Гепатозы - поражения печени дистрофического характера , проявляющиеся нарушением внутрипеченочного обмена билирубина и хронической или перемежающейся желтухой. Различают наследственные пигментные гепатозы и приобретенные гепатозы.

Гепатозы наследственные пигментны е- поражения печени дистрофического характера, развивающиеся на почве генетически обусловленных энзимопатий, проявляющиеся нарушением внутрипеченочного обмена билирубина и хронической или перемежающейся .

Приобретенные гепатозы - общее название болезней печени, характеризующихся дистрофическими изменениями ее ткани без выраженных структурных изменений.

Этиология и патогенез

Гепатозы наследственные пигментные

Возникновение врожденных функциональных негемолитических гипербилирубинемий обусловлено нарушением одного из этапов перемещения билирубина из крови в клетки печени, связывания его с глижуроновой кислотой и последующего выделения в желчь вследствие генетически детерминированного дефицита соответствующих ферментов.

В настоящее время различают 3 типа врожденных функциональных негемолитических гипербилирубинемий.

В основе врожденной негемолитической желтухи I типа (синдром Криглера-Найяра) лежит полное отсутствие в клетках печени (гепатоцитах) фермента, отвечающего за связывание билирубина.

В связи с этим в крови резко повышается содержание свободного (неконъюгированного) билирубина, который оказывает токсическое действие на центральную нервную систему, поражаются подкорковые узлы (ядерная желтуха). Обнаруживаются также значительные дистрофические изменения в миокарде, скелетных мышцах и других органах как проявление токсического воздействия билирубина.

При врожденной негемолитической желтухе II типа (синдром Ариаса) фермент, связывающий билирубин, видимо, существует, хотя имеющимися в настоящее время методами не определяется.

Процесс развития синдрома Жильбера недостаточно ясен, большинство авторов считают, что повышенное содержание билирубина в крови возникает в результате нарушений ферментных реакций, обеспечивающих проникновение молекул билирубина в печеночную клетку и их перемещение до внутриклеточных структур, где происходит соединение билирубина с глюкуроновой кислотой.

Отмечено, что нередко синдром Жильбера сочетается с гемолитическим синдромом, у некоторых больных выявлено умеренное снижение содержания связывающего фермента в клетках печени.

В основе синдрома Дабина-Джонсона (семейной хронической идиопатической желтухи с неидентифицированным пигментом в печеночных клетках) лежит врожденный дефект нарушения выделительной функции клеток печени. При этом нарушается выделение билирубина из клеток печени, развивается повышенное содержание билирубина крови. Наряду с дефектом выделения билирубина отмечается нарушение выделения контрастных веществ, используемых при исследовании. Выделение желчных кислот не нарушается.

Процесс развития синдрома Дабина- Джонсона недостаточно изучен. По-видимому, основное значение имеет дефект ферментных систем, транспортирующих свободный билирубин из клеток печени в желчь.

Процесс развития синдрома Ротора аналогичен развитию синдрома Дабина-Джонсона, но дефект выделения билирубина выражен меньше.

Гепатозы приобретенные

Различают острые и хронические приобретенные гепатозы. Острый гепатоз (острая токсическая дистрофия печени) развивается при токсических поражениях печени - тяжелых отравлениях фосфором, мышьяком, большими дозами алкоголя, некоторыми лекарствами (при бесконтрольном применении тетрациклина, экстракта папоротника мужского и др.), несъедобными грибами. Иногда острой дистрофией осложняются (в основном вызванный ) и сепсис.

Хронический гепатоз чаще всего является следствием алкоголизма. Его причиной могут быть также эндокринный и внешний (несбалансированное питание) дефицит белка и витаминов, хронические интоксикации четыреххлористым углеродом, фосфорорганическими соединениями, этанолом, другими ядовитыми веществами, обладающими токсическим действием на печень. Различные нарушения обмена веществ, в том числе , тиреотоксикоз и др., обычно сопровождаются нарушениями обменных процессов и в печени. Процесс развития поражения печени в этих случаях в основном сводится к нарушению обмена жиров и их образования в клетках печени (отсюда и название - «гепатоз жировой»).

Некоторые внешние вещества, в том числе лекарственные средства (аминазин, аналоги тестостерона, гестагены), при длительном неконтролируемом применении могут вызвать развитие особой формы поражения печени - холестатический гепатоз . Поражение печени в этих случаях сводится к нарушению обмена, преимущественно холестерина и желчных кислот в клетках печени, нарушению желчеобразования и оттока желчи по внутридольковым канальцам. В прогрессировании дистрофических и некробиотических изменений имеет значение не только непосредственное действие повреждающего начала на печеночную клетку, но и токсико-аллергический фактор.

Смотрите также

• Гепатозы. Патанатомия Гепатозы наследственные пигментные При исследовании биоптатов печени, при синдроме Криглера-Найяра, как правило, морфологических изменений не обнаруживается, иногда бывают небольшой жировой гепатоз и незначительный перипортальный фиброз. Макроскопически печень при синдроме...
• Гепатозы. Диагностика и дифдиагностика Гепатозы наследственные пигментные В типичных случаях диагноз устанавливают на основании жалоб больного на постоянную или перемежающуюся желтуху, как правило, незначительную, отмечаемую нередко с детства или впервые возникшую в подростковом или юношеском...
• Гепатозы. Лечение и профилактика Гепатозы наследственные пигментные Терапия врожденных функциональных гипербилирубинемий пока неэффективна. Больных с наследственными гепатозами следует предупредить о необходимости полностью исключить из употребления алкогольные напитки, придерживаться разумной...
• Диагностика и дифдиагностика Лабораторные исследования крови обычно выявляют снижение количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и повышение СОЭ. Особенно тяжелые анемии наблюдаются после кровотечений. В редких случаях развивается мегалобластическая анемия вследствие дефицита витамина...
• Гепатозы. Клиническая картина Гепатозы наследственные пигментные Обычно наследственные пигментные гепатозы протекают вполне доброкачественно, как правило, почти не сказываясь на общем самочувствии и трудоспособности больных, и не являются причиной преждевременной смерти больных (за исключением...

Эти различные по тяжести состояния характеризуются желтухой из-за нарушения выделения печенью желчного пигмента билирубина. В отличие от гепатитов и цирроза, гепатозы имеют невоспалительный характер, и не сопровождаются структурными изменениями печени.

Пигментные гепатозы – это врожденные, генетически наследуемые заболевания. При этом вовсе не обязательно, чтобы гепатоз проявлялся у кого-либо из родителей. Нарушения могут возникать на любом этапе обмена билирубина:

• Захват этого пигмента печеночными клетками (гепатоцитами) из крови;
• Связывание(конъюгация) билирубина с глюкуроновой кислотой в гепатоцитах;
• Выделение связанного билирубина из гепатоцитов в составе желчи.

Разновидности

Различные клинические разновидности (синдромы) врожденных гепатозов носят имена медиков-ученых, впервые описавших их:

• Синдром Жильбера . Данный гепатоз характеризуется нарушением захвата и внутрипеченочной конъюгации билирубина из-за отсутствия специфических ферментов. Поэтому билирубин в крови повышается за счет непрямой или свободной фракции. В редких случаях повышению непрямого билирубина способствует гемолиз (разрушение эритроцитов) при синдроме Жильбера. Несмотря на то, что данное заболевание является врожденным, чаще всего оно заявляет о себе в юношеском или в молодом возрасте. Патология характеризуется желтушностью кожи и склер после провоцирующих факторов – погрешности в питании, употреблении алкоголя, стрессов, физических нагрузок. Прогноз для жизни благоприятный. Трудоспособность тоже не страдает. Более того, во многих случаях с увеличением возраста эпизоды появления желтухи урежаются или даже вовсе исчезают.
• Синдром Дабина-Джонсона . Здесь отсутствует специфический белок, ответственный за транспорт уже связанного билирубина из гепатоцитов в желчны капилляры. Поэтому повышается прямой билирубин, связанный с глюкуроновой кислотой. Заболевание чаще всего проявляется в молодом возрасте, реже – при рождении. Страдают преимущественно мужчины.Повышение билирубина сопровождается общей слабостью, печеночной коликой, пищеварительными расстройствами – снижением аппетита, диареей. Вместе с тем, прогноз благоприятный. Средняя продолжительность жизни не снижается.
• Синдром Криглера-Найяра . Причины – полное (1 тип) или частичное (2 тип) отсутствие фермента глюкуронилтрансферазы, ответственной за конъюгацию билирубина с глюкуроновой кислотой.В отличие от предыдущих двух синдромов, протекает злокачественно, особенно 1 тип. Болезнь проявляется желтухой уже в первые часы после рождения. Находящийся в крови в больших количествах (в десятки раз выше нормы) свободный билирубин токсически действует на головной мозг. Это приводит к тяжелым психоневрологическим расстройствам: мозговым параличам, отставанию в умственном и в физическом развитии.Данные расстройства при 1 типе служат причинами гибели в раннем детстве. 2 тип может проявляться позже, в подростковом возрасте, но тоже протекает тяжело, хотя и с большей продолжительностью жизни.

Диагностика и лечение

Доброкачественные гепатозы по своему клиническому течению схожи с гепатитами, желчекаменной болезнью, циррозами, которые тоже могут протекать с желтухой. Разрешить сомнения помогает биохимический анализ крови.

При гепатозах билирубин и его фракции повышены, но нет активности внутриклеточных ферментов-трансаминаз – гепатоциты ведь не разрушаются. Для установления истины проводят инструментальную диагностику: УЗИ, компьютерную томографию и сцинтиграфию (рентгенографию после введения радиоактивных изотопов) печени.

Лечение гепатозов в момент обострения предусматривает прием пищеварительных ферментов и гепатопротекторов в сочетании со щадящей диетой, исключающей алкоголь, жирную, жареную и кислую пищу.

При синдроме Жильбера для борьбы с желтухой применяют снотворное средство Фенобарбитал и препараты, его включающие (Корвалол, Валокордин).

Механизм устранения желтухи в данном случае не совсем ясен, но эффект этих лекарств доказан на практике. При синдроме Криглера-Найяра показана трансплантация печени, переливание или очищение крови (гемосорбция). Но возможности этих методов ограничены из-за тяжелого общего состояния таких пациентов.

Дорогие посетители сайта Фармамир. Статья не является медицинским советом и не может служить заменой консультации с врачом.

Пигментные гепатозы

Салмова В.С.

Кафедра пропедевтики детских болезней РГМУ

Пигментные гепатозы (доброкачественные, функциональные гипербилирубинемии) – заболевания, связанные чаще с наследственным и реже с приобретенным нарушением обмена билирубина, проявляющиеся хронической или перемежающейся желтухой без выраженного изменения структуры и функции печени и явных признаков повышенного гемолиза и холестаза.

Образование билирубина и его метаболизм

Источники билирубина в норме: Билирубин – это продукт распада гемоглобина. Когда циркулирующий в крови эритроцит достигает окончания нормального срока своего существования, составляющего приблизительно 120 суток, он разрушается в ретикулоэндотелиальной системе. В процессе катаболизма гемоглобина вначале от гема отделяется глобин, после чего небелковая часть молекулы (ферропротопорфирин IX ) разрушается в процессе окисления и превращается в биливердин под действием микросомальной гемоксигеназы. Эта реакция происходит в присутствии кислорода и кофермента никотинамиддинуклеотид-фосфат (НАДФ). Под действием биливердин редуктазы из биливердина образуется билирубин (в химической формуле билирубин IX α): неконъюгированный, свободный, непрямой. Около 15-20% билирубина образуется из других источников. Одним из них является разрушение созревающих клеток эритроидного ряда в костном мозге, или так называемый неэффективный эритропоэз. Еще одним источником бывают неэритроидные компоненты (особенно в печени), включающие в себя продукты преобразования гема и близкие к нему по структуре белки (цитохромы, миоглобин и гемосодержащие ферменты). Эти два источника образования билирубина обозначаются совместно как меченая фракция.

Источники и предшественники билирубина

и фазы его последующего метаболизма и экскреции

Транспорт билирубина Вслед за высвобождением неконъюгированного билирубина в плазму. Он фактически весь прочно связывается с альбумином. Максимальная связывающая способность составляет 2 молекулы билирубина на одну молекулу альбумина, причем связывание происходит обратимым, нековалентным способом.

Рис. 1. Схема билирубинового обмена

Второй тип связывания приводит к образованию очень прочного, необратимого комплекса альбумин-билирубин, который появляется в сыворотке при нарушении выведения билирубина печенью (например, при холестазе). Вследствие подобного связывания этот комплекс не появляется в моче.

Билирубин обнаруживают в жидкостях организма (в спиномозговой, суставном выпоте, содержимом кист и др.) в пропорциях, соответствующих количеству в них альбумина, но он отсутствует в нормальных секретах, таких как слезы, слюна, панкреатический сок. На развитие желтухи влияют такие факторы, как кровоток и отеки.

Метаболизм билирубина в печени

Печень играет основную роль в метаболизме желчных пигментов. Различают 3 фазы метаболизма: 1. поглощение печенью

2. конъюгация

3. выведение в желчь

Поглощение . Неконъюгированный (непрямой) билирубин, связанный с альбумином, поступает в печеночную клетку, при этом происходит диссоциация пигмента и альбумина. Фаза поглощения и последующего накопления билирубина в гепатоците включает в себя связывание билирубина с определенными цитоплазматическими анионсвязанными белками, в частности, с лигандином. Это связывание может предотвратить обратный выход билирубина в плазму.

Связывание . Неконъюгированный (непрямой) билирубин нерастворим в воде и для того чтобы иметь возможность выделяться клетками печени в желчь, он должен превратиться в водо-растворимые производные. Для этого происходит процесс связывания, вследствие которого большая часть билирубина превращается в глюкуронид билирубина. Реакция связывания происходит в эндоплазматической сети гепатоцитов в результате воздействия билирубинглюкуронилтрансферазы. Эта реакция, вероятно двухступенчатая, и приводит вначале к образованию моноглюкуронида, а затем диглюкуронида. В норме желчь содержит 85% билирубиндиглюкуронида и 15% билирубинмоноглюкуронида.

Экскреция или секреция в желчь

В норме, чтобы билирубин поступил в желчь, он должен находиться в связанном виде. Секреция прямого билирубина в желчь, по-видимому, представляет собой энергозависимую систему. При нарушении экскреции: 1) снижается секреция билирубина в желчь и 2) происходит регургитация или обратный выход прямого билирубина из клеток печени в кровоток.

Кишечная фаза метаболизма билирубина

После появления в просвете кишки билирубинглюкуронид может экскретироваться в кал или метаболизироваться до уробилиногена и родственных ему веществ. Вследствие своей полярности прямой билирубин не реабсорбируется слизистой оболочкой кишечника, что представляет собой механизм, способствующий освобождению организма от этого пигмента. Для образования уробилиногена из прямого билирубина необходимо воздействие бактерий, которое происходит в нижнем отделе тонкой и толстой кишке.

В противоположность прямому билирубину, уробилиноген реабсорбируется из тонкой кишке в портальный кровоток и таким образом становится объектом энтерогепатического круговорота. Часть уробилиногена реэкскретируется печенью в желчь, остальная его часть поступает в мочу в количестве обычно не превышающем 4 мг/сутки. Количество выводимого с калом уробилиногена в норме колеблется в пределах 50-280 мг/сутки.

В условиях сниженной экскреции прямого билирубина в кишечник, например, при болезнях печени, обструкции желчного кровотока или подавление микрофлоры кишечника антибиотиками выделение уробилиногена с калом уменьшается. При гемолитической анемии выведение уробилиногена с мочой и калом резко увеличивается.

Таблица 1

Основные различия между прямым и непрямым билирубином

Свойства и реакции	Непрямой; свободный; неконъюгированный	Прямой, несвободный; конъюгированный
Водорастворимость
Сродство с лигандами
Почечная экскреция
Реакция Ван ден Берга	Непрямая	Прямая
Связывание (обратимое) с альбумином сыворотки
Образование (необратимое) билирубинальбуминового комплекса

При выявлении у ребенка желтухи важно, прежде всего, определить с каким билирубином прямым или непрямым она связана.

Нарушения билирубинового обмена могут происходить в результате следующих механизмов:

– чрезмерно повышенное образование билирубина;

– сниженное поглощение билирубина печенью;

– сниженным связыванием в печени;

– уменьшение поступления билирубина в желчь, обусловленное как внутри-, так и внепеченочными факторами.

У любого больного может быть несколько механизмов нарушения обмена билирубина.

Классификация желтухи, основанная на нарушении обмена билирубина.

I. Гипербилирубинемия, обусловленная, главным образом, непрямым (несвязанным, неконъюгированным) билирубином:

1. чрезмерное образование билирубина:

– гемолиз (внутри- и внесосудистый);

– неэффективный эритропоэз

2. сниженное поглощение печенью:

– лекарственные средства (флаваспидиновая кислота, рифампицин);

– длительное голодание (<300 кКал/сут);

– сепсис

3. сниженное связывание билирубина (снижение активности глюкуронилтрансферазы):

– синдром Жильбера (негепатитное снижение уровня трансфераз);

– синдром Криглера-Найяра (умеренное снижение глюкуронилтрансферазы) – врожденная негемолитическая желтуха II типа;

– синдром Криглера-Найяра (отсутствие глюкуронилтрансферазы) – врожденная негемолитическая желтуха I типа;

– желтуха новорожденных;

– застойная сердечная недостаточность

– преобретенная недостаточность глюкуронилтрансферазы:

· угнетение лекарственными средствами (например, прегнадиол, левомицетин);

· гепатоцеллюлярные заболевания (гепатит, цирроз, при которых нарушаются все три этапа обмена билирубина – поглощение билирубина печенью, связывание и экскреция);

– сепсис

II. Гипербилирубинемия, обусловленная, главным образом прямым билирубином.

Нарушение экскреции клетками печени (внутрипеченочные нарушения)

1. Семейные или наследственные болезни

– синдром Дабин-Джонсона;

– синдром Ротора;

– рецидивирующий (доброкачественный) внутрипеченочный холестаз

2. Повреждение внутрипеченочных желчных протоков:

– первичный билиарный цирроз;

– первичный склерозирующий холангит;

– отторжение печеночного трансплантата;

– реакция «трансплантат против хозяина»;

– опухоли

3. Повреждения внепеченочных желчных протоков:

– холедохолитиаз;

– опухоли;

– первичный склерозирующий холангит;

– стриктуры желчных протоков

Непрямая гипербилирубинемия

Болезнь Gilbert - Muelengracht (болезнь Жильбера) описана впервые в 1901 г , связано с преимущественным нарушением захвата билирубина печеночными клетками. Развивается вследствие генетически обусловленного понижения захвата и конъюгации билирубина. Наблюдается у 1-5% населения, наследуется по аутосомно-доминантному типу с относительно низкой пенетрантностью и изменчивым проявлением дефекта (больные гетерозиготны по одному мутантному гену), поражая преимущественно лиц мужского пола (10:1). Заболевание проявляется в молодом возрасте – до или после пубертатного периода.

Основной симптом – умеренная желтуха с периодическим ухудшением на фоне физического напряжения, фебрильных заболеваний, погрешностей в диете, психических стрессов, голодания. Желтуха проявляется в виде иктеричности клер, желтушное прокрашивание кожи только у отдельных больных в виде матово желтушной окраски, в основном лица, а также подмышечных областей, ладоней, стоп. Но чаще холемия (повышенное содержание непрямого билирубина) без желтухи. У отдельных больных – ксантелазмы век, рассеянные пигментные пятна на коже. Часто дети не предъявляют никакие жалобы и чувствуют себя здоровыми, в других случаях могут предъявлять невротические или диспепсические жалобы, чаще на тяжесть в правом подреберье. В некоторых (у ¼) случаях наблюдается умеренное увеличение печени, пальпация которой безболезненна. Инфекция в желчных путях отмечается у 27% больных. Диспепсические явления у ½ части больных в виде тошноты, гипорексии, отрыжки, нарушения стула, метеоризма.

Характерны астеновегетативные расстройства: депрессия, неспособность концентрировать внимание, головокружение, утомляемость, слабость, потливость, плохой сон. Заболевание часто протекает в субклинической форме.

Увеличение гемоглобина и эритроцитов выявляется у 1/3 наблюдаемых больных с синдромом Жильбера. Значительное содержание гемоглобина, возможно, обусловлено избыточным уровнем билирубина в крови и тканях. У 15% наблюдается ретикулоцитоз 1,0-1,8%, у 12% – незначительно сниженная ОРЭ, хотя остальные признаки гемолиза отсутствуют: увеличение количества микроцитов, микросфероцитов, положительная реакция Кумбса.

Лабораторные данные :

В биохимическом анализе крови – непрямая гипербилирубинемия. Билирубинурия и уробилинурия отсутствуют, белковые осадочные пробы, содержание протромбина не изменено.

Изотопное исследование поглотительной и выделительной функции печени с бенгальской розовой, меченой 131 I показывает удлинение полупериода клиренса, времени максимального поглощения и замедление экскреции.

Кроме врожденного, встречается синдром Жильбера после перенесенного острого вирусного гепатита, обозначается как постгепатитная гипербилирубинемия. Наблюдается в 0,6-0,8% случаев после острого гепатита. Считается, что имеет место клиническое «визуализирование» субклинических форм болезни Жильбера. При этом в 1/3 случаев может преобладать прямая фракция билирубина. Чаще вирусный гепатит – лишь один из факторов, проявляющих наследственный дефект метаболизма билирубина.

Синдром Криглера-Найяра – врожденная хроническая негемолитическая желтуха с повышением уровня несвязанного билирубина у новорожденных, при этом наблюдается 2 формы этого синдрома.

При первой форме синдрома Криглера-Найяра заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. Характеризуется интенсивной желтухой с повышением уровня билирубина в 15-50 раз и развитием в большинстве случаев ядерной желтухи. Гипербилирубинемия развивается в первые часы или дни жизни ребенка и длится всю жизнь, в желчи обнаруживаются лишь следы билирубина.

Симптомы ядерной желтухи, приводящие к поражению центральной нервной системы, появляются в младенческом возрасте, иногда в первые дни жизни: мышечная гипертония, нистагм, опистотонус, атетоз, тонические и клонические судороги, отставание в психическом и физическом развитии.

Билирубинурия отсутствует, количество уробилина в моче и кале незначительно. Общий анализ крови – без патологических изменений.

Вторая форма синдрома Криглера-Найяра передается по аутосомно-доминантному типу и сопровождается более слабой желтухой, имеется повышение фракции непрямого билирубина в 5-20 раз. Желчь окрашена, в кале обнаруживается уробилиноген. Только в некоторых случаях развиваются неврологические нарушения.

Дифференциальный диагноз непрямой гипербилирубинемии:

1. с гемолитическими анемиями.

С этой целью необходимо провести следующие исследования:

– общий анализ крови с определением ретикулоцитов;

– осмотическую резистентность эритроцитов;

– эритроцитометрию;

– определение продолжительности жизни эритроцитов;

– определение типов гемоглобина в эритроцитах;

– определение ферментов эритроцитов;

– определение уробилина в моче;

– проба Кумбса – прямая, непрямая

2. с хроническим гепатитом:

– биохимический анализ крови (печеночные маркеры);

– маркеры вирусного гепатита:

· вирусные – ПЦР вируса гепатита В, С, D , Нв sAg

· серологические – антиНВ s , анит HBcor , анти HBe , анти HCV

3. с желтухами периода новорожденности:

– гемолитическая болезнь новорожденных:

· группа крови и резус-фактор матери и ребенка;

· антигрупповые и антирезусные антитела

– конъюгационные желтухи новорожденных (прегнановая желтуха)

Прямая гипербилирубинемия

В основе патогенеза синдромов Дабин-Джонсона и Ротора имеется нарушение экскреции конъюгированного билирубина из гепатоцита в желчные ходы, приводящее к регургитации билирубина.

Синдром Дабина-Джонсона – чаще встречается у мужчин, выявляется уже в молодом возрасте, иногда с рождения.

Желтуха довольно постоянная и может сопровождаться нерезким кожным зудом. Кроме того, часто отмечаются астеновегетативные жалобы, а также боли в правом подреберье вплоть до колик, понос. Иногда диспепсическим явлениям предшествует 2-3-хдневный продромальный период: субфебрильная температура, гиперемия зева. Печень чаще не увеличена или ее увеличение незначительное.

При биохимическом исследовании крови определяется преобладание фракции прямого или только конъюгированный билирубин, в связи с этим имеется и билирубинурия.

Синдром Ротора – дефект нарушения экскреции выражен слабее, поэтому все симптомы выражены слабо.

Дифференциальный диагноз чаще всего проводится с:

· хроническим или острым вирусным гепатитом;

· обтурационной желтухой различного генеза

В связи с этим алгоритм обследования детей с прямой гипербилирубинемией следующий:

1. биохимический анализ крови (печеночные маркеры);

2. маркеры вирусного гепатита: А, В, С (ПЦР для обнаружения антигенов вирусов и серологические маркеры), а также цитомегаловирусное инфицирование;

3. УЗИ органов брюшной полости (печень, желчный пузырь, желчные ходы, поджелудочная железа, селезенка);

4. в ряде случаев радиоизотопное исследование печени с Те 99 и пункционная биопсия печени;

5. ретроградная холецистопанкреатография

Таблица 2

Клинико-параклинические признаки наследственных пигментных гепатозов

Признак	Синдром
	Жильбера	Криглера-Найяра	Дабина-Джонсона	Ротора
Возраст манифестации	3-13 лет, юношеский	новорожденные, 1-й год жизни	юношеский, молодой возраст	в любом возрасте
Тип наследования	аутосомно-доминантный	аутосомно-рецессивный или доминантный	аутосомно-доминантный	аутосомно- доминантный
Иктеричность склер и кожи	умеренная, интермитирующая	выраженная	умеренная, интермитирующая	различной выраженности
Общеневрологические вегетативные с-мы	минимальной выраженности	резко выражены, отставание в психомоторном развитии	умеренно выражены	умеренно выражены, нечастые
Верхняя диспепсия	редко	Возможна	как правило	редко
Увеличение печени	редко	не наблюдается	умеренное	не наблюдается
Высокие показатели эритроцитов и гемоглобина	часто	не наблюдаются	не наблюдаются	не наблюдаются
Анемия	нет	Нет	нет	нет
Неконъюгированная гипербилирубинемия	Умеренная	выраженная		не наблюдается, преобладает связанный билирубин
Функциональные печеночные пробы	Не изменены

Лечение пигментных гепатозов.

– диетотерапия: стол №5;

– запрещаются тяжелые физические нагрузки;

– гепатопротекторные препараты: карсил, эссенциале-форте (Н), Лив.52 , гепатобене курсами по 1 мес 3-4 курса в год;

– при высоких гипербилирубинемиях фенобарбитал 3-4 мг/кг/сутки по 2-3 недели для индукции синтеза микросомальных ферментов и глюкуронилтрансферазы;

– витаминотерапия курсы по 20 дней 2-3 раза в год;

– избегать прием лекарств, обладающих гепатотоксическим действием.

Вопрос: Наследственные пигментные гепатозы. Дифференциально-диагностические критерии.

Пигментные гепатозы - это группа наследственно обусловленных заболеваний. Причина пигментных гепатозов – дефект одного из ферментов, участующих во внутрипеченочном обмене билирубина. В результате этого нарушается один из процессов переработки билирубина и возникает желтуха. К наследственным пигментным гепатозам относятся:

Синдром Жильбера;

Синдром Криглера-Найяра;

Синдром Дабин-Джонсона;

Синдром Ротора;

Синдром Жильбера - семейная желтуха, обусловленная неконъюгированной, негемолитической гипербилирубинемией вследствие недостаточности фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) печени.

Синдром Жильбера относится к заболеваниям с аутосомно-доминантным типом наследования. Генетический субстрат болезни состоит в наличии дополнительного динуклеотида на промоторном участке ТАТАА гена UGT1A1, расположенного на 2-й хромосоме

В большинстве случаев клиническая симптоматика синдрома Жильбера развивается у пациентов в возрасте 12-30 лет.

Синдрома Жильбера проявляется эпизодами желтухи, которые возникают спонтанно и самостоятельно разрешаются. Эти эпизоды могут провоцироваться дегидратацией, приемом алкоголя, голоданием, менструациями (у женщин), стрессовыми ситуациями, повышенными физическими нагрузками, интеркуррентными инфекциями. Больные жалуются на усталость и чувство дискомфорта в брюшной полости.

Течение заболевания волнообразное. Характерна триада клинических проявлений :

Желтуха. Интенсивность желтухи различная: от легкой иктеричности склер до резко выраженной желтухи кожи и слизистых оболочек.

Ксантелазмы век.

Периодичность симптомов. Эпизоды желтухи у пациентов (без гемолиза и хронических заболеваний печени) возникают спонтанно и самостоятельно разрешаются.

Уровень билирубина в сыворотке крови при этом может возрастать до 6 мг/дл (102,6 мкмоль/л). Однако у многих пациентов этот показатель не превышает 3 мг/дл (51,3 мкмоль/л). Содержание прямого билирубина составляет менее 20%. В 30% случаев уровень билирубина остается в пределах нормальных значений.

Диагностика синдрома Жильбера основана на данных семейного анамнеза, клинических проявлениях, результатах лабораторных методов исследований (общий, биохимический анализы крови, провокационные тесты).

Для лечения обострений заболевания применяются препараты (фенобарбитал, зиксорин), приводящие к индукции активности фермента УДФГТ, участвующего в процессе конъюгации билирубина.

Синдром Криглера-Найяра - семейная желтуха, обусловленная неконъюгированной, негемолитической гипербилирубинемией.

Генетическим субстратом синдрома Криглера-Найяра являются мутации гена UGT1A1, кодирующего фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансферазу (УДФГТ) печени. Наиболее распространенной является мутация Gly71Arg. Она обнаруживается примерно у 20% населения Азиатского региона. Результатом этих мутаций является или полное отсутствие фермента (синдром I типа) или снижение его активности (синдром II типа).

Существуют два варианта синдрома Криглера-Найяра: I и II типа :

1. Синдром Криглера-Найяра I типа.

1. Синдром I типа был описан в 1952 г. американскими педиатрами J. F. Crigler и V. A. Najjar.
2. При синдроме I типа генетический дефект проявляется полным отсутствием УДФГТ.
3. Проявляется неонатальной неконъюгированной гипербилирубинемией - уровень неконъюгированного билирубина в сыворотке крови уже при рождении может достигать 50 мг/дл (855 мкмоль/л). Это приводит к появлению тяжелой желтухи в первые часы жизни ребенка, и билирубиновой энцефалопатией, которая является причиной инвалидизации больного.
4. Терапия фенобарбиталом неэффективна.
5. В редких случаях пациенты с синдромом Криглера-Найяра I типа доживают до подросткового возраста. Смерть пациентов при синдроме I типа обусловлена развитием билирубиновой энцефалопатии и наступает в течение первых 2 лет жизни.

2. Синдром Криглера-Найяра II типа.

1. Синдром II типа известен с 1962 г.

2. При синдроме Криглера-Найяра II типа генетический дефект проявляется снижение активности фермента УДФГТ.

3. Синдром II типа может манифестировать в первые месяцы жизни. У многих пациентов с синдромом Криглера-Найяра II типа желтуха появляется только в подростковом возрасте, или клинические проявления заболевания отсутствуют. В редких случаях (при интеркуррентных инфекциях или в условиях стресса) может возникать билирубиновая энцефалопатия.

4. При этом варианте течения заболевания отмечаются более низкие уровни билирубина сыворотки. У больных с синдромом II типа уровень неконъюгированного билирубина в сыворотке крови может достигать 20 мг/дл (342 мкмоль/л). После лечения фенобарбиталом, который стимулирует активность УДФГТ, уровень билирубина сыворотки крови может снижаться на 25%.

5. Продолжительность жизни больных с синдромом II типа выше, чем у пациентов с синдромом I типа.

Диагностика синдрома основана на определении уровня неконъюгированного билирубина в сыворотке крови (при синдроме I типа сразу после рождения содержание неконъюгированного билирубина может составлять 342-855 мкмоль/л; в сыворотке крови отсутствует конъюгированная фракция билирубина), (при синдроме II типа уровень неконъюгированного билирубина составляет 102,6-342 мкмоль/л).

Пациентам с синдромами Криглера-Найяра обоих типов проводятся сеансы фототерапии. Больным с синдромом I типа также вводится плазма, производятся обменные переливания крови. Трансплантация печени улучшает прогноз заболевания. Для лечения синдрома II типа применяются препараты, стимулирующие активность УДФГТ (фенобарбитал).

Синдром Дабина-Джонсона - наследственный пигментный гепатоз, обусловленный нарушением транспорта билирубина из гепатоцитов в желчь.

Синдром Дабина-Джонсона имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Генетический дефект заключается в появлении мутации гена, детерминирующего протеин, который является канальцевым транспортером органических анионов (cMOAT). В результате гепатобилиарный транспорт билирубина и органических анионов нарушается.

В гепатоцитах печени накапливается темно-коричневый пигмент, содержащий меланиноподобный компонент, что связано с нарушением экскреции метаболитов эпинефрина (тирозина, триптофана, фенилаланина). Пигмент располагается в лизосомах гепатоцитов (как и липофусцин) преимущественно в центре долек. Печень приобретает темный цвет ("шоколадная печень").

Заболевание проявляется эпизодами желтухи, конъгированной гипербилирубинемией и билирубинурией.

Диагностика синдрома Дабина-Джонсона основана на выявлении в крови конъюгированной и неконъюгированной гипербилирубинемии (общий билирубин - 5 мг/дл или 85,5 мкмоль/л), в моче - билирубинурии.

Патогенетическая терапия не разработана. Важно исключить потребление алкоголя. Пациенты должны быть информированы о том, что беременность, интеркуррентные инфекции и применение оральных контрацептивов могут усилить желтуху.

Синдром Ротора - доброкачественная семейная хроническая конъюгированная гипербилирубинемия, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу.

Заболевание манифестирует в детском возрасте и проявляется нерезко выраженной желтухой.

Диагностика синдрома Ротора основана на выявлении в крови конъюгированной и неконъюгированной гипербилирубинемии (общий билирубин - 5 мг/дл или 85,5 мкмоль/л), в моче - билирубинурии.

Лечение не разработано. Прогноз благоприятный.

Гепатозы - это группа заболеваний печени, в основе которого лежат дистрофические процессы, которые обусловлены обменными нарушениями всего организма. Гепатозы отличаются от гепатитов следующим: при гепатите воспалительный процесс в печени преобладает над дистрофическим, а при гепатозе преобладают дистрофические процессы печени. А воспалительные процессы могут быть незначительными или отсутствовать вообще.

1. Жировой гепатоз. Очень распространенный и может протекать тяжело при запущении процесса..
2. Пигментный гепатоз или функциональные синдромы гипербилирубинемии.
3. Амилоидоз печени .

ЖИРОВОЙ ГЕПАТОЗ (Жировая дистрофия).

Жировая дистрофия, жировой гепатоз, стеатоз --- это обратимое заболевание печени, при котором происходит избыточное поступление и накопление нейттральных жиров (триглицеридов) в печеночные клетки --- гепатоциты. Постепенно происходит перерождение клеток печени в жировую ткань.
Если содержание жира в печени более 60%, то это является гепатозом.

Этиология.

Причиной жирового гепатоза часто является неправильное питание, злоупотребление алкоголем и общие нарушения обмена веществ.

• Липогенные факторы пищи, способствующие развитию гепатоза --- повышенное количество жиров, углеводов, особенно сахара, ограничение белков;
• Алкоголизм;
• Интоксикация (лекарства, токсические вещества и др.);
• Различные заболевания (сахарный диабет, нагноительные процессы, остеомиелит, абсцесс легкого, послеоперационные состояния и т.д.).

Когда повышается поступление жирных кислот в печень или нарушается метаболизм жира в печени, нарушаются обменные процессы, жиры в виде триглицеридов накапливаются в клетках печени.

По морфологическим признакам различают 4 степени жирового гепатоза .

• Жировой гепатоз 0 степени --- мелкие капли жира накапливаются в отдельных редких группах гепатоцитов
• Жировой гепатоз I степени --- умеренное очаговое поражение гепатоцитов средними и крупными каплями жира
• Жировой гепатоз II степени --- умеренное диффузное поражение гепатоцитов крупными каплями жира без внеклеточного ожирения
• Жировой гепатоз III степени --- выраженное диффузное поражение гепатоцитов крупными каплями жира, перерождение печеночных клеток в множественные жировые кисты, внеклеточное ожирение

Клинические симптомы.

Жировой гепатоз может протекать бессимптомно и выявиться только при УЗИ-исследовании и биохимическом анализе крови. Проявление симптомов зависит от стадии развития жирового гепатоза.

Жалобы напоминают гепатит. Появляется общая слабость, желудочно-кишечная диспепсия (отрыжка, тошнота, снижение аппетита, урчание, распирание в животе, чередование запоров и поносов), незначительные болевые ощущения и тяжесть в правом подреберье.
При пальпации печень увеличена, плотновата, чувствительна, с закругленными краями . Характерны для жирового гепатоза выпадение волос, атрофия скелетной мускулатуры, глосситы, периферические невриты. Внешне больные выглядят старше своего возраста, кожа сухая, алебастровая.

Диагностика.

• УЗИ-исследование. Сонография паказывает увеличение печени и диффузные изменения паренхимы.
• Лабораторные исследования. Биохимический анализ крови выявляет гиперхолестеринемию, иногда незначительное отклонение от нормы аминотрансфераз и ГГТП. АЛТ и АСТ (печеночные пробы) могут быть повышены в 50% случаев.

Прогноз.

Жировой гепатоз имеет прогрессирующее течение и теденцию к переходу в (особенно при алкогольной этиологии), также может привести к жировой эмболии. Но при своевременном лечении, соблюдении режима питания, отказа от алкоголя () жировой гепатоз имеет благоприятный прогноз.

ЛЕЧЕНИЕ ЖИРОВОГО ГЕПАТОЗА.

• Диета с ограничением жирных продуктов, достаточным количеством белков . Пищу рекомендуется принимать не реже 4, лучше 5 раз в день.
  • Исключаются: жареные блюда, жирные продукты (сыры, сметана, сливки, жирные сорта мяса), алкоголь, сало, маргарин, мучные и макаронные изделия, выпечка, майонез .
  • Рекомендуется в рацион включать продукты, способствующие выведению жира из печени (треска, нежирные молочные продукты, особенно творог), а также овощи, фрукты, каши -- гречневая, овсяная, кукурузная, а также растительное масло.
  • Ограничивают яйца, мясные, рыбные и грибные бульоны, подливки и супы, животные жиры, кроме небольшого количества сливочного масла.
    Пищу приготовляют в отваренном виде или запеченном виде; мясо и рыбу можно запекать после предварительного отваривания.
  • При обострении заболеваний печени и желчного пузыря, сопровождающихся гастритом, блюда диеты №5 приготовляются в протертом виде, из диеты исключают сырые овощи и фрукты,черный хлеб; все блюда варят на пару или в воде (не запекают).

• Гепатопротекторы.
  • Эссенциальные фосфолипиды оказывают мембраностабилизирующее, регенеративное действие, снижают уровень холестерина низкой плотности (ЛНП) --- эссенциале, эссливер форте, фосфоглив.
    Можно начать лечение с иньекций эссенциале + глюкоза 5% + витамин С в/в струйно или капельно в течение 5-15 дней, в зависимости от тяжести болезни, а в дальнейшем нужно продолжить прием эссенциале внутрь в таблетках.
  • Аминокислоты имеют антиоксидантное действие, улучшают обмен веществ, кровообращение , способствуют выведению жира --- гептрал , метионин, орнитин, таурин;
  • Препараты растительного происхождения положительно действуют на мембрану клеток, обмен веществ, улучшают кровообращение в печени, оказывают желчегонное действие ---карсил, лив-52, хофитол;

• Витамины --- витамины группы В, фолиевая кислота (при алкогольном гепатозе до 2,0 г в день ) , липоевая кислота ;
• Ферменты --- мезим-форте, креон-10, панкреатин, панзинорм, фестал и др.
• Физическая активность. Полезны длительные прогулки, особенно при сопутствующем ожирении с гиперхолестеринемией, гимнастика.

ПИГМЕНТНЫЕ ГЕПАТОЗЫ ИЛИ

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СИНДРОМЫ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИИ.

СИНДРОМ ЖИЛЬБЕРА .

Это очень редко встречающийся синдром, бывает только у мужчин.
Это наследственная патология, которая заключается в нарушении обмена билирубина на уровне коньюгации .
Нехватка фермента трансглюкуронилтрансферазы. Этот фермент связывает билирубин в печени, превращая в коньюгированный, связанный.
Из-за нехватки фермента идет избыток свободного билирубина, идет в кровь, начинается желтуха.
Этот процесс может проявиться при физической, эмоциональной нагрузке. В остальное время это здоровый человек.
Даже все печеночные пробы нормальны, только повышен билирубин.

Жильбер назвал этот синдром простой семейной холемией , эти люди более желтушны, чем больные.
Хотя это наследственная патология, но начинается после 17 лет, в 20-30 лет, у детей не бывает. Этот синдром Жильбера очень похож на остаточный постгепатитный синдром, который не наследственный. Этот синдром часто бывает после острых вирусных гепатитов, когда все функции печени восстановлены, только билирубин не связывается с глюкуроновой кислотой, идет в кровь, появляется желтушность.

С ИНДРОМ Д АБИНА-ДЖОНСОНА ( ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯ, НО КОНЬЮГИРОВАННАЯ (СВЯЗАННАЯ)).

Встречается и у мужчин, и у женщин.
Здесь коньюгация не нарушена , а нарушен транспорт коньюгированного билирубина в кровь, накапливается в клетках и во время перегрузки, перенапряжения сразу в большом количестве выходит в кровь, появляется желтушность. Это тоже наследственное заболевание.
Этот синдром более серьезная патология, чем синдром Жильбера, но все равно не переходит в гепатиты, в цирроз.

АМИЛОИДОЗ ПЕЧЕНИ .

Амилоидоз печени выявляется у 50% больных с системным амилоидозом.
Амилоид накапливается не в клетках, а в межклеточной области, всоединительной ткани вокруг сосудов, но не в гепатоцитах.
Очень редко переходит в цирроз, так как нужно очень долгое время, чтобы накопилось столько амилоида.
Печень бывает увеличена, безболезненна, в отличие от жирового гепатоза, значительное увеличение щелочной фосфатазы, пробы печени в пределах нормы. Лечение симптоматическое.

СИНДРОМ КРИГЛЕРА - НАДЖАРА (НАЙЯРА).

Это врожденная негемолитическая неконьюгированная билирубинемия, (ядерная желтуха) . Если проявляется после 5 лет, то прогноз благоприятный, если с самого рождения -- прогноз неблагоприятный. Поражается головной мозг.

СИМПТОМ РОТОРА.

Увеличивается связанный билирубин , но без отложения меланина. Лечения нет. Прогноз благоприятный.

БОЛЕЗНЬ КОНОВАЛОВА – ВИЛЬСОНА.

Является следствием генетического дефекта метаболизма меди .
Медь накапливается в печени и мозгу (Гепатолентикулярная дегенерация или дистрофия) , причина которой неизвестна. Медь также накапливается в почках и роговице (кольца Кайзера-Фляйшера) . Очень редкая болезнь. Прогноз неблагоприятный.
Диагностические признаки.
Нервно-психические расстройства (снижение интеллекта, затрудненная монотонная речь, «порхающий» тремор пальцев вытянутых рук, ригидность и др.). Чаще эти симптомы начинаются в детском, реже в юношеском возрасте. Симптомы хронического активного гепатита с желтухой или цирроза печени с асцитом, недостаточность печени могут возникнуть неожиданно, повышение АЛТ, АСТ, гипергаммаглобулин.
Важное диагностическое значение имеет коричневато-зеленая пигментация, появляющаяся на периферии роговицы. Она может быть обнаружена только при исследовании щелевой лампой, а иногда она отсутствует.
Лабороторно обнаруживается снижение сывороточного церрулоплазмина и уровня меди, увеличение экскреции меди с мочой, избыточное накопление меди в печени, определяемое в биоптатах.

Лечение.
Диета - повышение белков питания. Ограничить баранину, птицу, орехи, чернослив, шоколад, какао, мед, перец, бобовые.
БАЛ - британский антимиозит в/м до 2,5 мг/кг 2 раза в день, от 10-20 дней. Унитиол 20 % 5-10 мл в/м до 1 месяца. Пеницилламин назначется пожизненно с постоянным приемом препарата от 300 до 600 мг/сут. Нельзя внезапно прекращать лекарство. Члены семьи должны быть обследован ы.

ГЕМОХРОМАТОЗ («БРОНЗОВЫЙ ДИАБЕТ», ПИГМЕНТНЫЙ ЦИРРОЗ).

Это генетически обусловленное заболевание, вызванное увеличением всасывания железа в тонкой кишке.
Железо накапливатся в печени, поджелудочной железе, сердца, во всех эндокринных железах, коже, слизистой оболочке.
Болеют мужчины от 40 до 60 лет. Морфологически накапливается гемосидерин .
Клиника.
Утомляемость, похудение, признаки цирроза печени. Кожа имеет бронзовый или дымчатый оттенок, который больше заметен на лице, руках, других частях тела, Печень увеличена, обычно плотновата, поверхность глздкая, край заострен, может появиться асцит. Часто наблюдается жажда, чувство голода, полиурия, глюкозурия, гипергликемия, другие симптомы сахарного диабета. Эндокринные растройства -- гипофиз, надпочечники, гипо и гиперфункции щитовидной железы, остеопороз, остеомаляция, психические расстройства. Прогноз неблагоприятный.

Лечение.
Диета -- нельзя принимать пищу, содержащую железо. Десферол 10,0 в/в кап. от 20-40 дней. Кровопускания.

ПОСТГЕПАТИТНЫЕ ОСТАТОЧНЫЕ СИНДРОМЫ (ОСТАТОЧНЫЙ ДЕФЕКТ).

Остаточная гепатомегалия - это когда больной выздоровел, все инструментальные и лабораторные данные нормальны, только может быть увеличение печени и фиброзно- измененные участки. Это бывает когда гепатит протекает с некрозом и после выздоровления остаются очаги фиброза в отдельных участках.