يلعب انزيمات الأكسدة الحلقية في اثنين من الأشكال الإسوية (COX-1 و COX-2) دورًا فسيولوجيًا مهمًا في العمليات التصالحية والتعويضية من خلال تنظيم تخليق البروستاجلاندين من حمض الأراكيدونيك. كل من الأشكال الإسوية لها موجودة في كل مكان.

يسود COX-1 في الغشاء المخاطي المعدي المعوي ، حيث يؤدي وظيفة حماية الخلايا ، والصفائح الدموية ، التي ترتبط بها خصائص تجميعها ، وخلايا الكلى ، وبعض الأعضاء الأخرى. مع عدم كفاية نشاط COX-1 ، يرتبط انتهاك سلامة الغشاء المخاطي المعدي المعوي بخطر الإصابة باعتلال المعدة ، بما في ذلك النزيف والانثقاب الذي يهدد الحياة. مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية التي تثبط نشاط COX-1 (غير انتقائي) لها آثارها الجانبية ، خاصة من خلال هذه الآلية. قمع نشاط الصفائح الدموية COX-1 مع انخفاض في قدراتها التجميعية يزيد من خطر حدوث نزيف في اضطرابات تخثر الدم والتهاب الأوعية الدموية ، ولكنه مرغوب فيه في أمراض القلب وعدد من الحالات المرضية الأخرى.

COX-2 هو السائد في الدماغ والأعضاء التناسلية والكلى والكريات البيض وحيدة النواة في الدم (وحيدات) والأنسجة (الضامة). يوفر COX-2 من كريات الدم البيضاء أحادية النواة ، وخلايا أخرى في بؤر التهابية ، الناجم عن السيتوكينات المؤيدة للالتهابات أو عوامل النمو ، تخليق البروستاجلاندين الذي يتوسط الألم والالتهاب. يجب اعتبار تخليق COX-2 بواسطة خلايا وحيدة النواة وخلايا أخرى في بؤرة الالتهاب كظاهرة طبيعية. في العمليات المزمنة ، غالبًا ما يفقد الالتهاب وظائفه الوقائية ويؤدي تحفيز COX-2 إلى غلبة العمليات المدمرة على عمليات التجدد. مع الحصار المفروض على مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، من المتوقع أن يكون للأشكال الإسوية COX-2 تأثير مضاد للالتهابات ، وقد تم تأكيد ذلك. يصبح من الواضح أيضًا أن تحقيق التأثير المضاد للالتهابات لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في حالة عدم وجود آثار جانبية على الجهاز الهضمي والأنسجة الأخرى المرتبطة بنشاط COX-1 يكون ممكنًا فقط إذا كانت تمنع نشاط COX-2 بشكل انتقائي. مثبطات COX-2 المحددة لها مثل هذه الخصائص. إن التوسط في الالتهاب والألم المرتبط به بواسطة COX-2 ، مع الوظيفة الدستورية البالغة الأهمية لـ COX-1 وخطر الآثار الجانبية الخطيرة لقمعه ، يجادل بقوة لصالح الاستخدام المفضل لمثبطات COX-2 المحددة في العلاج .

مع عزل اثنين من الأشكال الإسوية من انزيمات الأكسدة الحلقية ، والآن نتحدث عن COX-3 بالقرب من COX-2 من حيث التأثيرات الفسيولوجية ، مما يثبت أهمية زيادة نشاط COX-2 في آليات الالتهاب والألم المصاحب ، وكذلك أهمية نشاط COX-1 المرتفع في عمليات الحماية الخلوية ، تم إجراء مراجعة للديناميكا الدوائية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، عندما بدأ تقسيمها إلى مثبطات COX-2 غير محددة ومحددة. المجموعة الكاملة من مثبطات COX-2 المحددة التي كانت موجودة قبل التخليق المستهدف وبدء الإنتاج ، بما في ذلك مثل ميلوكسيكام ونيميسوليد ، بدرجات متفاوتة ، لا تمنع نشاط COX-2 فحسب ، بل تمنع أيضًا نشاط COX-1. ميزة غير محددة هي أنه مع زيادة جرعة الدواء المأخوذ ، يزداد نشاطهم المثبط ضد COX-1 أكثر وأكثر مع العواقب المترتبة على ذلك. الاستثناءات الوحيدة هي مثبطات COX-2 المحددة ، والتي تُظهر نشاطًا مثبطًا لـ COX-1 بجرعات أعلى عدة مرات من تلك الموصى بها للاستخدام السريري. تكمن مشكلة مثبطات كوكس غير المحددة في ارتفاع مخاطر حدوث مضاعفات في الجهاز الهضمي. يشكو حوالي 30٪ من المرضى من اضطرابات الجهاز الهضمي ، ويضطر ثلثهم إلى التخلي عن استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. ارتبط ما يصل إلى 30٪ من حالات الاستشفاء والوفيات الناجمة عن القرحة الهضمية لدى الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في الدراسات الوبائية ، وهذا الخطر يعتمد على الجرعة. تزداد احتمالية حدوث النزيف بشكل كبير عند المدخنين ، ومتعاطي الكحول ، ومضادات التخثر السكرية ومضادات التخثر عن طريق الفم ، ومدرات البول ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بسبب أمراض الكلى وارتفاع ضغط الدم وفشل القلب. إذا لم تركز على موانع محددة ، من موانع مطلقة غير محددة للاستخدام السريري ، فإن الإندوميتاسين بسبب سميته العالية وتأثيره المدمر على الغضروف المفصلي. من بين مثبطين معروفين من مثبطات COX-2 ، وهما celecoxib و rofecoxib ، يفتقر celecoxib إلى الآثار الجانبية غير المحددة إلى أقصى حد. في الجرعات الموصى بها ، يكون تحملها أسهل بكثير من قبل المرضى ولها آثار جانبية أقل بكثير. ينصح بالحذر في موعده فقط في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني ، القلب ، الفشل الكلوي المعتدل والشديد والفشل الكبدي الشديد ، ولا يستخدم في حالات الفشل الكلوي الحاد للغاية ويوصف بعد تندب القرحة الحادة ، ومع ذلك ، ينطبق على جميع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية . هناك علاقة معروفة بين مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية وارتفاع ضغط الدم.

لا يتوسط COX-2 التفاعلات الالتهابية فحسب ، بل هو أحد المنظمين للوظائف الحيوية الأخرى ، مثل استقلاب الصوديوم والماء في الكلى ، والرينين-أنجيوتنسين وأنظمة الحفاظ على ضغط الدم الخلطي.

Cyclooxygenase هو إنزيم يحفز تحويل حمض الأراكيدونيك إلى البروستاغلاندين H2 (طليعة البروستاجلاندين الأخرى والبروستاسكلين والثرموبوكسان A2).

يعد COX-1 مكونًا ، أي أنه يعمل باستمرار تقريبًا ويؤدي وظائف مهمة من الناحية الفسيولوجية. يتم تثبيط COX-1 بواسطة غير انتقائي مضادات الالتهاب غير الستيروئيديةوينتج عن ذلك العديد من الآثار الجانبية: تشنج قصبي، التقرحات ، آلام الأذن ، احتباس الماء في الجسم ...

كوكس -2 هو محرض، أي أنه يبدأ في العمل في مواقف معينة ، على سبيل المثال ، مع الالتهاب. يتم التعبير عن COX-2 البلاعم، الخلايا الزليلية ، الخلايا الليفية ، العضلات الملساء الوعائية ، الخلايا الغضروفية والخلايا البطانية بعد تحفيزها بالسيتوكينات أو عوامل النمو.

يعتبر تثبيط COX-2 أحد الآليات الرئيسية للنشاط المضاد للالتهابات. مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، لأنه مع التثبيط الانتقائي لهذا انزيمات الأكسدة الحلقية ، يمكن تقليل العديد من الأعراض الجانبية التي لوحظت مع تثبيط انزيمات الأكسدة الحلقية 1.

COX 1 و COX 2 لهما نفس الوزن الجزيئي تقريبًا - 70 و 72 كيلو دالتون ، على التوالي ، تتطابق تسلسل الأحماض الأمينية بنسبة 65 ٪ تقريبًا ، كما أن المواقع التحفيزية متطابقة تمامًا تقريبًا. هناك اختلاف مهم من وجهة النظر الدوائية وهو أن كوكس 1 في الموضع 523 يحتوي على حمض أميني مسعور بدرجة أكبر - إيزولوسين(يحتوي كوكس 2 في وضع مماثل على فالين).

Celecoxib هو أول مثبط محدد لانزيمات الأكسدة الحلقية -2 تعتبر العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (NSAIDs) ، التي يتم تناولها بانتظام من قبل الغالبية العظمى من المرضى المصابين بأمراض الروماتيزم ، من بين الأدوية الأكثر استخدامًا في الممارسة السريرية. ومع ذلك ، على الرغم من الفعالية السريرية غير المشكوك فيها ، فإن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الحديثة لها عيوب معينة. حتى الاستخدام قصير المدى لهذه الأدوية بجرعات منخفضة يمكن أن يؤدي إلى ظهور ردود فعل سلبية ، في أولأنتقل إلى التنمية الآفات النخرية التقرحية في الجهاز الهضمي ، (GIT) ، والتي يمكن أن تشكل تهديدًا خطيرًا على صحة المرضى. إن مخاطر حدوث مضاعفات العلاج بالعقاقير المضادة للالتهاب غير الستيروئيدية مرتفعة بشكل خاص عند المرضى المسنين والشيخوخة ، وهم "المستهلكون" الرئيسيون لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. لذلك ، في السنوات الأخيرة ، تم لفت الانتباه بشكل خاص إلى تطوير الجيل الجديد من الأدوية التي تحتفظ بجميع الصفات الإيجابية (المضادة للالتهابات ، والنشاط المسكن وخافض الحرارة) لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الحديثة ، ولكنها أقل سمية. أشكال انزيمات الأكسدة الحلقية الآلية الرئيسية لعمل مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية المرتبطة تثبيط نشاط انزيمات الأكسدة الحلقية (كوكس) - إنزيم ينظم تكوين البروستاجلاندين (PG) ، تم فك شفرته منذ حوالي 30 عامًا. تم إحراز تقدم كبير في هذا المجال في أوائل التسعينيات من خلال اكتشاف شكلين من الأشكال الإسوية لـ COX: الانزيم الهيكلي (كوكس -1) ، الذي ينظم إنتاج PGs المشاركة في ضمان النشاط الوظيفي الطبيعي (الفسيولوجي) للخلايا ، و انزيم محرض (كوكس -2) يشارك في تركيب PG في منطقة الالتهاب. هذه البيانات سمحت لنا باقتراح ما ورد أعلاه ترتبط التأثيرات العلاجية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بقدرتها على تثبيط COX-2 ، بينما الأكثر شيوعًا آثار جانبية (تلف الجهاز الهضمي والكلى وضعف تراكم الصفائح الدموية) - مع قمع نشاط كوكس -1 . في الواقع ، في عملية دراسة الخصائص الدوائية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الحديثة ، تبين أن جميع الأدوية تثبط كل من الأشكال الإسوية لـ COX ، وإن بدرجات مختلفة. عند مقارنة نتائج الدراسات التجريبية (تثبيط كوكس في المختبر) والسريرية والوبائية (المتعلقة بانتشار اعتلال المعدة بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية) ، وجد أن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية التي تثبط بقوة نشاط COX-1 (الأسبرين ، الإندوميتاسين ، البيروكسيكام) في كثير من الأحيان تسبب ضررًا للجهاز الهضمي من الأدوية التي تظهر نشاطًا مثبطًا مكافئًا ضد كل من الأشكال الإسوية (ديكلوفيناك ، إيبوبروفين ، إلخ) وغالبًا ما تتم مقارنتها بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأكثر انتقائية لـ COX-2 (ميلوكسيكام ، إلخ). هذه النتائج ، جنبًا إلى جنب مع فك شفرة الهيكل المكاني ثلاثي الأبعاد لـ COX-1 و COX-2 وحركية تفاعل مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية مع المراكز النشطة لهذه الإنزيمات ، كانت بمثابة الأساس لتطوير عقاقير جديدة انتقائية تمنع نشاط COX-2. أولاً محدد المانعإن COX-2 ، الذي تم إدخاله في الممارسة السريرية ، هو بلا شك دواء سيليكوكسيب ، وهو كيميائيا 4-benzenesulfonamide). سيليكوكسيبتم تسجيلها واعتمادها للاستخدام السريري في علاج هشاشة العظام (OA) والتهاب المفاصل الروماتويدي (RA) في الولايات المتحدة وبعض البلدان الأخرى ، بما في ذلك روسيا. يجب التأكيد على أن نتائج الدراسات التجريبية سيليكوكسيبخدم فعلا أولدعم موثوق لفرضية ذلك يسمح لك تثبيط COX-2 ، في حالة عدم وجود قمع لـ COX-1 ، بالتحكم في تطور الالتهاب والألم المعتمد على البروستاجلاندين. في التجارب التي أجريت في المختبر ، وجد أن المقدمة سيليكوكسيبفي الجرذان المصابة بالتهاب المفاصل المساعد ، يقلل من حدة الوذمة الالتهابية وفرط التألم بنسبة 80-85٪. وهذا يعادل تأثير جرعة علاجية كاملة غير انتقائية المانع COX-1 و COX-2 indomethacin وأقل قليلاً من الديكساميثازون ، الذي يحجب COX-2 عند مستوى تعبير mRNA عن هذا الإنزيم. أظهرت التجارب في المختبر ، اعتمادًا على طريقة الاختبار ، أن الدواء أكثر انتقائية لـ COX-2 بحوالي 10-3000 مرة من COX-1 وهو متفوق بشكل كبير على مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية التقليدية في هذا الصدد. كما تبين أن لا يؤدي تعيين السيليكوكسيب إلى تفاقم الربو القصبي الأسبرين وفشل القلب الكامن. آفاق للاستخدام مثبطات كوكس -2 في السنوات الأخيرة ، تم لفت انتباه الباحثين إلى دراسة دور التوليف المعتمد على COX-2 لكل من PG و COX-2 نفسه في تطوير مجموعة واسعة من الحالات المرضية التي تتجاوز الالتهاب (علم أمراض الأورام ، آفات الجهاز العصبي المركزي والجهاز القلبي الوعائي ، ضعف التمثيل الغذائي للعظام ، وما إلى ذلك). وفقا للدراسات الوبائية ، في المرضى الذين عولجوا بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، هناك 40-50 ٪ من الحالات الحد من الإصابة بسرطان القولون. لقد صدقوا ذلك مضاد للورمو العمل المضاد للتكاثر من مضادات الالتهاب غير الستيروئيديةيمكن التوسط من خلال التأثير على التنظيم المعتمد على COX-2 لتكوين الأوعية وموت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية. في الدراسات الحديثة ، ثبت أن السيليكوكسيب يمنع النمو ويحث على موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية في المختبر وفي الجسم الحي. وهكذا ، جنبا إلى جنب مع تحسين سلامة علاج الأمراض الالتهابية ، وإدخال انتقائية للغاية مثبطاتيفتح COX-2 (بما في ذلك celecoxib) آفاقًا جديدة في الوقاية من الأورام الخبيثة. كوكس -1 هو التأسيسي، أي أنه يعمل باستمرار تقريبًا ويؤدي وظائف مهمة من الناحية الفسيولوجية. يتم تثبيط COX-1 بواسطة غير انتقائي مضادات الالتهاب غير الستيروئيديةوينتج عن ذلك العديد من الآثار الجانبية: تشنج قصبي، التقرحات ، آلام الأذن ، احتباس الماء في الجسم ... ترجع الآثار الجانبية المذكورة أعلاه إلى حقيقة أنه عندما يتم تثبيط انزيمات الأكسدة الحلقية -1 ، يكون هناك ، أولاً ، هيمنة شاغرة الليكوترين، وثانيًا ، زيادة في تخليق الليكوترينات (الليكوترين C4 ، D4 ، E4 هي مادة تتفاعل ببطء من الحساسية المفرطة ، MRSA ، تسبب تشنج قصبي ؛ البروستاجلاندينتؤدي دورًا وقائيًا في الغشاء المخاطي في المعدة ، وبالتالي فإن انخفاض تركيبها يؤدي إلى التقرح). ترجع غلبة الليكوترين الشاغرة إلى حقيقة أنه على خلفية التوليف المنخفض للبروستاجلاندين ، تصبح الليكوترين المواد الغالبة. ترجع الزيادة في تخليق الليكوترينات إلى حقيقة أنه عندما يتم حظر انزيمات الأكسدة الحلقية ، فإن كمية غير متغيرة حمض الأراكيدونيكيتم إنفاقها بالكامل تقريبًا على تخليق الليكوترين (بينما يتم توزيع حمض الأراكيدونيك بالتساوي في ظل الظروف الفسيولوجية بين تخليق البروستاجلاندين والليوكوترين). نقص البروستاجلاندين في الأنسجة الكلوية ، الذي لوحظ عند حظر COX-1 ، يعطل آليات التنظيم الذاتي المحلية. انزيمات الأكسدة الحلقية 2 كوكس 2 بالاشتراك مع مثبط انتقائي الرموز حرف او رمز كوكس 2 ، كوكس 2 ) NM_000963 بيانات أخرى كود KF 1.14.99.1 مكان الحافة الأولى, 1q25.2 -25.3 كوكس -2 هو محرض، أي أنه يبدأ في العمل في مواقف معينة ، على سبيل المثال ، مع الالتهاب. يتم التعبير عن COX-2 البلاعم، الخلايا الزليلية ، الخلايا الليفية ، العضلات الملساء الوعائية ، الخلايا الغضروفية والخلايا البطانية بعد تحفيزها بالسيتوكينات أو عوامل النمو. يعتبر تثبيط COX-2 أحد الآليات الرئيسية للنشاط المضاد للالتهابات. مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، لأنه مع التثبيط الانتقائي لهذا انزيمات الأكسدة الحلقية ، يمكن تقليل العديد من الأعراض الجانبية التي لوحظت مع تثبيط انزيمات الأكسدة الحلقية 1. COX 1 و COX 2 لهما نفس الوزن الجزيئي تقريبًا - 70 و 72 كيلو دالتون ، على التوالي ، تتطابق تسلسل الأحماض الأمينية بنسبة 65 ٪ تقريبًا ، كما أن المواقع التحفيزية متطابقة تمامًا تقريبًا. هناك اختلاف مهم من وجهة النظر الدوائية وهو أن كوكس 1 في الموضع 523 يحتوي على حمض أميني مسعور بدرجة أكبر - إيزولوسين(يحتوي كوكس 2 في وضع مماثل على فالين).

مثبطات محددة لانزيمات الأكسدة الحلقية 2 وهشاشة العظام

انزيمات الأكسدة الحلقية وهشاشة العظام

يلعب انزيمات الأكسدة الحلقية في اثنين من الأشكال الإسوية (COX-1 و COX-2) دورًا فسيولوجيًا مهمًا في العمليات التصالحية والتعويضية من خلال تنظيم تخليق البروستاجلاندين من حمض الأراكيدونيك. كلا الشكلين الإسطوانيين موجودان في كل مكان ، لكنهما غير موزعين بالتساوي في الأعضاء والأنسجة المختلفة ويختلفان وظيفيًا. يسود COX-1 في الغشاء المخاطي المعدي المعوي ، حيث يؤدي وظيفة حماية الخلايا ، والصفائح الدموية ، التي ترتبط بها خصائص تجميعها ، وخلايا الكلى ، وبعض الأعضاء الأخرى. يتم شرح الخصائص الدستورية لـ COX-1 من خلال سيطرتها على تخليق الثرموبوكسان A2 والبروستاغلاندين E2 والبروستاسكلين. مع عدم كفاية نشاط COX-1 ، يرتبط انتهاك سلامة الغشاء المخاطي المعدي المعوي بخطر الإصابة باعتلال المعدة ، بما في ذلك النزيف والانثقاب الذي يهدد الحياة. مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية التي تثبط نشاط COX-1 (غير انتقائي) لها آثارها الجانبية ، خاصة من خلال هذه الآلية. قمع نشاط الصفائح الدموية COX-1 مع انخفاض في قدراتها التجميعية يزيد من خطر حدوث نزيف في اضطرابات تخثر الدم والتهاب الأوعية الدموية ، ولكنه مرغوب فيه في أمراض القلب وعدد من الحالات المرضية الأخرى. COX-2 هو السائد في الدماغ والأعضاء التناسلية والكلى والكريات البيض وحيدة النواة في الدم (وحيدات) والأنسجة (الضامة). في الكلى ، يعمل كواحد من الإنزيمات المهمة للتحكم في إعادة امتصاص الماء والصوديوم ، ومن خلاله ، وظائف أخرى. يؤثر COX-2 أيضًا على الدورة الدموية من خلال تحفيز تخليق موسع الأوعية prostacyclin-I2. هذا الأخير ، الذي يعمل على الخلايا المجاورة للكبيبات ، يتسبب في إطلاق الرينين ، ويعزز تخليق الأنجيوتنسين وإفراز الألدوستيرون ، مع نقص حجم الدم. يعزز الألدوستيرون إعادة امتصاص الماء والصوديوم ، وإفراز البوتاسيوم. يؤدي إطلاق الرينين والأنجيوتنسين إلى زيادة ضغط الدم. عندما يتم تثبيط COX-2 ، يتم استقلاب حمض الأراكيدونيك من خلال مسار بديل يتضمن السيتوكروم P450. قد يكون لمنتجاتها تأثيرات تضيق الأوعية الكلوية مع تحريض ارتفاع ضغط الدم. في ضوء هذه البيانات ، لا يمكن أن يرتبط قمع نشاط COX-2 ارتباطًا مباشرًا بزيادة الوذمة وزيادة ضغط الدم ، وهو ما تم تأكيده لاحقًا من خلال الدراسات المستهدفة لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الانتقائية. يوفر COX-2 من كريات الدم البيضاء أحادية النواة ، وخلايا أخرى في بؤر التهابية ، الناجم عن السيتوكينات المؤيدة للالتهابات أو عوامل النمو ، تخليق البروستاجلاندين الذي يتوسط الألم والالتهاب. إنه مرتبط بتطور العمليات الالتهابية ذات الطبيعة المختلفة تمامًا ، ومن بينها الزراعة العضوية هي ظاهرة معينة. مع الأخذ في الاعتبار أن الالتهاب يعتبر رد فعل تعويضي تكيفي وقائي للتلف ، يتم اختياره عن طريق التطور ، مما يوفر استبدال الهياكل المفقودة بالنسيج الضام ، وهو بناء في معظم الأمراض ذات الطبيعة الالتهابية ، يتم تخليق COX-2 بواسطة أحادي النواة يجب اعتبار الخلايا والخلايا الأخرى في بؤرة الالتهاب ظاهرة طبيعية. في العمليات المزمنة ، والتي تشمل الزراعة العضوية ، غالبًا ما يفقد الالتهاب وظائفه الوقائية ويؤدي تحفيز COX-2 إلى غلبة العمليات المدمرة على عمليات التجدد. مع الحصار المفروض على مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، من المتوقع أن يكون للأشكال الإسوية COX-2 تأثير مضاد للالتهابات ، وقد تم تأكيد ذلك. يصبح من الواضح أيضًا أن تحقيق التأثير المضاد للالتهابات لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في حالة عدم وجود آثار جانبية على الجهاز الهضمي والأنسجة الأخرى المرتبطة بنشاط COX-1 يكون ممكنًا فقط إذا كانت تمنع نشاط COX-2 بشكل انتقائي. مثبطات COX-2 المحددة لها مثل هذه الخصائص. يجب أن يرتبط التأثير المسكن لمثبطات COX-2 ليس فقط بعملها المحلي المضاد للالتهابات ، عندما يتم الحفاظ على مستقبلات الألم للأنسجة المشاركة في العملية الالتهابية في OA ، ولكن أيضًا مع التأثير على نشاط COX-2 في الدماغ الذي يلعب دورًا مهمًا في إدراك وتشكيل الألم. إن التوسط في التهاب COX-2 ومتلازمة الألم المرتبطة به ، مع الوظيفة الدستورية البالغة الأهمية لـ COX-1 وخطر الآثار الجانبية الخطيرة لقمعه ، يجادل بقوة لصالح الاستخدام المفضل لمثبطات COX-2 المحددة في العلاج من الزراعة العضوية.

انزيمات الأكسدة الحلقية -2

يحفز إنزيم الأكسدة الحلقية (COX) الخطوة الأولى في تخليق البروستاجلاندين في دورة حمض الأراكيدونيك. تحت تأثير COX ، يتم تحويل حمض الأراكيدونيك المنطلق من الفسفوليبيدات الغشائية إلى البروستاغلاندين PGG 2 ، والذي يتم استقلابه بعد ذلك إلى البروستاغلاندين PGH 2 ، وذلك إلى إيكوسانويدات أخرى (البروستاجلاندين ، الثرموبوكسانات ، البروستسيلينات) (الشكل 7).

البروستاجلاندين (PGs) ، الوسيط الخلوي الأكثر شهرة للالتهاب ، هو مشتقات من الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة. في البداية ، كان يُعتقد أن PGs تتشكل فقط في غدة البروستاتا ، ولكن تبين لاحقًا أنها يتم تصنيعها في جميع الأعضاء والأنسجة تقريبًا. اعتمادًا على بنية البروستاجلاندين (يوجد حوالي 20 منها في المجموع) ، يتم تقسيمها إلى عدة أنواع ، يُشار إليها بأحرف الأبجدية اللاتينية: A ، B ، C ، D ، E ، F ، إلخ. تنقسم PGs من كل نوع إلى سلسلة 1 و 2 و 3 وفقًا لعدد الروابط المزدوجة في السلاسل الجانبية للجزيء. اعتمادًا على النوع والسلسلة ، يتم تعيين البروستاجلاندين: PGE 2 ، PGD 1 ، PGH 2 ، إلخ.

البروستاجلاندين مركبات قصيرة العمر. يتم حساب عمر النصف لبعض منهم بالثواني. يحدد التدمير السريع لـ PGs موقع تأثيرها - تعمل البروستاجلاندين بشكل أساسي في موقع تركيبها. يتم استقلاب البروستاجلاندين ، مما يؤدي إلى تثبيطها السريع ، في جميع الأنسجة ، ولكنه نشط بشكل خاص في الرئتين والكبد والكلى.

بالإضافة إلى كونها وسطاء معترف بهم جيدًا للالتهاب ، تتوسط PGs مجموعة واسعة من الوظائف الإيجابية والسلبية الأخرى للجسم. تشمل الإيجابيات مشاركة PGs في تنظيم عدد من العمليات الفسيولوجية - الإرقاء ، وتجميع الصفائح الدموية ، والحفاظ على قوة العضلات الملساء ، وإفراز العصارة المعدية وتنظيم حموضتها ، وكذلك المشاركة في نشاط الجهاز التناسلي ، مطرح ، أجهزة الغدد الصماء وتنفيذ الألم / الاستجابة الالتهابية. يمكن أن يتسبب انتهاك التخليق الحيوي لـ PGs في تطور حالات مرضية شديدة.

تشمل الجوانب السلبية لنشاط البروستاجلاندين (خاصة البروستاغلاندين PGE 2) ، بالإضافة إلى المشاركة في تطوير الالتهاب المرضي وردود الفعل التحسسية ، ما يلي: 1) المشاركة في تنفيذ عمليات خلل التنسج والأورام (نمو الورم) ، وهي: في قمع موت الخلايا المبرمج ، وتكوين الأوعية الجديدة المرضية والغزو ، و 2) وساطة وظائف كبت المناعة.

هناك نوعان رئيسيان (نوعان رئيسيان) من انزيمات الأكسدة الحلقية ، وهما انزيمات الأكسدة الحلقية -1 (كوكس -1) وانزيمات الأكسدة الحلقية -2 (كوكس -2). على الرغم من تشابه الأنشطة الأنزيمية ، على عكس إنزيم COX-1 ، الذي يتم التعبير عنه بشكل أساسي في جميع أنسجة الثدييات تقريبًا ، لا يوجد تقريبًا أنزيم COX-2 في الخلايا العادية (غير المتحولة). في الوقت نفسه ، مثل المنتجات الأخرى للتعبير الجيني للاستجابة المبكرة ، يتم تنشيط COX-2 بسرعة وبشكل عابر استجابةً لعمل الوسطاء المؤيدين للالتهابات ومحفزات الانقسام: السيتوكينات والسموم الداخلية وعوامل النمو ومحفزات الورم. (42) وبعض الجينات المسرطنة (v- src، الخامس- حرس, HER2 / neu, wnt) (47, 104, 128) . تتميز الجينات التي ترميز هذه الإنزيمات المتشابهة أيضًا بخصائص مختلفة ومعلمات التعبير. (46) .

من المعروف أن أحد السيتوكينات الرئيسية التي تحفز تسلسل الإشارات المقابلة (المعتمد على السيتوكين) هو عامل نخر الورم أ (TNFa) ، الذي ينشط مسارات التأشير بوساطة مستقبلات البروتوبوتيك بتركيزات عالية ؛ يوقف عمليات الانقسام الخلوي ويسبب موت الخلايا الفسيولوجي ، وفي الجرعات الصغيرة يعمل كعامل للبقاء وتكاثر الخلايا. ينتمي إنزيم COX-2 المشارك في التخليق الحيوي للبروستاغلاندينات PGE 2 و PGF 2a إلى مجموعة كبيرة من البروتينات التي يزداد تعبيرها نتيجة لتفعيل سلسلة الإشارات هذه.

نظرًا لأن البروستاغلاندين PGE 2 ، كما أشرنا سابقًا ، يتوسط ، بالإضافة إلى كونه وسيطًا التهابيًا ، عددًا من الوظائف البيولوجية الأخرى المرتبطة بعمليات فرط التنسج والأورام المرضية ، فإن إيزوزيم COX-2 المحرض الذي يتوسط في تركيبه يعتبر بشكل معقول واحدًا من الأهداف الجزيئية الرئيسية في العلاج "الموجه" المضاد للورم والوقاية منه. أساس هذا الاستنتاج هو نتائج العديد من الدراسات الوبائية والتجريبية والسريرية ، حيث وجد أن ارتفاع مستوى COX-2 يرتبط بعمليات مسببة للسرطان في العديد من الأعضاء والأنسجة ، بما في ذلك غدة البروستاتا. (36) في الوقت نفسه ، لوحظ انخفاض في تكرار تكرار العديد من الأورام ، على العكس من ذلك ، عند تناول العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (NSAIDs) - مثبطات COX-2. (46) .

حتى الآن ، يتم استخدام عدد كبير نسبيًا من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في الممارسة السريرية. وفقًا لآلية تثبيط COX-2 ، يتم تقسيمها إلى:

1) تنافسية بسيطة (ايبوبروفين ، بيروكسيكام) ،

2) تنافسي عكسي (إندوميثاسين ، ديكلوفيناك) و

3) منافسة لا رجعة فيها (الأسبرين).

ومع ذلك ، فإن كل هذه المركبات ، جنبًا إلى جنب مع تثبيط الإنزيم المشروط "السيئ" COX-2 ، تثبط أيضًا (أو حتى إلى حد أكبر) نشاط الإنزيم التأسيسي "الجيد" COX-1 ، وبالتالي ، تؤثر سلبا على تنفيذ العمليات الفسيولوجية في الجسم. ومن هنا الآثار الجانبية غير المرغوبة التي تحدث غالبًا عند تناولها (خاصة لفترة طويلة): مضاعفات من الغشاء المخاطي في المعدة حتى ظهور نزيف الجهاز الهضمي والآفات التقرحية ، وتدهور التئام الجروح ، وقمع الالتهاب الفسيولوجي. وفقًا لإحصاءات عام 1998 ، في الولايات المتحدة ، تتسبب المضاعفات الناتجة عن استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية سنويًا في دخول 100،000 حالة طارئة إلى المستشفى و 16،500 حالة وفاة. (106) .

تستخدم العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (NSAIDs) على نطاق واسع في الممارسة السريرية وهي من بين أكثر الأدوية الممرضة والأعراض فعالية لتخفيف الألم والالتهابات من مختلف الأصول والحمى. نظرًا للسمية المقبولة ، تمت الموافقة على العديد منها (إيبوبروفين ونابروكسين وكيتوبروفين وحمض أسيتيل الساليسيليك) كأدوية بدون وصفة طبية بجرعات منخفضة. ها هي البيانات الأبحاث الحديثة حول الاتصال بـ مثبطات COX الانتقائية وغير الانتقائية ومخاطر القلب والأوعية الدموية.

المستهلكون الرئيسيون لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية هم كبار السن ومرضى الشيخوخة ، ويرجع ذلك إلى انتشار الأمراض الالتهابية والتنكسية المزمنة للجهاز العضلي الهيكلي بين كبار السن. في الوقت نفسه ، يوجد في هذه الفئة من المرضى ، كقاعدة عامة ، مجموعة من الأمراض المصاحبة ، على وجه الخصوص ، نشأة أمراض القلب والجهاز الهضمي. لذلك ، يتطلب العلاج بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية من الطبيب ليس فقط معرفة آلية عمل هذه الأدوية ، ولكن أيضًا عن الأحداث الضائرة المحتملة ، بما في ذلك عوامل الخطر القلبية الوعائية وطرق تصحيحها.

يعتمد التأثير المضاد للالتهابات للأدوية غير الستيرويدية المضادة للالتهابات على تثبيط نشاط إنزيم الأكسدة الحلقية (COX). هناك نوعان من الأشكال الإسوية لهذا الإنزيم في جسم الإنسان. يحفز COX-1 إنتاج العوامل الوقائية للغشاء المخاطي في الجهاز الهضمي ، وينظم وظيفة إفراز الكلى ، وقدرة الصفائح الدموية على التجميع. يحفز إنزيم COX-2 إنتاج البروستاجلاندين والليوكوترين ، وهي عوامل تحفز التفاعلات الالتهابية والحساسية. يرتبط التأثير المضاد للالتهابات لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بالتثبيط المباشر لـ COX-2. وبالتالي ، يتم حظر تخليق البروستاجلاندين وتقليل مظاهر الالتهاب: الألم ، والتورم ، واحتقان الدم ، والحمى ، والخلل الوظيفي.

تؤدي العقاقير الحديثة المضادة للالتهابات غير الستيرويدية بفعالية المهمة الرئيسية - لها تأثير مضاد للالتهابات. بنفس فعالية مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، فإن المعيار التالي لاختيار الدواء هو سلامته للمريض. هذا هو ما يميز الجزيئات التي تم تصنيعها على مدار الثلاثين عامًا الماضية. على عكس العقاقير التقليدية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية ، والتي تمنع بنفس القدر كلاً من COX-1 و COX-2 ويمكن أن تسبب نزيفًا معديًا معويًا ، واختلال وظائف الكلى ، ووذمة ، وتفاقم مسار ارتفاع ضغط الدم الشرياني ، وفشل القلب ، وتعطيل نشاط تخثر الدم النظام ، مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الانتقائية الحديثة لديها عدد أقل من هذه المضاعفات. من ناحية أخرى ، أدت الدراسات واسعة النطاق ، مثل VIGOR و CLASS ، إلى حظر استخدام بعض الأدوية الحديثة أو تقييد استخدامها بسبب العمر ومدة العلاج والأمراض المصاحبة بسبب زيادة مخاطر الانصمام الخثاري. مضاعفات.

مشكلة سلامة القلب من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. الدراسات الدولية

وفقًا للمفاهيم الحديثة ، ترتبط التأثيرات العلاجية الإيجابية للأدوية غير الستيرويدية المضادة للالتهابات بقدرتها على تثبيط COX-2 ، في حين أن الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا (تلف الجهاز الهضمي ، والكلى ، وضعف تراكم الصفائح الدموية ، وما إلى ذلك) ترتبط بقمع نشاط COX-2. واحد. مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الموجودة حاليًا لها استوائية مختلفة لنوعين من COX. بناءً على انتقائية COX-1 و COX-2 ، يتم تقسيم مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية إلى المجموعات التالية:

مثبطات COX-1 الانتقائية (حمض أسيتيل الساليسيليك بجرعات منخفضة) ؛

مثبطات غير انتقائية لـ COX-1 و COX-2 (إندوميثاسين ، إيبوبروفين ، ديكلوفيناك ، إلخ) ؛

مثبطات COX-2 الأولية (ميلوكسيكام ، نيميسوليد ، إيتودولاك) ؛

مثبطات COX-2 الانتقائية (سيليكوكسيب ، روفيكوكسيب ، فالديكوكسيب ، باريكوكسيب ، إيتوريكوكسيب ، إلخ).

في الآونة الأخيرة ، تم لفت الانتباه الرئيسي إلى مشاكل السلامة القلبية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. تشير مواد الدراسات التجريبية والوبائية إلى مشاركة COX-2 في تكوين الأورام وتنفيذ المكون الالتهابي للإمراض المسببة لمرض الزهايمر. لذلك ، في وقت مبكر من بداية عام 2000 ، تم الشروع في العديد من التجارب طويلة الأجل ذات الشواهد لتقييم فعالية مثبطات COX-2 للوقاية من تكرار أورام القولون وتطور مرض الزهايمر. بالإضافة إلى ذلك ، تم الانتهاء من سلسلة من الدراسات واسعة النطاق للرقابة حول فعالية وسلامة مثبطات COX-2 في التهاب المفاصل الروماتويدي (RA) والتهاب المفاصل العظمي.

ومع ذلك ، في نهاية سبتمبر 2004 ، قامت شركة الأدوية Merck and Co. علقت طواعية إنتاج rofecoxib. كان الأساس الرسمي لذلك هو النتائج المؤقتة لدراسة APPROVe (الوقاية من الزوائد اللحمية الغدية على Vioxx). كان الهدف من هذه الدراسة هو تقييم التأثير الوقائي للروفيكوكسيب فيما يتعلق بتكرار داء البوليبات الغدي في القولون. أظهر تحليل نتائج 3 سنوات أنه في مجموعة rofecoxib ، كانت هناك زيادة كبيرة في حدوث أحداث القلب والأوعية الدموية غير المميتة - 45 حلقة (6 لكل 400 مريض سنويًا) ، بينما في المجموعة الثانية 25 حلقة (3 لكل 400 مريض في السنة) المرضى في السنة).

كان تواتر الوفيات في المرضى الذين عولجوا بالروفيكوكسيب وهميًا متشابهًا. في مجموعة rofecoxib ، توفي 5 مرضى ، واحد بسبب احتشاء عضلة القلب (MI) ، 4 كان مصابًا بموت مفاجئ (اضطرابات إيقاع) ، وموت واحد لم يكن متعلقًا بالدراسة. كانت هناك أيضًا 5 وفيات في مجموعة الدواء الوهمي: 3 من احتشاء عضلة القلب ، وواحدة من الموت المفاجئ ، وواحدة من غير الدراسة. على الرغم من عدم وجود وفيات بسبب السكتة الدماغية ، إلا أن حدوث حوادث الأوعية الدموية الدماغية الديناميكية في المرضى الذين يتناولون روفيكوكسيب كان أعلى بمرتين من أولئك الذين يتناولون الدواء الوهمي. كانت المفاجأة بشكل خاص حقيقة أن الزيادة في مضاعفات القلب والأوعية الدموية بدأت تظهر بعد 18 شهرًا فقط من بدء الدراسة.
قريبًا ، وللأسباب نفسها ، تم إيقاف دراسة APC (الوقاية من الورم الحميد مع Celecoxib) ، على غرار دراسة APPROVe ، حيث تم العثور على زيادة تعتمد على الجرعة في حدوث أحداث القلب والأوعية الدموية في المرضى الذين عولجوا بسيليكوكسيب (2.5 مرة - 400 مجم / يوم و 3.4 مرات - 800 مجم / يوم) مقارنة مع الدواء الوهمي. أخيرًا ، كشف تحليل نتائج التجارب السريرية لمركبات الكوكسيبات الجديدة - فالديكوكسيب ولوميراكوكسيب - أيضًا عن زيادة معتدلة في خطر حدوث مضاعفات القلب والأوعية الدموية أثناء العلاج بهذه الأدوية.

جذبت هذه البيانات اهتمامًا كبيرًا من المجتمع الطبي لسلامة القلب والأوعية الدموية ، ليس فقط من الكوكسيبات ، ولكن لفئة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بأكملها. على الرغم من تسجيل Rofecoxib ، إلا أنه لم يتم استخدامه في روسيا مطلقًا ، ولكن يتم تناول مثبطات COX-2 الأخرى (السيليكوكسيب ، والميلوكسيكام ، والنيميسوليد) من قبل العديد من المرضى في بلدنا. يجب التأكيد على أن التأثيرات القلبية الوعائية المحتملة لمركبات الكوكسيبات قد جذبت اهتمامًا وثيقًا في الواقع منذ تطوير هذه الأدوية ، الأمر الذي انعكس في عدد كبير من الدراسات التجريبية والسريرية والوبائية. بناءً على المقدمات النظرية ، فإن التأثيرات الوعائية لمثبطات COX-2 هي ، كما كانت ، معاكسة لتأثير الجرعات المنخفضة من حمض أسيتيل الساليسيليك ، أي انخفاض في تخليق البروستاسكلين المعتمد على COX-2 (PGI2) بواسطة الخلايا البطانية الوعائية ، في عدم وجود تأثير على تخليق الثرموبوكسان المعتمد على COX-1 (TXA2) الصفائح الدموية. هذا ، كما يعتقد العلماء ، يمكن أن يؤدي إلى عدم التوازن بين تخليق PGI2 و TXA2 تجاه الأخير ، مما قد يشكل تهديدًا لتطور مضاعفات الجلطة.

ظهرت أولى "الإشارات" المزعجة حول إمكانية زيادة وتيرة تجلط الدم لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي أثناء العلاج بالروفيكوكسيب أثناء دراسة VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research) ، والتي نُشرت نتائجها في عام 2000. وفقًا لبروتوكول الدراسة ، كانت جرعة rofecoxib ضعف الجرعة الموصى بها (50 مجم / يوم) ولم يُسمح بجرعات منخفضة من حمض أسيتيل الساليسيليك. في الوقت نفسه ، على عكس نتائج دراسة APPROVe ، بدأ اكتشاف اتجاه معين نحو "تراكم" مضاعفات القلب والأوعية الدموية في مجموعة المرضى الذين عولجوا بـ rofecoxib بالفعل بعد شهر من بدء التجربة. ومع ذلك ، في دراسة CLASS الموازية (دراسة سلامة التهاب المفاصل طويل الأمد Celecoxib) ، لم تكن هناك زيادة في حدوث أحداث القلب والأوعية الدموية في المرضى الذين يتناولون السيليكوكسيب. في هذه الدراسة ، كانت جرعة السيليكوكسيب ضعف الجرعة الموصى بها (800 مجم / يوم) ، ولكن تم السماح بجرعات منخفضة من حمض أسيتيل الساليسيليك (إذا تم تحديد ذلك) ، واستخدم ديكلوفيناك وإيبوبروفين "كمقارنات" بدلاً من النابروكسين.
بعد وقت قصير من نشر نتائج دراسة VIGOR و CLASS ، اقترحت مجموعة من أطباء القلب الأمريكيين المشهورين من كليفلاند ، الذين أجروا تحليلهم التلوي لنتائج التجارب السريرية لـ rofecoxib و celecoxib ، أن مضاعفات القلب والأوعية الدموية هي "فئة" -أعراض جانبية محددة لمثبطات COX-2. ومع ذلك ، فقد تم انتقاد نتائج هذا التحليل التلوي بشكل خطير لأنها لم تأخذ في الاعتبار ارتفاع مخاطر القلب والأوعية الدموية القاعدية التي تتميز بها مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي. لم تكشف التحليلات التلوية اللاحقة للتجارب السريرية لـ rofecoxib و celecoxib عن زيادة خطر الإصابة بتجلط الدم في المرضى الذين يتناولون هذه الأدوية مقارنة بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.

ومع ذلك ، لم تكن هذه التجارب طويلة ولم تكن تهدف إلى تقييم مضاعفات القلب والأوعية الدموية ، وبالتالي ، لم تسمح باستبعاد احتمال زيادة خطر مضاعفات القلب والأوعية الدموية ، خاصة في المرضى المسنين الذين يعانون من أمراض مصاحبة في الجهاز القلبي الوعائي ، أمراض الروماتيزم الالتهابية. كانت النتيجة الأساسية للبحث والمناقشة هي التوصية بأن المرضى الذين يعانون من عوامل الخطر القلبية الوعائية والذين من المقرر علاجهم بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية (بغض النظر عن انتقائية COX الخاصة بهم) يجب أن يوصوا بالإعطاء الوقائي للجرعات المنخفضة من حمض أسيتيل الساليسيليك ، والتعليمات الخاصة بـ تضمن استخدام rofecoxib الإضافات المناسبة.

بناءً على التحليل التلوي لنتائج التجارب السريرية لـ rofecoxib ، تم اقتراح أن الزيادة في حدوث مضاعفات القلب والأوعية الدموية في دراسة VIGOR ليست مطلقة ، ولكنها نسبية ، أي أنها لا ترتبط بـ "التجلط" من نشاط rofecoxib ، ولكن مع تأثير "يشبه الأسبرين" للنابروكسين. في سلسلة من الدراسات ("الحالات والشواهد") ، توصل مؤلفون آخرون أيضًا إلى استنتاج حول التأثير "الوقائي للقلب" للنابروكسين (مقارنة بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى). بالإضافة إلى ذلك ، وفقًا للدراسات التجريبية والسريرية ، يمنع النابروكسين تخليق TxA2 وتجمع الصفائح الدموية إلى حد أكبر من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى ، ويقترب من حمض أسيتيل الساليسيليك في هذا الصدد.
ومع ذلك ، فإن التحليل التلوي المستقل التالي لنتائج التجارب السريرية لـ rofecoxib والدراسات الوبائية ، التي نُشرت بعد التوقف عن استخدام rofecoxib ، أشار إلى أن استخدام هذا الدواء (على الأقل بجرعات عالية) يرتبط بزيادة مطلقة في تواتر مضاعفات القلب والأوعية الدموية. لم يتم تأكيد هذه البيانات من قبل العديد من المؤلفين الآخرين ، علاوة على ذلك ، تم تحديد عدد من الأخطاء في التحليل التلوي ، مع الأخذ في الاعتبار الزيادة في مخاطر مضاعفات القلب والأوعية الدموية على خلفية rofecoxib (مقارنة بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية والعلاج الوهمي). غير جدير بالثقة.
أصبح الموقف أكثر إثارة للجدل عندما تم ، في ديسمبر 2004 ، إنهاء ADAPT (تجربة الوقاية من مرض الزهايمر المضادة للالتهابات) قبل الأوان ، والتي تهدف إلى مقارنة التأثير الوقائي للسيليكوكسيب والنابروكسين (وهمي) في المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر. كان السبب في ذلك هو زيادة حدوث الآثار الجانبية القلبية الوعائية لدى المرضى الذين عولجوا بالنابروكسين ، بينما لم يختلف تواتر هذه المضاعفات في مجموعة السيليكوكسيب عن العلاج الوهمي. علاوة على ذلك ، وجد العديد من المؤلفين اتجاهًا واضحًا نحو انخفاض معتدل في حدوث أحداث القلب والأوعية الدموية في المرضى الذين عولجوا بالسيليكوكسيب ، مقارنة بالمرضى الذين عولجوا بالروفيكوكسيب ولم يعالجوا بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.
المواد المتعلقة بتقييم التأثيرات القلبية الوعائية لمثبطات COX-2 الأخرى (ميلوكسيكام ، فالديكوكسيب ، إلخ) نادرة. على سبيل المثال ، هناك دليل على أن خطر حدوث مضاعفات دماغية وعائية قلبية أثناء العلاج بميلوكسيكام أقل قليلاً مما هو عليه أثناء العلاج باستخدام سيليكوكسيب وروفيكوكسيب. لم تكن هناك زيادة في حدوث مضاعفات الانصمام الخثاري في المرضى الذين عولجوا بميلوكسيكام (مقارنة بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية). علاوة على ذلك ، هناك دليل على وجود تأثير "وقائي للقلب" للميلوكسيكام في المرضى الذين يعانون من متلازمة الشريان التاجي الحادة. شملت هذه الدراسة المرتقبة العشوائية والمعمية والمراقبة (NUT-2) 120 مريضًا يعانون من متلازمة الشريان التاجي الحادة (الجزء غير ST) ، نصفهم ، على خلفية العلاج القياسي (حمض أسيتيل الساليسيليك والهيبارين) ، تلقوا الميلوكسيكام (عن طريق الوريد لأول مرة) ، ثم شفهيا) ، ونصف الدواء الوهمي. في المرضى الذين عولجوا بالميلوكسيكام ، كان هناك انخفاض كبير في وتيرة الذبحة الصدرية المتكررة ، واحتشاء عضلة القلب والوفاة ، وكذلك الحاجة إلى إعادة تكوين الأوعية الدموية في غضون 30 و 90 يومًا بعد إصابة الأوعية الدموية.
في عام 2004 ، تم الانتهاء من أكبر وأطول تجربة مضبوطة لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، TARGET (أبحاث التهاب المفاصل العلاجي وتجربة الأحداث المعدية المعوية). قارنت سلامة الجهاز الهضمي والقلب والأوعية الدموية لمثبط COX-2 الجديد "الفائق الانتقاء" lumiracoxib (جرعة 400 مجم / يوم مرتين الجرعة الموصى بها) ، نابروكسين (1000 مجم / يوم) وإيبوبروفين (2400 مجم / يوم) في مرضى هشاشة العظام. . لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية في تواتر مضاعفات القلب والأوعية الدموية في المجموعات المقارنة من المرضى ، على الرغم من وجود اتجاه معين نحو عدد أكبر من هذه المضاعفات (غير مميتة) في المرضى الذين يتلقون lumiracoxib من النابروكسين.

تم توضيح قيمة عوامل الخطر القلبية الوعائية بشكل جيد من خلال التحليل التلوي لـ White W. et al. حلل هذا العمل الخطر النسبي لمضاعفات القلب والأوعية الدموية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، وفقًا لتجربة عشوائية مضبوطة (RCT) ، حيث تمت مقارنة سلامة السيليكوكسيب مع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية التقليدية (إجمالي 19773 و 13990 مريضًا ، على التوالي). في المجموع ، كان تواتر المضاعفات الخطيرة أو المميتة من نظام القلب والأوعية الدموية 0.96 و 1.12 مريض - سنة. في المرضى الذين لا يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني (AH) ، لوحظت المضاعفات بتردد 0.75 و 0.84 ، وفي وجود AH مرتين في كثير من الأحيان - 1.56 و 1.78 ، في غياب عوامل الخطر القلبية الوعائية - 0.53 و 0.7 ، مع وجود عامل الخطر رقم 1 1.27 و 3.1 ، عاملان أو أكثر - 2.54 و 2.9 مريض - سنة ، على التوالي.
دلالة واضحة هي نتائج Huang W. وآخرون. (2006) ، الذي درس مجموعة من 9602 مريضًا خارجيًا (تايوان) استقبلوا لمدة 6 أشهر على الأقل. سيليكوكسيب أو ميلوكسيكام أو روفيكوكسيب. كان تواتر احتشاء عضلة القلب والذبحة الصدرية غير المستقرة والسكتة الدماغية ونقص التروية العابرة 1.1 و 0.6 و 2 و 0.6 ٪ في الأشخاص الذين لم يتم تشخيصهم بأمراض القلب وكان أكثر من خمسة أضعاف بين أولئك الذين لديهم تاريخ من هذه الأمراض - 5.0 ، 4.8 ، 6 ، 5.8٪ على التوالي.
هناك دليل على أن خطر حدوث مضاعفات من نظام القلب والأوعية الدموية يزداد مع استخدام جرعات عالية (الحد الأقصى المسموح به للعلاج) من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية لفترة طويلة. مع نظام الإدارة هذا تم تحديد زيادة خطر حدوث مضاعفات القلب والأوعية الدموية لـ rofecoxib.
وبالتالي ، فإن مسألة ما إذا كان استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بشكل عام والكوكسيبات على وجه الخصوص يزيد من خطر حدوث مضاعفات الجلطة تظل مفتوحة. تقييم البيانات المتاحة معقد بسبب حقيقة أن العديد من المرضى المعرضين لخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية يتناولون جرعات منخفضة من حمض أسيتيل الساليسيليك بالتزامن مع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. وفقًا للدراسات التجريبية ، يمكن لبعض مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية (إيبوبروفين ، إندوميثاسين) أن تتنافس مع حمض أسيتيل الساليسيليك للارتباط بالمركز النشط لـ COX-1 وإلغاء تأثيره "المضاد للصفيحات". ومع ذلك ، لم يلاحظ تفاعل مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى - كيتوبروفين وديكلوفيناك وروفيكوكسيب وسيليكوكسيب مع حمض أسيتيل الساليسيليك.

مواد الدراسات الوبائية المتعلقة بمخاطر حوادث القلب والأوعية الدموية لدى المرضى الذين يتناولون مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية وحمض أسيتيل الساليسيليك في نفس الوقت ليست عديدة ومتناقضة. من الواضح أن مشكلة التفاعلات الدوائية بين مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية وحمض أسيتيل الساليسيليك تبدو ذات صلة خاصة بالمرضى الذين يعانون من أمراض الروماتيزم. لذلك ، من المحتمل أن يُشار إلى تعيين جرعات منخفضة من حمض أسيتيل الساليسيليك لمعظمهم. من الواضح أنه في هذه الفئة من المرضى يمكن أن تكون التأثيرات "القلبية الوعائية" الإيجابية والسلبية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية والتفاعلات الدوائية بين مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية وحمض أسيتيل الساليسيليك مهمة سريريًا بشكل خاص وتتطلب دراسة خاصة.
على عكس المواد المعروضة أعلاه حول الآثار الضارة المحتملة لاختلال التوازن PGI2 / TXA2 تحت تأثير مثبطات COX-2 على نظام القلب والأوعية الدموية ، تتم مناقشة مسألة التأثير "المضاد لتصلب الشرايين" لهذه الأدوية. هذا ، كما يعتقد الباحثون ، قد يكون بسبب قمع المكون المعتمد على COX-2 للعملية الالتهابية ، والذي يلعب دورًا مهمًا في تطور وتطور آفات الأوعية الدموية الناتجة عن تصلب الشرايين وزعزعة استقرار اللويحات المتصلبة. يعد البروتين التفاعلي C (CRP) والإنترلوكين (IL) -6 من أكثر علامات "الالتهاب" الحساسة والأكثر تحديدًا لمخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. هناك أدلة على أنه في المرضى الذين يعانون من مرض الشريان التاجي الحاد (CHD) ، يؤدي تناول السيليكوكسيب إلى تحسن كبير في توسع الأوعية المعتمد على البطانة ، والذي يرتبط بانخفاض تركيز CRP وعلامة أخرى لخطر القلب والأوعية الدموية ، مؤكسد منخفض- كثافة البروتين الدهني ، مقارنة مع المرضى الذين عولجوا بدواء وهمي.

سلامة القلب والأوعية الدموية للأدوية الفردية

لتقييم سلامة القلب والأوعية الدموية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، فإن خطر عدم استقرار ارتفاع ضغط الدم الشرياني له أهمية أساسية ، لأن الارتفاع المستمر في ضغط الدم (BP) هو أحد أهم عوامل الخطر لتطور حوادث القلب والأوعية الدموية. بالإضافة إلى ذلك ، فإن ضغط الدم ، من بين جميع المؤشرات المحتملة لحالة نظام القلب والأوعية الدموية ، يمكن بسهولة التحكم فيه بشكل فعال ، وبالتالي ، يمكن اعتباره ليس فقط علامة مهمة ، ولكن أيضًا علامة مريحة للغاية للتأثير السلبي لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.
هناك عدد من الدراسات الكبيرة التي تظهر عدم وجود أو الحد الأدنى من خطر زعزعة استقرار ارتفاع ضغط الدم الخاضع للرقابة باستخدام السيليكوكسيب. وايت دبليو وآخرون ، على سبيل المثال ، مقارنة تأثير السيليكوكسيب 400 ملغ / يوم. والعلاج الوهمي على مستوى ضغط الدم (وفقًا للمراقبة اليومية لضغط الدم ، ABPM) في المرضى الذين سبق لهم تلقي العلاج الأحادي الفعال باستخدام lisinopril 10-40 mg / day. بعد 4 أسابيع من الملاحظة ، لم تكن هناك ديناميات سلبية كبيرة لضغط الدم في كل من المجموعتين الرئيسية والضابطة: بلغ متوسط ​​التغير في ضغط الدم 2.6 ± 0.9 و 1.0 ± 1.0 ، و DBP 1.5 ± 0.6 و 0.3 ± 0.6 ملم زئبق. على التوالى. في الوقت نفسه ، تبين أن نسبة المرضى الذين لديهم زيادة في ضغط الدم بمتوسط ​​يزيد عن 5 ملم زئبق أثناء التحكم في ABPM هي نفسها.
هناك دراسة كبيرة لتقييم تأثير السيليكوكسيب على ضغط الدم لدى المرضى المعرضين لخطر الإصابة بسرطان الكبد. هذا هو CRESCENT RCT حيث تلقى 411 مريضًا يعانون من OA ، وداء السكري من النوع 2 وارتفاع ضغط الدم الخاضع للرقابة ، celecoxib 200 mg ، أو rofecoxib 25 mg ، أو naproxen 1000 mg / day لمدة 6 أسابيع. في نهاية فترة المراقبة ، أظهرت مراقبة ضغط الدم على مدار 24 ساعة عدم وجود ديناميكيات في متوسط ​​قيم ضغط الدم الانقباضي في المرضى الذين عولجوا بسيليكوكسيب ونابروكسين ، ولكن زيادة كبيرة في ذلك في أولئك الذين عولجوا بالروفيكوكسيب قبل / بعد نهاية الدراسة ، على التوالى.

لوحظ زعزعة استقرار ارتفاع ضغط الدم (متوسط ​​الزيادة في SBP فوق 135 ملم زئبق الفن.) أثناء تناول السيليكوكسيب في 16٪ من المرضى ، أثناء تناول النابروكسين في 19٪ ، وروفيكوكسيب - 30٪.
تم الحصول على بيانات مهمة جدًا بواسطة Mamdani M. et al. في دراسة جماعية بأثر رجعي فيما يتعلق بخطر الإصابة بقصور القلب المزعزع للاستقرار. اتضح أن خطر الاستشفاء بسبب هذه الحالة المرضية الشديدة في 18908 مريضًا عولجوا بسيليكوكسيب لا يختلف عن ذلك في 100000 ضابط لم يأخذوا أي مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. في الوقت نفسه ، في 5391 مريضًا تلقوا مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، و 14،583 مريضًا تناولوا rofecoxib ، زاد الخطر بنسبة 40 و 80 ٪.
وبالتالي ، حتى الآن ، فإن السيليكوكسيب هو الممثل الوحيد لمجموعة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، والتي تم إثبات إمكانية الاستخدام الآمن نسبيًا لها في المرضى الذين يعانون من عوامل الخطر الخطيرة في الجهاز الهضمي والقلب والأوعية الدموية.

يمكن وصف هذا الدواء حتى للمرضى المعرضين لخطر كبير للإصابة بمضاعفات من الجهاز الهضمي العلوي والسفلي ، وكذلك المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني وفشل القلب. بالطبع ، لا تلغي المزايا السريرية للسيليكوكسيب الحاجة إلى المراقبة الطبية الدقيقة لحالة المريض والوقاية الكافية من تكرار الأمراض المصاحبة. ومع ذلك ، فإن مثل هذا المستوى العالي من الأدلة يبرر الاستخدام الواسع للسيليكوكسيب كمسكن للألم في المرضى الذين يعانون من أمراض مصاحبة متعددة.

لا تزال مسألة مخاطر القلب والأوعية الدموية للميلوكسيكام والنيميسوليد مفتوحة. وفقًا لبعض أكبر الدراسات الوبائية التي أجريت في أجزاء مختلفة من العالم - على وجه الخصوص ، في الولايات المتحدة (سينغ جي وآخرون ، 15343 مريضًا مصابًا بمرض MI ، و 61372 شخصًا من مجموعة الضوابط) وفنلندا (Helin-Salmivaara A.، et al. ، 33309 مريضا مع MI ، 138،949 ضابطا) ، أظهر ميلوكسيكام مخاطر أعلى قليلا من MI مقارنة بسيليكوكسيب ، ميلوكسيكام ، وكيتوبروفين. تم عرض نتائج مماثلة من خلال التحليل التلوي لـ McGettigan P. و Henry D. (17 دراسة حالة وشواهد: 86193 مريضًا مع MI و 527،236 ضوابط و 6 مجموعات: s-NSAIDs 75،520 ، n-NSAIDs 375،619 ، 594،720 ضوابط). كان إجمالي RR MI للسيليكوكسيب 1.06 ، وبالنسبة للميلوكسيكام كان 1.25.
البيانات الخاصة بمخاطر القلب والأوعية الدموية لنيميسوليد محدودة في الواقع فقط من خلال عمل Helin-Salmivaara A. et al. وفقًا للبيانات التي تم الحصول عليها ، أظهر هذا الدواء حدوث MI بالقرب من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى (RR 1.69) ، وأقل قليلاً في هذا الصدد من celecoxib (RR 1.06).

نسبة المخاطر والفوائد لمثبطات COX الانتقائية وغير الانتقائية

يجب اعتبار المعيار الرئيسي للعلاج الآمن لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الحد من مخاطر المضاعفات التي تهدد الحياة ، سواء من الجهاز الهضمي (قرحة المعدة أو الاثني عشر المعبر عنها سريريًا ، والنزيف والانثقاب) ، والجهاز القلبي الوعائي (احتشاء عضلة القلب ونقص التروية) السكتة الدماغية). بناءً على هذا المعيار يجب أن يعتمد المرء عند اختيار دواء للمرضى الذين يعانون من عوامل خطر خطيرة لمضاعفات الدواء.

على الرغم من أن العديد من الدراسات الدولية تدعم وجهة النظر القائلة بأن مضاعفات القلب والأوعية الدموية هي تأثير "خاص بفئة معينة" من الكوكسيبات (على الأقل بجرعات أعلى من الموصى بها) ، إلا أنها غالبًا ما تكون أولية ولا يزال يتعذر الوصول إلى العديد منها لإجراء تحليل مستقل مفصل. يلفت الخبراء غير المتحيزين الانتباه إلى حقيقة أنه حتى مواد دراسة APPROVe ، التي كانت بمثابة أساس رسمي لوقف إنتاج rofecoxib ، لا يمكن تفسيرها بشكل لا لبس فيه. يكشف التحليل الدقيق عن انخفاض متناقض في حدوث الأحداث القلبية الوعائية في مجموعة الدواء الوهمي خلال الأشهر الأخيرة من هذه التجربة ، مقارنة بالمعدل الثابت لهذه المضاعفات في المرضى الذين عولجوا بالروفيكوكسيب. مع الحفاظ على ديناميكيات متوقعة مماثلة لهذه المضاعفات في المجموعات الرئيسية ومجموعات المراقبة (من الواضح أنه من غير المحتمل أن يكون للعلاج الوهمي تأثير "مضاد للتخثر") ، كان من المفترض أن تكون الاختلافات في تواتر مضاعفات القلب والأوعية الدموية غير مهمة سريريًا.

يجب توخي مزيد من الحذر مع نتائج الدراسات الوبائية بأثر رجعي القائمة على تحليل قواعد البيانات الإدارية ، والتي تحتوي على عدد من أوجه القصور والقيود وبالتالي قد تختلف بشكل كبير عن البيانات التي تم الحصول عليها في سياق التجارب السريرية.

وفقًا للخبراء ، في خضم الجدل العاصف غير الصحيح دائمًا حول أوجه القصور في مثبطات COX ، تلاشت مزاياها المرتبطة بسلامة الجهاز الهضمي العالية في الخلفية. بعض الخبراء على يقين من أن القيود المفرطة على استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ومثبطات COX-2 (في حالة عدم وجود بديل) أو الإجراءات المطولة لاختبار وتسجيل مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية "الجديدة" تقلل من جودة الرعاية الطبية للمرضى الذين يعانون من الآلام المزمنة ذات الطبيعة المختلفة. في الوقت نفسه ، بطبيعة الحال ، فإن الحاجة إلى تجارب خاصة طويلة الأجل خاضعة للرقابة تهدف إلى تقييم الآثار القلبية الوعائية لمثبطات COX-2 في المجموعات المعرضة لخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية أمر لا شك فيه.

وهكذا ، كما هو الحال بالنسبة لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية المرضية ، يتم تحديد مشكلة أمراض الجهاز القلبي الوعائي بشكل أساسي من خلال ارتفاع معدلات الاعتلال المشترك بين المرضى الذين يحتاجون إلى علاج مسكن طويل الأمد. في الوقت نفسه ، في الممارسة السريرية الحقيقية ، ينبغي للمرء أن يأخذ في الاعتبار وجود عوامل الخطر في الجهاز الهضمي والقلب والأوعية الدموية ، والتي غالبًا ما يتم دمجها مع بعضها البعض.
النهج الرئيسي للوقاية الكافية من المضاعفات المرتبطة بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية هو التقييم الواضح لاحتمالية حدوث مضاعفات وتعيين الأدوية الأكثر أمانًا. هذا الاختيار معقد للغاية ، ويرجع ذلك في المقام الأول إلى عدم وجود معايير مقبولة بشكل عام لسلامة العلاج ، خاصة عند وصف دواء معين للمرضى الذين يعانون من عوامل خطر خطيرة.
وتجدر الإشارة إلى أن مفهومي "التحمل الجيد" و "سلامة" الدواء غالبًا ما يتم الخلط بينهما. ومع ذلك ، فإن هذه ليست نفس الشيء ، والوضع مع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية يظهر بوضوح هذا الاختلاف. الحقيقة هي أن "التحمل الجيد" يشير في المقام الأول إلى التردد المنخفض لتطور الأحاسيس السلبية الذاتية ، المرتبطة بوضوح بلحظة تناول الدواء. بالنسبة لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، هذا هو عسر الهضم - أعراض مختلفة غير سارة من الجهاز الهضمي (ألم المعدة ، الشعور بالثقل ، "الحرق" في المنطقة الشرسوفية ، الغثيان) ، والتي يتم تحديد ظهورها إلى حد كبير من خلال التأثير المهيج للتلامس للأدوية. يعد عسر الهضم من أكثر المضاعفات شيوعًا لاستخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية: فهو يحدث في 10-30٪ من المرضى الذين يتناولون هذه الأدوية بانتظام ، وغالبًا ما يتسبب في توقف العلاج أو التحول إلى أدوية أخرى أو تعيين "أجهزة وقاية المعدة". على الرغم من أن هذه مشكلة خطيرة للغاية ، يجب أن نتذكر أن عسر الهضم المرتبط بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ليس حالة تهدد الحياة.
لا ينبغي أن يستند الاستنتاج حول سلامة دواء معين إلى رأي الخبراء الفرديين ، ولكن فقط على أساس الأدلة القوية التي تم الحصول عليها في سياق دراسات مستقبلية جيدة التصميم ، وكذلك على أساس تحليل بأثر رجعي جاد من النتائج ، واستخدامها في الممارسة السريرية الحقيقية. إن التجارب المعشاة ذات الشواهد (RCTs) والمتابعة طويلة المدى لأتراب كبير من المرضى والدراسات الوبائية التي تقيم مخاطر حدوث مضاعفات معينة ("الحالات والشواهد") هي أدوات مثل هذا التقييم. لذلك ، لا تستوفي جميع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، التي تُعتبر تقليديًا أكثر أمانًا ، هذا المعيار. على سبيل المثال ، فإن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية "التقليدية" الشائعة جدًا مثل الإيبوبروفين والكيتوبروفين تتمتع بقدرة تحمل ذاتية جيدة ، مما يسمح لعدد من الخبراء بالتوصية بهذه الأدوية كدواء مفضل ، بما في ذلك المرضى الذين يعانون من عوامل الخطر. ومع ذلك ، في الواقع ، فإن مزايا هذه الأدوية محدودة فقط من خلال "التسامح الجيد".

إذا قمنا بتقييم نتائج الدراسات المستقبلية ، فإن التكرار المطلق للمضاعفات الخطيرة والمميتة من الجهاز القلبي الوعائي (احتشاء عضلة القلب ، السكتة الدماغية ، الموت التاجي المفاجئ) يتجاوز بلا شك تلك الخاصة بأمراض المخدرات الخطيرة في الجهاز الهضمي. هذا الموقف مدعوم بشكل واضح من خلال أكبر دراسة عن سلامة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية حتى الآن ، برنامج MEDAL. خلال MEDAL 34،701 مريض يعانون من هشاشة العظام (OA) أو التهاب المفاصل الروماتويدي (RA) لمدة 18 شهرًا. تناول عقار إيتوريكوكسيب NSAID الانتقائي بجرعة 60 و 90 مجم أو ديكلوفيناك 150 مجم / يوم. وفقًا للبيانات التي تم الحصول عليها ، كان معدل حدوث مضاعفات الجهاز الهضمي الخطيرة ، مثل القرحات المهمة سريريًا ، والنزيف ، والانثقاب ، أثناء تناول إيتوريكوكسيب 1.0 ٪ ، وديكلوفيناك - 1.4 ٪. في الوقت نفسه ، لوحظت مضاعفات القلب والأوعية الدموية في 1.9 و 1.9٪ ، ومضاعفات الأوعية الدموية الدماغية في 0.53 و 0.48٪ على التوالي.
كما في حالة اعتلال المعدة بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، فإن الغالبية العظمى من حوادث القلب والأوعية الدموية أثناء تناول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تحدث في المرضى الذين يعانون من عوامل خطر محددة. بالنسبة لمضاعفات القلب والأوعية الدموية ، فهي وجود أمراض القلب المشخصة ، وزيادة الوزن ، والتدخين ، واضطرابات التمثيل الغذائي للدهون ، وداء السكري ، والتخثر الوعائي المحيطي ، وارتفاع ضغط الدم الشرياني. وفقًا للعديد من أطباء الروماتيزم ذوي السمعة الطيبة والمتخصصين في مجالات الطب الأخرى (بما في ذلك أطباء القلب) ، فإن فوائد استخدام مثبطات COX-2 المسجلة في روسيا تفوق المخاطر المرتبطة بالآثار الجانبية للقلب والأوعية الدموية. ومع ذلك ، ينصح الخبراء بالالتزام بالتوصيات التالية:

إبلاغ المرضى بالتفصيل عن الآثار الجانبية المحتملة للقلب والأوعية الدموية لجميع الأدوية التي لها خصائص مثبطات COX-2 ؛
- وصف مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بحذر شديد عند المرضى المعرضين لخطر مضاعفات القلب والأوعية الدموية ؛
- إجراء "مراقبة" شاملة لمضاعفات القلب والأوعية الدموية (خاصة ضغط الدم) طوال فترة الدخول ؛
- لا تتجاوز الجرعات الموصى بها ، حيث لا يمكن استبعاد زيادة مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية مع الاستخدام طويل الأمد للأدوية بجرعات عالية ؛
- إذا لزم الأمر ، وصف جرعات منخفضة من حمض أسيتيل الساليسيليك ، على الرغم من عدم إثبات فعالية هذا العلاج في الوقاية من مضاعفات القلب والأوعية الدموية لدى المرضى الذين يتناولون مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ؛
- عند اختيار الأدوية ، ضع في اعتبارك أن بعض مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية (نابروكسين - 500 مجم / مرتين يوميًا وسيليكوكسيب 200 مجم / يوم.) تظهر سلامة القلب والأوعية الدموية أعلى من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى (روفيكوكسيب ، فالديكوكسيب ، ديكلوفيناك ، إيبوبروفين).

بشكل عام ، من أجل تحسين سلامة استخدام مثبطات COX-2 الانتقائية والمحددة ، من الضروري إجراء تقييم دقيق لنسبة الفوائد والمخاطر المحتملة للآثار الجانبية ، ومراعاة موانع الاستعمال ، واتخاذ عناية خاصة عند تقرير ما إذا كان لوصف هذه الأدوية للمرضى الذين يعانون من أمراض الجهاز القلبي الوعائي والكلى.

سيليكوكسيب (سيليكوكسيب, سيليبريكس) تم إنشاء Celecoxib في التسعينيات من القرن العشرين وأدى إلى ظهور فئة كاملة من مثبطات COX-2 عالية التحديد - "coxibs".

MD: يعتبر Celecoxib أكثر انتقائية بنسبة 375 مرة في منع COX-2 من الشكل الإسوي COX-1 للإنزيم. يُعتقد أن هذا يرجع إلى وجود منطقتين ثابتتين بشكل صارم في جزيء السيليكوكسيب بزاوية: تحجب مجموعة السلفونانيليد القطبية للجيب الجانبي المحب للماء لـ COX-2 ، بينما يحتل جزء الأريلبيرازول من الجزيء الجزء الرئيسي. قناة الانزيم الكارهة للماء. نظرًا لحقيقة أن جزيء COX-1 لا يحتوي على جيب جانبي مقاوم للماء ، فإن السيليكوكسيب غير قادر على الدخول بإحكام إلى الموقع النشط للإنزيم ، كما أن رابطة الدواء مع COX-1 هشة نوعًا ما. يتم تحقيق ذلك فقط عند تناول جرعات عالية من السيليكوكسيب (يتطور حصار COX-2 بالفعل مع تعيين celecoxib بجرعة 0.2 مجم / كجم أو 150-200 مجم / يوم ، بينما يتطلب حصار COX-1 جرعة 200 مجم / كجم أو حوالي 14000 مجم / يوم).

الجدول 7. الخصائص المقارنة لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية

طب	خافض للحرارة	مضاد التهاب	مسكن	تأثير.	كوكس -1 † كوكس -2
الأسبرين (ASA)
ديفلونيسال
باراسيتامول
فينيل بوتازون
ايبوبروفين
نابروكسين
إندوميثاسين
سولينداك
ديكلوفيناك
بيروكسيكام
تينوكسيكام
كيتورولاك
ميفينام. إلى تا
نابوميتون
سيليكوكسيب

ملحوظة: † - انخفضت نسبة COX-1 / COX-2 = -إل جي[ IC 50 كوكس -1 /IC 50 COX-2] ، كان العامل الأكثر انتقائية لـ COX-2.

FC: يحتوي Celecoxib على قابلية منخفضة للذوبان في الماء ، مما يجعل من الصعب للغاية إنشاء تركيبة بالحقن للدواء. عندما يؤخذ عن طريق الفم ، فإن التوافر البيولوجي للسيليكوكسيب يبلغ حوالي 75 ٪ ، ويمكن أن يقلل تناول الطعام من معدل الامتصاص بنسبة 20-30 ٪ ، لكن التوافر البيولوجي يصبح أكثر اكتمالًا ويزيد بنسبة 7-20 ٪. يرتبط 97٪ من السيليكوكسيب في الدم ببروتينات الدم. بعد جرعة واحدة من 200 مجم ، يكون الحد الأقصى للتركيز في مصل الدم 1500 نانوغرام / مل وهو أعلى بخمس مرات من الحد الأدنى للمستوى العلاجي (300 نانوغرام / مل). نظرًا لأن عمر النصف للعقار هو 10-12 ساعة ، فإن الانخفاض في التركيز إلى الحد الأدنى من المستوى العلاجي يحدث في ما يزيد قليلاً عن 2 طن ½ ، أي يمكن تناول سيليكوكسيب مرة واحدة في اليوم.

يحدث استقلاب السيليكوكسيب في الكبد (> 90٪) ويرجع ذلك أساسًا إلى الشكل الإسوي السيتوكروم P 450 2C9. لا يشارك هذا السيتوكروم في استقلاب الغالبية العظمى من الأدوية (على سبيل المثال ، الأمينوغليكوزيدات ومضادات الاختلاج وعوامل سكر الدم عن طريق الفم) ، لذلك لا يلزم تعديل جرعة الأدوية التي يتم تناولها معها أثناء العلاج باستخدام السيليكوكسيب.

PE: يتميز Celecoxib بتأثيرات مضادة للالتهابات ومسكنات واضحة. من حيث فعاليته ، فإن السيليكوكسيب بجرعة 100-400 مجم / يوم ليس أدنى من ASA ونابروكسين وديكلوفيناك. من المثير للاهتمام أن نلاحظ أن التأثيرات المضادة للالتهابات والمسكنات للدواء لا تعتمد على الجرعة. عند استخدامه بجرعة أقل من 100 مجم / يوم ، لا يوجد تأثير للدواء ، في نطاق الجرعة من 100 إلى 400 مجم / يوم يحدث ، ولكن زيادة أخرى في الجرعة من 400 مجم / يوم إلى 1200 مجم / يوم عمليا لا يزيد من التأثير.

نظرًا لأن السيليكوكسيب ليس له أي تأثير فعليًا على COX-1 ، فإنه لا يغير تراكم الصفائح الدموية ولا يؤدي إلى تطوير عمل مضاد للصفيحات.

مؤشرات للاستخدام وأنظمة الجرعات: يستخدم سيليكوكسيب لعلاج الآفات الالتهابية المزمنة لأعضاء الجهاز العضلي الهيكلي:

هشاشة العظام - 100-400 مجم / يوم في جرعة واحدة ؛

التهاب المفاصل الروماتويدي - 200-800 ملغ / يوم في 1-2 جرعات.

نظرًا لوجود متطلبات نظرية مسبقة للمشاركة المحتملة لـ COX-2 في عمليات التسرطن في منطقة القولون والمستقيم ، وتطور مرض الزهايمر ، يعتبر بعض المؤلفين أن السيليكوكسيب عامل واعد للوقاية من هذه الأمراض لدى كبار السن.

NE: نظرًا لانتقائية عالية لـ COX-2 والحفاظ على الأداء الطبيعي للشكل الإسوي COX-1 الفسيولوجي ، يعتبر celecoxib أكثر أمانًا من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية مقارنة بمثبطات COX غير الانتقائية.

نادرا ما يتسبب Celecoxib في تكوين عيوب تقرحية على الغشاء المخاطي المعدي المعوي ، ولا يؤدي إلى حدوث نزيف بسبب انخفاض تراكم الصفائح الدموية ، وليس له تأثير حال للمخاض (لا يقلل من نبرة عضل الرحم). في الأشخاص الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني ، لا يترافق إدارته مع عدم استقرار الضغط.

ومع ذلك ، فإن الآمال الأولية للسلامة الكاملة لمثبطات COX-2 الانتقائية والسيليكوكسيب نفسه بشكل عام لم تتحقق. لقد ثبت الآن أن إدارته مصحوبة بحدوث التأثيرات غير المرغوب فيها التالية:

كما ذكرنا سابقًا ، لا يسبب السيليكوكسيب تقرحات الجهاز الهضمي ، ولكنه يؤخر التئام القرحة الموجودة. يُعتقد أن هذا يرجع إلى حقيقة أن التحكم في عمليات الإصلاح والانقسام في ظهارة الجهاز الهضمي يتم بواسطة البروستاجلاندين ، والتي تتشكل تحت تأثير COX-2.

مجموعة السلفونانيليد في السيليكوكسيب قادرة على التسبب في تفاعلات حساسية الجلد والتحسس المتبادل لعوامل السلفانيلاميد والأدوية التي تخفض السكر عن طريق الفم من مجموعة مشتقات السلفونيل يوريا.

حوالي 1 ٪ من الأشخاص الذين تناولوا سيليكوكسيب على المدى الطويل أصيبوا بفشل كلوي حاد.

بالنسبة للسيليكوكسيب ، وكذلك النيميسوليد ، فقد تم إثبات القدرة على إحداث تجلط الدم في دراسة CLASS (2000). يُعتقد أن هذا يرجع إلى حقيقة أن توليف الثرموبوكسان A 2 يتم التحكم فيه بشكل أساسي بواسطة COX-1 ، ويتم التحكم في تخليق البروستاسكلين بواسطة COX-2. لذلك ، على خلفية الحصار المفروض على COX-2 في الجسم ، قد يحدث غلبة لمستوى الثرموبوكسان على البروستاسيكلين وسيزداد تراكم الصفائح الدموية ، حتى تطور احتشاء عضلة القلب غير المميت.

وتجدر الإشارة ، مع ذلك ، إلى أن الدراسات الأحدث التي أجريت في عام 2002 لم تؤكد نتائج دراسة CLASS. لذلك ، لا تزال مسألة تأثير السيليكوكسيب على الإرقاء مفتوحة حتى الآن.

يؤدي استقبال السيليكوكسيب عند النساء إلى تطور عقم قابل للانعكاس (كان تواتره أعلى بمرتين مما هو عليه في المجموعة الضابطة من النساء اللائي لم يتناولن مثبطات COX-2).

فولكس فاجن: كبسولات من 100 و 200 ملغ.

روفيكوكسيب (روفيكوكسيب, فيوكس) مثل السيليكوكسيب ، فهو مثبط انتقائي قوي لـ COX-2. تشبه آلية عمل rofecoxib آلية عمل celecoxib ، لكن جزء arylfuranose من الجزيء يلعب دور مانع القناة الرئيسية الكارهة للماء.

F K: يمتص Rofecoxib جيدًا من الجهاز الهضمي ، لكن الامتصاص يتناقص مع زيادة الجرعة. ويعتقد أن هذا يرجع إلى خصائص انحلال الدواء. على عكس السيليكوكسيب ، فإنه يرتبط بالبروتين بشكل أسوأ (87٪) ، ولكن مع ذلك ، فإن نصف عمر التخلص منه أطول من عمر سيليكوكسيب وحوالي 17 ساعة (لذلك ، يمكن إعطاء روفيكوكسيب مرة واحدة في اليوم). يستمر استقلاب rofecoxib بمشاركة السيتوكروم P 450 3A4 الشكل الإسوي ، الذي يؤكسد الدواء بنشاط في كل من الكبد وجدار الأمعاء.

PE: يحتوي Rofecoxib على تأثيرات مسكنة ومضادة للالتهابات وخافضة للحرارة محددة جيدًا. في الوقت نفسه ، مثل مثبطات COX-2 الانتقائية الأخرى ، فإنه يفتقر إلى النشاط المضاد للصفيحات.

التطبيق والجرعة: يستخدم روفيكوكسيب لعلاج هشاشة العظام والتهاب المفاصل الروماتويدي بجرعة 25 ملغ / يوم مرة واحدة.

NE: بشكل عام ، الآثار الضارة للروفيكوكسيب مماثلة لتلك الخاصة بالسيليكوكسيب.

فولكس فاجن: أقراص عيار 12.5 و 25 ملغ.

العوامل التي تؤثر في الغالب على مسار الدهون

التمثيل الغذائي eicosanoid.

تصنيف:

مثبطات 5-ليبوكسيجيناز: زيليوتون;

مضادات مستقبلات الليكوترين cysLT 1: زافيرلوكاست ، مونتيلوكاست ، فيرلوكاست ، برانلوكاست ، سينالوكاست ، إيرالوكاست ، بوبيلوكاست.

زيلوتون (زيلوتون, زيفلو) كان Zileuton هو الدواء الأول الذي أثر على عمل مسار lipoxygenase لعملية التمثيل الغذائي eicosanoid.

م E: في الأنسجة الملتهبة ، يتم استقلاب جزء من حمض الأراكيدونيك ، والذي يتكون من فوسفوليبيدات غشاء الخلية ، عبر مسار ليبوكسجيناز. في هذه الحالة ، يؤكسد إنزيم 5-LOG حمض الأراكيدونيك أولاً إلى حمض 5-hydroperoxyeicosatetraenoic ، ثم يتحلل هذا المنتج إلى leukotriene A 4 (انظر المخطط 3).

يمكن أن يستمر التمثيل الغذائي الإضافي لـ LTA 4 على طول مسارين بديلين ، يعتمد اختيار كل منهما على نوع الخلية التي يحدث فيها التفاعل الكيميائي.

في العدلات والوحيدات ، بمشاركة الأكسجين وإنزيم هيدرولاز ، يتشكل LTB 4. في الحمضات ، الخلايا القاعدية ، والخلايا البدينة ، يقترن LTA 4 مع SH-glutathione إلى LTC 4 ، والذي ينقسم أيضًا إلى LTD 4 و LTE 4. تحدث العمليات الأكثر كثافة لتخليق الليكوترين في الأنسجة الملتهبة لشجرة الشعب الهوائية. لذلك ، في الأشخاص المصابين بالربو القصبي ، يكونون أكثر شدة بنسبة 5-10 مرات من الأشخاص الأصحاء.

في الأنسجة المستهدفة ، تعمل الليكوترينات على مستقبلات غشاء خاصة وتسبب استجابات (انظر الجدول 8.):

الجدول 8 آثار الليكوترين وأنواع مستقبلات الليكوترين.

الليكوترين	النسيج المستهدف	المستقبل: التأثير
LTC 4 ، LTD 4 ، LTE 4	عضلات الشعب الهوائية	cysLT 1: تقلص الشعب الهوائية ، تكاثر الخلايا
	الغدد القصبية	CysLT 1: زيادة إفراز المخاط
		cysLT 1: زيادة النفاذية والوذمة cysLT 2:  ، ثم  BP ، تدفق الدم التاجي
	الحمضات	cysLT 1: الانجذاب الكيميائي إلى موقع الالتهاب
	ن. مبهم	cysLT 1: الافراج عن آلام وتطور تشنج قصبي
	العدلات	LT: الانجذاب الكيميائي إلى موقع الالتهاب

وهكذا ، تساهم الليكوترينات في تطور التشنج القصبي ونوبة الربو القصبي. فهي أقوى 1000 مرة من الهيستامين (عامل مرجعي لنمذجة الربو في الحيوانات) 20 من حيث قوة تأثير تشنج القصبات.

يرتبط Zileuton بشكل عكسي بالموقع النشط 5-LOG ويمنع تخليق جميع الليكوترينات.

- له تأثير مضاد للربو. يقلل تناول zileuton من تخليق الليكوترين ، ونتيجة لذلك ، تقل احتمالية الإصابة بالتشنج القصبي وتورم الغشاء المخاطي للشعب الهوائية.

التطبيق والجرعة: يستخدم Zileuton لمنع نوبات الربو القصبي (خاصة شكل "الأسبرين" من الربو ، والذي يتم استفزازه عن طريق تناول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية التي تثبط المسارات المعتمدة على COX في استقلاب حمض الأراكيدونيك وتعويضًا في زيادة التمثيل الغذائي المعتمد على LOG). لا يتم استخدام Zileuton لإيقاف نوبة ربو متطورة بالفعل ، نظرًا لأن تصنيع الليكوترين قد اكتمل بالفعل ، فقد تمكنوا من تنشيط المستقبلات وبدء تقلص الخلية. وبالتالي ، فإن zileuton هو وسيلة أساسية (طويلة الأجل) للعلاج المخطط للربو.

يعتبر Zileuton أدنى من أدوية الجلوكوكورتيكوستيرويد ومنبهات  2-الأدرينالية من حيث فعالية التأثير المضاد للربو. يوصى عادةً باستخدام zileuton في المواقف التالية:

في حالة الربو القصبي المستمر الخفيف ، يستخدم zileuton للعلاج الأحادي باعتباره العلاج الأساسي الوحيد.

في حالة الربو القصبي الحاد بشكل معتدل ، يتم استخدامه بالإضافة إلى العلاج الأساسي بالستيرويدات القشرية السكرية ، كبديل لمناهضات البيتا 2 طويلة المفعول (أي يمكن استبدال المجموعة "GCS +  2 -AM" بـ "GCS + Zileuton" ). يمكن أن يؤدي استخدام zileuton في بعض الأحيان إلى تقليل الجرعة اليومية من المنشطات التي يتم تناولها بنسبة 20٪.

كقاعدة عامة ، يؤخذ zileuton 600 مجم 4 مرات في اليوم.

NE: إن التأثير الضار الأكثر أهمية للزيليوتون هو تسميته الكبدية ، مما يحد بشكل كبير من استخدام الدواء.

فولكس فاجن: 600 ملغ.

زافيرلوكاست (زافيرلوكاست, ارحم) MD: يرتبط Zafirlukast بنوع cysteinyl cysLT 1 من مستقبلات الليكوترين ويمنعها. في الوقت نفسه ، لا تستطيع الليكوترين C 4 و D 4 و E 4 تنشيط هذه المستقبلات وتسبب التأثيرات المقابلة من العضلات الملساء في الشعب الهوائية.

FE: يمنع Zafirlukast تطور نوبة الربو القصبي ، ويقلل من تورم الغشاء المخاطي للشعب الهوائية. لسوء الحظ ، فإن zafirlukast غير قادر على القضاء على نوبة الربو التي تطورت بالفعل. بعد تنشيط مستقبلات الليكوترين ، يتم تشغيل عملية تقلص الشعب الهوائية بواسطة وسطاء داخل الخلايا ، بغض النظر عما إذا كان المستقبل لا يزال مرتبطًا بالليكوترين أو يتم إزاحته بواسطة الدواء.

في zafirlukast له تأثير ضعيف مضاد للالتهابات - فهو يثبط تخليق السيتوكينات المؤيدة للالتهابات: IL-4.5 و GM-CSF (انظر الجدول 2.) وبالتالي يثبط عمليات الالتهاب المزمن الذي يحدث في شجرة الشعب الهوائية في الربو.

من حيث الفعالية ، فإن تناول zafirlukast يشبه تناول المنشطات المستنشقة بجرعة 400-500 ميكروغرام / يوم (بما يعادل البيكلوميثازون). لذلك ، إذا سبق للمريض تناول الكورتيكوستيرويدات بجرعة تصل إلى 400 ميكروغرام / يوم عند التبديل إلى زافيرلوكاست ، فيمكن إلغاؤها ، وإذا كانت الجرعة اليومية من المنشطات أعلى من 400 ميكروغرام / يوم ، فيمكن تقليلها بمقدار 200- 400 مكجم / يوم.

PK: يتم امتصاص Zafirlukast جيدًا عند تناوله عن طريق الفم. الإدارة المشتركة مع الطعام تقلل من التوافر الحيوي لـ zafirlukast بنسبة 40 ٪. يحدث استقلاب الدواء في الكبد بمشاركة السيتوكروم P 450 2C9. تكون المشتقات الهيدروكسيلية المتكونة أثناء عملية التمثيل الغذائي أقل نشاطًا بمقدار 90 مرة من zafirlukast نفسه. إفراز zafirlukast هو 90٪ في الصفراء. يجب أن نتذكر أن تناول zafirlukast مصحوب بتثبيط وظيفة السيتوكرومات P 450 (علاوة على ذلك ، ليس فقط الشكل الإسوي 2C9 ، ولكن أيضًا 3A4 ، الذي يشارك في عملية التمثيل الغذائي للغالبية العظمى من الأدوية).

التطبيق: عادة ما يتم تناول Zafirlukast عن طريق الفم على معدة فارغة 20 مجم مرتين في اليوم ، إذا لزم الأمر ، يمكن زيادة الجرعة إلى 40 مجم مرتين في اليوم.

يستخدم Zafirlukast لمنع نوبات الربو لدى البالغين والأطفال فوق سن 12 عامًا. للربو الخفيف ، يستخدم zafirlukast كعلاج وحيد ، وللربو المعتدل ،

في الدورة الحادة ، عادة بالإضافة إلى المنشطات المستنشقة 21. يجب أن نتذكر أن تناول zafirlukast غير قادر على إيقاف نوبة الربو التي بدأت بالفعل.

NE: Zafirlukast هو عامل منخفض السمية. تأثيره الرئيسي غير المرغوب فيه (على الرغم من ندرته الشديدة) هو احتمال الإصابة بمتلازمة شيرج ستروس. هذه المتلازمة هي نوع من التهاب الأوعية الدموية الجهازي اليوزيني - وهو مرض يتطور فيه التهاب المناعة الذاتية لأوعية الدورة الدموية الرئوية وتحدث الأعراض التالية: زيادة نوبات الربو ، ظهور ارتشاح يشبه السحابة من الحمضات في أنسجة الرئة ، والتي تشبه في الصور الشعاعية صورة ذات الرئة ، فرط الحمضات في الدم المحيطي.

في السنوات الأخيرة ، وجد أن أعلى مخاطر الإصابة بهذه المتلازمة هي في المرضى الذين تناولوا جرعات عالية من الجلوكورتيكوستيرويدات قبل بدء العلاج بزافيرلوكاست ، وبعد تعيين زافيرلوكاست ، توقفوا فجأة عن تناولها. أساس علاج متلازمة شيرج ستروس هو استخدام جرعات عالية من الكورتيكوستيرويدات بشكل منتظم (عن طريق الفم أو الوريد).

نادرًا جدًا ، يمكن أن يؤدي تناول zafirlukast (خاصة عند الجرعات التي تزيد عن 80 مجم / يوم) إلى تطور السمية الكبدية ويصاحب ذلك زيادة حادة في مستوى الترانساميناسات في الدم المحيطي.

FV: أقراص 0.02 و 0.04.

مونتيلوكاست (مونتيلوكاست, Singulair) يشبه مونتيلوكاست في آلية عمله وتأثيراته الدوائية الرئيسية زافيرلوكاست ، ولكن له عدد من الميزات الإيجابية:

فولكس فاجن: أقراص مغلفة عيار 10 ملغ وأقراص للمضغ من عيار 5 و 4 ملغ.

الأدوية ذات نشاط البروستاجلاندين.

ليس من الممكن دائمًا استخدام البروستاجلاندين من أصل طبيعي في الممارسة الطبية. ويرجع ذلك إلى حقيقة أن فترة وجودهم في الجسم تُحسب بالدقائق (عادةً لا تزيد عن 10-15 دقيقة) ، وبعد ذلك يتم تدميرهم ويفقدون نشاطهم بشكل لا رجعة فيه.

يلخص الجدول 9 معلومات عن الأدوية الرئيسية ذات نشاط البروستاجلاندين ونظائرها الاصطناعية.

الجدول 9. الوسائل المعتمدة على البروستاجلاندين ونظائرها الاصطناعية.

وسائل		وصف موجز ل
		FE:يؤثر على مستقبلات EP في الرحم ويعزز تقلصاتها الإيقاعية. يتجلى الفعل بغض النظر عن مدة الحمل ووجوده. ينشط كولاجيناز عنق الرحم. هذا يؤدي إلى تدمير شبكة الكولاجين في الرقبة ، وزيادة في محتوى ماء الجليكوزامينوجليكان وحمض الهيالورونيك فيها. نتيجة لذلك ، يلين عنق الرحم. FC:يحدث التمثيل الغذائي في أنسجة الرئة. عمر النصف هو 2.5-5.0 دقيقة. دواعي الإستعمال:تحريض المخاض: يُحقن الجل داخل المهبل 500 ميكروغرام ، ثم 500-1000 ميكروغرام كل ساعة أو التسريب الوريدي بمعدل 0.25 ميكروغرام / دقيقة (إذا لم يتطور التأثير بعد 0.5 ساعة ، يزداد المعدل إلى 0.5-1.0 ميكروغرام / دقيقة). الإجهاض: 20 مجم تحاميل كل 3-5 ساعات تسريب داخل المهبل أو فى الوريد بمعدل ابتدائى 2.5 ميكروجرام / دقيقة ، بعد 0.5 ساعة ، إذا لزم الأمر ، تزيد إلى 5-10 ميكرو جرام / دقيقة. شمال شرق:تمزق الرحم ، الهبات الساخنة ، الغثيان ، القيء ، الإسهال. FV:جل 0.5 مجم في محاقن من 3.0 جم.
دينوبروست		FE:إنه يعمل بشكل مشابه للدينوبروستون ، لكن التأثير أقوى وأكثر حدة. دواعي الإستعمال:يستخدم لنفس المؤشرات مثل دينوبروستون الإجهاض حتى 15 أسبوعًا: 250-1000 مجم كل ساعة إلى ساعتين. بعد 15 أسبوعًا من الحمل: 40 مجم مرة واحدة. لتحريض المخاض: تسريب في الوريد بمعدل 5.0-7.5 ميكروغرام / دقيقة ، زيادة كل 10-20 دقيقة بمقدار 2.5 ميكروغرام / دقيقة (أقصى معدل 25 ميكروغرام / دقيقة). شمال شرق:من الجهاز الهضمي - آلام في البطن والغثيان والقيء والإسهال. من نظام القلب والأوعية الدموية - عدم انتظام دقات القلب ، تقلبات في ضغط الدم ، تشنج قصبي. FV:محلول 0.5٪ في 1 مل أمبولات.
ألبروستاديل		FE:يسبب توسع الأوعية وتقلص العضلات الملساء للأعضاء الداخلية. عند إدخاله إلى القضيب ، يؤدي ذلك إلى زيادة تدفق الدم إلى الأجسام الكهفية وانخفاض في العضلة العاصرة بالقرب من أفواه الأوردة ، مما يساهم في ظهور الانتصاب والحفاظ عليه. يقلل من تراكم الصفائح الدموية ويعزز تفصيلها. FC:يحدث التمثيل الغذائي في أوعية الرئتين. نصف عمر القضاء 0.5-1.0 دقيقة. دواعي الإستعمال:علاج ضعف الانتصاب. أدخل داخل الإحليل 125-250 ميكروغرام مرة واحدة (في اليوم ليس أكثر من مرتين). ربما الإدارة داخل الكهف (في أنسجة الأجسام الكهفية للقضيب). علاج أمراض طمس أوعية الطرف السفلي (تصلب الشرايين ، التهاب باطنة الشريان ، التهاب الأوعية الدموية الخثاري ، إلخ). أدخل عن طريق الوريد بجرعة 10-40 مجم كتسريب على مدى 1-3 ساعات. شمال شرق:ألم في القضيب ، قساح (يحدث في 4٪ من الأفراد) ، أورام دموية مع الحقن داخل الكهف ، شعور بالحرارة في القضيب ، تقلبات في ضغط الدم ، عدم انتظام ضربات القلب. FV:مسحوق في أمبولات 0.00002 ؛ 0.01 و 0.04 ؛ حبيبات لتطبيق القضيب 125 و 250 و 500 ميكروغرام.
لاتانوبروست		FE:إنه دواء أولي. يتم تحللها بواسطة استرات الغرفة الأمامية للعين إلى حمض فينيل بروستانيك ، الذي ينشط بشكل انتقائي مستقبلات FP للأوعية الصلبة ، مما يتسبب في توسعها. هذا ينشط تدفق السائل داخل العين من خلال المسلك uveascleral (الأوعية التي تربط مباشرة بين المشيمية في العين والصلبة) ، متجاوزًا المسار التقليدي من خلال زاوية الغرفة الأمامية للعين وقناة الخوذة. نتيجة لذلك ، ينخفض ​​ضغط العين. دواعي الإستعمال:للتحكم في ضغط العين في الزرق مفتوح الزاوية. أدخل قطرة واحدة في العين في المساء. يتطور التأثير بعد 3-4 ساعات ويستمر حتى 24 ساعة. شمال شرق:إحساس بوجود جسم غريب في العين ، تغير في لون القزحية (سواد) ، زيادة في الشق الجفني. FV:محلول 0.005٪ في قوارير سعة 1 مل.
ميسوبروستول		FE:إنه دواء أولي. بعد تناوله عن طريق الفم ، يخضع لتحول حيوي في جدار الجهاز الهضمي إلى حمض الميزوبروستوليك ، والذي ينشط بشكل انتقائي مستقبلات EP-prostaglandin للخلايا الجدارية والمخاطية في المعدة. نتيجة لذلك ، ينخفض ​​كل من معدل إفراز العصارة المعدية وحمض الهيدروكلوريك القاعدي والليلي والمحفز بالغذاء. يزداد إنتاج المخاط والبيكربونات. يتطور التأثير بعد 30 دقيقة ويستمر لمدة 3 ساعات. يسبب تقلص العضلات الملساء للأمعاء وعضل الرحم. FC:تناظري مستقر نسبيًا لـ PgE 1. عمر النصف هو 20-40 دقيقة. دواعي الإستعمال:الوقاية والعلاج من الآفات التآكلية والتقرحية للغشاء المخاطي المعدي المعوي التي تسببها مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. خذ 200 ميكروغرام عن طريق الفم 2-4 مرات في اليوم أثناء أو بعد الوجبات مباشرة وفي وقت النوم. شمال شرق:آلام في البطن والغثيان والقيء والإسهال. عدم انتظام الدورة الشهرية ، السيلان. FV:أقراص بنسبة 0.0002

الأدوية المضادة للنقرس

النقرس بالعنكبوت ، الجحيم نفسه أنجب العالم:

انتشر لافونتين هذا الشائعات في جميع أنحاء العالم.

لن أتسكع وأقيس بعده ،

ما مقدار الحقيقة الموجودة وكيف ولماذا ؛

علاوة على ذلك ، يبدو له ،

أغمض عينيك ، يمكنك أن تؤمن بالخرافات.

وأصبح ، ليس هناك شك في ذلك

ولد هذا الجحيم النقرس مع العنكبوت.

I ل. نقرس كريلوف والعنكبوت.

الأدوية المضادة للنقرس هي أدوية تستخدم لوقف نوبات النقرس ، وكذلك للوقاية منها في الفترة بين النوبات.

النقرس هو مرض استقلابي وراثي مرتبط بانتهاك استقلاب البيورين ، وتراكم حمض البوليك في الجسم ويتجلى في نوبات متكررة من التهاب المفاصل ، بسبب ترسب مادة اليورات في المفاصل والغضاريف. في بعض الأحيان ، لا يكون النقرس وراثيًا وقد يترافق مع فترة من الانهيار الشديد للأحماض النووية في الجسم (على سبيل المثال ، أثناء تسوس الورم بسبب العلاج المثبط للخلايا أو العلاج الإشعاعي).

أ) مثبطات كوكس غير القابلة للعكس

1. حمض الساليسيليك Pr-ny - الساليسيلات:حمض أسيتيل الساليسيليك (الأسبرين)، ليسين أسيتيل ساليسيلات

ب) مثبطات كوكس العكسية

2. بيرازوليدين:فينيل بوتازون (بوتاديون) ، أنالجين

3. إندوميثاسين (ميتيندول) ، سولينداك (كلينوريل) ، إيتودولاك (إلدرين)

4. ديكلوفيناك صوديوم (فولتارين ، أورتوفين) ، بوتاسيوم (رابتن رابيد)

5. Oxycams:بيروكسيكام (فيلدين) ، لورنوكسيكام (زيفوكام) ، ميلوكسيكام (موفاليس)

II. مثبطات COX-2 الانتقائية

1. S-va التي تحتوي على مجموعة السلفوناميد:نيميسوليد ، سيليكوكسيب

حسب النشاط والتركيب الكيميائي

المشتقات الحمضية:

مع نشاط واضح مضاد للالتهابات:

الساليسيلات:حمض أسيتيل الساليسيليك ، ليسين أحادي أسيتيل ساليسيلات ، ديفلونيسال (دولوبيت) ، ميثيل الساليسيلات

بيرازوليدين:فينيل بوتازون (بوتاديون)

مشتقات حمض إندولاسيتيك:إندوميثاسين (ميتيندول) ، سولينداك (كلينوريل) ، إيتودولاك (إلدرين)

مشتقات حمض فينيل أسيتيك:ديكلوفيناك صوديوم (فولتارين ، أورتوفين) ، بوتاسيوم (رابتن رابيد)

Oxycams:بيروكسيكام (فيلدين) ، لورنوكسيكام (زيفوكام) ، ميلوكسيكام (موفاليس)

مع نشاط معتدل مضاد للالتهابات

مشتقات حمض البروبيونيك:ايبوبروفين (بروفين ، نوروفين) ، نابروكسين (نابروسين) ، كيتوبروفين

مشتقات حمض أنثرانيليك:حمض الميفيناميك ، حمض فلوفيناميك

مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية مع نشاط واضح مضاد للالتهاباتمشتقات غير حمضية

الكانونات:نابوميتون (ريلافين)

مشتقات السلفوناميد:نيميسوليد (نيمسيل ، نيس) ، سيليكوكسيب (سيليبريكس) ، روفيكوكسيب (فيوكس)

مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية مع نشاط ضعيف مضاد للالتهابات = المسكنات - خافضات الحرارة

Pyrazolones: ميتاميزول ( أنالجين)أمينوفينازون ( أميدوبيرين)

مشتقات بارا أمينوفينول (أنيلين): فيناسيتين ، أسيتامينافين ( باراسيتامول ، بيرفالجان ، بانادول ، إيفيرالجان ، كالبول)

مشتقات حمض الأريلاسيتيك غير المتجانسة: كيتورولاك (كيتورول) ، تولميتين

آلية العمل أدوية مضادة للإلتهاب خالية من الستيرود(NSAID) يرتبط بالتثبيط التنافسي لـ COX. يؤدي حصار كوكس بواسطة العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات إلى تعطيل تخليق البروستاجلاندين E 2 و 1 2 وتطور ثلاثة تأثيرات رئيسية:

مضاد التهاب؛

مسكن؛

خافض للحرارة.

آلية د -1:

مضاد التهاب:

قمع إنتاج PgE 2 و PgI 2 المرتبط بتثبيط COX 2 (بجرعات منخفضة) ؛

تثبيط العدلات المرتبط بالتأثير على البروتين G المرتبط (بجرعات عالية)

الحد من تكوين وتعطيل الوسطاء الالتهابيين ؛

تثبيط بيروكسيد الدهون

استقرار الأغشية الليزوزومية (الذي يمنع إطلاق الإنزيمات الليزوزومية ويمنع تلف الهياكل الخلوية) ؛

· تثبيط عمليات تكوين المركبات الكبيرة في عمليات الفسفرة المؤكسدة (انتهاك إمداد الطاقة لعملية الالتهاب) ؛

قمع إفراز chemokine

قمع تخليق والتعبير عن جزيئات التصاق الخلية ، وبالتالي ، الوظيفة الحركية للكريات البيض ؛

تثبيط التصاق العدلات والتفاعل مع المستقبلات (يتم إزعاج إطلاق الوسطاء الالتهابيين منها ، وتثبيط التوليف) ؛

تأثير مسكن (بعد 20-40 دقيقة بجرعات معتدلة)

المكون المحيطي:

تقليل عدد المستقبلات ، استقرار الأغشية

زيادة عتبة حساسية مستقبلات الألم.

قلة نشاط الإنزيمات المحللة للبروتين

· الحد من النضح (بعد 5-7 أيام) مع انخفاض لاحق في ضغط نهايات الألم عن طريق النضح في التجاويف المغلقة (المفاصل ، العضلات ، اللثة ، السحايا).

وسط

· الحد من تكوين Pg-E 2 في هياكل النخاع الشوكي والدماغ المسؤولة عن سلوك وإدراك الألم.

منع تخليق COX-2 و PGE في الجهاز العصبي المركزي ، حيث يشارك في توصيل وإدراك الألم

تقليل فرط التألم الناتج عن: حصار تخليق PG و prostacyclin الذي يحفز التهيج. تأثير IL-1 و TNF-α والهستامين والسيروتونين والبراديكينين والنيوروكينين على مستقبلات الألم.

تنتهك توصيل نبضات الألم على طول مسارات التوصيل للحبل الشوكي ، وتثبط النوى الجانبية للمهاد.

تحفيز إطلاق الإندورفين وبالتالي تعزيز التأثير المثبط للمادة الرمادية حول القناة على انتقال النبضات المسبب للألم

تأثير خافض للحرارة (بعد 20-40 دقيقة)

1. منع تخليق البيروجينات الداخلية في المحيط (IL-1) في Mon / Mf

2. عن طريق تثبيط COX ، فإنها تقلل من تخليق PG-E 1 و PG-F 2 و HA والسيروتونين في الجهاز العصبي المركزي

استعادة توازن مراكز إنتاج الحرارة ونقل الحرارة في الخلايا العصبية في منطقة ما قبل الجراحة في منطقة ما تحت المهاد.

توسع الأوعية الجلدية وتزيد من التعرق

تثبيط إنتاج الطاقة في بؤرة الالتهاب

التفاعلات الكيميائية الحيوية الكامنة وراء الالتهاب تستهلك طاقة عالية: تخليق الوسطاء الالتهابيين ، الانجذاب الكيميائي ، البلعمة ، تكاثر النسيج الضام

تعطل مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تخليق ATP (قمع تحلل السكر والأكسدة الهوائية ، وقم بفك ازدواج OP)

تأثير مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على عمليات الانتشار

مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تمنع تكوين النسيج الضام (تخليق الكولاجين):

1. تقليل نشاط الخلايا الليفية

2. تنتهك إمدادات الطاقة لعمليات التكاثر

يمتلك أكبر تأثير مضاد للتكاثر: إندوميثاسين ، ديكلوفيناك الصوديوم ، أسيكلوفيناك ، بيروكسيكام ، لورنوكسيكام ، ميلوكسيكام

التأثير المضاد للتجمّع لـ TxA 2 / PgI 2

· عن طريق تثبيط COX 1 في الصفائح الدموية ، فإنها تمنع تخليق الثرموبوكسان الداخلي المنشأ.

مثبطات COX 2 الانتقائية ليس لها تأثير مضاد للتجمّع.

التأثير المناعي لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية: يمنع تنشيط عامل النسخ (NF-kB) في الخلايا اللمفاوية التائية

منع تخليق السيتوكينات (IL-1،6،8 ، interferon-β ، TNF-α) ، والعامل الروماتويدي ، وجزيئات الالتصاق والتكميل

تقليل التفاعل المناعي الكلي

تمنع تفاعلات معينة مع المستضدات

مؤشرات لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية: الروماتيزم الحاد. الأمراض- النقرس ، الفلاغرا الزائفة ، تفاقم هشاشة العظام . كرون. الروماتيزم الأمراض- التهاب المفاصل الروماتويدي ، التهاب المفاصل الفقاري ، هشاشة العظام . غير الروماتيزم الحادة الأمراض- الإصابات وآلام الظهر وآلام ما بعد الجراحة والمغص الكلوي وعسر الطمث والصداع النصفي ، إلخ. أمراض أخرى -ذات الجنب ، التهاب التامور ، حمامي عقدة ، داء سلائل القولون. الوقاية - تجلط الدم وسرطان القولون.

حمض أسيتيل الساليسيليك- مشتق من حمض الساليسيليك ، يمنع COX بشكل لا رجعة فيه بسبب أستلة المركز النشط للإنزيم. لديها تقارب أكبر بكثير لـ COX-1 مقارنة بـ COX-2. لكن مسكن ، خافض للحرارة ، مضاد للالتهابات ، مضاد للتجمعات.

1. يمنع إنزيمات الأكسدة الحلقية (COX-1 و COX-2) ويثبط بشكل لا رجعة فيه مسار انزيمات الأكسدة الحلقية من استقلاب حمض الأراكيدونيك ، ويمنع تخليق PG (PGA 2 ، PGD 2 ، PGF 2alpha ، PGE 1 ، PGE 2 ، إلخ) وثرموبوكسان . يقلل احتقان الدم ، النضح ، نفاذية الشعيرات الدموية ، نشاط الهيالورونيداز ، يحد من إمداد الطاقة لعملية الالتهاب عن طريق تثبيط إنتاج ATP.

2. يؤثر على المراكز تحت القشرية للتنظيم الحراري وحساسية الألم. يؤدي انخفاض محتوى PG (بشكل رئيسي 1 PGE) في مركز التنظيم الحراري إلى انخفاض درجة حرارة الجسم بسبب تمدد الأوعية الجلدية وزيادة التعرق.

3. يرجع تأثير المسكنات إلى التأثير على مراكز حساسية الألم ، وكذلك التأثير المحيطي المضاد للالتهابات وقدرة الساليسيلات على تقليل التأثير الطحلبى للبراديكينين.

4. انخفاض في محتوى الثرموبوكسان A 2 في الصفائح الدموية يؤدي إلى قمع لا رجعة فيه للتجمع ، إلى حد ما يوسع الأوعية الدموية. يستمر تأثير مضادات الصفيحات لمدة 7 أيام بعد جرعة واحدة. أظهر عدد من الدراسات السريرية أنه يتم تحقيق تثبيط كبير لالتصاق الصفائح الدموية بجرعات تصل إلى 30 مجم. يزيد من نشاط انحلال الفبرين في البلازما ويقلل من تركيز عوامل التخثر المعتمدة على فيتامين K (II ، VII ، IX ، X). يحفز إفراز حمض اليوريك ، حيث يتم إزعاج إعادة امتصاصه في أنابيب الكلى.

5. حركية / F: T 1/2 من حمض أسيتيل الساليسيليك لا يزيد عن 15-20 دقيقة.يدور في الجسم (بنسبة 75-90٪ بسبب الألبومين) ويتوزع في الأنسجة على شكل أنيون حمض الساليسيليك. يتم الوصول إلى Cmax بعد حوالي ساعتين. لا يرتبط حمض أسيتيل الساليسيليك عمليًا ببروتينات بلازما الدم. أثناء التحول الأحيائي في الكبد ، تتشكل المستقلبات الموجودة في العديد من الأنسجة والبول. يتم إفراز الساليسيلات بشكل رئيسي عن طريق الإفراز النشط في أنابيب الكلى في شكل غير متغير وفي شكل مستقلبات.

6. طلب:عامل فعال مضاد للصفيحات بجرعات 100-150 مجم في اليوم للوقاية من تجلط الشرايين التاجية في أمراض القلب التاجية ، للوقاية من السكتة الدماغية الإقفارية. علاج الأمراض الروماتيزمية الحادة والمزمنة. الألم العصبي ، ألم عضلي ، آلام المفاصل.

موانع الاستعمال: فرط الحساسية ، بما في ذلك. ثالوث "الأسبرين" ، الربو "الأسبرين". أهبة النزفية (الهيموفيليا ، مرض فون ويلبراند ، توسع الشعيرات) ، تشريح تمدد الأوعية الدموية الأبهري ، قصور القلب ، الأمراض التقرحية والتآكلات الحادة والمتكررة في الجهاز الهضمي ، النزيف المعدي المعوي ، الفشل الكلوي الحاد أو الفشل الكبدي ، نقص تخثر الدم الأولي ، تجلط الدم الأولي فرفرية نقص الصفيحات ، نقص الجلوكوز 6-فوسفات ديهيدروجينيز ، الحمل (الثلث الأول والثالث) ، الرضاعة الطبيعية ، الأطفال والمراهقون الذين تقل أعمارهم عن 15 عامًا عند استخدامهم كمضاد للحرارة (خطر متلازمة راي عند الأطفال المصابين بالحمى بسبب أمراض فيروسية).

8. الآثار الجانبية المحددة لحمض أسيتيل الساليسيليك هي تهيج وتقرح الغشاء المخاطي في المعدة ،تشنج قصبي - ربو الأسبرين.يحدث تشنج القصبات بسبب تنشيط مسار الدهون في استقلاب حمض الأراكيدونيك.

9. تسمم: صداع ورنين في الأذنين واضطرابات بصرية واضطرابات عقلية. الغثيان والقيء والإسهال وآلام شرسوفي. قلاء الجهاز التنفسي أو الحماض الأيضي.

ديكلوفيناك الصوديوم -مشتق من حمض فينيل أسيتيك. الدواء هو أحد الأدوية المضادة للالتهابات الأكثر استخدامًا مع نشاط مسكن وخافض للحرارة واضح. له خصائص مسكنة وضوحا ، نشاط خافض للحرارة. يمتلك نشاط منخفض السمية.

لورنوكسيكامهو مثبط غير انتقائي COX. وقد أعلن عن آثار مسكنة ومضادة للالتهابات. يحدث تأثير خافض للحرارة فقط عند تناول جرعات كبيرة.

يثبط بشكل عشوائي انزيمات الأكسدة الحلقية (COX-1 و COX-2). يقلل من إنتاج PG ، leukotrienes ، ويؤثر على الغشاء المخاطي في المعدة ، ووظيفة الصفائح الدموية وتدفق الدم الكلوي. يمنع إطلاق أنواع الأكسجين التفاعلية ، نظام الكينين.

إنه يؤثر بشكل رئيسي على المراحل النضحية والتكاثرية للاستجابة الالتهابية. عند إعطائه لمرضى التهاب المفاصل الروماتويدي ، فإنه يُظهر تأثيرًا مسكنًا واضحًا ، ويقلل من مدة تصلب الصباح ، ومؤشر ريتشي المفصلي ، وعدد المفاصل الملتهبة والمؤلمة ؛ في بعض المرضى يقلل ESR.

الاستطبابات: مسكن للعمليات الالتهابية: هشاشة العظام ، التهاب المفاصل الروماتويدي) + فترة ما بعد الجراحة + الآلام المصاحبة للأورام. أدخل 2-3 مرات في اليوم. عندما يؤخذ عن طريق الفم ، فإنه يمتص بسرعة وبشكل كامل ، والتوافر البيولوجي يقترب من 100٪. يستغرق الوصول إلى C max حوالي ساعتين (مع إدارة i / m - 15 دقيقة). في البلازما ، يرتبط معظمها بالبروتينات. يتم هيدروكسيله في الكبد ويتحول إلى مستقلب غير نشط دوائيا. T1 / 2 - 4 ساعات: حوالي 30٪ من الجرعة تفرز في البول ، بشكل رئيسي على شكل مستقلبات ، والباقي - مع الصفراء.من الآثار الجانبية ، يجب ملاحظة تفاعلات متكررة من الجهاز الهضمي.

ايبوبروفين -حمض فينيل بروبيونيك ، الذي يستخدم لتسكين الآلام الناجمة عن الالتهاب.

التأثير الدوائي .

يمنع بشكل غير انتقائي COX-1 و COX-2 ، ويقلل من تخليق PG. يرتبط التأثير المضاد للالتهابات بانخفاض نفاذية الأوعية الدموية ، وتحسين دوران الأوعية الدقيقة ، وانخفاض في إطلاق الوسطاء الالتهابيين (PG ، kinins ، LT) من الخلايا ، وقمع إمداد الطاقة لعملية الالتهاب.

يرجع تأثير المسكن إلى انخفاض شدة الالتهاب ، وانخفاض إنتاج البراديكينين وطاقته. في التهاب المفاصل الروماتويدي ، يؤثر بشكل أساسي على المكونات النضحية والتكاثرية جزئيًا للاستجابة الالتهابية ، وله تأثير مسكن سريع وواضح ، ويقلل من التورم ، وتيبس الصباح ، وحركة محدودة في المفاصل.

يؤدي انخفاض استثارة مراكز تنظيم الحرارة في الدماغ البيني إلى تأثير خافض للحرارة. تعتمد شدة تأثير خافض للحرارة على درجة حرارة الجسم الأولية والجرعة. بجرعة واحدة ، يستمر التأثير حتى 8 ساعات ، مع عسر الطمث الأولي ، يقلل الضغط داخل الرحم وتكرار تقلصات الرحم. يمنع بشكل عكسي تراكم الصفائح الدموية.

نظرًا لأن PGs تؤخر إغلاق القناة الشريانية بعد الولادة ، يُعتقد أن كبت COX هو الآلية الرئيسية لعمل الإيبوبروفين في الاستخدام الرابع في حديثي الولادة المصابين بالقناة الشريانية السالكة.

يتطور التأثير المسكن مقارنة بالمضادات الالتهابية عند وصف جرعات أصغر. في متلازمة الألم ، يُلاحظ بدء عمل الدواء بعد 0.5 ساعة ، ويكون التأثير الأقصى بعد 2-4 ساعات ، ومدة العمل 4-6 ساعات.يتم امتصاص الدواء جيدًا وسريعًا عند تناوله عن طريق الفم ، ويخترق في السائل الزليلي ، حيث يصل تركيزه إلى قيم أعلى من تركيزه في بلازما الدم. ر 2 ساعة.

يحتوي الإيبوبروفين على جميع الآثار الجانبية المعتادة لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، بينما يعتبر (خاصة في الولايات المتحدة) أكثر أمانًا من ديكلوفيناك وإندوميتاسين.

الدواء هو بطلان في خطر الوذمة الوعائية ، مع متلازمة تشنج القصبات.

Celecoxib هو مثبط انتقائي لـ COX-2.إنه يثبط بشكل أساسي نشاط الإنزيم ، الذي يتكون في بؤرة الالتهاب.

التأثير الدوائي- مضاد للالتهابات ، مسكن ، خافض للحرارة.

يمنع بشكل انتقائي COX-2 ويمنع تكوين PGs المؤيدة للالتهابات. في التركيزات العلاجية ، فإنه لا يثبط كوكس -1. في التجارب السريرية على متطوعين أصحاء ، لم يقلل السيليكوكسيب بجرعات فردية تصل إلى 800 مجم وجرعات متعددة من 600 مجم مرتين يوميًا لمدة 7 أيام (أعلى من الجرعات العلاجية الموصى بها) من تراكم الصفائح الدموية أو زيادة وقت النزيف. يمكن أن يؤدي قمع تخليق PGE 2 إلى احتباس السوائل بسبب زيادة إعادة الامتصاص في الجزء الصاعد السميك من حلقة Henle وربما الأجزاء البعيدة الأخرى من النيفرون. يمنع PGE 2 إعادة امتصاص الماء في قنوات التجميع عن طريق التدخل في عمل الهرمون المضاد لإدرار البول.

لا يؤثر Tc على التجميع ، لأن لا يتكون COX-2 في الصفائح الدموية. وجد نشاطًا يمنع تطور أورام ورميات القولون والمستقيم.

عند تناوله ، يتم امتصاصه بسرعة ، يتم الوصول إلى C max بعد حوالي 3 ساعات.تناول الطعام ، وخاصة الغني بالدهون ، يبطئ الامتصاص. درجة الارتباط ببروتينات البلازما 97٪. يتم الوصول إلى تركيز التوازن بحلول اليوم الخامس. يتم توزيعه بالتساوي في الأنسجة ، ويخترق BBB. يتم تحويله حيويا في الكبد بشكل رئيسي بمشاركة CYP2C9 isoenzyme من السيتوكروم P450. T 1/2 - 8-12 ساعة ، إجمالي الخلوص - 500 مل / دقيقة. يتم إفرازه في شكل مستقلبات غير نشطة ، بشكل رئيسي من خلال الجهاز الهضمي ، توجد كمية صغيرة (أقل من 1 ٪) من السيليكوكسيب غير المتغير في البول.

دواعي الإستعمال:التهاب المفاصل الروماتويدي ، هشاشة العظام ، التهاب الفقار اللاصق ، التهاب المفاصل الصدفي.

الآثار الجانبية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية

العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات من الجيل الجديد ، دون مبالغة ، هي الأدوية الأكثر شعبية في العالم.

لا توجد صناعة طبية واحدة حيث ، بالنسبة لمرض معين ، لن يتم تسجيل ممثل هذه المجموعة في معيار العلاج.

إنها فعالة للغاية ، لكن استخدامها في معظم البلدان يقتصر على الوصفات الطبية ، لأن الإدارة الذاتية لهذه المجموعة من الأدوية يمكن أن تكون ضارة.

ما هي العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (المسكنات)

هناك ما يزيد قليلاً عن 30 ممثلاً لهذه المجموعة ، ومع ذلك ، يتم استخدام حوالي 10 أدوية على نطاق واسع.

تشتمل مجموعة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على الأدوية التي تثبط إنزيم الأكسدة الحلقية ، وتشارك في تخليق العلامات الالتهابية: البروستاجلاندين ، والثرموبوكسانات ، والبروستاسيلينات. تشارك هذه المواد في عملية الحمى والألم. هناك ثلاثة أنواع من الإنزيمات (الأشكال الإسوية) من انزيمات الأكسدة الحلقية ، والتي لها وظائف مختلفة.

يوجد النوع الأول من انزيمات الأكسدة الحلقية باستمرار في الجسم ، ويشارك في تخليق البروستاجلاندين والمواد المماثلة التي تحمي المعدة والكلى وتنظم عمليات دوران الأوعية الدقيقة.

إنزيمات الأكسدة الحلقية من النوع 2 - تتشكل في الجسم أثناء الالتهاب ، وهي موجودة بشكل غير متسق. يقوم بتوليف المواد المشاركة في عمليات الالتهاب وانقسام الخلايا.

إنزيمات الأكسدة الحلقية من النوع 3 - توجد مستقبلات هذا الإنزيم بشكل أساسي في الجهاز العصبي ، ويشارك الشكل الإسوي الثالث في عمليات زيادة درجة الحرارة ويلعب دورًا في ظهور الألم.

وفقًا لحقيقة أن هناك 3 أنواع من الإنزيمات ، هناك 3 مجموعات من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.

1. حاصرات COX-1 الانتقائية (الانتقائية) - الممثل الأكثر شيوعًا لجميع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية - الأسبرين.
2. حاصرات غير انتقائية (غير انتقائية) لـ COX 1 و COX 2 - معظم مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية: ديكلوفيناك ، إندوميثاسين ، كيتوبروفين ، كيتورولاك ، بيروكسيكام.
3. مثبطات انتقائية لـ COX 2 - نيميسوليد ، ميلوكسيكام ، روفيكوكسيب ، سيليكوكسيب.
4. مثبطات انتقائية لـ COX 3 - الباراسيتامول ، أنالجين.

مثبطات COX-1 الانتقائية ومثبطات COX-1 ، 2 غير الانتقائية هي الجيل "القديم" لهذه المجموعة من الأدوية. يستخدم الأسبرين على نطاق واسع بجرعات صغيرة كعامل مضاد للصفيحات (مميع الدم) في الوقاية من أحداث القلب والأوعية الدموية.

تعتبر مثبطات COX 3 مجموعة منفصلة ، وتجدر الإشارة إلى أن analgin (metamisole sodium) غير معتمد للاستخدام في معظم البلدان ، وفي بلدنا تمت الموافقة على استخدامه. ويستخدم الباراسيتامول على نطاق واسع كعقار مخدر في أوروبا والولايات المتحدة.

جيل جديد من مثبطات كوكس ، آلية العمل

مثبطات COX 2 هي عقاقير غير ستيرويدية لما يسمى بالجيل "الجديد" ، وهي تستخدم بشكل أساسي في ممارسة الطبيب الحديث.

تنقسم مثبطات COX 2 إلى:

• الأدوية ذات تثبيط سائد لـ COX 2 - نيميسوليد ، ميلوكسيكام. لا يزال لديهم تأثير مثبط طفيف على COX 1 ، خاصة مع الاستخدام طويل الأمد.
• مثبطات COX 2 الانتقائية للغاية - سيليكوكسيب ، روفيكوكسيب.

آلية عمل مثبطات COX 2 (نيميسوليد ، ميلوكسيكام)

في عملية الالتهاب ، يتم تكوين شكل إسوي من انزيمات الأكسدة الحلقية 2 ، عند تناول مثبطات COX 2 ، يتم امتصاصه بسرعة من الجهاز الهضمي ، حيث يدخل 89 ٪ من المادة الفعالة إلى الدم. مرة واحدة في مجرى الدم ، يحل الدواء محل المستقبلات التي هي مستقبلات لـ COX 2 ، وبالتالي تقليل عدد علامات الالتهاب (البروستاجلاندين).

بالإضافة إلى الحصار المفروض على هذه المستقبلات ، يحدث أيضًا الاستبدال التنافسي لمستقبلات COX 1 جزئيًا ، خاصةً أنه يزداد مع الاستخدام المطول لعقاقير هذه المجموعة أو عند تجاوز الجرعة العلاجية.

تتمثل إحدى سمات هذه المجموعة في انخفاض الانتقائية مع الاستخدام المطول أو استخدام الدواء بجرعات عالية. مما يزيد من تواتر الآثار الجانبية ، لأنه في ظل هذه الظروف قد يظهر COX 1 - الآثار غير المرغوب فيها للأدوية.

آلية عمل مثبطات COX-2 شديدة الانتقائية (celecoxib ، rofecoxib)

عند تناول الدواء ، يتم امتصاصه من الجهاز الهضمي ، ويدخل الدورة الدموية الجهازية ، ويحجب بشكل تنافسي مستقبلات COX 2. في التركيزات العلاجية القياسية ، لا يؤثر على COX 1.

ما الفرق بين المثبطات "القديمة" والعقاقير "الجديدة"؟

على عكس مثبطات COX 1 الانتقائية ومثبطات COX 1 و 2 غير الانتقائية ، فإن مثبطات انتقائية وانتقائية للغاية من الشكل الإسوي انزيمات الأكسدة الحلقية 2 أثناء العلاج ليست أقل فعالية من الجيل "القديم" ، وتبلغ نسبة حدوث تلف في الجهاز الهضمي أربعة مرات أقل مقارنة بالمثبطات غير الانتقائية ، في بعض ، مثل celecoxib ، سبع مرات.

أيضًا ، الاختلاف عن مثبطات COX 1 هو عدم وجود تأثير على نظام تخثر الدم (هذا هو COX 1 - تأثير معتمد) ، وبالتالي ، فإن تواتر التأثير الجانبي - في شكل زيادة في تخثر الدم ، يكون كثيرًا أقل شيوعًا في عقاقير هذه المجموعة.

مع استخدام مثبطات COX 2 ، تحدث تأثيرات تشنج القصبات وتفاقم الربو القصبي أو قصور القلب بشكل أقل. كما لوحظ استخدام أكثر أمانًا في كبار السن.

تفتح الأبحاث الحديثة مثبطات NSAID COX 2 من ناحية أخرى كعوامل محتملة مضادة للأورام. في الدراسات المختبرية ، أظهر السيليكوكسيب تأثيرات مضادة للتكاثر ومضادة للأورام.

موانع وإشارات عامة لاستخدام مثبطات COX 2 الانتقائية

مؤشرات تناول مثبطات NSAID واسعة جدا. في التعليمات الرسمية لاستخدام هذه المجموعة من الأدوية ، تسود أمراض المفاصل والعمود الفقري المختلفة بشكل أساسي ، حيث تم إجراء الغالبية العظمى من الدراسات في هذا المجال وهذا هو السبب الأكثر شيوعًا للألم.

دواعي الإستعمال

• متلازمة الألم.
• أمراض المفاصل: التهاب المفاصل الروماتويدي ، التهاب المفاصل ، هشاشة العظام ، عواقب الصدمات ، النقرس ، إلخ.
• متلازمة الألم في الممارسة العصبية.
• وجع أسنان.
• آلام الدورة الشهرية.
• صداع الراس.
• كمخدر في فترة ما بعد الجراحة.

موانع

يتم الجمع بين جميع موانع استخدام هذه المجموعة:

• "ثالوث الأسبرين": الربو القصبي ، عدم تحمل الأسبرين ، داء السلائل في الأنف والجيوب الأنفية.
• الآفات التقرحية في الجهاز الهضمي في التفاقم.
• نزيف في المخ.
• قصور حاد في القلب
• فشل كلوي حاد
• الهيموفيليا.
• فترة ما بعد جراحة مجازة الشريان التاجي.
• الحمل والرضاعة؛
• إدمان المخدرات والكحول.

ميزات استخدام مثبطات COX 2

على الرغم من أن التأثير الجانبي لهذه المجموعة من الأدوية أقل وضوحًا من استخدام مثبطات COX غير الانتقائية ، إلا أن معظم الآثار الجانبية لحصار COX 2 لا تزال موجودة. لذلك ، يجب أن يكون تناول مثبطات COX 2 بعد نصف ساعة على الأقل من الوجبة ، إذا كانت هناك قرحة في أي جزء من الجهاز الهضمي ، فإن تناول مثبط COX 2 يتم دمجه مع الإعطاء الوقائي لمانع مضخة البروتون (أوميبرازول ، بانتوبرازول ، وما إلى ذلك) ، ويجب أن يكون الاستقبال في اليوم مرتين.

من المقبول تناول هذه المجموعة من الأدوية لفترة طويلة ، ومع ذلك ، يجب أن نتذكر أنه في هذه الحالة يزداد خطر الإصابة بتأثيرات غير مرغوب فيها بشكل مباشر مع مدة العلاج.

بعض ممثلي الأدوية غير الستيرويدية "الجديدة"

سيليكوكسيب

وهو مثبط انتقائي للغاية لـ COX 2. عندما يؤخذ عن طريق الفم ، فإنه يمتص بسهولة ، ويصل إلى أقصى تركيز بعد 3 ساعات في الدم. يستخدم الدواء بعد الوجبات ، عندما يؤخذ مع الأطعمة الدهنية ، يتباطأ امتصاص الدواء بشكل كبير.

وفقًا للتعليمات الرسمية ، يستخدم السيليكوكسيب في التهاب المفاصل الروماتويدي وهشاشة العظام والتهاب المفاصل الصدفي والتهاب الفقار اللاصق. التأثير الجانبي الأكثر شيوعًا هو الصداع وعسر الهضم. يتم تناول Celecoxib عن طريق الفم بجرعة 200 مجم × مرتين في اليوم ، والحد الأقصى للجرعة المسموح بها هو 400 مجم × مرتين في اليوم.

ميلوكسيكام

عندما يؤخذ عن طريق الفم ، يتم امتصاصه بسرعة من الجهاز الهضمي ، ويتم الوصول إلى المستوى الأقصى بعد 5 ساعات ، في حين أن 89 ٪ من الدواء موجود في البلازما. وفقًا للتعليمات ، يتم استخدام الميلوكسيكام في العمليات الالتهابية في المفاصل والتهاب المفاصل والتهاب المفاصل وأمراض المفاصل غير المحددة.

يتوفر الدواء في شكل أقراص ، دواء حقن ، تحاميل مستقيمة. يتم إعطاء ميلوكسيكام مرة واحدة في اليوم. يوصى بتناول الدواء أثناء الوجبات. التأثير غير المرغوب فيه الأكثر شيوعًا لأخذ ميلوكسيكام هو عسر الهضم والصداع. مع الاستخدام المطول للميلوكسيكام أو الاستخدام فوق الجرعات العلاجية ، تقل انتقائيته.

نيميسوليد

المانع الانتقائي الأكثر شيوعًا لـ COX 2. يتم الوصول إلى القيمة القصوى في بلازما الدم بعد 1.5 - 2 ساعة من الابتلاع ، مع تناول الطعام في وقت واحد ، يزداد وقت الامتصاص بشكل ملحوظ. تشمل مؤشرات استخدام هذا الدواء ، على عكس الممثلين الآخرين ، الألم الناجم عن أسباب مختلفة.

الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا هي الإسهال والغثيان والقيء وارتفاع ناقلة أمين الكبد. يتم تناول الدواء عن طريق الفم ، وهناك أشكال قابلة للذوبان في الماء ، بحد أقصى 200 ملغ من نيميسوليد يوميًا.

لماذا توصف هذه الأدوية بوصفة طبية؟

يبدو أن هناك آثار جانبية أقل ، يمكنك تناولها لفترة طويلة ولأي سبب ، فلماذا يتم الاستغناء عن هذه المجموعة بوصفة طبية في بعض الصيدليات؟ لكل دواء ، هناك مؤشرات معينة يمكن للطبيب فقط تحديدها.

من المستحيل تناول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية من الجيل الجديد لسبب بسيط ، حيث أن هذه المجموعة لها العديد من الآثار الجانبية الشديدة ، على سبيل المثال ، الفشل الكلوي الحاد المفاجئ ، والتهاب الكبد الناجم عن الأدوية ، وما إلى ذلك ، والتي يمكن أن تحدث فجأة في شخص شاب سليم وصحي. يؤدي إلى وفاته.

أيضًا ، لدى عدد كبير من الأشخاص عتبة منخفضة من حساسية الألم ، ويميلون إلى تناول مسكنات الألم لأي متلازمة ألم طفيفة ، ويحدث الإدمان على مجموعة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بمرور الوقت ، ولم يعد الجسم قادرًا على العمل بشكل طبيعي دون الجرعة التالية من الدواء ، ويرجع ذلك إلى تكييف مستقبلات انزيمات الأكسدة الحلقية لتثبيط مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.

أيضًا ، لن يتمكن الشخص العادي غير المرتبط بالطب من تقييم جميع مخاطر تناول الدواء في وقت واحد مع أدوية أخرى. على سبيل المثال ، يؤدي تناول حاصرات COX-2 إلى تقليل تأثير بعض أدوية ضغط الدم. لذلك ، لا يمكن تبرير الاستخدام المستقل لهذه الأدوية بأي حال من الأحوال.