تعدد الأشكال:

المظاهر المحتملة لتعدد الأشكال

Interleukin-28B (RS8099917)

اكتشف النمط الجيني GG

ضعف الاستجابة للعلاج بالإنترفيرون والريبافيرين

اكتشف النمط الجيني TG

قلة الاستجابة للعلاج بالإنترفيرون والريبافيرين

اكتشف النمط الجيني TT

إمكانية الحل العفوي للعدوى

Interleukin-28B (RS12979860)

تم اكتشاف النمط الجيني CC

1. حل تلقائي ممكن للعدوى

2. حوالي 80٪ من مرضى CHC يستجيبون للعلاج

3. ارتفاع الحمل الفيروسي هو سمة مميزة

اكتشف النمط الجيني CT

20-40٪ من مرضى CHC يستجيبون للعلاج

اكتشف النمط الجيني TT

20-25٪ من مرضى CHC يستجيبون للعلاج

طريقة التحديد طريقة البادئات الخاصة بالتسلسل ، PCR.

المواد قيد الدراسة الدم الكامل (مع EDTA)

زيارة منزلية متاحة

التهاب الكبد الوبائي C هو مرض معد يرتبط ، في المرضى المصابين بالعدوى المزمنة ، بخطر الإصابة بتليف الكبد وسرطان الخلايا الكبدية. فيروس التهاب الكبد الوبائي سي (HCV) له العديد من الأنماط الجينية ، وأكثرها شيوعًا في بلدنا هو النمط الجيني 1 لفيروس التهاب الكبد الوبائي.

العلاج الحديث المضاد للفيروسات لالتهاب الكبد C المزمن هو علاج مركب مع مضاد للفيروسات pegylated (مضاد للفيروسات مع جزيء بولي إيثيلين جليكول مضاف وتأثير طويل الأمد) وريبافيرين (PEG-IFN / RBV ، PEG IFN / RIB) ويسمح بتحقيق النجاح (الاستجابة الفيروسية المستمرة ) في 40-60٪ مرضى.

من الواضح أن تحديد العوامل التي تؤثر على نجاح العلاج ، بما في ذلك العوامل الوراثية ، له أهمية كبيرة ، سواء بالنسبة للطبيب الذي يحتاج إلى معايير موضوعية للتنبؤ بفاعلية العلاج ، وبالنسبة للمريض الذي ، قبل بدء العلاج القياسي ، يجب أن يكون إطلاعه على احتمالية نجاحه ، والآثار الجانبية للأدوية المضادة للفيروسات المستخدمة.

تؤثر المتغيرات الجينية المرتبطة بوظائف بعض السيتوكينات على الخصائص الفردية للاستجابة المناعية لعدوى معينة. IL28B هو مضاد للفيروسات - λ-3 وهو ليجند مستقبلات السيتوكينات من الدرجة الثانية. تقوم هذه الروابط بتشغيل سلسلة إشارات JAK / STAT ، مما يؤدي إلى تنشيط تخليق 2 '، 5'-oligoadenylate synthetase ، الذي ينشط نوكلياز داخلي. ويشارك نوكلياز ، بدوره ، في عمليات تحفيز تكوين إنزيم بروتين كيناز ، الذي يمنع تخليق البروتينات الفيروسية.

لقد ثبت أن الأشكال المتعددة المرتبطة بجين IL28B مرتبطة باحتمالية القضاء التلقائي على HCV والاستجابة للعلاج المضاد للفيروسات. هناك بديلان يلعبان الدور الرئيسي: استبدال السيتوزين بالثيمين (C> T) في تعدد أشكال النوكليوتيدات الفردي rs12979860 والثايمين لاستبدال الجوانين (T> G) في تعدد أشكال النوكليوتيدات الفردي rs8099917.

بالنسبة لتعدد أشكال النوكليوتيدات الفردي rs12979860 ، يرتبط النمط الجيني C / C بضعف احتمال الاستجابة الإيجابية للعلاج بالإنترفيرون والريبافيرين ، بينما ترتبط الأنماط الجينية T / C و T / T في هذا الموضع باحتمالية أقل للاستجابة للعلاج. يتم اكتشاف النمط الجيني CC في الغالب بين الأشخاص الذين لديهم حل تلقائي للعدوى. الجهاز المناعي لحاملات أليل C / C أكثر قدرة على هزيمة الفيروس بمفرده. ومن المثير للاهتمام أنه مع النمط الجيني C / C ، يكون الحمل الفيروسي (كمية الفيروس في الدم) قبل العلاج أعلى منه في ناقلات أليلات T / T.

وفقًا لتعدد أشكال النوكليوتيدات الفردي rs8099917 ، يرتبط النمط الجيني T / T بالحل التلقائي للعدوى ، بغض النظر عن العلاج ، بينما ترتبط الأنماط الجينية G / T و G / G في هذا الموضع باحتمالية أقل للاستجابة للعلاج و تحقيق استجابة فيروسية مستدامة. الأليل G في rs8099917 هو أليل خطر ويرتبط بضعف الاستجابة للعلاج بالإنترفيرون والريبافيرين.

أظهرت الدراسات حول دور تعدد الأشكال الجيني في هذه المناطق من الجينوم البشري أن القيمة التنبؤية الإيجابية لتعدد الأشكال IL28B أعلى من الخصائص الأساسية الأخرى المستخدمة للتنبؤ بنجاح العلاج (مؤشر كتلة الجسم ، والعمر ، ومرحلة التليف ، والحمل الفيروسي) . ومع ذلك ، في الدراسات التي أجريت على مجموعات كبيرة من المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد المزمن مع ملامح سريرية مختلفة (مرحلة تليف الكبد من 0 إلى 4 ، والمستوى الأولي لفيروس الدم منخفض وعالي) ، تبين أن القيمة التنبؤية للنمط الوراثي للمريض IL28 لتحقيق يمكن تعديل الاستجابة الفيروسية المستمرة بشكل كبير اعتمادًا على الخصائص السريرية وتنخفض من 74.4 ٪ إلى 37.3 ٪ للمرضى الذين يعانون من النمط الجيني rs12979860 C / C. لذلك ، يجب أن تؤخذ الواسمات الجينية في الاعتبار بالاقتران مع الخصائص الأساسية الأخرى لمريض معين. لقد ثبت أن تعدد الأشكال IL28B له أكبر قيمة عند الإصابة بالنوع الفرعي 1 من HCV.

سيساعد تحديد النمط الجيني للمريض بواسطة IL28B في اتخاذ قرار بشأن استخدام مسار قياسي من العلاج لالتهاب الكبد المزمن C مع PEG IFN / RIB ، وإذا لزم الأمر ، التحسين الفردي للعلاج من خلال تضمين مثبطات الأنزيم البروتيني - telaprevir و boceprevir.

المؤلفات

2. غاري م. وآخرون. تشخيص وإدارة وعلاج التهاب الكبد سي: تحديث. الرابطة الأمريكية لدراسة أمراض الكبد. أمراض الكبد. 2009 ، أبريل ؛ 49 (4): 1335-1374

3. توماس د. وآخرون. الاختلاف الجيني في IL28 B والتخلص التلقائي من فيروس التهاب الكبد C. طبيعة سجية. 2009 المجلد. 461 ، رقم 7265. ص 798-801.

4. طومسون أ. وآخرون. يحسن تعدد الأشكال Interleukin-28 B الحركية الفيروسية وهو أقوى مؤشر للمعالجة المسبقة للاستجابة الفيروسية المستمرة في النمط الجيني 1 لفيروس التهاب الكبد C. أمراض الجهاز الهضمي. 2010 يوليو ؛ 139 (1): 120-129

5. مواد الشركة المصنعة الكاشف.

1 FBSI "المركز العلمي الفيدرالي لتقنيات إدارة المخاطر الصحية الوقائية في Rospotrebnadzor"

2 SBEE HPE "أكاديمية بيرم الطبية الحكومية. الملقب. إي. واغنر "من وزارة الصحة الروسية

3 مؤسسة الصحة الحكومية "المستشفى الإقليمي للأمراض المعدية السريرية"

الغرض من الدراسة. لدراسة العلاقة بين العلامات المختبرية للانحلال الخلوي والركود الصفراوي والتليف وتجديد الكبد وتعدد الأشكال لجين إنترلوكين 28B (IL28B) في منطقة rs12979860 في مرضى التهاب الكبد المزمن C (CHC). المواد والطرق. تم فحص 100 مريض CHC و 90 من المتبرعين الأصحاء. في مصل الدم ، تم تقييم اختبارات وظائف الكبد وتركيز حمض الهيالورونيك وبروتين ألفا فيتوبروتين بالمقايسة المناعية الإنزيمية ومستوى الحمل الفيروسي وتعدد الأشكال لجين IL28B (rs12979860) عن طريق تفاعل البوليميراز المتسلسل. نتائج. تم الكشف عن متلازمة انحلال الخلايا والركود الصفراوي في المرضى الذين يعانون من CHC ، وكان متوسط ​​تركيز حمض الهيالورونيك وبروتين ألفا فيتوبروتين أعلى من مستويات هذه المؤشرات في المجموعة الضابطة (p = 0.004 و p = 0.0001). بشكل عام ، لم يكن هناك فرق ذو دلالة إحصائية في تكرارات الأنماط الجينية والأليلات لـ IL28B (rs12979860) بين مجموعات الأفراد الأصحاء والمرضى الذين يعانون من CHC. ومع ذلك ، فإن 71.4 ٪ من مرضى التهاب الكبد لديهم مزيج غير مواتٍ من الأنماط الجينية CT و TT ، وبالتالي ، هناك خطر محتمل لتطوير استجابة سلبية للعلاج المضاد للفيروسات مع أقصى مظاهره في TT متجانسة الزيجوت. في تحليل الارتباط ، أظهر الأليل الصغير T لجين IL-28B علاقات معنوية مع الألانين (r = 0.25 ، p = 0.02) والأسبارتيك (r = 0.22 ، p = 0.019) transaminases ، البيليروبين المباشر (r = 0.019 ، 25 ، p = 0.02) ، حمض الهيالورونيك (r = 0.17 ، p = 0.03) ، بروتين ألفا فيتوبروتين (r = 0.25 ، p = 0.02) ، الحمل الفيروسي (r = 0 ، 25 ، p = 0.021). استنتاج. يرتبط تعدد الأشكال لجين IL-28B بشدة تلف الكبد لدى مرضى CHC.

التهاب الكبد المزمن سي

انترلوكين 28B تعدد الأشكال الجيني

متلازمة انحلال الخلايا

ركود صفراوي

حمض الهيالورونيك

ألفا فيتو بروتين

1. عبد الرحمنوف د. آفاق في علاج التهاب الكبد C المزمن // أمراض الكبد السريرية. - 2010. - رقم 3. - ص 3-9.

2. Simankova T.V. ، Garmash IV ، Arisheva O.S ، Manukhina N.V. تعدد الأشكال الجيني IL-28B كمؤشر على الاستجابة للعلاج المضاد للفيروسات لالتهاب الكبد المزمن C. Klin. فارماكول. ثالثا. - 2012. - رقم 21 (1). - ص 17-22.

3. Shchekotova A.P. الترابط بين علامات الخلل البطاني وتليف الكبد مع الحمل الفيروسي في التهاب الكبد الفيروسي المزمن C // المشاكل الحديثة في العلم والتعليم (المجلة الإلكترونية). 2012. رقم 1. URL: www.science-education.ru/101-5458.

4. Agúndez J.A.، García-Martin E.، Maestro M.L.، Cuenca F.، Martínez C.، et al. علاقة تعدد الأشكال الجيني IL28B مع السمات الكيميائية الحيوية والنسيجية في مرض الكبد الناجم عن فيروس التهاب الكبد الوبائي. http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0037998.

5. Eurich D. ، Boas-Knoop S. ، Bahra M. ، Neuhaus R. ، Somasundaram R. ، Neuhaus P. ، Neumann U. ، Seehofer D. دور IL28B تعدد الأشكال في تطوير سرطان الكبد الناجم عن فيروس التهاب الكبد الوبائي والتليف الكسب غير المشروع والعلاج المضاد للفيروسات بعد الزرع. زرع / 2012 مارس 27 ؛ 93 (6): 644-9.

6. Ge D. ، Fellay J. ، Thompson A. التباين الجيني في IL28B يتنبأ بالتخلص الفيروسي الناجم عن علاج التهاب الكبد C // الطبيعة. 2009 المجلد. 461. ص. 399-401.

7. مكارثي جيه ، لي جيه ، طومسون أ. ارتباط متكرر بين متغير جين IL28B واستجابة مستدامة لإنترفيرون وريبافيرين // أمراض الجهاز الهضمي. 2010 المجلد. 138. ص. 2307 - 2314.

8. مولينير L.، ب بونتيسو، دي سالفو G.L. وآخرون. مستويات الحمض النووي الريبي في المصل والكبد في مرضى التهاب الكبد C المزمن: الارتباط مع السمات السريرية والنسيجية // القناة الهضمية. 1998. المجلد. 42. ص. 856 - 860.

9. Perz J.، Armstrong G.، Farrington L. مساهمات فيروس التهاب الكبد B والتهابات فيروس التهاب الكبد C في تليف الكبد وسرطان الكبد الأولي في جميع أنحاء العالم // J. Hepatol. 2006 المجلد. 45 (4). ص ص. 529-538.

10. Statermayer A.F. ، Stauber R. ، Hofer H. ، Rutter K. et al. تأثير النمط الجيني IL28B على الاستجابات الفيروسية المبكرة والمستمرة في مرضى التهاب الكبد المزمن غير المعالجين سابقًا. 2011. V. 4. رقم 3. http://health.elsevier.ru / journalals.

11. توماس دي إل ، ثيو سي إل ، مارتن إم بي. الاختلاف الجيني في IL28B والتخلص التلقائي من فيروس التهاب الكبد C // الطبيعة. 2009 المجلد. 461 (7265). ص ص. 798-801.

يعد التهاب الكبد الفيروسي C أحد الأمراض ذات الأهمية الاجتماعية وهو أحد الأسباب الرئيسية لأمراض الكبد المزمنة. تقدر منظمة الصحة العالمية أن 170 مليون شخص ، أو 3 ٪ من السكان ، مصابون بفيروس التهاب الكبد الوبائي سي (HCV) في جميع أنحاء العالم. حاليًا ، "المعيار الذهبي" للعلاج المضاد للفيروسات لالتهاب الكبد الوبائي المزمن (سي إتش سي) هو الإنترفيرون المرتبط بالاقتران مع ريبافيرين. يوفر العلاج المضاد للفيروسات استجابة فيروسية مستقرة في متوسط ​​50-60٪ من المرضى المصابين بالتهاب الكبد C المزمن ، بما في ذلك 40-50٪ من مرضى النمط الجيني 1 من HCV و 70-80٪ بالأنماط الجينية 2 و 3. النهج الفردي للعلاج ، إن الوقاية من الأحداث الضائرة وتصحيحها في الوقت المناسب تزيد من فعالية العلاج ، ولكن في ما يقرب من 40 ٪ من الحالات ، يكون العلاج المضاد للفيروسات غير فعال. ظهرت علامة وراثية تجعل من الممكن التنبؤ بنتائجه جزئيًا: إن تعدد الأشكال لجين إنترلوكين 28B (IL28B) يحدد إلى حد ما حساسية الجهاز المناعي للمريض للتحفيز باستخدام الإنترفيرون.

في عام 2009 ، D. Ge et al. وجد بديلًا واحدًا للنيوكليوتيدات في IL28B على الكروموسوم 19 ، والذي ، مع مراعاة التوطين ، تم تعيينه كـ rs12979860. اعتمادًا على القاعدة النيتروجينية الموجودة في هذا الموضع ، تم عزل أليلين: rs12979860 C (السيتوزين) و rs12979860 T (الثايمين). بناءً على مجموعة الأليلات ، من الممكن وجود 3 متغيرات وراثية لتعدد الأشكال الجيني IL28B: CC و CT و TT. اعتمادًا على التردد في المجتمع ، يعتبر أليل rs12979860 C رئيسيًا ؛ يحدث في كثير من الأحيان ، و rs12979860 T أليل ثانوي. لقد ثبت أن تواتر الاستجابة الإيجابية للعلاج المضاد للفيروسات أعلى في المرضى الذين يعانون من الأنماط الجينية rs12979860 CC (70.5٪) وأقل في المرضى الذين يعانون من الأنماط الجينية rs12979860 CT و TT (32.0٪ و 23.3٪ ، على التوالي). يعتبر حمل الأليل T ، الذي يزيد من احتمالية الاستجابة السلبية للعلاج المضاد للفيروسات ، أكثر أهمية من "التأثير الوقائي" للأليل C. ومع ذلك ، فإن النمط الجيني CC يساهم في القضاء على الفيروس. جعل تحديد تعدد الأشكال الجيني IL28B من الممكن التنبؤ باحتمالية تحقيق استجابة فيروسية مستدامة بحساسية 65٪ وخصوصية 78٪ لعلامة rs12979860 لهذا الجين.

إن تحديد تعدد الأشكال الجيني لهذه العلامة ذو أهمية قصوى للمرضى الذين يعانون من النمط الجيني 1 من HCV ، نظرًا لمعدل الاستجابة المنخفض للعلاج القياسي المضاد للفيروسات. لم تجد بعض الدراسات علاقة واضحة بين تعدد الأشكال IL28B ومعدلات الاستجابة الفيروسية المستمرة في هؤلاء المرضى. إن تحديد النمط الجيني IL28B له أهمية كبيرة في تقييم الاستجابة المحتملة للعلاج المضاد للفيروسات وفي اختيار المرضى الذين يمكنهم الاستفادة من دورات العلاج الأقصر. بشكل عام ، يعد تعدد الأشكال IL28B أحد العوامل التي تجعل من الممكن تخصيص علاج التهاب الكبد الوبائي المزمن بشكل فردي. هناك دليل في الأدبيات على أن تعدد الأشكال الجيني IL28B مرتبط بتطور سرطان الخلايا الكبدية الناجم عن التهاب الكبد الوبائي. وبالتالي ، يبدو من المثير للاهتمام دراسة العلاقة بين تعدد الأشكال الجيني وشدة تلف الكبد ، على وجه الخصوص ، مع اختبارات وظائف الكبد غير الطبيعية ، والاختبارات المعملية للتليف وتجديد الكبد ، والتي ستساعد في توضيح دور تعدد الأشكال IL28B في التسبب و تطور CHC.

كان الهدف من الدراسة هو دراسة العلاقة بين العلامات المختبرية لانحلال الخلايا والركود الصفراوي وحمض الهيالورونيك (HA) والبروتين ألفا فيتوبروتين (AFP) والحمل الفيروسي (VL) وتعدد الأشكال الوراثي IL28B في منطقة rs12979860 في مرضى CHC.

مواد وطرق البحث

قمنا بفحص 100 مريض مصاب بـ CHC في مرحلة إعادة التنشيط ، وتم نقلهم إلى المستشفى في مستشفى بيرم الإقليمي للأمراض المعدية السريرية لبدء العلاج المشترك المضاد للفيروسات. كان متوسط ​​عمر المرضى 38.3 ± 10.4 سنة ، منهم 48 رجلاً و 52 امرأة. تم إجراء التحقق المسببات من التشخيص من خلال التحديد النوعي والكمي لـ HCV RNA في دم المرضى باستخدام تفاعل البلمرة المتسلسل (PCR) ، بالإضافة إلى الواسمات المصلية لفيروس HCV. وفقًا للنمط الجيني HCV ، تم تقسيم المرضى الذين يعانون من CHC على النحو التالي: تم تحديد النمط الجيني 1 في 56 ٪ من المرضى ، والنمط الجيني 2 و 3 - في 44 ٪. تضمنت المجموعة الضابطة المتطابقة مع الجنس 90 فردًا يبدو أنهم يتمتعون بصحة جيدة (متبرعين) بمتوسط ​​عمر 36.3 ± 7.9 عامًا دون الإصابة بأمراض الكبد.

تم تحديد المعلمات البيوكيميائية في مصل الدم بواسطة محلل آلي "Architect-4000" (الولايات المتحدة الأمريكية). تم تقييم مستوى HA - وهو علامة مباشرة لتليف الكبد - في مصل الدم باستخدام مجموعة BCM Diagnostics بواسطة مقايسة مناعية إنزيمية على محلل Stat-Fax (الولايات المتحدة الأمريكية) في 76 مريضًا. تمت دراسة تركيز الـ AFP في مصل الدم عن طريق التحليل المناعي باستخدام مجموعة AFP (Siemens) على محلل Immulite-1000 (ألمانيا) في 44 مريضًا. في المجموعة الضابطة ، تمت دراسة تركيز HA و AFP في 20 فردًا يتمتعون بصحة جيدة.

تم استخدام PCR الخاص بأليل مع اكتشاف المنتج في الوقت الفعلي لتحديد المتغيرات متعددة الأشكال لعلامة rs12979860 لجين IL28B. تم تنفيذ تصميم الاشعال والتحقيقات من قبل موظفي CJSC Syntol (موسكو). (الولايات المتحدة الأمريكية). لتحديد الأنماط الجينية لهذا الجين في جميع المرضى الذين يعانون من CHC و 90 متبرعًا أصحاء ، تم عزل الحمض النووي من الدم الوريدي الكامل ، والذي تم تثبيته مسبقًا باستخدام EDTA.

تم إجراء المعالجة الإحصائية للنتائج التي تم الحصول عليها باستخدام برنامج Statistica 7.0 (StatSoft). تم التحقق من توزيع النتائج حسب معيار كولموغوروف - سميرنوف. لوصف الخصائص الكمية التي تم الحصول عليها ، تم تقديم البيانات كمتوسط ​​(Me) والنسب المئوية 25 و 75 ، الحد الأدنى (الحد الأدنى) والحد الأقصى (الحد الأقصى). نظرًا لأن توزيع قيم GA و AFP انحرف عن الطبيعي ، فقد تم استخدام اختبار Mann-Whitney غير البارامتي لتقييم أهمية الفروق بين المجموعات المستقلة. لوصف نسبة تكرارات الأنماط الجينية وأليلات الجينات ، تم استخدام توازن هاردي واينبرغ. كانت المجموعات المدروسة في حالة توازن (مستقرة) من حيث ترددات النمط الجيني للجين المدروس (P> 0.05). تم حساب الفروق في مجموعتين من السكان من خلال نسبة الأرجحية (OR) باستخدام نهج التحكم في الحالة لأنماط الوراثة المختلفة: مضافة ، ومشتركة ، ومضاعفة ، ومهيمنة ، ومتنحية ، واعتبرت مهمة في p< 0,05. Количественная оценка линейной связи между двумя независимыми величинами определялась с использованием коэффициента ранговой корреляции по Спирмену (r). Значимость взаимосвязей и различия между выборками считались достоверными при значении для р < 0,05.

نتائج البحث والمناقشة

مع الأخذ في الاعتبار المعلمات البيوكيميائية للدم في المرضى الذين يعانون من CHC ، تم الكشف عن متلازمة انحلال خلوي ، والتي تميزت بزيادة نشاط الألانين (ALT) والأسبارتيك (AST) في مصل الدم ، متلازمة الالتهاب اللحمية المتوسطة ( زيادة في اختبار الثيمول) ومتلازمة الركود الصفراوي (زيادة نشاط الفوسفاتاز القلوي ، البيليروبين المباشر).

لوحظ في مجموعة مرضى CHC زيادة محتوى HA ، مما يعكس تنشيط التليف على خلفية الالتهاب المزمن للكبد ، بينما كان متوسط ​​تركيز HA في الدم أعلى مرتين من المستوى الموجود في الكبد. مجموعة التحكم (ع = 0.01) (الجدول 1). كان تركيز الـ AFP كعلامة لتجديد خلايا الكبد في مرضى CHC أعلى بشكل ملحوظ منه في المجموعة الضابطة.

أظهر Viremia في مرضى CHC اختلافات كبيرة في VL. كان مستوى VL في المرضى في 70 ٪ مرتفعًا - أعلى من 2 × 106 نسخة / مل ، في 30 ٪ من الحالات منخفض - أقل من 2 × 106 نسخة / مل. في الوقت نفسه ، كان الحد الأدنى للفيروس 0.022 × 106 ، والحد الأقصى - 8800 × 106 نسخة / مل. يتوافق تباين viremia في مجموعة أولئك الذين تم فحصهم أثناء إعادة تنشيط CHC مع بيانات الأدبيات.

الجدول 1

حمض الهيالورونيك وبروتين ألفا فيتوبروتين في مرضى CHC وفي المجموعة الضابطة

ملحوظة. ع - تم حساب دلالة الفروق في المؤشر في المجموعات المدروسة باستخدام اختبار مان ويتني.

في هذه الدراسة ، قمنا بتحليل بديل واحد للنيوكليوتيدات (SNP) في جين IL-28B (rs12979860) في 190 فردًا (90 متبرعًا بدون أمراض كبدية مزمنة و 100 مريض مصاب بمرض CHC).

لم يختلف انتشار الزيجوت المتماثل للأليل C (CC) في مجموعة المرضى الأصحاء ومرضى CHC اختلافًا كبيرًا (χ2 = 0.61 ؛ P = 0.44) وبلغ 42 و 36 ٪ على التوالي (الشكل). كان معدل حدوث الزيجوت المتماثل الزيجوت TT المرضي في مجموعة المرضى الأصحاء و CHC 6 ٪ و 8 ٪ على التوالي (χ2 = 0.35 ؛ ع = 0.55). في كلا المجموعتين ، سادت ST متغايرة الزيجوت (χ2 = 0.79 ؛ ع = 0.67). كما أن نسبة ترددات الأليل للعلامة المدروسة في المجموعات المدروسة لم تتميز أيضًا بالاختلاف. كانت نسبة حدوث الأليل المرضي الصغرى T في مجموعة CHC 36٪ ، في المجموعة الضابطة 32٪ (χ2 = 0.64 ؛ p = 0.42). النتائج التي تم الحصول عليها من حدوث الأنماط الجينية والأليلات لـ IL-28B (rs12979860) لكل من الأفراد الأصحاء ومجموعة CHC بين سكان إقليم بيرم لا تختلف عمليًا عن بيانات المؤلفين الآخرين. على وجه الخصوص ، في روسيا ، يبلغ معدل انتشار الأليل C الوقائي بين السكان 61-64٪ ، في دراساتنا - 64٪ في مرضى CHC و 61٪ في المجموعة الضابطة. وهكذا ، أثناء الدراسة ، لم يتم العثور على فرق ذي دلالة إحصائية في ترددات الأنماط الجينية والأليلات لعلامة IL-28B (rs12979860) بين مجموعات الأفراد الأصحاء والأفراد المصابين بـ CHC. في مجموعة المرضى الذين يعانون من CHC ، كان تواتر أليل الخطر T 0.359 ، والذي لم يختلف بشكل كبير عن تواتره البالغ 0.319 بين الأشخاص الأصحاء. من بين 56 مريضًا مصابًا بفيروس HCV-1 ، كان لدى 40 شخصًا تركيبة غير مواتية من الأنماط الجينية rs12979860 CT و TT (35 و 5 ، على التوالي) ، والتي تختلف اختلافًا كبيرًا عن المجموعة الضابطة (χ2 = 4.55 ؛ p = 0.03). وبالتالي ، فإن الخطر المحتمل لتطوير استجابة فيروسية غير مستقرة مع النمط الجيني 1 من HCV كان 71.4٪.

انتشار الأنماط الجينية وأليلات تعدد الأشكال لجين IL-28B (rs12979860) في مرضى CHC وفي المجموعة الضابطة

في تحليل الارتباط ، أظهر الأليل الصغير T لجين IL-28B (rs12979860) علاقات مهمة مع اختبارات الكبد الوظيفية: ALT ، AST ، البيليروبين الكلي والمباشر ، مما يشير إلى علاقة تعدد الأشكال الجيني وشدة تلف الكبد. تشير هذه البيانات أيضًا إلى التأثير غير المواتي لشدة انحلال الخلايا والركود الصفراوي على تشخيص العلاج المضاد للفيروسات (الجدول 2). تتوافق النتائج التي تم الحصول عليها مع بيانات دراسة Agundez J.A. وآخرون. (2009) ، الذي كشف عن علاقة تعدد الأشكال الجيني مع ALT ، ونسبة غاما-جلوتاميل ترانسببتيداز ، ونسبة AST / ALT.

الجدول 2

علاقات الأليل الصغير T لجين IL-28B (rs12979860) باختبارات الكبد الوظيفية وحمض الهيالورونيك والبروتين الجنيني ألفا في CHC

ملاحظات: ص - علاقة المؤشرات. ع هي أهمية الارتباط.

تشير العلاقة الإيجابية الإيجابية بين أليل T و HA إلى أنه يمكن تقييم الجين المدروس كعامل في تطور تليف الكبد. يشير الارتباط مع AFP أيضًا إلى ارتباط تعدد الأشكال الجيني بتلف الكبد الواضح وخطر الإصابة بسرطان الكبد. يوريش د وآخرون. (2012) وجد ارتباطًا بين IL-28B و AFP في سرطان الكبد المرتبط بـ CHC ومع تطور التليف في المرضى المصابين بعدوى HCV بعد زراعة الكبد. قد تشير علاقة الأليل T بمستوى VL إلى حدوث ضرر أكثر خطورة لخلايا الكبد في مرضى CHC ، وهو ما يتوافق مع العلاقة المحددة بين HA ودرجة الفيروس في الدم. بشكل عام ، تشير العلاقات المحددة للأليل الصغير للجين T مع الاختبارات المدروسة إلى حقيقة أن تعدد الأشكال الجيني لـ IL-28B يمكن تحقيقه بشكل غير مباشر من خلال عدد من العوامل المتضمنة في التسبب في CHC والتأثير على فعالية مضادات الفيروسات علاج نفسي. تشمل هذه العوامل وجود انحلال خلوي ومتلازمات ركود صفراوي ، وشدة تليف الكبد ، وتنشيط تجديد خلايا الكبد ، ومستوى VL.

وبالتالي ، فإن تعدد الأشكال لجين IL-28B (rs12979860) يرتبط بشدة تلف الكبد في مرضى CHC ، والذي يجب أن يؤخذ في الاعتبار من أجل اتخاذ قرار بشأن تحسين العلاج في حالة وجود مزيج غير موات من هذه العوامل ، خاصة في المرضى الذين يعانون من أليل T الصغرى.

1. في المرضى الذين يعانون من CHC في مرحلة إعادة التنشيط ، تم الكشف عن زيادة في HA و AFP ، مما يشير إلى تنشيط التليف والتجدد في الكبد.

2. خلال الدراسة ، لم يتم العثور على فرق ذي دلالة إحصائية في تكرار حدوث الأنماط الجينية والأليلات من جين IL-28B (rs12979860) بين مجموعات الأفراد الأصحاء والمرضى الذين يعانون من CHC مع أنماط وراثية مختلفة للفيروسات.

3. في 71.4٪ من المرضى المصابين بفيروس HCV-1 ، كان هناك مزيج غير مواتٍ من الأنماط الجينية لـ rs12979860 CT و TT ، وبالتالي ، هناك خطر محتمل لتطوير استجابة سلبية للعلاج المضاد للفيروسات مع أقصى مظاهره في متماثلة الزيجوت من TT.

4. في المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد C المزمن ، تم العثور على علاقة بين الأليل الصغير T للجين IL-28B (rs12979860) وشدة انحلال الخلايا ومتلازمات الركود الصفراوي ، وعلامات تليف الكبد وتجدده ، وكذلك مستوى الفيروس في الدم .

5. في المرضى الذين يعانون من CHC مع النمط الجيني 1 من HCV ، من أجل تحديد تشخيص العلاج المضاد للفيروسات ومعالجة مسألة تحسين العلاج ، من الضروري تقييم مجموعة من العوامل: شدة انحلال الخلايا والركود الصفراوي ، وتركيز HA ، AFP والمستوى الأولي من viremia ، خاصة في المرضى الذين يعانون من الأليل الصغير T من جين IL-28B.

المراجعون:

Ustinova O.Yu. ، دكتوراه في العلوم الطبية ، أستاذ ، نائب مدير العمل الطبي ، FBSI "المركز العلمي الفيدرالي للتقنيات الطبية والوقائية لإدارة المخاطر الصحية للسكان" ، بيرم ؛

Gein SV ، دكتور في العلوم الطبية ، باحث رئيسي ، مختبر الكيمياء الحيوية للتطور الميكروبي ، معهد علم البيئة وعلم الوراثة للكائنات الدقيقة ، فرع الأورال التابع لأكاديمية العلوم الروسية ، بيرم.

تم استلام العمل من قبل المحررين في 16 ديسمبر 2013.

رابط ببليوغرافي

يرتبط الواسم بالمقاومة الجينية للعدوى الفيروسية وفعالية علاج التهاب الكبد C المزمن بالريبافيرين (ريبيتول) و PEG-interferon (PegIntron).

اسم الجين

IL28B OMIM - * 607402

توطين الجين على الكروموسوم

وظيفة الجينات

يقوم الجين IL28B بتشفير بروتين interferon-lambda-3 ، وهو يجند مستقبلات السيتوكينات من الدرجة الثانية. يقوم IL28B بتشغيل سلسلة إشارات JAK / STAT ، والتي تنقل المعلومات من إشارات عديد الببتيد خارج الخلية إلى مروجي الجينات المستهدفة ، مما يحول دون تخليق البروتينات الفيروسية.

علامة وراثية rs12979860

تم تعيين منطقة الحمض النووي في المنطقة التنظيمية لجين IL28B ، حيث يتم استبدال النوكليوتيدات السيتوزين (C) بالثيمين (T) ، كعلامة جينية g.39738787C> T أو rs12979860.

Rs12979860 هو تعيين تعدد أشكال نيوكليوتيد واحد وفقًا لقاعدة بيانات NCBI.

الأنماط الجينية المحتملة

تواتر الحدوث في السكان

معدل حدوث الأليل الصغير (T) في أوروبا هو 32٪.

ارتباط العلامة بالأمراض

يرتبط الواسم بالمقاومة الجينية للعدوى الفيروسية وفعالية علاج التهاب الكبد C المزمن بالريبافيرين (ريبيتول) و PEG-interferon (PegIntron). يحدد تعدد الأشكال IL28B كلاً من احتمال القضاء التلقائي على الفيروس والاستجابة للعلاج المضاد للفيروسات. تم تعيين التحليل:

قبل البدء في علاج التهاب الكبد C المزمن - توقع الاستجابة للعلاج ؛

عند اختيار تكتيكات علاج التهاب الكبد الوبائي المزمن.

وصف

ينتقل فيروس التهاب الكبد C بشكل رئيسي عن طريق الدم. يصيب حوالي 3٪ من سكان العالم. تسبب العدوى التهاب الكبد الحاد وتتميز بعدم وجود استجابة مناعية كافية. في 50-80٪ من الحالات يصبح المرض مزمنًا ويؤدي إلى تليف الكبد وسرطان الخلايا الكبدية.

في الوقت الحالي ، يتم استخدام مزيج من عقارين ، interferon-alpha ("PEG-interferon") و ribavirin ، غالبًا كعلاج مضاد للفيروسات (AVT) لالتهاب الكبد C ، وهو ما أكدته الدراسات الدولية والممارسات السريرية.

الهدف الرئيسي من العلاج المضاد للفيروسات هو الوقاية من تليف الكبد وسرطان الكبد. تستمر دورة علاج التهاب الكبد الفيروسي C المزمن من 16 إلى 72 أسبوعًا. مع مثل هذا الاستخدام طويل الأمد لهذه الأدوية ، يتطور عدد من الآثار الجانبية الواضحة ، بحيث يجب إيقاف العلاج في بعض الحالات. تعتمد فعالية العلاج المضاد للفيروسات على العديد من العوامل: النمط الجيني للفيروس ، الحمل الفيروسي الأولي ، مدة الإصابة ، استقلاب الحديد في الجسم ، نشاط الترانساميناز ، الوزن الزائد ، تنكس دهني للكبد ، مقاومة الأنسولين ، العمر ، الجنس ، الاعتماد على الكحول والمخدرات ، الأمراض المصاحبة ، وجود تليف شديد.

يعد تحقيق الاستجابة الفيروسية المستمرة ، وكذلك تحديد مخاطر التفاعلات العكسية عند تناول الأدوية المضادة للفيروسات ، أمرًا مهمًا للغاية بالنسبة للمريض. في الآونة الأخيرة ، لتقييم فعالية الترجمة السمعية البصرية الأولية أو المتكررة ، يتم استخدام عامل وراثي فردي - حالة جين IL28B. له أكبر قيمة تشخيصية في علاج CHC الناجم عن النمط الجيني الأول للفيروس. في HCV الناجم عن الأنماط الجينية للفيروس الثاني والثالث ، يكون تعدد الأشكال الجيني IL28B مهمًا فقط للمرضى الذين لم يحققوا استجابة فيروسية سريعة (غياب الحمض النووي الريبي لفيروس التهاب الكبد C في الأسبوع الرابع من العلاج).

يختلف توزيع الأنماط الجينية IL28B باختلاف المجموعات السكانية حول العالم ويشرح الفعالية المختلفة للعلاج المضاد للفيروسات مع PEG-interferon و ribavirin في المجموعات العرقية.

عندما يتم الكشف عن النمط الجيني CC في المريض ، يتم ملاحظة ما يلي:

• زيادة بمقدار ثلاثة أضعاف في احتمال تكوين SVR في HTP ؛
• الحمل الفيروسي (كمية الفيروس في الدم) قبل العلاج أعلى منه في ناقلات أليلات TT و CT.

يتم اكتشاف النمط الجيني CC في الغالب بين الأشخاص الذين لديهم حل تلقائي للعدوى.

يتميز المرضى الذين يعانون من الأنماط الجينية C / T و T / T بانخفاض احتمالية الاستجابة لـ AVT ، أي فعالية العلاج المنخفضة.

تفسير النتائج

• ج / ج - احتمالية عالية لفعالية العلاج المضاد للفيروسات
• S / T أو T / T - احتمالية منخفضة لفعالية العلاج المضاد للفيروسات

يتم تفسير نتائج الدراسة من قبل الطبيب بالاقتران مع البيانات الوراثية والسريرية والمختبرية الأخرى.

قيمة التشخيص

نظرًا لأن العديد من العلامات معروفة لجين IL28B الموجود في المنطقة التنظيمية للجين وتحدد طبيعة عمله ، فمن المستحسن إجراء الدراسة بالاشتراك مع علامة rs8099917.

ملاحظات هامة

بالنسبة لهذه العلامة ، لا يوجد مفهوم "القاعدة" و "علم الأمراض" ، حيث تتم دراسة تعدد الأشكال الجيني.

في مركز التشخيص: يتم أخذ المواد الحيوية أو جمعها ذاتيًا في مركز التشخيص.

على المرء:يتم جمع المواد الحيوية من قبل المريض نفسه (البول ، البراز ، البلغم ، إلخ). خيار آخر - يتم تقديم عينات من المواد الحيوية للمريض من قبل الطبيب (على سبيل المثال ، المواد الجراحية ، السائل النخاعي ، عينات الخزعة ، إلخ). بعد استلام العينات ، يمكن للمريض إما تسليمها بشكل مستقل إلى مركز التشخيص أو الاتصال بخدمة المنزل المتنقل لنقلها إلى المختبر.

Chirology وقراءة الكف للمبتدئين - تعلم كيفية فك العلامات على يديك

بروغ لالروبوت المفكرة السريعة

المستوطنون في الإنسان: يرقات ، شياطين ، الجوهر الميت في جسم الإنسان كيفية التخلص منه

الثروات السرية لصوص الإنترنت النشاط العلمي أ