Гиперкальциемия у онкологических больных развивается в результате. Что такое синдром гиперкальциемии, симптомы и лечение состояния. К этиологическим факторам гиперкальциемии относятся

Курение

Нарушение нормального функционирования организма в большей части случаев связано с недостатком или переизбытком тех или иных веществ. Гиперкальциемия (латынь - hypercalcaemid) - это латинский термин для заболевания, связанного с увеличением содержания кальция в крови. Признаки гиперкальциемии чаще всего проявляются у взрослых, но дети также находятся под угрозой. В связи с тем, что эта патология связана с изменением биохимического состава крови, главными диагностическими мероприятиями являются анализ крови на содержание химических элементов и лучевая диагностика.

Гиперкальциемия у детей более опасна, чем заболевание у взрослого человека. Часто ребенок чувствует себя хорошо на первых стадиях развития патологии, что затрудняет диагностику. Поэтому необходимо проводить регулярные обследования организма, чтобы избежать тяжелых последствий.

Синдром гиперкальциемии

Синдром гиперкальциемии в зависимости от степени тяжести классифицируется на 3 вида:

Легкий (при этой степени содержание кальция в крови ниже 3 ммоль/л).
Средней тяжести (концентрация кальция в крови 3-3,6 ммоль/л).
Тяжелый (от 3,6 ммоль/л).

Гиперкальциемия развивается в результате быстропротекающего онкологического процесса в организме или патологии щитовидной железы. В ходе протекания этих болезней наблюдается костная резорбция (вымывание костной ткани), из-за чего большое количество кальция постепенно поступает в кровь. Следует тщательно следить за уровнем кальция в крови, если у вас обнаружили злокачественную опухоль:

Новообразования в легких
Рак предстательной железы
Болезни крови
Рак молочной железы
Миеломная болезнь

Еще несколько факторов, из-за которых может развиться гиперкальциемия:

Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия.
Врождённый дефицит лактазы, в результате которого развивается кальциноз почек у малышей. Новорожденный начинает медленнее развиваться. Грудничок справляется с гиперкальциемией путем введения безлактозной диеты, но кальциноз почек в этом случае сохраняется.
Длительная иммобилизация.
Гипервитаминоз D.
Молочно-щелочной синдром.
Гиперпаратиреоз, приводящий в усиленной резорбции костной ткани.

Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия - достаточно редкое заболевание. Патология возникает в результате мутации, которая снижает чувствительность кальцийчувствительных рецепторов, из-за чего необходимо поддерживать содержание кальция в крови на более высоком уровне. Семейная гиперкальциемия может проявиться через несколько поколений. Также к увеличению концентрации кальция в плазме крови может привести идиопатическая гиперкальциемия – достаточно редкое генетическое заболевание, сопровождающееся сбоями в обмене веществ.

ОСТОРОЖНО: Гиперкиальциемия имеет другие причины! Не перепутайте гиперкальциемию с простым повышением уровня альбумина в крови, которое может возникать на фоне длительного обезвоживания организма. В таком случае уровень кальция в крови остается на допустимом уровне.

Симптомы гиперкальциемии

Нередко гиперкальциемия не имеет ярко выраженные симптомы из-за главной причины - питание. Человек может длительное время с помощью регулирования своего питания заглушать все симптомы, и заболевание диагностируют при плановом анализе крови. При обнаружении следующие симптомы необходимо немедленно обратиться к врачу.

Слабость.
Депрессия.
Нарушение ориентации в пространстве.
Нарушение координации.
Сердечная аритмия.
Тошнота, рвота.
Резкое увеличение артериального давления.
Галлюцинации, нарушение сознания.
Внезапная остановка сердца.
Боли в нижней части живота, которые проявляются сразу после приема пищи.
Расстройства стула.
Нарушение пищеварения.
Избыточное мочеобразование.
Судороги.

Гиперкальциурия

Когда говорят о гиперкальциемии, часто переходят на тему «гиперкальциурия». Эти заболевания взаимосвязаны, так как гиперкальциурия - это выделение с мочевой жидкостью более трехсот миллиграмм кальция у мужчин и не менее двухсот пятидесяти миллиграмм кальция у представительниц слабого пола.

Если гиперкальциурия протекает без осложнений, то ее симптомы обычно не диагностируются. Но такие случаи являются очень редкими, ведь гиперкальциурия - главная причина образования камней в почках (конкрементов), которые представляют собой твердые образования, затрудняющие процесс мочеиспускания.

В тяжелых случаях наблюдается выделение крови вместе с мочевой жидкостью. Гиперкальциурия приводит к почечной колике, которая развивается при неожиданном появлении препятствия на пути оттока мочи. Приступ начинается после физического перенапряжения, приема обильного количества жидкости. Боль начинает проявляться в области поясницы, продвигается по мочеточнику в сторону мочевого пузыря, иногда стреляет в подреберье и живот. Сопровождается частыми позывами к мочевыделению. Боль может не утихать длительное время, в этом случае больному вводят спазмолитики и обезбаливающие средства, в тяжелом случае госпитализируют.

Диагностика

Диагностические мероприятия заключаются в проведении полного медицинского обследования организма. Для этого берут общий анализ крови и исследую содержание в ней свободного и общего кальция. Для подлинности результатов исследования следует соблюдать следующие правила:

За 24 часа до анализов строго не употреблять спиртное и алкогольсодержащих продуктов.
За 2 дня до обследования избегать физического перенапряжения.
За 4 дня до исследования ликвидировать из питания продукты с большой концентрацией кальция, потому что они могут отрицательно повлиять на результат.
За 10 часов пить только воду и не есть.

При обнаружении признаков гиперкальциемии больному проводят дополнительное обследование.

Опухолевая гиперкальциемия

Злокачественная гиперкальциемия наблюдается у 20-30% онкологических больных. В этом случае симптомы проявляются резко и носят ярко выраженный характер. Лечением является регулирование содержания кальция в плазме крови с помощью лекарственных препаратов, совмещенное с противоопухолевой терапией.

Лечение

Гиперкальциемия предполагает лечение, которое зависит от степени тяжести патологии. На легких стадиях ликвидируют лишь основную причину. При этом рекомендуется обильное употребление воды, чтобы ликвидировать угрозу обезвоживания при выведении кальция через почки. На тяжелых стадиях проводят комплексное лечение, чаще всего внутривенно. Основу его составляют мочегонные препараты.

СТОРОЖНО: Применение мочегонных препаратов может вызвать вымывание важных химических элементов, поэтому при их применении следует тщательно следить за получением питательных веществ организмом.

Наиболее действенным лечением является диализ (процедура, заменяющая работу почек), но его применяют соответственно только в самых крайних случаях, если другие методики не помогают. В особых случаях назначают гормональные препараты, которые регулируют содержание кальция в крови.

ВНИМАНИЕ: Не занимайтесь самолечением. Лечение народными методами даст отрицательный результат, а это только откладывает процесс выздоровления на неопределенный срок. Кроме того, это приводит к осложнениям: атриовентрикулярная блокада, острая форма почечной недостаточности, кома.

Гипокальциемия

Гиперкальциемия и гипокальциемия взаимосвязаны, так как неправильное лечение одного заболевания приводит к появлению другого. Гипокальциемия - понижение содержания кальция в плазме крови. Лечение гипокальцемии связано с назначением препаратов, содержащих кальций и, как правило, витамин D. Важно учитывать длительность и интенсивность лечения, поэтому следует выбирать только надежных специалистов.

Профилактика

Профилактика заключается в своевременном выявлении заболевания, отказе от бесконтрольного приема лекарственных препаратов и сбалансированном питании. При соблюдении всех рекомендаций вы можете быть уверены, что не допустите появления данной патологии.

У больных раком гиперкальциемия развивается относительно часто. Она чаше связана с метастазами в кости, реже встречается при отсутствии какого-либо поражения костей опухолью. По данным ряда авторов, из 433 больных раком с гиперкальпиемией у 86% пациентов идентифицировали костные метастазы. Более чем в половине случаев развитие происходит при метастазах РМЖ, реже — рака легкого и почки. Примерно у 15% больных диагностированы гемобластозы. У таких пациентов гиперкальциемия обычно встречается при диффузном опухолевом поражении костей, хотя иногда признаков поражения костей не обнаруживают вовсе.

Приблизительно в 10% случаев гиперкальциемия развивается при отсутствии рентгенологических или сцинтиграфических признаков поражения костей. В таких случаях патогенез гиперкальциемии связан с выработкой опухолью гуморальных медиаторов, активирующих остеокласты, основным из которых является протеин, родственный паратиреоидному гормону. Идентифицировано множество других цитокинов с возможной костно-резорбтивной активностью. Простагландины — мощные стимуляторы резорбции костной ткани, также могут играть роль в возникновении гиперкальциемии при раке. Возможно также сочетание опухоли с первичным гиперпаратиреозом или другими причинами гиперкальциемии (например, с интоксикацией витамином D или саркоидозом).

Клинические проявления и диагностика

Гиперкальциемия у больных раком часто сопровождается выраженными нарушениями самочувствия. Из-за снижения концентрационной способности почек рано возникают полиурия и никтурия. Пациенты часто жалуются на анорексию, тошноту, запор, мышечную слабость и усталость. По мере прогрессирования гиперкальциемии возникают выраженная дегидратация, азотемия, ступор и кома. Помимо гиперкальциемии, при биохимическом анализе крови отмечают гипокалиемию, повышение уровня азота мочевины крови и креатинина. У пациентов с гиперкальциемией часто развивается гипохлоремический метаболический алкалоз (в то время как при первичном гиперпаратиреозе чаще отмечают метаболический ацидоз). Концентрация фосфора в сыворотке бывает различной. Содержание паратиреоидного гормона также может быть нормальным, повышенным или пониженным. Оптимальным методом выявления поражения костей является сканирование, которое позволяет выявить очаги поражения в костях, невидимые при рентгенографии.

Лечение

Цели лечения гиперкальциемии — снижение концентрации кальция сыворотки крови и лечение основного заболевания. При умеренной гиперкальциемии (скорригированная по концентрации альбумина концентрация сывороточного кальция 12-13 мг/дл) или бессимптомном течении может быть достаточно полноценной гидратации и лечения непосредственно опухоли (хирургическое лечение, химиотерапия или лучевая терапия ). В противоположность этому, при выраженной, угрожающей жизни гиперкальциемии требуется неотложное лечение, включающее стимуляцию выведения кальция почками у пациентов с нормальной функцией почек и введение препаратов, уменьшающих резорбцию костной ткани.
Для лечения гиперкальциемии используются препараты с различной продолжительностью действия и эффективностью, поэтому полноценное лечение выраженной гиперкальциемии требует комплексного подхода.

. Регидратация 0,9% раствором натрия хлорида.
. Применение бисфосфонатов (памидроновая или золедроновая кислота).
. Форсированный солевой диурез (0,9% раствор натрия хлорида и фуросемид).

Регидратация и восстановление ОЦК — самый важный этап лечения гиперкальциемии. Регидратацию производят при помощи 0,9% раствора натрия хлорида (часто в течение первых суток необходимо ввести 4—6 л). Регидратация без дополнительных мероприятий может лишь незначительно снизить концентрацию кальция в сыворотке крови (до 10%). Однако регидратация стимулирует работу почек, облегчая выведение кальция с мочой.

Солевой диурез . После восстановления ОЦК можно стимулировать диурез. Натрий конкурентно ингибирует резорбцию кальция в канальцах, поэтому внутривенное введение 0,9% раствора натрия хлорида значительно увеличивает клиренс кальция. Так как коррекция гиперкальциемии требует введения больших объемов 0,9% раствора натрия хлорида, в ходе лечения необходимо постоянно контролировать центральное венозное давление. Внутривенное капельное введение 0,9% раствора натрия хлорида 250-500 мл/ч с внутривенным введением 20-80 мг фуросемида каждые 2—4 ч приводит к значительному усилению выведения ионов кальция с мочой и небольшому снижению концентрации кальция в сыворотке крови у большинства пациентов. Этот метод требует строгого контроля состояния сердца и легких для предупреждения «перегрузки» жидкостью. Кроме того, для поддержания электролитного баланса необходим постоянный контроль биохимических показателей крови и возмещение потерь ионов натрия, калия, магния и воды. В некоторых случаях снижения уровня кальция в сыворотке крови можно добиться внутривенным капельным введением 0,9% раствора натрия хлорида 125-150 мл/ч в сочетании с внутривенным введением фуросемида в дозе 40—80 мг 1-2 раза в сутки.

Бисфосфонаты — мощные ингибиторы нормальной и патологической резорбции кости остеокластами. Они связывают фосфат кальция и ингибируют рост и растворение фосфатных кристаллов. Кроме того, препараты этой группы могут непосредственно ингибировать резорбтивную активность остеокластов.

Памидроновая и золедроновая кислоты — ингибиторы резорбции костной ткани и высокоэффективные препараты для лечения гиперкальциемии при онкологических заболеваниях. В течение нескольких лет препаратом выбора для лечения гиперкальциемии у больных раком была памидроновая кислота. Золедроновая кислота более удобна в применении (более короткий курс лечения) и столь же эффективна.
При умеренной гиперкальциемии (концентрация кальция в сыворотке крови 12-13,5 мг/дл) 60-90 мг памидроновой кислоты рекомендуют вводить внутривенно однократно в течение 4 ч в сутки. Максимальная рекомендованная доза золедроновой кислоты — 4 мг. Препарат вводят однократно внутривенно капельно, длительность инфузии не менее 15 мин. При неэффективности введение можно повторить через 3—4 дня.

Побочные эффекты . Памидроновая и золедроновая кислоты обычно хорошо переносятся, тяжелые побочные эффекты не описаны. В редких случаях после введения препарата отмечают незначительный (на 1°С) подъем температуры. Предполагают, что кратковременная лихорадка связана с высвобождением цитокинов из остеокластов. Примерно у 20% пациентов возникают боль, покраснение, припухлость и уплотнение в месте введения препарата. У15% пациентов отмечают гипокальциемию, гипофосфатемию или гипомагниемию. У пациентов с нарушенной почечной экскрецией оба препарата необходимо использовать осторожно. При проведении стоматологических процедур и заболеваниях полости рта неблагоприятным побочным эффектом бисфосфонатов может быть некроз нижней челюсти.

Глюкокортикоиды . Механизм снижения концентрации кальция при введении глюкокортикоидов множественный и сложный. Внутривенное введение больших доз гидрокортизона (или его аналогов) — 250—500 мг каждые 8 ч может быть эффективно при лечении гиперкальциемии, связанной с лимфопролиферативными заболеваниями (такими, как HXJ1 и множественная миелома) и РМЖ с метастазами в кости. Однако для снижения концентрации кальция в сыворотке крови с помощью глюкокортикоидов может понадобиться несколько дней. Поддерживающую терапию начинают с преднизолона 10-30 мг/сутки внутрь.

Пищевые добавки фосфатов . Фосфаты принимают в качестве дополнения к основному методу лечения гиперкальциемии при раке. Прием фосфатов внутрь затрудняет всасывание ионов кальция в кишечнике и стимулирует отложение нерастворимых солей кальция в костях и тканях. Прием 1,5—3 г элементарного фосфора может незначительно снизить уровень кальция, а также уменьшить выведение кальция с мочой. Дозу фосфатов, принимаемых внутрь, обычно лимитирует диарея. Прием пищевых добавок с фосфатами противопоказан больным с почечной недостаточностью или гиперфосфатемией из-за опасности кальцификации мягких тканей. Для профилактики метастатической кальцификации необходимо контролировать концентрацию кальция и фосфора, а также растворимость кальция в присутствии ионов фосфора.

Другие препараты

Митрамицин при гиперкальциемии сейчас не используют и не рекомендуют. Кальцитонин используют редко из-за необходимости многократного приема и быстрого развития лекарственной резистентности. Однако он действует быстро и его можно назначать при гиперкальциемии у пациентов с сердечной недостаточностью. Кальцитонин назначают в дозе 4 МЕ/кг подкожно или внутримышечно каждые 12 ч. Дозу можно увеличить до 8 МЕ/кг, если в течение 24—48 ч эффекта не наблюдается.

Гиперкальциемия – этим термином в медицине обозначается состояние человека, при котором уровень свободного кальция в крови повышен. Причин такого патологического состояния достаточно много, есть даже характерные симптомы для гиперкальциемии.

Классификация

В медицине принято различать три степени гиперкальциемии:

легкая – показания уровня свободного кальция в крови не будут превышать 2 ммоль/л, а общего кальция – 3 ммоль/л;
средняя тяжесть – общий кальций пребывает в пределах 3 – 3,5 ммоль/л, свободного – 2 – 2, 5 ммоль/л;
тяжелая – уровень свободного кальция 2, 5 ммоль/л и выше, общего – 3, 5 ммоль/л и выше.

Почему возникает синдром гиперкальциемии

Чаще всего, а именно в 9 из 10 случаев диагностирования рассматриваемой патологии, причинами развития синдрома гиперкальциемии является либо онкологический процесс в организме, либо патологии паращитовидных желез. Упомянутые патологии приводят к «рассасыванию» костной ткани (костная резорбция), что сопровождается выходом ионов кальция в кровь. Синдром гиперкальциемии может присутствовать при следующих заболеваниях онкологического характера:

опухоли почек;
новообразования в легких;
болезни крови (миеломная болезнь, );
рак предстательной железы;
рак толстой кишки.

Врачи выделяют и еще несколько факторов, которые могут считаться причиной развития рассматриваемого состояния:

гипервитаминоз D;
болезнь Педжета;
семейная гипокальциурическая гиперкальциемия;
длительное обездвижение;
тиреотоксикоз;
метафизарная хондродисплазия Янсена;
повышенное всасывание кальция в тонком кишечнике с одновременным понижением его выделения мочой;
дефицит лактазы врожденного характера;
длительный прием препаратов лития;
острая или хроническая недостаточность надпочечников;
длительный прием теофиллина и тиазидных диуретиков.

Причины гиперкальциемии

Уровень кальция в крови является постоянной величиной в нашем организме. Высокие показатели оказывают негативное влияние на канальцы почек, что приводит к снижению способности этих органов концентрировать мочу. Результатом становится выделение большого количества мочи, а следствием всего этого комплекса проблем – большой рост уровня кальция в крови.

Умеренная гиперкальциемия провоцирует увеличение сократимости сердечной мышцы, а повышенное количество уровня кальция в крови – снижает сократимость. Избыток кальция приводит к развитию аритмии, уверенному повышению артериального давления. Наиболее серьезное последствие повышения кальция в крови – это внезапная сердечная смерть, или остановка сердца. Такое состояние, к счастью, встречается крайне редко.

Высокий уровень кальция в крови негативно влияет и на работу центральной нервной системы. В начале патологического процесса человек будет ощущать лишь повышенную усталость, слабость, немотивированную раздражительность, легкую заторможенность и ненавязчивую . Но по мере прогрессирования синдрома гиперкальциемии перечисленные симптомы становятся более выраженными, что может привести к дезориентации больного во времени/пространстве и коме.

Обратите внимание: нужно уметь отличать рассматриваемую патологию от псевдогиперкальциемии. Такое «ложное» состояние характеризуется повышением уровня альбумина в крови, что и обуславливает рост уровня общего кальция. Нередко подобное нарушение встречается при прогрессировании миеломной болезни, либо на фоне . Отличить эти два состояния легко: при реальной гиперкальциемии уровень свободного кальция в крови будет значительно повышен, а вот во втором случае – остается в пределах нормы.

Симптомы синдрома гиперкальциемии

Если рассматриваемое заболевание протекает в легкой степени, то какие-либо выраженные клинические проявления будут отсутствовать. Если же повышение уровня кальция в крови протекает в средней или тяжелой степени, то больной будет отмечать следующие симптомы:

общая слабость;
легкая ;
заторможенность;
галлюцинации;
нарушение ориентации в пространстве и окружении;
нарушение сознания (вплоть до комы).

При высоком уровне кальция в крови будут определяться и четкие симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы:

уверенное ;
внезапная остановка сердца.

При патологическом поражении органов мочевыделительной системы будет отмечаться увеличение объема выделяемой мочи, а при запущенной патологии – наоборот, уменьшение объема.

Симптомы поражения пищеварительной системы при синдроме гиперкальциемии:

расстройства стула (присутствуют, в основном, );
снижение аппетита, вплоть до полного отказа от пищи;
боли в области эпигастрия, опоясывающего характера, возникающие сразу после приема пищи.

В случае длительного течения гиперкальциемии у больного может произойти кальциноз структур почек, кальций будет откладываться в клетках сосудов, кожи, легких, сердца и желудка.

Обратите внимание: чаще всего больные попадают к врачу с жалобами на боли в суставах и костях. Именно в этом случае специалисты проводят обследования и выявляют гиперкальциемию.

Наиболее опасное состояние развивается при гиперкалицеимическом кризе. Он характеризуется тошнотой и постоянной/неконтролируемой рвотой, мощным болевым приступом в области живота, судорогами, внезапным повышением температуры тела. Сознание больного в таком случае будет спутанным, что заканчивается ступором и комой. К сожалению, в большинстве случаев спасти больного при стремительном развитии гиперкальциемического криза невозможно.

Диагностические мероприятия

Диагностика заключается не только в том, чтобы конкретно выявить рассматриваемое заболевание – важно выяснить причину, которая привела к такому нарушению. Заподозрить синдром гиперкальциемии врач может, основываясь на жалобы пациента и сопоставляя их с присутствием онкологического заболевания в анамнезе. Но и эти данные не позволяют поставить диагноз, пациент обязательно должен пройти полноценное обследование. Как правило, специалисты рекомендуют сдать анализы крови для определения уровня общего кальция (исследование проводится дважды) и определения уровня свободного кальция.

Для того чтобы результаты обследования были максимально достоверными, пациент должен соблюдать некоторые правила:

За сутки до назначенного исследования не употреблять алкогольные напитки.
За 30 часов до назначенного обследования избегать тяжелых физических нагрузок.
Из питания за три дня до сдачи анализов исключаются продукты с высоким содержанием кальция, так как это может «смазать» результаты.
За 8 часов пациент должен полностью отказаться от приема пищи.

Если анализы крови на уровень общего и свободного кальция выявили, что показатели завышены, то врач должен будет выяснить и истинную причину такой патологии. Именно для этого больному будет назначено дополнительное обследование:

анализ мочи для определения количества кальция, выделяемого с ней;
анализ крови на присутствие показателей костного метаболизма;
анализ мочи для выявления или подтверждения отсутствия в ней белка Бенс-Джонса;
анализ крови на уровень ПТГ и ПТГ-подобных пептидов;
с акцентом на почечные пробы.

Если синдром гиперкальциемии связан с онкологической патологией, то у больного будет выявлен пониженный уровень фосфата в крови, повышенный уровень ПТГ-подобных пептидов, а вот в моче будет выявлено нормальное или немного выше нормы содержание кальция в моче.

Если рассматриваемый синдром связан с миеломной болезнью, то в моче будет выявлен белок Бенс-Джонса, а в крови – высокий уровень СОЭ и нормальный уровень фосфатов.

При проведении диагностических мероприятий могут применяться и инструментальные методы:

почек;
рентгенография костей;
денситометрия (позволяет диагностировать остеопороз).

Лечение гиперкальциемии

Гиперкальциемия, протекающая в тяжелой степени, требует оказания незамедлительной квалифицированной медицинской помощи.

Неотложная помощь

Если врач «видит» тяжелую степень рассматриваемого состояния, то больного помещают в стационар и проводят ряд мероприятий интенсивной терапии:

Обратите внимание: результатом введения фуросемида может стать снижение уровня калия и магния в крови, поэтому врач должен постоянно контролировать содержание этих микроэлементов.

при или почечной недостаточности проводить инфузионную терапию категорически противопоказано, поэтому больным назначают перитонеальный диализ или гемодиализ;
внутривенное введение бисфосфонатов – препаратов, которые снижают уровень кальция в крови;
введение кальцитонина внутримышечным, внутривенным или подкожным путем.

Лечение легкой и средней гиперкальциемии

Когда тяжелое состояние пациента будет купировано, терапевтические мероприятия не прекращаются – они продолжаются, но в ином объеме. Пациенту назначаются:

памидроновая кислота внутривенно капельно 1 раз в полтора месяца на протяжении 2-5 лет;
кальцитонин – ежедневно, путем подкожных или внутримышечных инъекций;
глюкокортикостероиды – например, преднизолон;
митомицин – противоопухолевый препарат, который назначается только в том случае, если гиперкальциемия присутствует на фоне онкологического заболевания;
галлия нитрат – вводится внутривенно, способствует понижению скорости выхода кальция из костей.

Если у пациента была диагностирована бессимптомная или легкая гиперкальциемия, то инфузионную терапию не проводят, а назначают бисфосфонаты внутрь.

Синдром гиперкальциемии – это состояние, которое представляет определенную опасность для здоровья и даже жизни человека. Какие-то конкретные прогнозы врачи таким больным не дают – все зависит от того, какое основное заболевание имеет место быть. В некоторых случаях для нормализации уровня кальция в крови достаточно отменить лекарственные препараты, во многих случаях рассматриваемое состояние требует пожизненного прием медикаментов для коррекции уровня кальция в крови.

Гиперкальциемия является наиболее частым из опасных для жизни метаболических нарушений при злокачественных новообразованиях. Чаще всего гиперкальциемией осложняются миеломная болезнь и метастатический рак молочной железы (до 40 % больных), однако она может развиться и у пациентов с лимфогранулематозом, лимфомами, лейкозами и т. д.. Несмотря на то что к гиперкальциемии могут приводить многие заболевания, чаще всего ее развитие обусловлено гиперфункцией паращитовидных желез или различными злокачественными опухолями.

На долю других причин приходится менее 10 % случаев гиперкальциемии . Нормальный уровень паратиреоидного гормона исключает гиперпаратиреоидизм с большой степенью вероятности.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью , наиболее часто имеет острое начало и выраженную клиническую симптоматику, требующую госпитализации и экстренной помощи. Наоборот, бессимптомная хроническая гиперкальциемия чаще обусловлена гиперфункцией паращитовидных желез.

При злокачественных новообразованиях за развитие отвечают два основных механизма. При одном из них (гуморальном) опухолевые клетки выделяют в системный кровоток биологически активные вещества, вызывающие повышенный остеолиз как в зонах метастатического поражения костей, так и за его пределами. Развитие гуморально обусловленной гиперкальциемии может наблюдаться и при отсутствии метастатического поражения костей. Наиболее часто за развитие такого типа гиперкальциемии у онкологических больных отвечает паратиреоидподобная субстанция (протеин) и активная форма витамина D3.

При остеолитическом типе гиперкальциемии разрушение костной ткани происходит только в области метастатического поражения. В данном случае резорбция кости обусловлена паракринной (местной) стимуляцией остеокластов различными цитокинами, выделяемыми опухолевыми клетками. Возможно и сочетание обоих механизмов.

Паратиреоидподобная субстанция (белок, частично гомологичный нормальному паратиреоидному гормону, но отличный от него при иммунологическом определении) отвечает за развитие гиперкальциемии при многих солидных опухолях, однако в онкогематологической практике имеет клиническое значение только у пациентов с Т-клеточной лимфомой/лейкемией. При лимфогранулематозе, неходжкинских лимфомах, миеломной болезни развитие гуморально обусловленной гиперкальциемии чаще связано с избыточным образованием активной формы витамина D3 (1,25 ОН2-витамин D3) под воздействием специфических ферментов, содержащихся в опухолевых клетках.

Выявление цитокинов, отвечающих за остеолитический тип гиперкальциемии , затруднительно в связи с невозможностью их определения в системном кровотоке. Считается, что в развитии остеолитической гиперкальциемии при различных злокачественных новообразованиях задействованы ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли, PgE и т. д. Однако наиболее вероятно, что в большинстве случаев развитие гиперкальциемии у пациентов со злокачественными опухолями обусловлено комплексом биологически активных субстанций. Кроме того, необходимо помнить, что наличие у больного злокачественной опухоли не исключает наличия других причин гиперкальциемии (хроническая почечная недостаточность, передозировка витаминов групп D и А, гипертиреоз и т. д.).

Клинические проявления гиперкальциемии многообразны и затрагивают многие органы и системы, а также способны «маскироваться» под другие заболевания. Развитие гиперкальциемии может сопровождаться следующими симптомами: жажда, потеря веса, полиурия, дегидратация, мышечная слабость, летаргия, судороги, психоз, тошнота, рвота, запоры, кишечная непроходимость, почечная недостаточность, брадикардия и желудочковые аритмии. Тяжесть проявлений варьирует в широких пределах в зависимости от выраженности гиперкальциемии, скорости увеличения уровня кальция и общего состояния пациента. У пациентов с остро развивающейся гиперкальциемией наиболее частыми начальными симптомами являются тошнота, рвота, жажда и полиурия.

При отсутствии квалифицированной помощи развивается ступор или кома, что может быть принято (учитывая жажду, полиурию в анамнезе и т. д.) за проявления сахарного диабета. В данной ситуации постановка правильного диагноза и начало специфической терапии являются жизненно важными, так как развивающаяся вследствие рвоты и полиурии дегидратация может значительно усугубить течение гиперкальциемии, замыкая «порочный» круг.

Уровень общего кальция сыворотки (рутинно определяемый в большинстве лабораторий) обычно адекватно отражает выраженность гиперкальциемии.
Однако только 40 % кальция сыворотки присутствует в физиологически активной ионизированной форме, в то время как 50 % связано с белками крови (в основном с альбумином) и до 10 % образует комплексы с анионами (бикарбонатом, фосфатом, цитратом и др.). Биологические (и патологические) эффекты повышения уровня кальция зависят именно от величины ионизированной фракции. Доля ионизированного кальция увеличивается при гипоальбуминемии и, соответственно, снижается при гиперпротеинемии (например, при миеломной болезни). Когда изменения затрагивают только уровень альбумина, для более точной характеристики выраженности гиперкальциемии может быть использована следующая формула:

корригированный кальций (ммоль/л) = общий кальций (моль/л) + 0,8 х .

Если у пациента имеется выраженная гиперпротеинемия , необходимо прямое определение ионизированного кальция в лаборатории.

Разумеется, наилучшим лечением гиперкальциемии , обусловленной опухолевым ростом, является лечение основного заболевания, однако данное осложнение наиболее часто наблюдается у пациентов с распространенными опухолями, резистентными к противоопухолевой терапии. В связи с этим, а также учитывая, что гиперкальциемия представляет непосредственную угрозу для жизни больного, основным методом экстренной терапии являются симптоматические мероприятия, направленные на снижение уровня кальция в крови (за счет повышения экскреции кальция с мочой и уменьшения резорбции костной ткани).

Попытки уменьшить поступление кальция в организм (диета со сниженным содержанием кальция) при гиперкальциемии, вызванной опухолью, неэффективны.
Должен быть приостановлен прием препаратов , снижающих экскрецию кальция (тиазидные диуретики), уменьшающих почечный кровоток (нестероидные противовоспалительные средства, Н2-блокаторы), и, разумеется, препаратов, напрямую вызывающих гиперкальциемию (препараты кальция, витамин D, ретиноиды).

Ключевым моментом в экстренной терапии больных с гиперкальцемией является гидратация, которая, кроме увеличения экскреции кальция, позволяет избежать последствий обезвоживания, обусловленного рвотой и полиурией. В то же время даже массивная гидратация (4 л в сутки и более) не позволяет купировать гиперкальциемию у большинства пациентов со злокачественными новообразованиями. При проведении такого лечения временная нормализация уровня кальция наблюдается лишь у трети больных. Ранее широко использовавшаяся методика создания «форсированного диуреза» при помощи фуросемида, по данным исследований, к сожалению, не повышает эффективности гидратационной терапии.

Более того, фуросемид потенциально способен увеличить явления гиповолемии и реабсорбцию кальция в почках. Гидратация, однако, остается необходимым начальным компонентом терапии больных с гиперкальциемией, так как необходима для коррекции гиповолемии (представляющей наибольшую опасность для жизни) и позволяет сохранить адекватную функцию почек, препятствуя кристаллизации солей кальция в канальцах.

Первой линией терапии, направленной на снижение резорбции костной ткани , в настоящий момент признаны бисфосфонаты (синтетические аналоги пирофосфата, устойчивые к воздействию пирофосфатазы). Данные препараты, связываясь с молекулами костного матрикса (кристаллические гидроксиапатиты), подавляют метаболическую активность остеокластов, что приводит к уменьшению резорбции костной ткани и соответственно снижению экстракции из нее кальция. Преимуществами бисфос-фонатов, определяющими их широкое использование, являются высокая эффективность (гиперкальциемия купируется у 80-100 % больных) при малой токсичности (у 20 % больных может развиваться повышение температуры тела, гриппоподобный синдром или умеренно выраженные местные реакции в области введения). Эффект бисфосфонатов развивается достаточно быстро (в течение нескольких дней) и длительно сохраняется.

В настоящий момент для использования доступны следующие препараты, показавшие свою клиническую эффективность : аредиа (памидронат), бондронат (ибандронат), зомета (золендронат). Кальцитонин (миакальцик) также обладает способностью снижать уровень кальция за счет увеличения его почечной экскреции и снижения резорбции костной ткани. Данный препарат является наиболее быстродействующим (начало действия через 2-4 ч). Основным недостатком кальцитонина является кратковременность действия. Пик терапевтического действия приходится на 24-48 ч лечения с последующим быстрым снижением эффекта. Кортикостероиды также способны тормозить резорбцию костной ткани остеокластами, однако из-за меньшей активности и большего количества побочных эффектов их используют только у пациентов с опухолями, чувствительными к данному виду терапии. Пликамицин (митрамицин) и нитрат галлия, используемые в зарубежной практике при резистентности к терапии бисфосфанатами, в России недоступны.

При выборе тактики ведения больного с гиперкальциемией необходимо оценить тяжесть состояния больного и уровень кальция в крови. Уровень общего кальция более 3 ммоль/л и/или наличие симптомов гиперкальциемии (особенно дегидратации, нарушений ЦНС) является абсолютным показанием для госпитализации. В случае гиперкальциемии пациенту немедленно должна быть начата гидратация. Скорость регидратации зависит от выраженности дефицита воды и наличия у пациента сопутствующих сердечно-сосудистых и почечных заболеваний. При выраженной дегидратации и отсутствии сопутствующей патологии оптимальным можно считать введение физиологического раствора со скоростью 300- 400 мл/ч в течение 3-4 ч. Более медленная гидратация необходима при наличии кардиальной патологии, особенно застойной сердечной недостаточности.

Строгий контроль за диурезом (с поправкой на исходную дегидратацию), уровнем электролитов (калия, магния, натрия, хлора) и креатинина является необходимым при проведении такой терапии. Использование фуросемида допустимо только в случае задержки жидкости после адекватной регидратации. Сразу же после того, как будет налажен адекватный диурез (обычно через 2-3 ч после начала гидратации почасовой диурез становится равным объему вводимой жидкости), необходимо начать введение бисфосфонатов в рекомендованной дозе (аредиа 90 мг, бондронат 2-6 мг или зомета 4 мг). В связи с риском развития нефротоксичности необходимо строго соблюдать рекомендованную скорость введения (длительность инфузии: аредиа и бондронат - не менее 2 ч, зомета не менее 15 мин). Для пациентов, находящихся в критическом состоянии и/или при уровне кальция более 3,8 ммоль/л, рекомендуется использовать комбинацию бисфосфоната с кальцитонином (8 ME каждые 6 ч, внутримышечно 2- 3 дня), что позволяет добиться более быстрого эффекта.

Развивается у 10-20% онкологических больных. Развивается как при солидных опухолях, так и при лейкозах. Не характерна для дебюта онкологического заболевания. Особенно часто осложняет течение рака молочной железы, миеломы и плоскоклеточного рака легкого.

При концентрации свободного, или ионизированного, кальция (Са 2+) в сыворотке крови 3,0 ммоль/л и более нарушается функционирование многих систем.

Следует учесть, что содержание свободного кальция в сыворотке крови зависит от концентрации а ней альбумина и рН артериальной крови.

Концентрация Са 2+ = фактическая концентрация Са 2+ + { х0,02}.

Патофизиология злокачественной гиперкальциемии

Локальное повышение резорбции кости (остеолиз), вызванное поражением метастазами, связано с синтезом опухолевыми клетками цитокинов, особенно интерлейкинов и фактора некроза опухоли, активирующими остеокласты. По-видимому, этот механизм бывает доминирующим при ряде опухолей, таких как лимфома и НМРЛ. Концентрация РО 4 3- в сыворотке крови обычно нормальная.

Системное высвобождение гуморальных медиаторов, активирующих остеокласты, например паратгормоноподобного белка. При некоторых злокачественных опухолях, особенно когда нет метастазов в кости, например при плоскоклеточном раке легкого, гуморальный механизм гиперкальциемии, по-видимому, бывает преобладающим. Гиперкальциемия часто сопровождается снижением количества РО 4 3- , связанным с подавлением реабсорбции РО 4 3- .

Дегидратация также усугубляет гиперкальциемию. Са 2+ оказывает выраженное диуретическое действие, вызывая потерю соли и воды. По мере повышенного выделения мочи содержание Са 2+ повышается, что, в свою очередь, способствует дальнейшему уменьшению объема циркулирующей плазмы.

Опухолеспецифические механизмы.

Миелома - секреция фактора активации остекластов и, возможно, отложение в канальцах белка Бенс-Джонса приводят к нарушению функций почек и снижению экскреции Са 2+ .
При некоторых типах лимфом (обычно Т-клеточных) образуются активные метаболиты витамина D, усиливающие всасывание кальция в кишечнике.

Во многих случаях при злокачественных опухолях, скорее всего, действует несколько механизмов, вызывающих гиперкальциемию. Например, при раке молочной железы она, по-видимому, обусловлена остеолизом и гуморальными факторами.

Симптомы и признаки злокачественной гиперкальциемии

Симптомы появляются остро или исподволь.

Неврологические проявления: недомогание, повышенная утомляемость, слабость, депрессия, нарушение когнитивной функции, кома.

Желудочно-кишечные расстройства: тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, запор, панкреатит.

Нарушение функций почек: полидипсия, полиурия, дегидратация, симптомы уремии. образование камней.

Сердечно-сосудистые нарушения: аритмии, повышенное или пониженное АД.

Исследования злокачественной гиперкальциемии

Определение содержания мочевины и электролитов в сыворотке крови: Са 2+ , РО 4 3- , Mg 2+ .

Клинический анализ крови - концентрация гемоглобина, соответствующая норме ча фоне выраженной гиперкальциемии, после регидратации может снизиться.

Лечение злокачественной гиперкальциемии

Налаживают внутривенный доступ и контроль диуреза.

Для увеличения объема циркулирующей плазмы, восстановления функций тачечных клубочков и повышения экскреции Са 2+ вводят жидкости (регидратация). Дефицит жидкости может достигать нескольких литров. При нормальном функционировании сердца и адекватном диурезе вводят приблизительно 3-6 л/сут под регулярным контролем показателей водно-электролитного баланса.

Контроль содержания мочевины и электролитов в сыворотке крови. Функции почек по мере восполнения объема жидкости улучшаются, концентрация калия и магния в сыворотке крови при этом может снизиться, что требует их возмещения [вводят 20-40 ммоль/л калия (К 2+) и до 2 ммоль/л магния (Mg 2+) в 0,9% растворе натрия хлорида]. Ежедневно контролируют содержание Са 2+ и альбумина в сыворотке крови.

Назначают петлевые диуретики, например фуросемид внутрь или внутривенно, что снижает концентрацию Са 2+ , подавляя его реабсорбцию на уровне петли Хенле, и поддерживают необходимый уровень диуреза при адекватной регидратации.

Если концентрация Са 2+ , несмотря на восполнение объема жидкости, сохраняется на уровне 3 ммоль/л и более, целесообразно назначить бисфосфонаты. Эти препараты подавляют активность остеокластов и тем самым снижают содержание Са 2+ .

При стандартной схеме, если функционирование почек через 24 ч после восполнения объема жидкости восстановилось, внутривенно вводят 60-90 мг памидроновой кислоты (памидронат медак) в 1 л 0,9% раствора натрия хлорида в течение 2-4 ч. Затем продолжают инфузию жидкости. Повторное введение препарата возможно лишь через 7 дней, т.е. лечение гиперкальциемии в остром периоде заключается в регидратации. Оптимальный интервал между введениями памидроновой кислоты составляет не менее 3 нед. К побочным эффектам относят преходящее повышение температуры тела, гипокальциемию. В настоящее время золендроновая кислота вытесняет памидроновую кислоту (памидронат медак) при лечении гиперкальциемии у онкологических больных, что обусловлено большей ее эффективностью и более коротким периодом введения (ее вводят в дозе 4 мг внутривенно в течение 15 мин).

Глюкокортикоиды играют незначительную роль в лечении гиперкальциемии. Назначение их целесообразно при миеломе.

Желательно активизировать больного, так как отсутствие гравитационной нагрузки на кости активирует остеокласты и замедляет образование кости, что способствует гиперкальциемии.

Ограниченное употребление продуктов с повышенным содержанием кальция в большинстве случаев не оправдано, так как всасывание кальция в кишечнике у этой категории больных обычно бывает нарушено. Бескальциевая диета целесообразна лишь при некоторых типах лимфомы, при которых повышен уровень метаболитов витамина

Наряду с коррекцией содержания кальция в сыворотке крови по возможности проводят противоопухолевую терапию. Поскольку гиперкальциемия развивается на поздних стадиях опухоли, противоопухолевое лечение обычно бывает паллиативным.

Кальцитонин (лососевых рыб) повышает экскрецию Са 2+ и снижает захват его костной тканью. Препарат назначают внутримышечно или подкожно. Действует он быстро, но эффективен лишь в первые 46 ч лечения в связи с развитием тахифилаксии.