
• когда один из родителей страдает от болезни Гоше в активной стадии, а второй не является ни заболевшим, ни носителем, все дети этой пары будут являться носителями, однако никто из них не заболеет;
• при условии носительства мутировавших генов обоими родителями, вероятность того, что ребенок будет носителем, составляет 50%, а заболевшим – 25%. Таким образом, у подобной пары вероятность рождения здорового ребенка все же есть;
• когда у одного родителя заболевание находится в активной фазе, а второй лишь носитель, оба варианта развития события (ребенок – заболевший и ребенок – носитель) имеют одинаковую вероятность в 50%.

Симптоматические проявления болезни Гоше

Рассмотрим симптомы заболевания в зависимости от типа:

Острая форма болезни Гоше (второй тип) случается только у детей грудного возраста. Помимо уже перечисленных симптомов, могут присутствовать и следующие проявления: живот увеличивается в размерах, появляется лихорадка, суставы отечны и болезненны, иногда даже имеют место спонтанные костные переломы. На коже появляются высыпания, сами кожные покровы имеют характерный коричневый цвет.

Замечание врача: прогноз в лечении данного заболевания напрямую зависит от возраста пациента – чем младше человек, тем прогноз тяжелее.

Печень и селезенка страдают первыми

В первую очередь от накопления «клеток Гоше» нарушается работа селезенки и печени – изначально эти органы увеличиваются в размерах (известны случаи, когда размер органов у пациентов был до 25 раз больше, чем у здорового человека).
Чрезмерное накопление вышеупомянутых клеток приводит к развитию серьезных заболеваний, и без должного лечения органы могут попросту перестать выполнять свои функции, что напрямую ведет к смерти. В патологический процесс также нередко вовлекаются кости (снижается их масса, появляются повреждения, разрушения, уменьшается прочность).

Диагностика и лечение

Анализ ДНК может выявить наличие дефектных генов

Диагностические процедуры при подозрении на болезнь Гоше очень просты: взятие анализа ДНК еще во время нахождения плода в утробе матери или анализ крови у взрослого человека.
Лечение первопричины малоэффективно, так как отсутствуют препараты, способные восстановить процессы внутриклеточного обмена. Поэтому все лечебные мероприятия направляются на борьбу с симптомами и последствиями заболевания для продления и улучшения качества жизни пациентов.
На сегодняшний день разработано множество методов лечения разного характера. Основная направленность – это заместительная ферментотерапия, позволяющая частично восполнить недостаток отсутствующего фермента. Данный метод с 1991 года применяется для пациентов с болезнью Гоше и способствует замедлению болезни и минимизации ее проявлений.
С симптомами работают направленно. Так, для снижения интенсивности болевых ощущений назначают анальгетики, для борьбы с повышенной утомляемостью – здоровый образ жизни, иногда необходимой становится операция по удалению части селезенки или трансплантации костного мозга.

Сложности в воспитании ребенка с болезнью Гоше

Болезнь Гоше очень специфическая, и не удивительно, что в воспитании больного ребенка может возникнуть масса проблем, нетипичных для родителей. Несомненно, сохранение жизни находится на первом месте, но при этом любой семье хочется, чтобы молодое поколение подрастало развитым, жизнь была интересной и не лишенной обычных радостей из-за неприятного недуга. При плотном сотрудничестве с медиками родителям удастся найти оптимальное решение этой проблемы.

Как помочь ребенку справиться с болезнью

Плавание является подходящим занятием при болезни Гоше Посещение психолога может облегчить психологическую нагрузку Поддержка и забота особенно важны со стороны близких Коллективные занятия помогут преодолеть социальный барьер Следует выбирать занятия, учитывая ограничения в физических нагрузках

В первую очередь график лечения составляется так, чтобы он гармонично вписывался в семейное расписание. Учитывая тот факт, что из-за специфики болезни дети не могут заниматься активными видами спорта, необходимо подобрать интересное и доступное для них занятие (это могут быть танцы или плаванье). Стоит относиться к больному ребенку по возрасту – это правило часто не соблюдается из-за того, что дети с болезнью Гоше отстают в своем развитии и имеют низкий рост по сравнению со сверстниками, а поэтому и относятся к ним, как к маленьким.
Особенно тяжелым окажется подростковый возраст – ребенок начнет активно сравнивать себя с другими и задаваться вопросом, почему он такой. Стоит отметить, что людям крайне трудно смириться с хроническими заболеваниями в любом возрасте, а поэтому очень важна поддержка и понимание со стороны окружающих. Посещение специальных групп или индивидуальных сеансов у психолога поможет справиться с принятием проблемы.
У детей с болезнью Гоше очень важно развивать интерес к внешнему миру, чтобы их жизнь была интересной и насыщенной. Несмотря на то, что некоторые сферы остаются недоступными, такие пациенты часто показывают значительные успехи в тех областях, где не нужна активная физическая сила.

Специфика болезни Гоше (видео)

Болезнь Гоше является самой распространенной из озлизосомных болезней накопления, развивающихся вследствие недостаточности фермента глюкоцереброзидазы, в результате чего во многих тканях, включая печень, селезенку, легкие, почки, мозг и костный мозг, накапливается глюкоцереброзид.

Сама по себе болезнь относится к редким заболеваниям. Ее развитие обусловлено наличием дефекта гена, который отвечает за синтез лизосомального гидролитического фермента бета — глюкоцереброзидазы. В статье представлены фото болезни Гоше, симптомы, характерные для заболевания, и его лечение.

Симптомы болезни Гоше

К симптомам болезни Гоше относится значительное и увеличение печени, вследствие чего в животе могут появиться боли, чувство преждевременного ложного насыщения и ощущение общего дискомфорта. Иногда печень может быть слабо увеличена по сравнению с селезенкой, за исключением случаев, когда селезенка удалена.

Часто из-за наличия заболевания возможно нарушение функций печени. Изменения, которые происходят в селезенке, могут вызвать анемию и проявление усталости, бледности кожных покровов, слабости. Могут также появиться симптомы , то есть в крови может снизиться количество тромбоцитов, что, в свою очередь, вызывает появление из носа частых кровотечений, гематом на теле без видимых причин, кровотечения десен и прочих гематологических проявлений.

Нередко симптомами болезни Гоше являются появление слабости костей, выраженных костных заболеваний, включая патологические переломы, артродез голеностопного сустава.

У больных детей может отмечаться нарушение роста. Важно знать, что болезнь Гоше обладает неоднозначными внешними проявлениями и более специфическими симптомами, которые могут отличаться у разных больных, что затрудняет процесс диагностики.

Болезнь Гоше бывает 3-х типов:

• тип 1 (доброкачественный): при нем отмечается отсутствие неврологических нарушений, наличие связи между висцеральными изменениями преимущественно с кроветворными органами, увеличение печени и селезенки, деструкция костной ткани, поражение почек, анемия, тромбоцитопения, лейкопения;

  Анемия, тромбоцитопения и лейкопения

• тип 2 (злокачественный): отмечается наличие грубых неврологических нарушений, проявляющихся с рождения — слабая сосательная и глотательная активность, обширное поражение головного мозга, судороги и ригидность конечностей, увеличение печени и селезенки. При данном типе заболевания ребенок умирает в первые 2 года жизни;
• тип 3: для него характерна вариабельность висцеральных и неврологических нарушений — проблемы с дыханием, координацией движения, глаз, проблемы с кровеносной системой, скелетные нарушения, значительное увеличение печени и селезенки. 3 тип является менее злокачественным по сравнению с типом 2.

Диагностика заболевания

Для диагностики болезни Гоше необходим комплексный подход: наличие клинической картины, лабораторные и другие методы диагностики (например, узи-исследование, рентегн костей).

Известно 3 основных метода выявления данного заболевания:

— ферментная диагностика (определение активности бета-глюкоцереброзидазы)


Это пожалуй самый точный метод, направленный на обнаружение в лейкоцитах крови человека активности маркерного фермента кислой глюкоцереброзидазы. При данной болезни наблюдается снижение активности указанного фермента менее 30% от нормы, на основании чего диагноз ставится практически безоговорочно.


— ДНК-диагностика

С помощью анализа ДНК предоставляется возможность обнаружения значительных генетических мутаций гена GBA. В основе этого метода диагностики заболевания лежит новейшая технология молекулярной биологии. Преимуществом метода является то, что с помощью него возможно осуществление ранней диагностики, к примеру, во время беременности.

Благодаря данному методу выявляется носитель болезни с вероятностью более 90%, обеспечивается возможность предсказания степени тяжести болезни в будущем, что невозможно ни одним другим методом диагностики.

— анализ костного мозга

В основе третьего метода диагностики заболевания лежит выполнение морфологического анализа костного мозга, благодаря чему предоставляется возможность выявления характерных для болезни Гоше изменений, происходящих в клетках костного мозга. На сегодняшний день данный метод практически не используется, поскольку с помощью него возможно диагностирование только больных, а не носителей заболевания.

С помощью узи-исследования врач просматривает селезенку и печень на предмет увеличения в размерах. Рентгенограмма костей позволяет адекватно оценить степень поражения костно-суставной системы (заметить наличие остеопороза, остеолизиса, остеосклероза и остеонекроза). В некоторых случаях прибегают к более чувствительному методу диагностики — магнитно-резонансной томографии.

Лечение болезни Гоше

Если раньше лечение болезни Гоше было только симптоматическим: удалялась чрезмерно увеличенная селезенка, разрушенные кости и пр., то на сегодняшний день весьма эффективно применяется метод заместительной ферментотерапии имиглюцеразой (Церезимом) — ферментом, который удалось получить с помощью генно-инженерных технологий.

Лечение заболевания таким способом состоит в назначении тяжелым больным внутривенных инъекций 1 раз в 2 недели для предупреждения необратимых поражений жизненно-важных органов и костно-суставной системы. При достижении положительной динамики врач прописывает поддерживающую терапию пожизненно. Тем, у кого болезнь Гоше протекает с небольшими осложнениями рекомендуют в основном постоянное наблюдение у специалиста.

Для профилактики остеопороза костей пациентам назначают соли кальция, бисфосфонаты, альфакальцидол, Остеогенон. Во время костных кризов больные принимают антибиотики и анальгетики.

Хочется отметить, что лечение болезни Гоше очень дорогостоящее и доступно далеко не каждому, поэтому в развитых странах пациенты лечатся в основном по государственным программам.