الآليات الجينية الجزيئية لتنظيم تكاثر الخلايا. الكتاب المدرسي: الآليات الجزيئية لتنظيم دورة الخلية. العوامل المنظمة للتجديد

الأورام الخبيثة هي أحد الأسباب الرئيسية للوفاة في معظم البلدان الصناعية. يمكن الحكم على الحجم العالمي لمشكلة الإصابة بالسرطان والوفيات على أساس تقييمات الخبراء التي أجرتها الوكالة الدولية لبحوث السرطان. وهكذا ، في عام 2000 ، قدر عدد حالات السرطان الجديدة في العالم بأكثر من 10 ملايين شخص ، وبلغ عدد الوفيات - 6.2 مليون. ومن المتوقع أن يرتفع معدل الإصابة بالأورام الخبيثة إلى 15 مليونًا بحلول عام 2020 ، بينما سيرتفع معدل الوفيات إلى 9 ملايين سنويًا. إن أهم شرط لنجاح مكافحة السرطان هو معرفة آليات التسبب في النمو الخبيث ، وهو أمر ضروري لتشكيل استراتيجية علاجية مناسبة. إن الفهم الحديث لمسببات وآليات السرطان ، الذي تحقق من خلال التقدم في الطب الأساسي وعلم الأحياء ، يعطي فكرة عن عدد من الخصائص الأساسية التي تمتلكها الأورام الخبيثة. المعلمات الرئيسية لنمو الورم هي زيادة القدرة على التكاثر ، وفقدان القدرة على إكمال التمايز والموت المبرمج ، والنمو الغازي والورم الخبيث. بسبب هذه الخصائص ، تتمتع الخلايا السرطانية بميزة على خلايا الأنسجة الطبيعية أثناء النمو والبقاء في نفس الظروف. ومع ذلك ، على الرغم من الجهود الهائلة التي بذلت في جميع أنحاء العالم والنجاحات التي تحققت في مجال أبحاث السرطان ، فإن مشكلة التسبب في الإصابة بالأورام الخبيثة لا تزال دون حل بشكل عام.

تعد دراسة الآليات الخلوية والجزيئية لتنظيم تكاثر الخلايا السرطانية وموتها من المجالات ذات الأولوية في علم الأورام الحديث وعلم وظائف الأعضاء المرضي. في الأنسجة السليمة ، يتم إنشاء توازن بين عمليتي تكاثر الخلايا وموت الخلايا. في المقابل ، يعتمد النمو الخبيث على التكاثر المستقل وغير المقيد للخلايا التي تتكون منها أنسجة الورم. في الوقت نفسه ، تظهر مقاومة تحريض موت الخلايا المبرمج في الخلايا المحولة ، والتي تعد أيضًا إحدى الآليات الرئيسية لبقائها على قيد الحياة. تتعطل الآليات الخلوية لتحفيز وتفعيل الاستماتة نتيجة الطفرات الجينية ، مما يؤدي إلى انخفاض قدرة الخلايا المحولة على تنشيط برنامج موت الخلايا وتحديد تطور عملية الورم ، وقد يكون أيضًا أحد الأسباب المقاومة للأدوية المتعددة. تعتبر دراسة آليات تنظيم تكاثر الخلايا السرطانية وموتها مهمًا ليس فقط من وجهة نظر فهم السمات المسببة للأمراض لتطور الأورام وعملها ، ولكنها تتيح لنا أيضًا تحديد مجالات جديدة لعلاج الأورام الخبيثة. /

في الآونة الأخيرة ، تم إحراز تقدم كبير في دراسة دور الجزيئات من مختلف الفئات في تنظيم نمو الخلايا. تتفاعل الجزيئات التنظيمية ، الهرمونات وعوامل النمو بشكل أساسي ، مع الهياكل الخلوية ؛ تشمل عوامل تعديل النمو أيضًا الأحداث التي تحدث داخل الخلايا أثناء إرسال الإشارات بمشاركة أنظمة وسيطة. في فهم الآليات التي تتحكم في تكاثر الخلايا ، يتم لعب دور مهم من خلال توضيح طبيعة الإشارات داخل الخلايا المسؤولة عن تحويل عملية التمثيل الغذائي إلى مستوى جديد عندما تتغير حالة الانتشار والراحة.

تعتبر مستقلبات الأكسجين المنشط (AKM) ، مثل جذور الأنيون الفائق ، والهيدروكسيل ، والألكوكسي وجذور البيروكسيد ، وأكسيد النيتريك (NO) ، وما إلى ذلك ، مكونات أساسية للعمل الطبيعي للخلايا. إنها تلعب دورًا مهمًا في تنظيم نشاط الإنزيم ، والحفاظ على استقرار الغشاء ، ونسخ بعض الجينات ، وهي عناصر ضرورية لعمل عدد من الأنظمة الوسيطة وتعمل كوسطاء في تكوين الاستجابة الخلوية. هذا يحفز الاهتمام الكبير بدراسة دور الجذور الحرة في تنظيم تكاثر الخلايا السرطانية.

تشير البيانات المتراكمة في الأدبيات حول الآليات الجزيئية لعمل جزيئات الجذور الحرة المختلفة إلى مشاركتها في تنظيم نمو الخلايا والتمايز. من المعروف أن جذور الأكسيد الفائق وبيروكسيد الهيدروجين بتركيزات منخفضة تحفز انقسام الخلايا. يشارك أكسيد النيتريك أيضًا في تنظيم تكاثر الخلايا المختلفة ، بما في ذلك الخلايا السرطانية.

يمكن أن تعمل إنزيمات مضادات الأكسدة (AOF) ، من خلال التحكم في تركيز الجذور ، كمنظمين للانتشار. تم تأكيد هذا الافتراض من خلال حقيقة وجود علاقة عكسية بين معدل نمو الورم الكبدي ومحتوى النحاس ، با - ديسموتاز الفائق فيه. وبالتالي ، فإن النشاط العالي لـ AOF ليس فقط عاملاً في مقاومة الأورام لتأثيرات الجذور الحرة ، ولكنه يمكن أيضًا أن يمنع الانقسام غير المحدود لخلايا الأورام.

في التسبب في أمراض الأورام ، فإن انتهاك موت الخلايا المبرمج (موت الخلايا المبرمج) له أهمية استثنائية. تشير بيانات العديد من الدراسات إلى أنه نظرًا لنشاطها الكيميائي العالي ، يمكن لـ AKM إتلاف الهياكل داخل الخلايا وتكون محرضات ووسطاء لموت الخلايا المبرمج. العوامل ذات الطبيعة الكيميائية والفيزيائية ، والتي ، عند العمل على الخلايا ، تسبب الإجهاد التأكسدي ، وتحفز أيضًا موت الخلايا المبرمج. تشمل هذه العوامل الإشعاع المؤين وبعض الأدوية المضادة للسرطان (على سبيل المثال ، المضادات الحيوية الأنثراسيكلين والسيسبلاتين) ، والتي عند دخولها الخلية تؤدي إلى تكوين الجذور الحرة. من المفترض أن طبيعة عمل AKM على الخلايا مرتبطة بمستوياتها داخل وخارج الخلايا ، ومع ذلك ، لم يتم تحديد أنماط محددة ، مما يجعلها ذات صلة بدراسة تأثير جذور الأكسجين على تكاثر الخلايا السرطانية وموت الخلايا المبرمج. حسب التركيز.

أكسيد النيتريك ، كونه منظمًا للعمليات داخل وخارج الخلايا ، يشارك بشكل مباشر في تنفيذ برنامج موت الخلايا المبرمج. يُعتقد أن أكسيد النيتريك يمكن أن يعزز السمية الخلوية للجذور الحرة ، والمركبات المولدة لأكسيد النيتروجين ، التي تدخل في تفاعل أكسدة الجذور الحرة ، يمكن أن تشكل مركبًا أكثر سمية - بيروكسينيتريت ، الذي يدمر الحمض النووي ويسبب تعديلات تساهمية للبروتينات في الخلية ، وبالتالي بدء موت الخلايا المبرمج. ومع ذلك ، في العديد من الدراسات ، يعتبر NO كمضاد للأكسدة يمنع تطور تفاعلات الأكسدة الجذرية. في الوقت نفسه ، لا توجد إجابة لا لبس فيها على السؤال عما إذا كان NO منشطًا أو مثبطًا لموت الخلايا المبرمج.

لا يزال عدد من القضايا الأساسية المهمة لفهم أنماط التفاعل بين جزيئات الجذور الحرة والخلايا السرطانية والآليات التنظيمية لتكاثر الخلايا السرطانية غير مستكشفة. وتشمل هذه ، على وجه الخصوص ، توضيح الأحداث الأولية والحاسمة في تفاعل الخلايا السرطانية مع الأكاسيد المائية العضوية. في الوقت الحالي ، هناك عدد قليل من الدراسات فقط تأخذ في الاعتبار إمكانية وأهمية التعديل بواسطة مستقلبات الأكسجين المنشط لمراحل مختلفة من تنظيم انقسام الخلايا: تفاعلات مستقبلات الترابط ، وعمل نظام "المرسل الثاني" ، وتفعيل و / أو تثبيط جزيئات خلية المستجيب. لم يتم دراسة آليات تأثير AKM على المكونات الرئيسية لنظام الإشارات داخل الخلايا للخلايا السرطانية بشكل كافٍ. لا تزال مسألة التأثير المشترك لجذور الأكسجين وأكسيد النيتروجين على القدرة التكاثرية للخلايا السرطانية غير مستكشفة. يمكن أن يكون حل هذه المشكلات بمثابة أساس لفهم الآليات الممرضة لتكوين الخلايا الأرومية الجديدة ، وهذا بدوره يمكن أن يطور أساليب أكثر فعالية للعلاج الممرض المعقد للأورام الخبيثة.

الغرض من الدراسة وأهدافها.

الهدف من هذه الدراسة هو دراسة دور الجذور الحرة وأكسيد النيتريك والإنزيمات المضادة للأكسدة في آليات تنظيم تكاثر الخلايا السرطانية وموتها.

لتحقيق الهدف تم تحديد المهام التالية:

4. دراسة دور حمض الأراكيدونيك في آليات تنظيم تكاثر واستماتة الخلايا السرطانية. لتقييم تأثير عوامل الجذور الحرة على إطلاق حمض الأراكيدونيك من الدهون الفسفورية لأغشية الخلايا السرطانية وإظهار دور إنزيمات التمثيل الغذائي للفوسفوليبيد في هذه العملية.

حداثة علمية

لأول مرة ، تم إجراء دراسة شاملة لتأثير المواد التي تولد الجذور الحرة والمتبرعات بأكسيد النيتريك في مجموعة واسعة من التركيزات على نشاط العمليات التكاثرية في خلايا خطوط الورم التجريبية وتحريض موت الخلايا المبرمج فيها. وجد أن اتجاه عمل المركبات المدروسة يختلف باختلاف التركيز ، أي مع انخفاض الجرعة ، يقل التأثير المثبط على تكاثر وتحريض موت الخلايا المبرمج ، وعندما يصل التركيز إلى 10-6 مولار أو أقل ، لوحظ تحفيز تكاثر الخلايا.

تمت دراسة حركية تفاعل الأكاسيد الفوقية العضوية مع الخلايا السرطانية لأول مرة ، وتم العثور على إنتاج خارج الخلية من الجلوتاثيون بيروكسيديز ومكونات ذات وزن جزيئي منخفض مع نشاط مضاد للجراثيم.

لأول مرة ، تم توضيح اعتماد تركيز تأثير الجذور الحرة على إطلاق حمض الأراكيدونيك من الفسفوليبيدات الغشائية وعلاقة هذه العملية بتكاثر الخلايا السرطانية وموت الخلايا المبرمج. لقد ثبت أنه تحت تأثير AKM بتركيزات عالية ، والتي تمنع العمليات التكاثرية وتحفز موت الخلايا المبرمج ، هناك إطلاق كبير لحمض الأراكيدونيك من فوسفوليبيدات الغشاء وتثبيط دمجها فيها. في المقابل ، ينتج AKM بجرعات منخفضة من تحفيز الانتشار عن إطلاق أقل وضوحًا للأحماض الدهنية مع الحفاظ على إصلاح الفوسفوليبيد. تبين أن إطلاق حمض الأراكيدونيك من الفسفوليبيدات الغشائية يتم بوساطة تنشيط الفسفوليباز أ. كان تأثير أكسيد النيتريك على هذه العمليات مشابهًا ، ولكن أقل وضوحًا.

تم الحصول على بيانات جديدة حول اعتماد نشاط الإنزيمات المضادة للأكسدة على شدة العمليات التكاثرية في خلايا الورم التجريبي والأورام الحميدة والخبيثة في الثدي البشري. تتميز الأورام سريعة النمو بانخفاض نشاط الإنزيمات المضادة للأكسدة ، بينما مع انخفاض شدة العمليات التكاثرية ، تحدث زيادة في نشاط الإنزيمات المضادة للأكسدة.

تم عرض قدرة المتبرعين بأكسيد النيتريك (نتريت الصوديوم ، نتروبروسيد الصوديوم ، و L- أرجينين) على حماية الخلايا السرطانية من التأثيرات السامة لجذور البيروكسي والدوكسوروبيسين لأول مرة. تم إثبات إمكانية استخدام nitrosoguanidine مانح NO لزيادة فعالية مضادات الأورام لدوكسوروبيسين تجريبياً.

الأهمية النظرية والعملية

توسع نتائج الدراسة بشكل كبير من الفهم الأساسي لآليات تنظيم النشاط التكاثري والموت المبرمج للخلايا السرطانية. لقد ثبت أن المواد التي تولد الجذور الحرة والمتبرعات بأكسيد النيتريك ، اعتمادًا على التركيز ، يمكن أن تنشط كل من النشاط التكاثري والاستماتة للخلايا السرطانية ، مما يؤكد وجود نظام تنظيمي مشترك بين الخلايا لهذه العمليات ، وجزء منه هو الأكسجين و جذور النيتروجين.

تشكل النتائج التي تم الحصول عليها أفكارًا جديدة حول الأنماط الكيميائية الحيوية لتفاعل الخلايا السرطانية مع مستقلبات الأكسجين المنشط ، مما يثبت إمكانية التنظيم خارج الخلية لمستوى أكسدة الجذور الحرة وتفاعل البيروكسيدات مع نظام الإشارات داخل الخلايا.

يمكن أن تكون البيانات المتعلقة بالعلاقة بين نشاط الإنزيمات المضادة للأكسدة وشدة العمليات التكاثرية بمثابة أساس لاختيار معايير إعلامية إضافية في تقييم الخصائص البيولوجية للأورام ، ولا سيما نشاطها التكاثري ، والذي يمكن استخدامه بدوره كأساس عوامل النذير. تشير البيانات التي تم الحصول عليها إلى أن المتبرعين بأكسيد النيتريك يمكنهم حماية الخلايا السرطانية من ضرر الجذور الحرة والعمل كعوامل في تطوير مقاومة الأدوية. كل هذا يجب أن يساهم في تعيين العلاج الكيميائي اختيارًا أكثر دقة للأدوية التي يمكن أن تحفز تكوين أكسيد النيتريك والبيروكسيدات في جسم المرضى المصابين بأمراض خبيثة. بالإضافة إلى ذلك ، أثبت العمل تجريبيًا إمكانية استخدام مانحين بأكسيد النيتريك لزيادة فعالية مضادات الأنثراسيكلين المضادة للورم.

المقترحات التي يجب الدفاع عنها 1. جذرية الأكسيد الفائق والأكسيد الفوقي العضوي والمتبرعين بأكسيد النيتريك ، اعتمادًا على التركيز ، يمكن أن تظهر نشاطًا سامًا للخلايا ضد الخلايا السرطانية وتحفز موت الخلايا المبرمج وتحفيز تكاثرها.

2. تأثير البيروكسيدات وأكسيد النيتريك على الانتشار والاستماتة يتم من خلال التفاعل مع نظام إرسال إشارة الدهون ، بما في ذلك حمض الأراكيدونيك.

3. ينخفض ​​نشاط الإنزيمات المضادة للأكسدة في مرحلة النمو اللوغاريتمي السريع للأورام التجريبية مقارنة بمرحلة النمو البطيء الثابت والأورام الخبيثة في الغدة الثديية ذات المؤشر الانقسامي الأعلى.

4. مانعات أكسيد النيتريك (نتريت الصوديوم ، نتروبروسيد الصوديوم و L- أرجينين) تقلل من التأثير المثبط لجذور البيروكسي على تكاثر الخلايا السرطانية وتمنع تحريض موت الخلايا المبرمج في المختبر.

استحسان العمل

تم الإبلاغ عن النتائج الرئيسية للعمل في ندوة بلدان رابطة الدول المستقلة "الجوانب السريرية والتجريبية لإشارات الخلايا" (موسكو ، 28-29 سبتمبر 1993) ، في المؤتمر الخامس لعموم روسيا حول أمراض الخلايا (موسكو ، 29 نوفمبر) -30 ، 1993) ، في الندوة السادسة حول الكيمياء الحيوية للدهون (سانت بطرسبرغ ، 3-6 أكتوبر ، 1994) ، في المؤتمر الدولي الثاني حول التلألؤ الكيميائي السريري (برلين ، ألمانيا ، 27-30 أبريل ، 1996) ، في الثاني مؤتمر الجمعية البيوكيميائية للأكاديمية الروسية للعلوم (موسكو ، 19-32 مايو 1997) ، في المؤتمر الدولي "تنظيم العمليات البيولوجية بواسطة الجذور الحرة: دور مضادات الأكسدة ، كاسحات الجذور الحرة ، والمخلبات" (موسكو - ياروسلافل ، 10-13 مايو 1998) ، في المؤتمر العلمي الإقليمي "القضايا الموضوعية لأمراض القلب" (تومسك ، 14-15 سبتمبر 2000) ، في المؤتمر السابع ESACP (كاين ، فرنسا ، 1-5 أبريل 2001) ، في المؤتمر الدولي السابع "الإيكوسانويدات والدهون النشطة بيولوجيًا الأخرى في السرطان والالتهابات والأمراض ذات الصلة" (ناشفيل ، الولايات المتحدة الأمريكية ، 14-17 أكتوبر ، 2001) ، في VI International المؤتمر الدولي "Bioantioxidant" (موسكو ، 16-19 أبريل 2002) ، في المؤتمر الثالث لأطباء الأورام والأشعة في بلدان رابطة الدول المستقلة (مينسك ، 25-28 مايو ، 2004).

المنشورات

هيكل ونطاق الرسالة

تتكون الأطروحة من مقدمة و 3 فصول وخاتمة واستنتاجات وقائمة بالأدبيات التي تم الاستشهاد بها. يتكون العمل من 248 صفحة ويحتوي على 29 شكلاً و 19 جدولاً. تتضمن قائمة المراجع 410 مصادر أدبية ، منها 58 محلية و 352 أجنبية.

1. يعتمد تأثير الجذور الحرة على تكاثر الخلايا السرطانية على الجرعة. جذور الأكسجين (جذور الفائقة ، والأكسيد الفوقي العضوي) وأكسيد النيتريك المانحين بدرجة عالية

3 5 تركيزات (10 "-10" م) تمنع الانتشار ، وبتركيزات منخفضة (10 "ب -10" 9 م) فإنها تظهر نشاطًا محفزًا للنمو ضد الخلايا السرطانية الاستسقائية. الاستثناء هو nitrosoguanidine ، الذي لا ينشط العمليات التكاثرية في الخلايا السرطانية في نطاق التركيزات المدروسة.

2. درجة تحريض موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية بواسطة البيروكسيدات العضوية والمتبرعين بأكسيد النيتريك تكون أكثر وضوحا مع زيادة تركيز المركبات المستخدمة. يصاحب زيادة موت الخلايا المبرمج تثبيط نشاطها التكاثري.

3. تتميز حركية تفاعل البيروكسيدات الخارجية مع خلايا الورم الاستسقائي بانحلال أبطأ مقارنة بالخلايا الطبيعية (الخلايا الليمفاوية وخلايا الدم الحمراء).

4. تفرز الخلايا السرطانية خارج الخلية الجلوتاثيون بيروكسيديز والمركبات غير البروتينية ذات الوزن الجزيئي المنخفض مع نشاط مضاد للجراثيم.

5. تتميز حالة النشاط التكاثري للخلايا المحولة بزيادة في التمثيل الغذائي للفوسفوليبيد ، والذي يتم التعبير عنه في زيادة دمج حمض الأراكيدونيك في فوسفوليبيدات الغشاء ، بشكل رئيسي في فسفاتيديل كولين وكارديوليبين ، مقارنة بالخلايا المريحة.

6. تحت تأثير الجذور الحرة بتركيزات تحفز التكاثر ، لوحظ حدوث زيادة بمقدار ثلاثة أضعاف في إطلاق حمض الأراكيدونيك من الدهون الفسفورية في الخلايا السرطانية مع الحفاظ على عمليات الإصلاح في الأغشية ، وتحت تأثير الجرعات السامة ، تكون الزيادة سبعة أضعاف لوحظ ، وهو مصحوب بتثبيط كامل لعمليات إصلاح الأغشية. تأثير مانحين أكسيد النيتريك هو نفسه ، لكنه أقل وضوحًا. الدور الرئيسي في إطلاق حمض الأراكيدونيك من الفسفوليبيدات الغشائية يلعبه فسفوليباز A2.

7. في حالات الاستسقاء والأورام الصلبة لسرطان إيرليخ ، في مرحلة النمو اللوغاريتمي السريع ، لوحظ انخفاض في نشاط إنزيمات مضادات الأكسدة (سوبر أكسيد ديسموتاز ، جلوتاثيون بيروكسيديز وجلوتاثيون ترانسفيراز) مقارنة بمرحلة النمو البطيء الثابت.

8. في أورام الثدي الليفية ، يزداد نشاط الإنزيمات المضادة للأكسدة مع زيادة مؤشر الانقسام الفتي للورم. في المقابل ، في أنسجة سرطان الثدي ، لوحظ انخفاض في نشاط إنزيمات مضادات الأكسدة عند أعلى قيم لمؤشر الانقسام.

9. مانعات أكسيد النيتريك (نيتروبروسيد الصوديوم ، نتريت الصوديوم ، L- أرجينين) تقلل من درجة تثبيط تكاثر الخلايا السرطانية التي تسببها المواد التي تولد جذور البيروكسي وتمنع موت الخلايا المبرمج الذي تسببه الجذور الحرة.

10. مزيج من مانحات أكسيد النيتريك (نيتروبروسيد الصوديوم ، نتريت الصوديوم ، إل-أرجينين) بتركيز 10-4-10 "5 م ودوكسوروبيسين

5 7 يؤدي إلى انخفاض في سمية الورم للمضاد الحيوي (10 "- 10" M). نيتروبروسيد الصوديوم ، نيتريت الصوديوم بتركيز 10-3 م ، ونتروسوجوانيدين بتركيز 10-4 م يعزز التأثير السام للورم للدوكسوروبيسين.

11. يزيد Nitrosoguanidine من الفعالية العلاجية للدوكسوروبيسين في التجربة ، ويقلل من حجم سرطان إرليخ بمقدار 3 مرات ويزيد من مستوى تحريض موت الخلايا المبرمج ونخر الخلايا السرطانية.

استنتاج

أساس النمو الخبيث هو الزيادة التدريجية والمستقلة في كتلة الخلايا غير المستقرة وراثيًا ، حيث يتم باستمرار اختيار الخلايا ذات الإمكانات الأكثر عدوانية. عدم انتظام عدد الخلايا في الأورام هو نتيجة عدم التوازن في عمليات الانتشار والاستماتة. أصبحت دراسة الآليات الجزيئية الكامنة وراء هذه العمليات في السنوات الأخيرة واحدة من أكثر المشاكل إلحاحًا في علم الأورام الحديث وعلم وظائف الأعضاء المرضي. تتحدد أهمية حل هذه المشكلة بالعلاقة بين الاضطرابات في تنظيم تكاثر الخلايا وعمليات الموت وظهور الأورام الخبيثة وتطورها ، وهو أمر ضروري لفهم مسببات السرطان ، وكذلك البحث عن اتجاهات جديدة في علاج الأورام الخبيثة.

في الوقت الحاضر ، آليات تنظيم النشاط التكاثري وموت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية بواسطة الجذور الحرة ليست مفهومة جيدًا. مهمة مهمة هي تحديد الآليات الرائدة المسؤولة عن التأثيرات البيولوجية النهائية لهذه الفئة من الجزيئات. وفقًا للأدبيات ، فإن تنظيم النشاط التكاثري وموت الخلايا المبرمج بواسطة الجذور الحرة هو عملية متعددة العوامل ، والتي تتم من خلال تفاعلها مع أنظمة محددة لنقل الإشارات. دور مهم في تنظيم نمو الخلايا السرطانية وموتها ينتمي إلى الجذور الحرة N0 "، وهو أهم مؤثر بيولوجي. ومع ذلك ، هناك دراسات قليلة فقط تأخذ في الاعتبار إمكانية وأهمية التعديل بواسطة الجذور الحرة لـ المراحل المختلفة لتنظيم النشاط الحيوي للخلية ، بما في ذلك التغييرات في نشاط الإنزيم ، والتعبير الجيني ، وما إلى ذلك ، حتى الآن ، لم يتم النظر إلى الإنزيمات المضادة للأكسدة من وجهة نظر دورها المحتمل في تنظيم العمليات التكاثرية عن طريق تغيير مستوى التمثيل الغذائي المؤكسد في الخلايا.

لا تزال مسألة تأثير الجرعات المنخفضة من الجذور الحرة على مكونات الغشاء - الدهون الفوسفورية وإنزيمات التمثيل الغذائي لها واحدة من أقل الأسئلة التي تمت دراستها. لم يتم الكشف بشكل كافٍ عن دور أكسيد النيتريك وتوليفه مع جزيئات الجذور الحرة الأخرى في تنفيذ آليات التكاثر أو موت الخلايا المبرمج. من الواضح أن NO له تأثير كبير ، على الرغم من أنه لم يتم توضيحه بشكل كافٍ ، على العلاج المضاد للورم. لم يتم دراسة إمكانية استخدام مركبات تولد أكسيد النيتريك لتعزيز فعالية تلك الأنواع من العلاج المضاد للأورام ، والتي تعتمد آلية عملها على ضرر الجذور الحرة للأنسجة الخبيثة ، مثل العلاج الكيميائي بالمضادات الحيوية الأنثراسيكلين.

كانت هذه الظروف بمثابة نقطة انطلاق لتحديد الهدف ، وهو دراسة دور الجذور الحرة وأكسيد النيتريك والإنزيمات المضادة للأكسدة في تنظيم تكاثر الخلايا السرطانية وموتها. يفترض هذا:

1. دراسة تأثير مستقلبات الأكسجين المنشط والأكسيد الفوقي العضوي والمتبرعين بأكسيد النيتريك على النشاط التكاثري للخلايا السرطانية.

2. دراسة تأثير مستقلبات الأكسجين المنشط وأكسيد النيتريك على تحريض موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية.

3. دراسة حركية تفاعل البيروكسيدات الخارجية مع الخلايا السرطانية ومعرفة دور مضادات الأكسدة الأنزيمية وغير الأنزيمية في هذه العملية.

4. دراسة دور حمض الأراكيدونيك في آليات تنظيم تكاثر واستماتة الخلايا السرطانية. لتقييم تأثير عوامل الجذور الحرة على إطلاق حمض الأراكيدونيك من الدهون الفسفورية لأغشية الخلايا السرطانية ولإظهار إنزيمات التمثيل الغذائي للفوسفوليبيد في هذه العملية.

5. دراسة اعتماد نشاط الإنزيمات المضادة للأكسدة على معدل تكاثر الأورام وتنظيمها البنيوي في التجربة.

6. تقييم العلاقة بين نشاط الإنزيمات المضادة للأكسدة وتكاثر خلايا أورام الثدي الحميدة والخبيثة.

7. دراسة التأثير المشترك لعوامل الجذور الحرة والمركبات المولدة لأكسيد النيتروجين على تكاثر الخلايا السرطانية وموتها.

8. دراسة تأثير المتبرعين بأكسيد النيتريك على التأثير السام للدوكسوروبيسين للورم في المختبر.

9. تقييم إمكانية استخدام مانح أكسيد النيتريك لزيادة الفعالية العلاجية للمضادات الحيوية الأنثراسيكلين.

تم إجراء دراسة تأثير الجذور الحرة والمتبرعين بأكسيد النيتريك على تكاثر الخلايا السرطانية واستماتتها على نماذج تجريبية لورم الخلايا البدينة P-815 وسرطان إيرليش الاستسقائي.

نتيجة للدراسات ، وجد أن تأثير جذور الأكسجين المختلفة والمتبرعين بأكسيد النيتريك على النشاط التكاثري للخلايا السرطانية لسرطان الخلايا البدينة P-815 وسرطان إيرليش يعتمد على التركيز والبنية الكيميائية للمركبات المستخدمة. كان الاتجاه العام لتأثيرها على الخلايا السرطانية يتألف من تأثير سام للخلايا واضح لتركيزات عالية من mc (10 "- 10" M) ، والتي تم التعبير عنها في انخفاض مستوى تخليق الحمض النووي ، وبالتالي ، النشاط التكاثري. مع انخفاض التركيز (1 (U6 M وما دون) حدث انخفاض في التأثير السام للخلايا ، والذي تحول مباشرة إلى تحفيز تكاثر الخلايا السرطانية ، وقد تم الكشف عن هذا النمط في عمل جذري الأكسيد الفائق ، 2.2 "azo- bis (2-midinopropane) (ABAP) ، الذي ينتج مادة فوق أوكسيديكال ، هيدروبيروكسيد بوتيل ثلاثي ، بيروكسيد حمض اللينولينيك ، ومانعات أكسيد النيتريك ، باستثناء النيتروسوجوانيدين ، الذي لم يكن له تأثير محفز على تخليق الحمض النووي في طيف التركيز المدروس. التفاعل مع النيتروارجينين لم يغير إستر الميثيل عمليًا معدل تخليق الحمض النووي في خلايا ورم الخلايا البدينة P-815 ، وفي خلايا سرطان الخلايا البدينة Ehrlich أدى إلى انخفاض بنسبة 50٪ تقريبًا في هذه العملية ، وتشير هذه البيانات إلى مساهمة مختلفة لـ NO المتكونة في NO-synthase رد فعل على عمليات تنظيم النمو في أنواع مختلفة من خلايا سرطانية. تم الكشف عن اعتماد تركيز مماثل أيضًا في عمل دوكسوروبيسين على تخليق الحمض النووي n في الخلايا السرطانية. تم العثور على تركيزات المضادات الحيوية (10 ميكرومتر وما دون) لتحفيز العمليات التكاثرية في الأورام. وتجدر الإشارة إلى أن هناك مجموعة مشتركة من التركيزات لجميع المركبات التي تولد الجذور الحرة ، بما في ذلك دوكسوروبيسين

10 "- 10" M) ، حيث تظهر خصائص تعزز النمو. من بين جميع ACMs التي تمت دراستها ، كان الأقل سمية هو جذري الأنيون الفائق ، الذي حفز تكاثر الخلايا بدءًا من تركيز 6><10"6 М.

تتوافق البيانات التي تم الحصول عليها في هذا العمل مع نتائج دراسة قام بها Golob، W. et al. الذي كشف أيضًا عن اعتماد النشاط التكاثري للخلايا السرطانية على تركيز AKM.

ثبت أن هيدروبيروكسيدات الشحوم بتركيز 1 (G6 M وما دون) تحفز انقسام خلايا سرطان القولون. يعتقد المؤلفون أن الآلية المحتملة لهذه العملية هي زيادة التعبير عن السيكلن والكيناز المعتمد على السيكلين. ، فسفرة بروتين الورم الأرومي الشبكي ، والتي تعزز انتقال الخلايا من مرحلتي O0 و O. في المرحلة 8 ، حيث يحدث تخليق الحمض النووي. أدت الزيادة في تركيز بيروكسيدات الدهون ووقت التعرض إلى تلف مؤكسد للحمض النووي وتوقف الانقسام في مرحلة O0 / Ob ، والتي ساهمت في وقف نمو الخلايا الخلوية ، وهذه البيانات ، وكذلك النتائج التي تم الحصول عليها في هذا العمل ، هي دليل على مشاركة جذور الأكسجين في تنظيم النشاط التكاثري للخلايا السرطانية.

في الوقت الحاضر ، من الصعب قول أي شيء عن الوقت اللازم لتحريض انقسام الخلايا السرطانية تحت تأثير الجذور الحرة. أظهرت التجارب لتحديد وقت تحريض تكاثر السلالات البكتيرية والخلايا الكبدية أن جذري الأكسيد الفائق يبدأ في إحداث استجابة تكاثرية بعد 20 دقيقة من بداية الحضانة. هناك حاجة لدراسات إضافية لتحديد هذه المعلمة في مزارع الخلايا والأنسجة السرطانية.

وبالتالي ، يمكن استنتاج أن مستوى شدة الإجهاد التأكسدي يحدد تأثيره البيولوجي النهائي في المدى من التأثير السام للخلايا المدمر بتركيزات عالية من العوامل المؤكسدة إلى تنظيم الحالة الوظيفية للخلايا بتركيزات فسيولوجية. في عدد من الوظائف الفسيولوجية المختلفة للجذور الحرة ، تلعب القدرة على التأثير على النشاط التكاثري للخلايا دورًا مهمًا.

التوازن بين عمليات الانتشار والاستماتة ضروري لنمو الأنسجة الطبيعية. نتيجة عدم التوازن بينهما هو نمو خبيث غير محدود. لذلك ، يُنصح بدراسة آثار الجذور الحرة على تكاثر الخلايا السرطانية بالاشتراك مع تقييم تأثيرها على موت الخلايا المبرمج. أظهرت دراسة تأثير البيروكسيدات على موت الخلايا المبرمج لخلايا سرطان إيرليش أن النتائج الأكثر وضوحًا تم الحصول عليها باستخدام هيدروبيروكسيد البيوتيل الثلاثي ، الذي تسبب في موت الخلايا المبرمج بتركيزات ميكرومولار ، بينما تطلب ABAP زيادة الجرعات الفعالة حتى 10 " أدى الانخفاض في تركيز الفوق أوكسيديكالس في وسط الحضانة إلى تثبيط عملية موت الخلايا المبرمج من المحتمل أن تكون الآلية المحتملة لتحريض موت الخلايا المبرمج بواسطة مواد الأكسدة هي أكسدة أو تقليل مجموعات البروتينات SH - وسطاء موت الخلايا المبرمج ، مثل عوامل النسخ c-Bob و c-Dt و AP-1 وما إلى ذلك.

على عكس فوق أوكسيديكال ، كان تأثير دوكسوروبيسين على تحريض موت الخلايا المبرمج متموجًا ، ومع زيادة التركيز ، لم يلاحظ أي زيادة في الموت المبرمج للخلايا السرطانية. يشير هذا إلى أنه عند التركيزات العالية ، فإن الشكل الرئيسي لإدراك التأثير المضاد للورم للمضاد الحيوي هو تحريض نخر الخلايا السرطانية. وتجدر الإشارة إلى أنه إلى جانب زيادة معدل موت الخلايا المبرمج تحت تأثير الدوكسوروبيسين بتركيزات منخفضة ، زاد أيضًا النشاط التكاثري للخلايا السرطانية. ربما يرجع ذلك إلى وجود مسارات إشارات عالمية تشارك في تنظيم كلتا العمليتين. حول

أدى استخدام مانحين أكسيد النيتريك بتركيز إلى تنشيط كبير لتحريض موت الخلايا المبرمج مقارنة بمستوى التحكم. أدى انخفاض تركيز المتبرعين المدروسين إلى 10-5 مولار إلى تثبيط بدء برنامج الإستماتة ، كما لوحظ زيادة في عدد الخلايا الميتة بشكل أبتوتالي أعلى بـ 1.5 مرة من السيطرة تحت تأثير إل-أرجينين.

وهكذا ، عند تحليل بياناتنا ، لاحظنا اعتمادًا على التركيز لتأثير المواد التي تولد الجذور الحرة ، بما في ذلك مانحات أكسيد النيتريك ، على النشاط التكاثري وتحريض موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية. تركيزات عالية من هذه المركبات تثبط النشاط التكاثري وتسبب موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية. أدى انخفاض تركيز العوامل النشطة في وسط الحضانة إلى زيادة تكاثر الخلايا السرطانية وانخفاض في عملية تحفيز موت الخلايا المبرمج. بشكل عام ، يمكن أن تكون إمكانية الأكسدة والاختزال عاملاً مهمًا يؤثر على حركية نمو الورم ، والتي يتم تحديدها من خلال النشاط الانقسامي والاستماتي للخلايا.

إن ظاهرة التحفيز وتثبيط تكاثر الخلايا السرطانية تحت تأثير التراكيز المنخفضة والعالية على التوالي من جذور البيروكسيد ، والدوكسوروبيسين ، والمركبات المولدة لـ ME هي ذات أهمية من الناحية النظرية والعملية. من وجهة نظر نظرية ، النتائج التي تم الحصول عليها في اتفاق جيد مع مفهوم H. Selye والأفكار الحالية القائمة على العديد من بيانات الأدبيات التي تشير إلى أن الجرعات المنخفضة من المواد السامة (إجهاد كيميائي ضعيف) لها تأثير محفز ، وجرعاتها العالية لها تأثير. تأثير ضار مماثل ، حتى موت الخلية. بالإضافة إلى ذلك ، تشير البيانات التي تم الحصول عليها إلى أن حدوث انتهاك في نظام تنظيم تخليق أكسيد النيتريك وأنواع الأكسجين التفاعلية يمكن أن يكون بعيدًا عن كونه غير مبال بالنشاط التكاثري للخلايا السرطانية. من وجهة نظر عملية ، فإن النتائج التي تم الحصول عليها مهمة بسبب حقيقة أن التجمعات الحقيقية للخلايا السرطانية في جسم مرضى السرطان غير متجانسة ومتغيرة في العديد من السمات المظهرية. في هذا الصدد ، من المستحيل استبعاد احتمال وجود مستنسخات خلوية في نفس عقدة الورم مع عتبة مختلفة من الحساسية للإشعاع وتأثيرات العلاج الكيميائي. نتيجة لذلك ، يمكن أن يؤدي العلاج المحدد المضاد للأورام إلى موت كتلة كبيرة من الخلايا السرطانية ، ولكن في نفس الوقت يكون لها تأثير محفز على تكاثر الخلايا الفردية شديدة المقاومة ، مما يؤدي إلى تعميم عملية الورم.

يعد تنظيم تكاثر الخلايا السرطانية واستماتها عملية معقدة متعددة المراحل ، بما في ذلك في المرحلة الأولية تفاعل الجزيء التنظيمي مع مستقبلات محددة. نظرًا لأن جهاز المستقبل لجزيئات الجذور الحرة (باستثناء أكسيد النيتريك) لم يتم توصيفه بعد ، فقد بدا أنه من الضروري دراسة معلمات تفاعل الجراثيم الفوقية مع غشاء البلازما وتأثيرها من أجل توضيح الآلية التي بواسطتها يمكن أن تؤثر هذه المواد على النظام التنظيمي المعقد داخل الخلايا على استقلاب المكونات الدهنية الرئيسية للأغشية - الدهون الفوسفورية.

كانت نتيجة تفاعل هيدروبيروكسيد البيوتيل العالي مع أغشية البلازما للخلايا الورمية تحللها مع تكوين جذور البيروكسيد ، والتي يمكن أن تؤدي إلى سلسلة أكسدة الدهون والبروتينات والحمض النووي. أظهرت دراسة حركية تحلل الـ GPTB في التعليق الخلوي لورم الخلايا البدينة P-815 وسرطان الغدد الليمفاوية EL-4 وسرطان إيرليش أن هذه العملية في الخلايا السرطانية تتم بشكل أبطأ بكثير من الخلايا الطبيعية. بالإضافة إلى ذلك ، تم الكشف عن إنتاج البروتينات خارج الخلية مع نشاط الجلوتاثيون بيروكسيديز والمركبات ذات الوزن الجزيئي المنخفض مع نشاط مضاد للجراثيم واضح. يشير هذا إلى وجود مستوى خارج الخلية لحماية الخلايا السرطانية من الإجهاد التأكسدي ، وهو ما تؤكده بيانات SapMhot ، والتي أظهرت قدرة خلايا سرطان الدم البشرية على إنتاج الكاتلاز خارج الخلية.

جانب آخر من تفاعل الجذور الحرة مع الأغشية هو التأثير على استقلاب الفوسفوليبيد ، والذي يتضمن حمض الأراكيدونيك. إنها مقدمة لفئة مهمة من المركبات النشطة من الناحية الفسيولوجية - eicosanoids ، والتي يعتبرها العديد من الباحثين هرمونات محلية وتؤثر على العمليات داخل الخلايا ، بما في ذلك الانتشار. في العمل الحالي ، تبين أنه عند تنشيط تكاثر الخلايا الليفية المحولة ، لوحظ زيادة في التمثيل الغذائي لحمض الأراكيدونيك ، والذي يتم التعبير عنه في زيادة اندماجه في الفوسفوليبيد ، بشكل رئيسي في فوسفاتيديل كولين وكارديوليبين.

أظهرت دراسة تأثير الجذور الحرة على إطلاق ودمج حمض الأراكيدونيك في أغشية الخلايا السرطانية أن هيدروبيروكسيد البيوتيل الثلاثي بتركيزات منخفضة ، ينشط تكاثر الخلايا السرطانية ، يزيد من إفراز حمض الأراكيدونيك من الفوسفوليبيد بمقدار 3 مرات بدونه. تؤثر على عملية دمجها فيها. تحت تأثير الجرعات السامة من HPTB ، وجد أن البيروكسيد بشكل كبير (7 مرات) يحفز إطلاق الأحماض الدهنية من الفسفوليبيدات الخلوية ويثبط عمليات الإصلاح ، والتي قد تكون عاملاً مهمًا في تعطيل الحالة الهيكلية والوظيفية للأغشية. . ارتبط إطلاق حمض الأراكيدونيك بتنشيط PLA ، بينما لم تتغير أنشطة ليسوفوسفوليبيد ليباز و acylCoA: lysophosphatidylcholine acyltransferase و acylCoA synthetase تحت تأثير HPTB.

كان لمانحي أكسيد النيتريك تأثير مماثل ولكن أقل وضوحًا. أدى احتضان خلايا ورم الخلايا البدينة P-815 في وسط يحتوي على كلوريد الصوديوم بتركيزات مختلفة إلى زيادة إطلاق حمض ألفا أراكيدونيك من أغشية الفسفوليبيد بنسبة 36٪ مقارنة بمستوى التحكم. في الوقت نفسه ، لم يكن لـ L-arginine تأثير منشط على إطلاق حمض الأراكيدونيك من الفسفوليبيدات لأغشية الخلايا السرطانية. أظهرت دراسة دمج حمض الأراكيدونيك في الدهون الفسفورية لأغشية الخلايا السرطانية أن إضافة تركيزات عالية من NaNO2 (10 ميكرومتر) إلى وسط الحضانة لخلايا ورم الخلايا البدينة P-815 أدى إلى تثبيط هذه العملية.

وبالتالي ، يتم التعبير عن تأثير GPTB والمتبرعين بأكسيد النيتريك بتركيزات تحفز الانتشار في زيادة محصول الأحماض الدهنية ، والتي يمكن استخدامها لاحقًا كركيزة لتخليق الإيكوسانويدات النشطة بيولوجيًا. تشارك مستقلبات حمض الأراكيدونيك في نقل الإشارة التكاثرية ، وقد تكون الزيادة في محتواها تحت تأثير الجذور الحرة أحد الأسباب التي تؤدي إلى زيادة تكاثر الخلايا السرطانية. من ناحية أخرى ، فإن الزيادة المفرطة في مستوى حمض الأراكيدونيك الحر داخل الخلايا ، والتي لوحظت تحت تأثير HPTB والمتبرع بأكسيد النيتريك بجرعات عالية ، والتي لها تأثير سام ، تؤدي إلى موت الخلايا المبرمج للخلايا الورمية. يتم دعم مشاركة حمض الأراكيدونيك الحر في تحريض موت الخلايا المبرمج من خلال الدراسات التي توضح دوره المهم في تنشيط كاسباس.

96 ، 160] وزيادة في نفاذية أغشية الميتوكوندريا للسيتوكروم C و AP7.

بالتوازي مع زيادة تركيز حمض الأراكيدونيك الحر تحت تأثير الجرعات السامة من البيروكسيد ، لوحظ تراكم ناتج التحلل المائي للفوسفوليباز ، ليسوفوسفاتيديل كولين. يعتبر ليسوفوسفاتيديل كولين أيضًا منتجًا سامًا للخلايا ، وهو منظف يدمر استقرار الدهون والطبقة ب. قد يكون تحريض موت الخلايا المبرمج للخلايا الورمية نتيجة لزيادة محتوى كل من حمض الأراكيدونيك الحر والليزوفوسفوليبيد تحت تأثير تركيزات عالية من الجذور الحرة.

وهكذا ، وجدنا أن تنظيم كل من النشاط التكاثري للخلايا السرطانية وتحريض موت الخلايا المبرمج يمكن تنفيذه بواسطة الجذور الحرة من خلال التأثير على مستوى حمض الأراكيدونيك الحر ، والذي ربما يكون أحد مكونات الإشارة الشاملة داخل الخلايا مسار التنبيغ. يعتمد تبديل وتحديد مسار معين لتحقيق الإشارة على تركيز العامل النشط.

للحفاظ على مستوى ثابت من الجذور الحرة وتفاعلات سلسلة الكتل ، يتم التعبير عن إنزيمات مضادات الأكسدة في الخلايا ، والتي يمكن أن يكون لها تأثير كبير على جميع العمليات الفسيولوجية التي تنظمها هذه الجزيئات النشطة للغاية. وهكذا ، في العمل المقدم ، تم العثور على علاقة بين نشاط الإنزيمات الرئيسية لعملية التمثيل الغذائي الجذري للأكسيد الفائق ، والأكسيد الفوقي العضوي وشدة العمليات التكاثرية في الخلايا السرطانية سواء في التجربة على نماذج النمو الاستسقائي والصلب لسرطان إيرليش وفي الإنسان. الأورام. لوحظت زيادة ملحوظة (عدة مرات) في نشاط SOD أثناء انتقال خلايا سرطان إيرليش من الطور اللوغاريتمي ، الذي يتميز بمعدل نمو أعلى ، إلى المرحلة الثابتة. أظهرت دراسة إنزيم زانثين أوكسيديز ، وهو إنزيم يحفز تكوين جذري الأكسيد الفائق ، نشاطه الأقصى في المرحلة اللوغاريتمية لنمو الورم ، بينما حدث انخفاض كبير في نشاط هذا الإنزيم في المرحلة الثابتة.

وبالتالي ، فإن الزيادة في نشاط أوكسيديز الزانثين في مرحلة النمو اللوغاريتمي ، من ناحية ، وانخفاض نشاط SOD ، من ناحية أخرى ، تعطي سببًا للاعتقاد بأن عملية إنتاج جذور الأكسيد الفائق تتم بشكل فعال بمعدل مرتفع. من نمو الورم ، بينما يتم منع القضاء عليه. النتائج المعروضة في هذا البحث تشير إلى وجود علاقة وثيقة بين الإنزيمات الرئيسية لعملية التمثيل الغذائي الجذري لأكسيد الفائق ونشاط عمليات التكاثر في الخلايا السرطانية. يمكن أن يرتبط تثبيط معدل الانتشار في المرحلة الثابتة لنمو الورم ، في رأينا ، بزيادة كبيرة في نشاط ديسموتاز الفائق في هذه المرحلة. يمكن الاستنتاج أن SOD ، من خلال التحكم في تركيز Or ، هو على ما يبدو أحد المنظمين للنشاط التكاثري. يفسر الاختلاف الكبير في نشاط الإنزيمات في الأشكال الاستسقائية والصلبة بحقيقة أن الورم الاستسقائي يتميز بمعدل عالٍ من تكاثر الخلايا.

كما تم إثبات وجود علاقة وثيقة بين نشاط الإنزيمات المعتمدة على الجلوتاثيون ومرحلة وشكل نمو سرطان إرليخ. كان نشاط الإنزيمات المعتمدة على الجلوتاثيون - GP و GT في خلايا الورم الاستسقائي في مرحلة النمو اللوغاريتمي أقل بكثير مقارنة بمراحل النمو الأخرى ونشاط الإنزيمات في الورم الصلب. في مرحلة النمو الثابتة ، لوحظت زيادة كبيرة في نشاط كلا الإنزيمين ، في كل من الأشكال الصلبة والاستسقاء. نظرًا لأن هذه الإنزيمات تنظم التجمع داخل الخلايا من الأكاسيد الفوقية العضوية ، فمن المحتمل جدًا مشاركة الأخيرة في العمليات التي تنظم تكاثر الخلايا السرطانية.

على أمثلة الأورام الخبيثة والحميدة في الغدة الثديية البشرية ، تم إجراء تقييم مقارن لنشاط إنزيمات مضادات الأكسدة اعتمادًا على مؤشر الانقسام للأورام المدروسة. كشفت هذه الدراسات عن نفس الاتجاهات نحو انخفاض نشاط AOF مع زيادة عدد الخلايا المنقسمة ، وهو ما ظهر في النماذج التجريبية.

لقد ثبت أن اعتماد النشاط الأنزيمي على شدة العمليات التكاثرية في الأورام الحميدة والخبيثة له اختلافات جوهرية.

وهكذا ، فقد أظهرنا أنه في الأورام الغدية الليفية في الغدة الثديية ، مع زيادة في مؤشر الانقسام الفتيلي (حتى 7-12 درجة / 00) ، لوحظت زيادة في نشاط جميع الإنزيمات المدروسة تقريبًا ، وكانت الزيادة الأكثر وضوحًا تم تسجيله من أجل الكاتلاز والجلوتاثيون ترانسفيراز. كان التغيير في نشاط الجلوتاثيون بيروكسيديز هو الأقل أهمية. لوحظت قيم منخفضة لنشاط أوكسيديز الزانثين الذي ينتج جزيئات الأكسيد الفائق في أنسجة الأورام الحميدة بمعدل تكاثر منخفض. ربما تشير هذه النتائج إلى زيادة فسيولوجية في نشاط AOF استجابة لزيادة إنتاج مستقلبات الأكسجين المنشط أثناء انقسام الخلايا ، وإزالة السموم في الوقت المناسب ، والحفاظ على توازن الأكسدة والاختزال في الخلايا السرطانية الحميدة.

في المقابل ، في أنسجة سرطان الثدي ، فإن شكل اعتماد نشاط AOF على مؤشر الانقسام الفتيلي له طابع مختلف. في الأورام ذات المؤشر الانقسامي الأعلى (> 35 درجة / oo) ، تم تسجيل أقل نشاط لـ SOD و GT و HP و GT. الاستثناء الوحيد هو النشاط العالي للكتلاز. كان الانخفاض في أنشطة GP و GR مع زيادة عدد التخفيفات في الأورام خطيًا ، بينما تم التعبير عن التغييرات في SOD و HT بعلاقة أكثر تعقيدًا. النتائج المعروضة تشير إلى أن القضاء على AKM لا يحدث في الخلايا السرطانية بالقدر المناسب. قد تكون الزيادة في النشاط الانقسامي للأورام الخبيثة مصحوبة بزيادة في إنتاج جذري الأكسيد الفائق. تم تأكيد هذا الافتراض من خلال زيادة نشاط أوكسيديز الزانثين ، الذي يحفز تكوين جذري الأكسيد الفائق الداخلي في العديد من الأورام المنتشرة بنشاط ، كما هو موضح في تجاربنا. تؤكد البيانات التجريبية الحالية الافتراض بأن تركيزه يزداد ضمن الحدود الفسيولوجية في الخلايا المتكاثرة بنشاط. أظهر عدد من الدراسات ارتفاع مستوى تكوين بيروكسيد الهيدروجين في الخلايا السرطانية. من المحتمل أن يشارك هؤلاء الراديكاليون في المستقبل في التعديل التأكسدي للحمض النووي ، ويسببون تأثيرًا سامًا للجينات ، ويعززون تطور الورم ، ويحافظون على حالته الخبيثة ، وغزوه ، وإمكاناته النقيلية.

على الرغم من حقيقة أن هناك حاجة لدراسات إضافية للحصول على استنتاجات نهائية حول دور AOF في تنظيم تكاثر الخلايا السرطانية ، فقد تم الآن إجراء الدراسات الأولى حول استخدام هذه الإنزيمات في علاج الأورام. كانت البيانات المتعلقة بقدرة SOD على منع تكاثر الخلايا مع زيادة التعبير عن الإنزيم بمثابة الأساس للتجارب الأولى على استخدام محاكيات SOD و SOD كعوامل مضادة للأورام. أظهرت التجربة انحدار الثقافات الورمية عند تعداء (cDNA) من إنزيم Mn-SOD فيها. وبالتالي ، فإن إمكانية تثبيط تكاثر الخلايا السرطانية بواسطة الإنزيمات المضادة للأكسدة تفتح آفاق استخدامها كعوامل مضادة للأورام.

تثبت البيانات المقدمة في هذا العمل إمكانية التنظيم بواسطة الجذور الحرة لحالات وظيفية مهمة مثل تكاثر الخلايا السرطانية وموتها. يلعب تفاعل جزيئات الأكسجين والنيتروجين مع أنظمة نقل الإشارات داخل الخلايا دورًا مهمًا في آلية هذه العمليات ، ويعتمد تأثيرها النهائي على التركيز. ومع ذلك ، داخل الخلية ، يمكن تكوين عدة أنواع من جزيئات الجذور الحرة في وقت واحد ، والتي يمكن أن تتفاعل مع بعضها البعض. لم يتم دراسة تأثير هذا التفاعل على تكاثر الخلايا السرطانية وتحريض موت الخلايا المبرمج فيها بشكل كافٍ. لذلك ، بدا من المهم دراسة تأثير مجموعة من المواد التي تولد جذور البيروكسي والمتبرعين بأكسيد النيتريك على النشاط التكاثري وموت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية. قد تكون الدراسات من هذا النوع ذات أهمية أيضًا نظرًا لحقيقة أن العديد من الطرق الكلاسيكية لعلاج أمراض الأورام المستخدمة في الممارسة السريرية (العلاج الكيميائي والإشعاعي والديناميكي الضوئي) تستند إلى آلية الجذور الحرة. لذلك ، من المهم تقييم إمكانية استخدام مانحين بأكسيد النيتريك للأغراض الدوائية في العلاج المعقد للأورام.

تم تخصيص السلسلة التالية من التجارب لدراسة التأثير المشترك للجذور الحرة وأكسيد النيتروجين على تكاثر الخلايا السرطانية وموتها في نظام نموذجي في المختبر.

أظهرت الدراسات الأولية اعتماد التركيز على تأثير البيروكسيدات على النشاط التكاثري لخلايا سرطان إيرليش ، والذي تم التعبير عنه في تثبيط تخليق الحمض النووي بتركيزات عالية وتحفيز هذه العملية فوق قيم التحكم عند الجرعات المنخفضة من المركبات المستخدمة.

عند دراسة التأثير المشترك لأكسيد النيتريك وعوامل الجذور الحرة على تكاثر الخلايا السرطانية ، تبين أن متبرعي أكسيد النيتروجين بتركيزات غير سامة مع تركيزات البيروكسيدات شبه السامة زادوا من دمج ثيميدين في الحمض النووي مقارنة بمجموعة التحكم في الخلايا السرطانية المحتضنة فقط بمصادر جذور البيروكسيد أو ليس لها تأثير عليها. أدى الجمع بين المتبرعين G) بنفس التركيزات مع الجرعات السامة للخلايا من GPTB و ABAP ، والذي أدى إلى تثبيط تخليق الحمض النووي بأكثر من 80 ٪ ، إلى انخفاض في التأثير المضاد للتكاثر للجذور الحرة. من خلال تحليل البيانات التي تم الحصول عليها ، يمكن استنتاج أن أكسيد النيتريك يقلل من التأثير السام لجذور البيروكسي على الخلايا السرطانية ويعزز تأثيرها المحفز للنمو عند استخدامها في تركيزات غير سامة ، مما يشير عمومًا إلى الخصائص الوقائية لأكسيد النيتروجين في مزارع الخلايا الخبيثة. قد يكون هذا التأثير بسبب الخصائص المضادة للأكسدة لأكسيد النيتريك ، والتي ربما تحدد تأثيرها الواقي للخلايا. تؤكد قدرة NO على ربط البيروكسيدات العضوية بتكوين البيروكسينيتريت ، والتي تتحول إلى نترات ، على خصائصها المضادة للأكسدة. بالإضافة إلى ذلك ، من المعروف أن NO يربط الغشاء ومجمعات الحديد داخل الخلايا ، مما يمنع انهيار البيروكسيدات مع تكوين الجذور وتطوير تفاعلات متسلسلة لأكسدة الجذور الحرة.

أظهرت دراسة التأثير المشترك لأكسيد النيتريك والجذور الحرة على تحريض موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية لسرطان إيرليش تنشيط هذه العملية بالاستخدام المشترك لـ NaNCb (10 "5 M) و ABAP (OD mM) و L-arginine (5 × 10 "3 م) و ABAP (0. 1 ملم) ، إل-أرجينين و HPTB (0.1 ملم). في حالات أخرى ، لوحظ انخفاض في موت الخلايا المبرمج. بناءً على النتائج التي تم الحصول عليها ، يمكن افتراض أن الاستخدام المشترك لمانحي أكسيد النيتريك وعوامل الجذور الحرة بتركيزات منخفضة يمكن أن يؤدي إلى انتشار معزز مع التحريض المتزامن لموت الخلايا المبرمج.

إحدى الحالات الخاصة لتأثيرات الجذور الحرة على الخلايا السرطانية هي العلاج الكيميائي بالعقاقير ، ولا سيما المضادات الحيوية الأنثراسيكلين. أدى استخدام مزيج من دوكسوروبيسين مع مانحين بأكسيد النيتريك إلى زيادة كبيرة في عمليات تخليق الحمض النووي في خلايا ورم سرطان إيرليش ، باستثناء زيادة التأثير السام للورم لدوكسوروبيسين (10 "م) ، والذي لوحظ عند استخدام النيتريك تمت إضافة مانحين الأكسيد NaNO2 و SNP بتركيزات 10 "M. L- أرجينين بالاشتراك مع دوكسوروبيسين كان له تأثير واقي للخلايا واضح. في الوقت نفسه ، تم العثور على مركب يعزز بشكل كبير التأثير السام للخلايا لدوكسوروبيسين. لذلك نيتروسوجوانيدين في التركيز

زاد 10-4M من التأثير المثبط للدوكسوروبيسين على تخليق الحمض النووي بمقدار 3 مرات.

وهكذا ، أظهرت النتائج التي تم الحصول عليها أن استخدام دوكسوروبيسين مع المتبرعين بأكسيد النيتريك في المختبر كشف عن وجود نمط معقد في تأثير مجموعات مختلفة من جرعات المضادات الحيوية والمتبرعين بأكسيد النيتريك على النشاط التكاثري للخلايا السرطانية. الجهات المانحة لأكسيد النيتريك لها تأثير غامض على التأثير السام للورم للدوكسوروبيسين ، والذي يعتمد على التركيب الكيميائي وتركيز المركبات المستخدمة. يشير الانخفاض الذي تم الكشف عنه في التأثير المضاد للتكاثر لدوكسوروبيسين وتحريض موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية من قبل مانحي NO إلى أن أكسيد النيتريك قد يكون أحد العوامل المساهمة في ظهور استنساخ الخلايا السرطانية المقاومة للدوكسوروبيسين وزيادة النشاط التكاثري.

من خلال تقييم البيانات التي تم الحصول عليها في هذا العمل ، يمكننا أن نستنتج أن NO هو على الأرجح عامل يحمي الحمض النووي للخلايا السرطانية من التأثير الضار لدوكسوروبيسين ويساهم في تطوير مقاومة الورم لمضادات الأنثراسيكلين. ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أنه في بعض الحالات كان هناك تقوية للتأثير الضار لدوكسوروبيسين. نتيجة لذلك ، تعتمد النتيجة النهائية للعمل المشترك لأكسيد النيتريك والجذور الحرة على العديد من العوامل: على تركيز العوامل النشطة ، وعلى نوع الخلايا ، وعلى شروط إجراء التجارب. مع الأخذ في الاعتبار قدرة بعض الأدوية المضادة للسرطان على تعزيز توليد NO ، فمن الضروري ، في رأينا ، إجراء مزيد من الدراسة للنشاط المضاد للأورام لمجموعة من الأدوية المستخدمة في العلاج الكيميائي.

في رأينا ، من بين جميع المتبرعين بأكسيد النيتريك الذين تمت دراستهم ، تعتبر مركبات النيتروسو أكثر المركبات الواعدة للاستخدام السريري ، وهو ما يؤكده وجود الأدوية المضادة للأورام من فئة النيتروسوريا ، والتي وجدت تطبيقًا علاجيًا. لإجراء تقييم كامل لقدرة النيتروسوجوانيدين على تعديل التأثير المضاد للورم لدوكسوروبيسين ، أجريت دراسة في الجسم الحي. لقد ثبت أن MNNG يمكن أن يعزز التأثير العلاجي لدوكسوروبيسين ، والذي تم التعبير عنه في انخفاض كبير في حجم الورم ، بالإضافة إلى زيادة تحريض موت الخلايا المبرمج ونخر خلايا سرطان إيرليخ مقارنةً بعمل دواء واحد للعلاج الكيميائي . في السابق ، تبين أن الفعالية المضادة للورم لسيكلوفوسفاميد تزداد عندما تم دمجها مع مانح NO ضد خلايا سرطان الدم P-388. بمقارنة هذه الحقائق ، يمكننا أن نستنتج أنه من المناسب استخدام مانح أكسيد النيتريك لزيادة فعالية عوامل العلاج الكيميائي المستخدمة في العيادة. ومع ذلك ، للحصول على استنتاج نهائي حول استخدام مانحين NO في العلاج الكيميائي للورم ، هناك حاجة إلى دراسات إضافية حول اعتماد التأثير المضاد للورم على الجرعة ، والتركيب الكيميائي للمركبات ، ومرحلة عملية الورم.

بتلخيص النتائج المقدمة ، يمكننا القول أن خلايا الثدييات لم تطور آليات تسمح لها بالتكيف مع التعايش مع الجذور الحرة العدوانية فحسب ، بل أيضًا طرقًا لاستخدام هذه الجزيئات النشطة للغاية لتنظيم الوظائف الحيوية. تلعب الجذور الحرة دورًا فسيولوجيًا مهمًا في حياة الجسم ، وتشمل آثارها البيولوجية تنظيم الانتشار وموت الخلايا المبرمج. أثناء التحول الخبيث ، يتم تكييف هذه الآليات لضمان أقصى قدرة على البقاء على قيد الحياة ونمو الخلايا السرطانية. إذا تم تشغيل برنامج عدد محدود من الانقسامات في الخلايا الطبيعية والدخول في التمايز ثم موت الخلايا المبرمج ، فإن الجذور الحرة في الخلايا السرطانية هي إحدى الأدوات لضمان نموها غير المنضبط ، والطفرات ، وتطور الورم.

بالإضافة إلى الخصائص الكيميائية الحيوية الجزيئية المقبولة عمومًا للخلايا السرطانية ، والتي تشمل وجود طفرات في الجينات التي تتحكم منتجاتها في الانتشار والاستماتة ، ونوعًا مستبديًا لتنظيم النمو ، وتفعيل مسارات الإشارات داخل الخلايا ، اكتشفنا سمات جديدة لنمو الورم . بناءً على بياناتنا ، تجدر الإشارة إلى أن الخلايا الخبيثة تتميز عن الخلايا الطبيعية بخصائص مثل

إنتاج مضادات الأكسدة الأنزيمية وغير الأنزيمية خارج الخلية

تأخر تحلل البيروكسيدات الخارجية

التنشيط السريع والحث العالي للإنزيمات المشاركة في تكوين جزيئات الإشارات الدهنية

عدم انتظام استتباب الأكسدة والاختزال في الخلايا السرطانية ، وتثبيط نشاط إنزيم مضادات الأكسدة في الأورام سريعة النمو

استخدام أكسيد النيتريك كعامل يحمي الخلايا السرطانية من الإجهاد التأكسدي.

بناءً على نتائج هذه الدراسة وبيانات الأدبيات ، من الممكن تحديد العديد من الآليات الرئيسية لتأثير الجذور الحرة على تكاثر الخلايا السرطانية وموتها (الشكل 29). من الضروري التأكيد على وجود اعتماد تركيز لتأثير الجذور الحرة على التأثيرات الفسيولوجية الخلوية وعمليات التمثيل الغذائي. في التركيزات العالية ، يكون لها تأثير ضار على الخلايا السرطانية ، والذي يتم التعبير عنه في تثبيط تخليق الحمض النووي ، وتعطيل عمليات إصلاح غشاء الخلية. نتيجة هذا التأثير هو تثبيط تكاثر الخلايا السرطانية وتحريض موت الخلايا المبرمج فيها.

أرز. 29- الآليات الممكنة لتنظيم انتشار واستماتة الخلايا السرطانية بواسطة الجذور الحرة.

في المقابل ، تعمل التركيزات المنخفضة من الجذور الحرة على تعزيز انتقال الإشارات المحفزة للنمو ، بما في ذلك من خلال إطلاق حمض الأراكيدونيك ، وتفعيل تخليق الحمض النووي ، مما يؤدي إلى تنشيط العمليات التكاثرية في الخلايا السرطانية.

لا يمكن أن يكون للمتبرعين أيضًا تأثير غامض على عمليات تكاثر الخلايا السرطانية وموتها. أكسيد النيتريك ، بسبب خصائصه متعددة القدرات ، التي تحددها كل من السمية الخلوية للجذر ونشاطه التواصلي ، يشارك في الحفاظ على نمو الورم.

في هذه المرحلة ، من الصعب العثور على علاقة بين عمل جميع العوامل التي تحدد التأثير العلاجي لمانحي أكسيد النيتريك ؛ ومع ذلك ، يمكن القول أن التركيز والتركيب الكيميائي للمركبات المولدة لأكسيد النيتروجين لهما أهمية حاسمة في الاستجابات الفسيولوجية. في هذا العمل ، حصلنا على نتائج توضح الإمكانية الأساسية لتطوير اتجاه لاستخدام مانحي أكسيد النيتريك لتعزيز الفعالية العلاجية للدوكسوروبيسين. إن أكثر الأمور الواعدة لتطوير الاتجاه الخاص باستخدام مانحي أكسيد النيتريك في علم الأورام هو إجراء دراسات شاملة تجمع بين دراسة أنشطتهم المضادة للسرطان ، ومضادات الأورام ، ومضادات التخثر ، والمناعة ، والتي قد تؤدي في النهاية إلى استخدامها السريري على نطاق واسع.

في الختام ، تجدر الإشارة إلى أن اضطراب استتباب الأكسدة والاختزال يلعب دورًا مهمًا في بيولوجيا السرطان ، والذي لا يتمثل فقط في تحفيز التسرطن ، ولكن أيضًا في الحفاظ على نمو الورم ؛ لذلك ، تحديد إمكانية التأثير التنظيمي على عمليات الجذور الحرة في يمكن أن تكون الخلايا الخبيثة شرطًا أساسيًا مثمرًا لإنشاء نوع جديد من الأدوية المضادة للسرطان. يمكن أن يكون التحكم في شدة تفاعلات الجذور الحرة ضروريًا لتحسين فعالية التدابير الوقائية والعلاج المضاد للأورام.

1. عباسوفا S.G. نظام فاس - فاس في الظروف الطبيعية والمرضية. / S.G. عباسوفا ، في إم ليبكين ، هـ. ترابيزنيكوف ، ن. كوشلينسكي // Vopr. بيول. عسل. فارم. كيمياء. - 1999. - رقم 3. - س 3-17.

2 - أفديفا أو إس. دراسة EPR للآليات الجزيئية لعمل الإشعاع و methylnitrosourea على أنسجة الحيوانات السليمة والحيوانات الحاملة للورم. / O.S. Avdeeva // ملخص الأطروحة. ديس. كاند. الفيزياء والرياضيات العلوم - موسكو. 1980. - 20 ص.

3 - أموسوف إ. حالة الأكسجين والعمارة الوعائية للأورام بأنواعها المختلفة وتغيراتها أثناء العلاج الإشعاعي / I.S. أموسوف ، ر. كارولوف ، هـ. Sazonova // علم الأحياء الإشعاعي. 1984. - رقم 24. - س 630635.

4. Askarova E.L. توليد جذري للأكسيد الفائق وسيولة دهون غشاء الأكوليبلازما ليدلاوي أثناء شيخوخة زراعة الخلايا / E.L. أسكاروفا ، أ. كابيتانوف ، ف. كولتوفر ، أو إس. Tatishchev // الفيزياء الحيوية. 1987. - T. XXX11 ، إصدار. 1. - س 95-99.

5. أفاناسييف آي. دراسة آلية التفاعل بين المضاد الحيوي Adriamycin المضاد للسرطان وأنيون O2 الجذري. / I.B. أفاناسييف ، ن. Polozova // المضادات الحيوية والعسل. التكنولوجيا الحيوية. 1986.- ت 31.- رقم 4.- م 261-264.

6. Belushkina H.H. الأساس الجزيئي لموت الخلايا المبرمج. / H.H. Belushkina.، A. Hassan Hamad، S.E. سيفرين // Vopr. بيول. عسل. فارم. كيمياء. -1998. -رقم 4.- S. 15-24.

7. Blokhin H.H. العلاج الكيميائي لأمراض الأورام. / ح ح. بلوخين ، ن. المترجم // م: الطب ، 1984. 304 ص.

8. Vanin A.F. أكسيد النيتريك في البحوث الطبية الحيوية. / A.F. Vanin // نشرة الأكاديمية الروسية للعلوم الطبية. - 2000. - رقم 4. مع. 3-5.

9. Yu. Vartanyan JI.C. دراسة تحديد نشاط SOD في الأنسجة الحيوانية باستخدام رباعي نتروترازول الأزرق / JI.C. فارتانيان ، إس إم. Gurevich // أسئلة العسل. كيمياء. 1982. - رقم 5. - S23-56.

10. Vartanyan JI.C. تشكل جذور الأكسيد الفائق في أغشية العضيات تحت الخلوية للكبد المتجدد / JI.C. فارتانيان ، آي. سادوفنيكوفا ، إس. جورفيتش ، إ. سوكولوفا // الكيمياء الحيوية. 1992. - V. 57 ، إصدار 5. - س 671-678.

11. فيكتوروف أ. دور أكسيد النيتريك والجذور الحرة الأخرى في أمراض الدماغ الدماغية. / إ. Viktorov // نشرة الأكاديمية الروسية للعلوم الطبية. -2000.-№4.- S. 5-10.

12. Voskresensky O.N. نظام مضادات الأكسدة ، الجين والشيخوخة / O.N. Vokresensky ، I.A. Zhutaev // أسئلة العسل. كيمياء عام 1994 رقم 3.-S. 53-56.

13. Gause G.F. دراسة الآليات الجزيئية للعمل واستخدام المضادات الحيوية المضادة للأورام. / جي إف غوس ، يو في. انجليكا // المضادات الحيوية. 1982، - ت 27. - رقم 2 - ص 9-18.

14. غريغورييف إم يو. موت الخلايا المبرمج في الظروف الطبيعية والمرضية / M.Yu. غريغورييف ، إي. إيمانيتوف ، ك. هانسون // ميد. أكاد. مجلة. - 2003. - T.Z.- رقم 3.-S. 3-11.

15. Dyatlovitskaya E. V. الدهون كمؤثرات بيولوجية. / إي في دياتلوفيتسكايا ، في. Bezuglov // الكيمياء الحيوية. - 1998.-T. 63.-№1.-S. 3-5.

16. Kazmin S.R. النشاط التكاثري في سرطان استسقاء إيرليش / S.R. كازمين ، إي. كولوسوف // مشاكل الأورام. - 1979. - رقم 7.-S. 60-64.

17. Kolomiytseva I.K. الكيمياء الحيوية الإشعاعية لدهون الغشاء. / أ. ك. Kolomiytseva Moscow: Nauka. - 1989. - 181 ص.

18. العلاج المركب والمعقد لمرضى الأورام الخبيثة. // إد. في. Chissova M: الطب ، - 1989. - 560 ص.

19. Konovalova N.P. يزيد المتبرع بأكسيد النيتريك من فعالية العلاج المثبط للخلايا ويؤخر تطور مقاومة الأدوية. / ن. كونوفالوفا // Vopr. علم الأورام. -2003.- T.49.-No.1.-S.71-75.

20. Konovalova N.P. تأثير متبرع بأكسيد النيتريك على الفعالية العلاجية لمضادات الخلايا وتخليق الحمض النووي. // N.P. كونوفالوفا ، جي. فولكوفا ، ل. ياكوشنكو وآخرون // المجلة الروسية للعلاج الحيوي ، - 2003 ، - رقم 2. 52-55.

21. آليات Kopnin B.P. عمل الجينات المسرطنة ومثبطات الأورام. / ب.كوبنين // الكيمياء الحيوية. 2000. - T.65. - رقم 1. - ص 2-77.

22. Kudrin A.B. العناصر النزرة وأكسيد النيتريك عبارة عن روابط متعددة الوظائف. / كودرين // Vopr. بيول. عسل. فارم. كيمياء. - 2000.-№ 1. - S. 3-5.

23. Kudryavtsev Yu.I. ديناميات أحداث موت الخلايا المبرمج التي يسببها عامل نخر الورم في خلايا سرطان الدم U-937. / يو. Kudryavtsev ، A.A. Filchenkov ، I.V. Abramenko، JI.3 Polishchuk، I.I. سلوكفين ، ن. Belous // إكسب. علم الأورام. - 1996. -T.18.- س 353-356.

24. Kutsy M.P. مشاركة البروتياز في موت الخلايا المبرمج. / م. Kutsiy. ، E.A. كوزنتسوفا ، أ. غازييف // الكيمياء الحيوية.-1999.- v64-Vol.2.-S.149-163.

25. Lankin V.Z. التنظيم الأنزيمي لأكسدة الدهون في الأغشية الحيوية: دور الفوسفوليباز A2 والجلوتاثيون- S- ترانسفيراز / V.Z. لانكين ، أ. Tikhaze ، Yu.G. أوسيس ، أ. ويتشرت. // دان اتحاد الجمهوريات الاشتراكية السوفياتية. 1985. - ت 282. - س 204-207.

26. ليفينا ف. عقار هيدروكسي يوريا المضاد للسرطان هو متبرع بأكسيد النيتريك. / في و. ليفينا ، O.V. عزيزوف ، أ. Arzamastsev وآخرون // Vopr. بيول. ، طب. والمزرعة. كيمياء. 2001. - رقم 1. - س 47-49.

27. ليختنشتاين A. V. نمو الورم: الأنسجة والخلايا والجزيئات. / إيه في ليختنشتاين ، كولومبيا البريطانية تشابوت. // باتول. فيسيول. وتجربة. علاج نفسي. -1998.-№3.- س 25-44.

28. Lobysheva I.I. تفاعل معقدات الحديد المحتوية على ثنائي نتروزيل ثيول مع بيروكسينيتريت وبيروكسيد الهيدروجين في المختبر / I.I. Lobysheva ، V.A. سيريزينكوف ، أ. فانين // الكيمياء الحيوية. -1999.-T.64-S. 194-2000.

29. Lutsenko C.B. الآليات الجزيئية للنشاط المضاد للورم لمضادات الأنثراسيكلين. / سي بي. لوتسينكو ، إن. فيلدمان ، S.G. تومانوف. سيفرين // Vopr. biol.med. والمزرعة. كيمياء. -2001.- رقم 2.-S.-3-9.

30. Lushnikov E.F. موت الخلية (موت الخلايا المبرمج). / إي. لوشنيكوف ، أ. Abrosimov // M. الطب. 2001. - 192 ص.

31. Manukhina E.B. أكسيد النيتريك في الجهاز القلبي الوعائي: دور في الحماية التكيفية. / E.B. مانوخينا ، آي يو. ماليشيف ، يو في أرشيبينكو. // نشرة الأكاديمية الروسية للعلوم الطبية. 2000. - №4. ص 16 - 21.

32. Menytsikova E.B. الكيمياء الحيوية للأكسدة. المؤكسدات ومضادات الأكسدة. / Menytsikova E.B.، Zenkov N.K.، Shergin S.M. نوفوسيبيرسك: ناوكا ، 1994. 196 ص.

33. Metelitsa D.I. تنشيط الأكسجين بواسطة أنظمة الإنزيم / D.I. Metelitsa-Moscow: Nauka ، 1982. 256 ص.

34. Napalkov N.P. السرطان والتحول الديموغرافي. / ن. Napalkov // مشاكل الأورام. 2004. - T. 50. - رقم 2. - س 127-144.

35. Orlov BC الهيكل الإلكتروني وآليات الجذور الحرة للنشاط المضاد للأورام لمضادات الأنثراسيكلين. / أورلوف ف.س ، لوجكوف ف.ب. ، بوجدانوف ج. // خبير المشاكل الفعلية. العلاج الكيميائي للورم. - 1982. - س 30-32.

36. Podberyozkina N.B. الدور البيولوجي للديسموتاز الفائق / ملحوظة: Podberezkina. ، L.F. أوسينسكايا. // مجلة الكيمياء الحيوية الأوكرانية. 1989. - V. 61 ، No. 2. - From 14-27.

37. Proskuryakov S.Ya. أكسيد النيتريك في عملية الأورام. Proskuryakov S.Ya. ، Konoplyannikov A.G. ، Ivannikov A.I. وآخرون. // مشاكل الأورام. 2001. - T.47. - N3. - س 257-269.

38. رايخلين ت. تنظيم ومظاهر الاستماتة تحت الظروف الفسيولوجية والأورام. / رايخلين إن تي ، رايكلين أ. // قضايا الأورام. -2002. -T48. رقم 2. ص 159 - 171.

39. Reutov V.P. الجوانب الطبية البيولوجية لدورات أكسيد النيتريك والأكسيد الفائق anoin الجذرية. / ريوتوف ف. // نشرة الأكاديمية الروسية للعلوم الطبية. 2000.-№4.-S. 30-34.

40. Reutov V.P. التحولات الدورية لأكسيد النيتريك في جسم الثدييات. / Reutov V.P. ، Sorokina E.G. ، Okhotin V.E. ، Kositsyn N.S. // موسكو ، نوكا. -1998 - 159 ص.

41- ريابوف ج. دور أكسيد النيتريك كمنظم للعمليات الخلوية في تكوين فشل أعضاء متعددة / Ryabov G.A. ، Azizov Yu.M. // التخدير والإنعاش. 2001 - V.1. - س 812.

42. Saprin A.C. الإجهاد التأكسدي ودوره في آليات الإستماتة وتطوير العمليات المرضية. / أ.س. سابرين. كالينينا // التقدم في الكيمياء البيولوجية. 1999. - T. 39. - S. 289-326.

43. Sidorenko S.P. Fas / CD95-onocpeflyeMbifi موت الخلايا المبرمج في التسبب في الأورام اللمفاوية. / S.P. Sidorenko // علم الأورام التجريبي. 1998. - T. 20. - S. 15-28.

44. Skulachev V.P. الأكسجين وظواهر الموت المبرمج. / سكولاتشيف ف. موسكو ، 2000. - 48 ص.

45- Sukhanov V.A. آليات التنظيم الهرموني لنمو الخلايا السرطانية. / ف. سوخانوف // التقدم في الكيمياء البيولوجية. - 1995. - T35. -من. 97-134.

46. ​​Filchenkov A.A. أفكار حديثة حول دور موت الخلايا المبرمج في نمو الورم وأهميته في العلاج المضاد للأورام. / أ. Filchenkov // إكسب. علم الأورام. - 1998. - T. 20. S.259-269.

47. Filchenkov A.A. موت الخلايا المبرمج والسرطان. / أ.فيلتشينكوف ، ر. رف // - كييف: موريون ، 1999. - 184 ص.

48 ـ طاهر الزهراني. الجوانب البيوكيميائية لنمو الورم / V. تشابوت. موسكو: Nauka ، 1975. -304 ص.

49. Shvemberger I.N. موت الخلايا المبرمج: دور في تطور الجنين الطبيعي وعلم الأمراض. / Shvemberger I.N. ، Ginkul L.B. // قضايا الأورام. -2002. T.48 ، - س 153-158.

50. Emmanuel N.M. / إيمانويل ن. أكاديمية العلوم في اتحاد الجمهوريات الاشتراكية السوفياتية 1968.-T. 182.- س. 733-735.

51. Yarilin A.A. موت الخلايا المبرمج. طبيعة الظاهرة ودورها في الكائن الحي كله. / أ. Yarilin // بات فيزيول والعلاج التجريبي. 1998. -№2.-S. 38-48.

52. Abe J. Big mitogen - بروتين كيناز 1 المنشط (BMK1) هو كيناز حساس للاختزال. / Abe J.، Kusuhara M.، Ulevitch R.J. // جيه بيول. تشيم. -1996-V. 271.- ص. 16586-16590.

53. Adams J.M. عائلة البروتين Bcl-2: حكام بقاء الخلية. / آدامز جي إم ، كوري س. // علوم. 1998. - ج 281. - ص 1322-1326.

54. Allen R.G. الإجهاد التأكسدي وتنظيم الجينات. / Allen R.G. ، Tressini M. // Free Radical Biol. ميد. 2000. - الخامس 28. - ص 463-499.

55. Ambrosone C.B. المؤكسدات ومضادات الأكسدة في سرطان الثدي. / أمبروسون سي. // إشارة الأكسدة والاختزال المضادة للأكسدة. 2000. - المجلد. 2 ، رقم 4. ص 903-917.

56. Ambs S. التأثيرات التفاعلية لأكسيد النيتريك والجين الكابت للورم p53 في التسرطن وتطور الورم. / أمبس س. ، حسين س. وهاريس سي. // FASEB J.- 1997. - المجلد 11.- 443-448.

57. Amstad P. A. آلية تحريض c-fos بواسطة الأكسجين النشط / P. A. Amstad P. A. Krupitza ، G. Gerutti // Cancer Res. 1992. - رقم 52. - ص 3952-3960.

58. Amstad P.A. يشارك BCL-2 في منع موت الخلايا الناجم عن الأكسدة وفي تقليل إنتاج جذور الأكسجين / Amstad P.A. ، Liu H. ، Ichimiya M. et all // Redox Rep. 2001. - V.6. - ص 351-362.

59. أندرسون ك. تقلل مثبطات 5-Lipoxigenase تكاثر خلايا PC-3 وتبدأ في موت الخلايا غير النيتروجينية. / Anderson K.M. ، Seed T. ، Vos M. ، et al. // البروستات. 1998. - ص 37. - ص 161-173.

60. أندرياس ن.ك.التهاب ، وتنظيم مناعي ، وتخليق أكسيد النيتريك المحرض. / أندرياس إن كيه ، بيليار تي آر // جيه لوكوك. بيول - 1993. - خامس 54. ص 171-178.

61. Arai T. التراكم العالي لتلف الحمض النووي المؤكسد ، 8-هيدروكسيغوانين ، في الفئران الناقصة Mmh / ogg 1 بسبب الإجهاد التأكسدي المزمن. / Arai T. ، Kelle V.P. ، Minowa O. ، et al. // التسرطن. - 2002. V. 23. - P. 2005-2010.

62. Arany I. يرتبط تحريض iNOS mRNA بواسطة interferon-gamma في الخلايا الظهارية بتوقف النمو والتمايز. / أراني آي ، بريسك م ، بريسك هـ ، وآخرون. // رسائل السرطان. 1996. - VI10.- ص 93-96.

63. آرتشر س. قياس أكسيد النيتريك في النماذج البيولوجية. / Archer S.// FASEB J.- 1993. V. 7.- ص 349-360.

64. Aust A.E. آليات أكسدة الحمض النووي. / أوست إيه ، إيفيلي ج. // PSE.B.M. 1999. - V222. - ص 246-252.

65- بابيتش م. القتل التآزري للخلايا البشرية المحولة بالفيروس مع الإنترفيرون و N-methyl-N "-nitro-N-nitrosoguanidine. / Babich MA، Day RS // التسرطن. 1989. - V. 10. - P. 265-268.

66. Bachur N.R. NADFH السيتوكروم P450 تنشيط اختزال عوامل الكينون المضادة للسرطان للجذور الحرة. / Bachur N.R.، Gordon S.L.، Gee M.V. وآخرون. // بروك. ناتل. أكاد. الخيال. الولايات المتحدة الأمريكية. 1979. - المجلد. 76.-N2. - ص 954-957.

67- Bae Y.S. توليد بيروكسيد الهيدروجين الناتج عن عامل نمو البشرة (EGF). / باي واي إس ، كانغ إس دبليو ، سيو إم إس ، بينيس آي سي ، وآخرون. // جيه بيول. تشيم. 1997 ، ص 272. - ص 217-221.

68. Balakirev M.Y. تعديل انتقال نفاذية الميتوكوندريا بواسطة أكسيد النيتريك / Balakirev M.Yu.، Khramtsov V.V.، Zimmer G. // European J. Biochem. - 1997. - V. 246. P. 710-718.

69. Balamurugan K. Caspase-3: مشاركته المحتملة في موت الخلايا المبرمج الناتج عن الخلايا الليمفاوية Cr (III) / Balamurugan K. ، Rajaram R. ، Ramasami T. // Mol Cell Biochem. 2004. - V.259. - ص43-51.

70. Bannai S. تصدير الجلوتاثيون من الخلايا ثنائية الصبغيات البشرية في الثقافة / S. Bannai ، H. Tsukeda // J. Biol. تشيم. 1979. - المجلد. 254 - ص 3440-3450.

71. بارنوين ك. / بارنوين ك ، دوبوسون م ، تشايلد إس ، وآخرون. // جي بيول. تشيم. 2002.- V. 277.- ص 13761-13770.

72. Bartolli G. A. الدور المفترض للديسموتاز الفائق في السيطرة على نمو الورم / G. Bartolli ، G. Minotti ، S. Borello // Oxy Radicals and the scavenger sistems. 1983. - نشر العلوم إلسفير. - ص 179-184.

73- بيرز ر. طريقة طيفية لقياس انهيار بيروكسيد الهيدروجين بواسطة الكاتلاز. / بيرز رف ، سايزر ج. // جيه بيول. تشيم. -1952.-المجلد. 195.- ص. 133-140.

74. بن شقرون م. بيروكسيد الدهون الناجم عن الدوكسوروبيسين ونشاط الجلوتاثيون بيروكسيديز في الخلايا السرطانية المختارة لمقاومة دوكسوروبيسين. / Benchekroun M.N.، Pourquier P.، Schott B.، Robert J. // Eur. ي بيوتشيم. 1993.-V. 211.- ص. 141-146.

75. Bhatnagar A. الإجهاد التأكسدي يغير تيارات غشاء معينة في خلايا عضلية القلب المعزولة. / Bhatnagar A.، Srivastava S.K.، Szabo G. // Circulation Res. 1990. - V.67.- ص 535 - 549.

76. Borowits S.M. دور فوسفوليباز A2 في بيروكسيد الدهون الميكروسومي الناجم عن تي-بيوتيل هيدرو بيروكسيد. / بورويتس إس إم ، مونتغمري سي // بيوتشيم. بيوفيز. الدقة. البلدية. 1989. - V. 158. - P. 1021-1028.

77. Bos J.L. Ras Oncogens in Human Cancer: مراجعة / J.L. Bos // الدقة السرطان. 1989. - V.49.- ص 4682-4689.

78. بوروديان م. استخدام مكروكلومن حمض السيليك لفحص أسيل- CoA: lysophosphatidylcholine acyltransferase. / Bouroudian M.، Chautan M.، Termine E. // Biochim. بيوفيز. اكتا. 1988. - ص 960. - ص 253-256.

79. Bouroudian M. في المختبر من دمج حمض docosohexaenoic في phpsphotidylcholine بواسطة إنزيمات قلب الفئران. / Bouroudian M.، Nalbone G.، Grinberg A.، Leonardi J.، Lafont H. // Mol. زنزانة. بيوتشيم. 1990. - V.93. - ص 119-128.

80- براش أ. حمض الأراشيدونيك كجزيء نشط بيولوجيًا. / Brash // J. Clin. استثمار. - 2001.-V. 107.- ص. 1339-1345.

81. Breuer W. سلمت حديثا ترانسفيرين الحديد وإصابة الخلايا المؤكسدة. / Breuer W. ، Greenberg E. ، Cabantchik Z. I. // FEBS Letters. 1997. - V. 403.-P. 213-219.

82 بريهل م. تعديل الدفاعات المضادة للأكسدة أثناء موت الخلايا المبرمج. / Briehl M.M.، Baker AF، Siemankowski L.M.، Morreale J. // Oncology Res. 1997. - V. 9. - ص 281-285.

83. بروكس ل. تأثير نقص الأكسجين على الأنثراسيكلين يسبب تلف الحمض النووي في خط الخلايا الأرومية اللمفاوية البشرية RPMI 6410. بروكس إل ، جوانز ب ، تو آر وآخرون. // يستطيع. J. Biochem.-1982.-Vol.60. رقم 9 - ص 873-876.

84- بروميل ج. تعمل مركبات الأكسجين التفاعلية الذاتية المنشأ على تنشيط كينازات التيروزين في العدلات البشرية. / بروميل جيه إتش ، بوركهاردت إيه إل ، بولن جيه بي ، وآخرون // جي بيول. كيم. - 1996. - V. 271.-P. 1455-1461.

85. Briine B. موت الخلايا المبرمج وأكسيد النيتريك: تنشيط ومسارات تحويل معادية. / ب برين ، ك. سانداو ، وأ. فون كنيثين. // Biochem. بيوفيز. الدقة. كومون. - 1997.-V.229. ص 396-401.

86. Buga G.M. NG-hydroxy-L-arginine وأكسيد النيتريك يمنعان تكاثر الخلايا السرطانية Caco-2 بآلية متميزة. / Buga G.M.، Wei L.H.، Bauer P.M. وآخرون. // أكون. ي فيزيول. 1998. - V. 275. - R1256 - R1264.

87. Burch H.B. ، الإنتاج الجذري للأكسيد الفائق يحفز انتشار الخلايا الليفية الرجعية في اعتلال العين في جريفز. / Burch H.B. ، لاهيري S. ، Bahn R.s. ، Barnes S.//Exp.Eye Res. 1997 ، V.2.-P.311-316.

88. Burdon R.H. تكاثر الخلايا والإجهاد التأكسدي / R. Burdon ، V.Gill ، C. Rice-Evans // Free Radic. الدقة. بالاتصالات 1989. - رقم 7. - ص 149-159.

89. Burdon R.H. الجذور الحرة وتنظيم تكاثر خلايا الثدييات / بوردون آر إتش ، سي رايس إيفانز. // Free Radic. الدقة. بالاتصالات -1989 ، -6.-ف. 345-358.

90- Burdon R.H. الإجهاد التأكسدي وتكاثر الخلايا السرطانية / R.H. بوردون ، في جيل ، سي رايس إيفانز. // Free Radic. الدقة. بالاتصالات 1990. - رقم 11. - ص 65-76.

91- بوردون ر. أنواع الأكسجين النشط المولدة من الخلايا الخلوية وتكاثر خلايا هيلا / R.H. بوردون ، في جيل. // Free Radic. الدقة. بالاتصالات 1993. -رقم 19.- P. 203-213.

92- بيردون ر. بوردون. // Free Radical Biology and Medicine. 1995. - المجلد. 18 ، رقم 4. - ص. 775 - 794.

93. Cabelof D. تحريض DNA polimarase | 3 إصلاح استئصال القاعدة المعتمد استجابةً للإجهاد التأكسدي في الجسم الحي. / كابيلوف د. ، رافول ج ج ، يانامادالا س ، وآخرون. // التسرطن. - 2002. - المجلد 23. - ص 1419-1425.

94. Cao Y. داخل الخلايا unesterified حمض الأراكيدونيك إشارات موت الخلايا المبرمج. / Cao Y. ، Pearman A. T. ، Zimmerman G. A. وآخرون. // PNAS.- 2000. V. 97. P. 11280-11285.

95. Capranico G. تثبيط التوبويزومير الثاني المتسلسل الانتقائي بمشتقات الأنثراسيكلين في الحمض النووي SV40: العلاقة مع تقارب الحمض النووي والسمية الخلوية. / Capranico G. ، Zunino F. ، Kohn K. et al. // الكيمياء الحيوية. - 1990. - المجلد 29. - ص 562-569.

96- تشا إم. ينظم الإنتاج الداخلي لأكسيد النيتريك بواسطة عامل النمو البطاني الوعائي تكاثر خلايا سرطان المشيمة / تشا إم إس ، لي إم جي ، جي إتش ، وآخرون. // علم الأورام. - 2001. - V.20. - ص.1486-96.

97. Chao C-C. مشاركة أكسيد النيتريك والحديد في أكسدة الحمض النووي في الخلايا الظهارية للرئة البشرية المعالجة بالاسبستوس. / تشاو سي سي ، بارك إس إتش ، أوست إيه. // القوس. بيوتشيم. بيوفيز. 1996. - V 326.- ص 152-157.

98. Chazotte-Aubert L. يمنع أكسيد النيتريك توقف دورة الخلية التي يسببها إشعاع y بإضعاف وظيفة p53 في خلايا MCF-7. / Chazotte-Aubert L. ، Pluquet O. ، Hainaut P. ، et al. // Biochem. بيوفيز. الدقة. البلدية. 2001.-V. 281.- ص. 766-771.

99. Chen D-L. التأثيرات الوقائية لمكملات السيلينيوم في التقليل إلى أدنى حد من 5-فلورويوراسيل الناجم عن تلف الأكسدة الدهني للأمعاء الدقيقة. / Chen D-L. ، Sando K. ، Chen K. ، Wasa M. ، et al. // J. Trace Elem Exp Med. 1997.-V.10.-P. 163-171.

100 كنيسة د. كيمياء الجذور الحرة لدخان السجائر وآثارها السامة. / كنيسة دي إف ، بريور دبليو. // بيئة. منظور الصحة. 1985.-V. 64. - ص 111-126.

101. Cohen I. Antapopotic activity of the homologue glutathione peroxidase encoded by HTV-1. / كوهين آي ، تشاو ل. ، ميتيفير د. ، وآخرون. // موت الخلايا المبرمج. -2004-V.9.-P. 2004.

102- كوهين ج. موت الخلايا المبرمج في جهاز المناعة / كوهين ج. // حال. إمونول. 1991-1991- ج 50- ص 55-85.

103 كولينز ج. يعد تفكك الحمض النووي الرئيسي حدثًا متأخرًا في موت الخلايا المبرمج. / Collins J.A. Schandl CA ، Young KK ، Vesely J. // J.Histochem. Cytochem.- 1997.- V.45.- ص 923-934.

104 كومهير ش. تحريض الجلوتاثيون بيروكسيديز خارج الخلية في الرئتين المصابتين بالربو: دليل على تنظيم الأكسدة والاختزال للتعبير في الخلايا الظهارية لمجرى الهواء البشري. / Comhair S.A. ، Bhathena P.R. ، Farver C. ، et al. // FASEB J.-2001.- V.l.-P. 70-78.

105. كروفورد د. الإجهاد المؤكسد يحفز الجينات البروتونية c-fos و c-myc في خلايا البشرة الفأرية / D. 1989. - رقم 3. - ص 27-32.

106.كروس ج. يمنع الإجهاد التأكسدي MEKK1 عن طريق الجلوتاثيونيل الخاص بالموقع في مجال ربط ATP. / Cross J.V. ، Templeton D.J. // Biochem J. 2004. - V.381 (Pt 3) - ص 675-683.

107. كوي س.تفعيل الضامة الفأرية يحث على موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية من خلال آليات تعتمد على أكسيد النيتريك أو تعتمد على آليات مستقلة. / Cui S. و Reichner J. و Mateo R. وآخرون. // الدقة السرطان. 1994، - V. 54. - P. 2462-2467.

108 Dartsch DC مقارنة الموت الناجم عن الأنثراسيكلين لخلايا سرطان الدم البشرية: موت الخلايا المحرض مقابل النخر. / Dartsch DC ، Schaefer A. ، Boldt S. ، et al. // موت الخلايا المبرمج. 2002 ، - الخامس 7. - ص 537-548.

109. Datta R. إشراك الأكسجين التفاعلي وسيط في تحريض نسخ الجين ofc-jun عن طريق الإشعاع المؤين. / ر داتا ، د. هالاهان ، إ. خارباندا ، إ. روبين ، إم. ك. شيرمان ، إ. هامبرمان. // الكيمياء الحيوية. -1992.-№31.-ص. 8300-8306.

110- عميد ر. بعض أحداث الغشاء الحرجة أثناء موت خلايا الثدييات. / دين آر. // منظور حول موت خلايا الثدييات. أكسفورد ، نيويورك ، طوكيو. 1987. - ص. 18-38.

111. Denecker G. موت الخلايا المبرمج والنخر الناجم عن مستقبلات مجال الموت. / Denecker G. ، Vercammen D. ، Declercq W. ، Vandenabeele P. // Cell. مول. علوم الحياة. 2001. - V.58. - ص 356-370.

112- De Wolf F. A. يؤدي التفاعل المقارن لدوكسوروبيسين مع مختلف الفسفوليبيدات الحمضية إلى تغيرات في ترتيب الدهون وديناميكياتها. / De Wolf FA ، Maliepaard M. ، Van Dorsten. ، وآخرون. // بيوكيم. بيوفيز. اكتا. -1990.-V. 1096.- ص. 67-80.

113- Dodd F. L-arginine يثبط موت الخلايا المبرمج مقابل آلية تعتمد على NO في خلايا سرطان الغدد الليمفاوية Nb2. / دود إف ، ليموج م ، بودرو آر تي ، وآخرون. // J. Cell. بيوتشيم. 2000. - ص 77. - ص 642-634.

114- Doi K. الإنتاج المفرط لأكسيد النيتريك في أورام الفئران الصلبة وآثاره في نمو الورم السريع. / Doi K. ، Akaike T. ، Horie H. ، et all // Cancer. - 1996.- V.77.- P. 1598-1604.

115. Dong M. الارتباط العكسي بين تعبير phospholipase A2 و COX-2 أثناء تكوين أورام القولون بالفأر. / Dong M. و Guda K. و Nambiar P.R. و Rezaie A. et al. // التسرطن. - 2003.-V. 24.- ص 307315.

116. Dong Z. علاقة عكسية بين التعبير عن نشاط سينثاز أكسيد النيرريك المحرض وإنتاج ورم خبيث في خلايا الورم الميلانيني K1735 الفئران. / Dong Z. ، Staroselsky A. ، Qi X. ، et al. // الدقة السرطان. 1994.-V.54.-P. 789-793.

117. Droge W. الجذور الحرة في السيطرة الفسيولوجية على fuction الخلية. / دروجي دبليو // فيسيول. القس. - 2001. - V.82. ص 47-95.

118. Dybdahl M. تكوين الحمض النووي والإجهاد التأكسدي في القولون والكبد من الفئران الكبيرة الزرقاء بعد التعرض الغذائي لجزيئات الديزل. / ديبدهل م. // التسرطن 2003.-V. 24.- لا. 11.- P. 1759-1766.

119. Egan S. E. الطريق إلى إشارة الإنجاز. / S.E. Egan، R.A. واينبرغ. // طبيعة سجية. 1993. - المجلد. 365. - ص 781-783.

120. Egner P. A. آثار ديسموتاز الفائق على التسرطن الكامل ومتعدد المراحل في جلد الفأر. / إجنر ، T.W. كينسلر. // التسرطن. 1985. - رقم 6. - ص 1167-1172.

121. إلينج إي. التكاثر الخلوي والتمثيل الغذائي للدهون: أهمية ليبوكسجيناز في تعديل الانقسام المعتمد على عامل نمو البشرة. / إي. إيلينج ، سي دبليو. غلاسكو. // مراجعات السرطان والورم الخبيث. 1994. - V.13. - ص 397-410.

122- إليوت ن. تحريض الإجهاد وتوطين الميتوكوندريا لبروتينات Oxrl في الخميرة والبشر. / إليوت إن إيه ، فولكيرت إم. // مول الخلية بيول. 2004. - V.8. - ص 3180-3187.

123. Esterbauer H. السمية الخلوية والسمية الجينية لمنتجات أكسدة الدهون. / Esterbauer H. // Amer. جى كلين. نوتر. 1993 ، V. 57. - P. 779S-786S.

124. Faber M. منتجات بيروكسيد الدهون وفيتامينات وحالة العناصر النزرة في المرضى المصابين بالسرطان قبل وبعد العلاج الكيميائي. / فابر إم ، كودراي سي ، هيدا إتش وآخرون. // بيول تريس إليم ريس. 1995. - V.47. - ص 17123.

125. العامل V.M. اضطراب استتباب الأكسدة والاختزال في نموذج الفأر المعدّل وراثيًا لعامل النمو ألفا / ج- myc لتسرطن الكبد المتسارع. / عامل V.M. ، Kiss A. ، Woitach JT ، at al. // جيه بيول. تشيم. 1998. - V. 273. - P. 15846-15853.

126. فاريناتي ف. محددات لتطور التهاب المعدة المزمن والحؤول المعوي في المعدة. / فاريناتي إف ، كاردين آر ، ليبرا جي وآخرون. // يورو. J. السرطان السابق - 1995.- V.4.- ص 181-186.

127- فاتمان س. ديسموتاز الأكسيد الفائق خارج الخلية في علم الأحياء والطب. / فاتمان سي إل ، شايفر إل إم ، أوري ت د. // FreeRad. بيول. ميد .-2003. 35.- ص. 236-256.

128. Feger F. دور الحديد في حماية الخلايا السرطانية من التأثير المؤيد للاستماتة لأكسيد النيتريك. / F. Feger، Ferry-Dumazet H.، Matsuda M. et all. // الدقة السرطان. 2001. - V. 61. - ص 5289-5294.

129. Fehsel K. Islet Cell DNA هو هدف للهجوم الالتهابي بأكسيد النيتريك. / Fehsel K. و Jalowy A. و Qi S. et al. // داء السكري. 1993. - V. 42. - P. 496-500.

130. Filep J.G. مشاركة أكسيد النيتريك في تحلل الخلايا المستهدفة وتفتيت الحمض النووي الناجم عن الخلايا القاتلة الطبيعية للفئران. / Filep J.G.، Baron C.، Lachance C.//Blood. - 1996.-V. 87.- ص. 5136-5143.

131. فيشر إس. الأكسجين التفاعلي في مرحلة تعزيز الورم لتسرطن الجلد. / فيشر إس إم ، كاميرون جي إس ، بالدوين ج. وآخرون. // الدهون. 1988. - ج 232 - ص 592-597.

132- فلويد ر. دور 8-hydrohyguanine في تكوين السرطان. / فلويد ر. // تكوّن السرطان. - 1990. - V.l 1. - ص 1447-1450.

133- فلويد ر. دور الجذور الحرة للأكسجين في التسرطن ونقص تروية الدماغ. / فلويد ر. // FASEB J. 1990. - V. 4، - P. 2587-2597.

134- فولش ج. طريقة بسيطة لعزل وتنقية الدهون الكلية من الأنسجة الحيوانية. / فولش جيه ، ليز م ، ستانلي س. // جيه بيول. تشيم. 1957 - الخامس. 226- ص 497-509.

135. Forstermann U. الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية لتركيبات أكسيد النيتريك. / Forstermann U. // Drug Res. 1994-1994- المجلد 44- ص 402-407.

136. فريدوفيتش 1. بيولوجيا جذور الأكسجين. جذر الأكسيد الفائق هو عامل سمية الأكسجين ؛ يوفر ديسموتاز الفائق دفاعًا مهمًا. / آي فريدوفيتش // Annu. القس. فارم. توكس. 1989. - V. 23. - P. 239-257.

137. Fritzer-Szekeres M. تأثيرات محسّنة للأدرياميسين عن طريق توليفة مع مثبط اختزال ريبونوكليوتيد جديد ، تريميدوكس ، في ابيضاض الدم في الفئران. / Fritzer-Szekeres M ، Novotny L ، Romanova D ، وآخرون. // علوم الحياة. 1998. - V 63 - ص 545-552.

138. Gaiter D. تأثيرات مميزة لثاني كبريتيد الجلوتاثيون على عوامل النسخ النووي kappaB والبروتين المنشط 1 / D. Gaiter ، S. Mihm ، W. Oroge // Eur. ي بيوتشيم. 1994. - V.221. - ص 639-648.

139. Gamberini M. تكاثر الأرومات الليفية للفأر الناجم عن الأكسدة الذاتية 1،2 ثنائي ميثيل هيدرازين: دور الحديد والجذور الحرة. / Gamberini M.، Leite L.C. // Biochem. بيوفيز. الدقة. البلدية. 1997.-V. 234.- ص 44-47.

140. Gansauge S. إن تحريض موت الخلايا المبرمج في تكاثر الخلايا الليفية البشرية بواسطة جذور الأكسجين يرتبط بتحريض p53 و p21. / Gansauge S ، Gansauge F ، Gause H. ، et al. // رسائل FEBS. 1997. - V. 404.-P. 6-10.

141. Gansauge S. أكسيد النيتريك الخارجي ، ولكن ليس الداخلي ، يزيد من معدلات الانتشار في الخلايا الليفية البشرية الشائخة. / Gansauge S و Gansauge F و Nussler AK et al. // رسائل FEBS. 1997. - V. 404. - P. - 160-164.

142- Gedik C.M. الإجهاد التأكسدي في البشر: التحقق من صحة المؤشرات الحيوية لتلف الحمض النووي. / Gedick C.M.، Boyle S.P.، Wood S.G. في آل. // التسرطن. - 2002. - المجلد 23. - ص 1441-1446.

143. جربر م. تطور الورم والأكسدة المضادة للأكسدة / M. Gerber et al.//CancerLetters. - 1997.-V. 114- ص 211-214.

144- Gewirtz D.A. تلف الحمض النووي ، التعبير الجيني ، توقف النمو وموت الخلايا. / Gewirtz D.A. // Oncol Res. - 1993.-V.5.- ص 397-408.

145. Gewirtz D.A. تقييم نقدي لآليات العمل المقترحة للتأثيرات المضادة للأورام للمضادات الحيوية الأنثراسيكلين adtiamycin و daunomicin. / Gewirtz D.A // Biochem Pharmacol. -1999.-V. 57.- ص. 727-741.

146. غوش ج. ، مايرز سي. يحفز حمض الأراكيدونيك نمو خلايا سرطان البروستاتا: الدور الحاسم لـ 5-ليبوكسيجيناز. // Biochem و Biophys Res Commun. 1997. - V 235. - ص 418-423.

147. Glockzin S. يتضمن تنشيط برنامج موت الخلية بأكسيد النيتريك تثبيط البروتيازوم. / Glockzin S و von Knethen A و Scheffner M et al.//J. بيول. علم. - 1999، -V. 274.- ص. 19581-19586.

148. Goldberg H.G. نشاط التيروزين كيناز لمستقبل عامل النمو فوق الأدمة ضروري لتنشيط فسفوليباز A2. / Golgberg H.G. ، Viegas M.M. ، Margolis B.L. وآخرون. // Biochem J. 1990. - V. 267.- P. 461-465.

149. Goldman R. تشارك أنواع pxigen التفاعلية في تنشيط phospholipase A2 الخلوي. / FEBS. 1992. - V. 309. - ص 190-192.

150. Gopalakrishna R. Ca وتفعيل مستقل عن phospolipid للبروتين كيناز C عن طريق التعديل التأكسدي الانتقائي للمجال التنظيمي / R. Gopalakrishna، W. B. Anderson // Proc. ناتل. أكاد. الخيال. الولايات المتحدة الأمريكية. 2002.-V. 86.-P. 6758-6762.

151. جورمان أ. دور أنيون البيروكسيد والأكسيد الفائق أثناء موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية. / جورمان أ ، ماكجوان أ ، كوتر تيراغرام. // رسائل FEBS. 1997.-V. 404- ص -27-33.

152. Gotoh Y. يؤدي اختلال توازن الأكسدة والاختزال الناجم عن الدهون بفعل بيروكسيد الدهون إلى تكاثر خلايا CaCo-2 وتوقف النمو. / غوتو ي. ، نودا ت. ، إيواكيري ر ، وآخرون. // ملف الخلية. 2002. - V. 35. - P. 221-235.

153- غرين ب. يعد الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا مؤشرًا مبكرًا على موت الخلايا المبرمج الذي يسببه دوكسوروبيسين. / جرين بي إس ، ليوينبيرج سي // بيوكيم. بيوفيز. اكتا. 2002.-V. 1588.- ص. 94-101.

154 جريجسون إن إيه. Lysolipids وتلف الغشاء: ليسوليسيثين وتفاعله مع المايلين. / جريجسون ن. // Biochem. soc. عملية تجارية. - 1989.-V. 17.- P. 280-283.

155 Griendling K.K. السيطرة على الأكسدة والاختزال لتكاثر العضلات الملساء الأوعية الدموية. / Griendling K.K. ، Ushio-Fukai M. // J. Lab. كلين. ميد. - 1998. V.132.-P. 9-15.

156. Guehmann S. يعد تقليل Cys المحفوظة أمرًا ضروريًا لربط Myb DNA. / S. Guehmann ، G. Vorbrueggen ، F. Kalkbrenner ، K. Moelling // Nucleic Acids Res. 1992. - المجلد. 20. - ص 2279-2286.

157. جوستافسون سي. بيروكسيد الهيدروجين يحفز إفراز حمض الأراكيدونيك بوساطة فسفوليباز A2 في الخلايا الظهارية المعوية المعالجة. / جوستافسون سي ، ليندال إم ، تاغيسون سي // سكاند جي جاسترونتيرول. 1991. - V. 26. - P. 237-247.

158. غايتون ك. تفعيل بروتين كيناز المنشط بالميتوجين بواسطة H202. دور في إنقاذ الخلايا بعد الإصابة المؤكسدة. / Guyton K.Z. ، Liu Y. ، Gorospe M. ، et al. // جي بيول. تشيم. 1996. - V. 271. - ص 4138-4142.

159- حداد ج. تنظيم الأكسدة والاختزال المؤكسد لمسارات إشارات موت الخلايا المبرمج: مفهوم الأكسدة المناعية - الصيدلانية - الأكسدة للحصار التأكسدي مقابل الالتزام بموت الخلية. / حداد ج. // كثافة العمليات. إمونوفارماكول. 2004.-V.4.-P.475-493.

160. Hainaut P. تعديل الأكسدة والاختزال لتشكل p53 وتسلسل محدد ربط الحمض النووي في المختبر. / P. Hainaut، J. Milner // Cancer Res. 1993. - المجلد. 53 ص. 4469-4473.

161. Halliwell B. الجذور الحرة وأنواع الأكسجين التفاعلية والأمراض البشرية: تقييم نقدي مع إشارة خاصة إلى تصلب الشرايين. / هاليويل ب. // Br. ياء إكسب. باتول. 1989. - المجلد. 70 ، رقم 6. - ص 737-757.

162. Halliwell B. توليد شق الهيدروكسيل المعدني المعتمد على أيونات المعادن ذات الصلة بيولوجيًا. تحديثا. / ب. هاليويل ، ج. جوتريدج // FTBS Lett. -1992-المجلد. 307.-P 108-112.

163. هان إم جيه ، يتم التوسط في تكاثر الخلايا الناجم عن أنواع الأكسجين التفاعلية عن طريق بروتين كيناز المنشط بالميتوجين في خلايا الأرومة الليفية الرئوية للهامستر الصيني (V79). / هان إم جيه ، كيم بي واي ، يون س. ، وآخرون. // مول الخلايا. -2003 .- V. 15. ص 94-101.

164. هاريس س. يساهم الإجهاد التأكسدي في التأثيرات المضادة للتكاثر لحمض الخليك الفلافون على الخلايا البطانية. // Harris S.R.، Panaro N.J.، Thorgeirsson UP. // مقاومة السرطان. - 2000. - V.20.-N.4.-P.2249-54

165- هيفنر ج. استراتيجيات الرئة للدفاع عن مضادات الأكسدة / هيفنر جيه إي ، ريبين. J E. // Am. القس. تنفس. ديس. 1989. - المجلد. 140 - ص 531-554.

166. Hofseth L. الإجهاد الخلوي الناجم عن أكسيد النيتريك وتنشيط p53 في الالتهابات المزمنة. / هوفسيث ل. ، سايتو س ، حسين س.ب. ، وآخرون. // بروك. ناتل. أكاد. الخيال. الولايات المتحدة الأمريكية. 2003 ، ص 100. ص 143-148.

167 Howard S. تأثيرات الحماية العصبية للإفراط في التعبير عن bcl-2 في مزارع الحصين: التفاعلات مع مسارات الضرر التأكسدي. / هوارد س ، بوتينو سي ، بروك س وآخرون. // J نيوروتشيم. 2002. - V.83. ص 914-923.

168. هو جيه.

169. خلايا الكبد الظهارية WB-F344. / J. Hu، L. Engman، Cotgreave I. // التسرطن. 1995.-V. 16. - رقم 8.-P. 1815-1824.

170 حسين س. التأثير التفاعلي لأكسيد النيتريك والجين الكابت للورم p53 في المواد المسرطنة وتطور الورم. / حسين س.ب. ، هاريس سي. // FASEB J. 1997. - V. 11. - P. 443-448.

171 حسين س. يزيد التنظيم المستحث بـ p53 لـ MnSOD و GPx ولكن ليس الكاتلاز من الإجهاد التأكسدي وموت الخلايا المبرمج. / حسين S.P. ، Amstad P. ، He P. ، Robles A. et all. // الدقة السرطان. 2004. - V.64. - ص 2350-2356.

172- مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم من أجل ديسموتاز الفائق المحتوي على المنغنيز البشري ومحتواه في سرطان الرئة. / Iizuka S. ، Taniguchi N. و Makita A. // J. Natl. معهد السرطان. 1984. - V. 72. - ص 1043-1099.

173. أنيون Ikebuchi Y. Superoxide يزيد من درجة الحموضة داخل الخلايا ، والكالسيوم الخالي من الخلايا وإطلاق الأراكيدونات في خلايا السلى البشرية. / Ikebuchi Y. ، Masumoto K. ، Tasaka K. ، Koike K. // Biol. تشيم. 1991. - V. 266. -P. 13233-13237.

174. إيشي ت. آلية لتعزيز نمو خلايا سرطان الغدد الليمفاوية في الفئران LI210 في المختبر بواسطة طبقات مغذية أو 2-مركابتوإيثانول. / Ishii T. ، Hishinuma I. ، Bannai S. // Cell. فيسيول. 1981. - V. 104. - ص 215-223.

175- جاين م. حركية ارتباط phospholipase A2 بالسطوح البينية الدهنية / المائية وعلاقتها بالتنشيط البيني. / جاين إم كيه ، روجرز جيه ، ديهاس ج. // بيوكيم. بيوفيس. اكتا. -1988. V.940. - ص 51-62.

176. Jaiswal M. أكسيد النيتريك في تسرطن الخلايا الظهارية المعدية المعوية: ربط الالتهاب بتكوين الأورام. / جايسوال م ، لارسو إن إف ، جريجوري ج. // آم. ي فيزيول. الجهاز الهضمي. كبد. فيسيول. -2001. V. 281. - P. G626-G634.

177- جنسن إم. العديد من الجهات المانحة لأكسيد النيتريك تحمي الخلايا العصبية الجنينية من موت الخلايا المبرمج الناجم عن السيانيد. / جنسن إم إس ، نيبورج إن ، تومسن ف // توكسيكول. الخيال. 2000. - V. 58. - P. 127-134.

178- جيسوب ج. النيتروجين التفاعلي وجذور الأكسجين التي تشكلت أثناء نقص التروية الكبدية - إعادة التروية تقتل خلايا سرطان القولون والمستقيم المنتشرة بشكل ضعيف. / جيسوب جي إم ، باتل بي ، والر إتش ، وآخرون. // الدقة السرطان. 1999. - V. 59. - P. 18251829.

179. جونسون إم ل.أدوار أكسيد النيتريك في العدوى الجراحية والإنتان. / جونسون إم إل ، تيموثي ر. بيليار ، إم دي. // وورلد جي سورج. 1998.-V.22.-P. 187-196.

180. Johnson-Thompson M.C. بحث مستمر لتحديد عوامل الخطر البيئية في سرطان الثدي. / جونسون طومسون إم سي ، جوثري ج // السرطان. 2000. - V. 88. - P.1224-1229.

181. جوكيت إم. الجهات المانحة لأكسيد النيتريك تعدل الفيريتين وتحمي البطانة من الإصابة التأكسدية. / Juckett MB و Weber M و Balla J وآخرون. // FreeRad. بيول. ميد. 1996. - V. 20. - ص 63-73.

182- جونغ آي. يمنع دوكسوروبيسين إنتاج أكسيد النيتريك بواسطة خلايا سرطان القولون والمستقيم. / جونغ آي دي ، لي جي إس ، يون سي. // القوس. فارمريس. -2002.-V.25.-P. 691-696.

183. Jung K. Mitochondria كأهداف تحت خلوية للأنثراسيكلينات المفيدة سريريًا. / جونغ ك. ، Reszka R. // Adv. تسليم المخدرات. القس. 2001.-V.-49.-P. 87-105.

184. Jung O. يعتبر ديسموتاز الأكسيد الفائق خارج الخلية محددًا رئيسيًا للتوافر الحيوي لأكسيد النيتريك: أدلة في الجسم الحي وخارج الجسم الحي من الفئران التي تعاني من نقص ecSOD. / Jung O. و Marklund S.L. و Geiger H. et al. // سير. الدقة. - 2003.-V. 93.- ص. 622-699.

185. Kaiser E. Phospholipases في علم الأحياء والطب. / كايزر إي ، شيبا ر ، زاكو ك // كلين. بيوتشيم. 1990. - المجلد 23.- ص 349-370.

186. Khaletskiy A. الجينات المنظمة في خلايا سرطان الثدي البشرية تفرط في التعبير عن ديسموتاز الفائق المحتوي على المنغنيز. / Khaletskiy A.، Wang J.، Wong J.Y.، Oberley LW، Li J.J.، Li Z. // Free Radic. بيول. ميد. 2001.-V. 30 ، رقم 3. - ص 260-267.

187. Kanner J. أكسيد النيتريك كمضاد للأكسدة. / Kanner J.، Harel S.، Granit R. // Archives of biochemistry and byophysics. 1991. - V. 289. - P. 130136.

188. Kanno T. الإجهاد التأكسدي هو أساس آلية انتقال النفاذية المستحثة Ca (2 +) للميتوكوندريا. / كانو تي ، ساتو إي ، موراناكا إس ، وآخرون. // الدقة الجذور الحرة. 2004. - ف. - ص27-35.

189. Kass G. E. N. Activation of protein kinase C by the redox-cycling quinones / Kass G. E.N.، Duddy S.K، Orrenius S. // Biochemical J. 1989. - V. 260. - P. 499-507.

190 Keen J.H. آليات للعديد من أنشطة الجلوتاثيون- S- ترانسفيراز / كين جيه إتش ، هابينج دبليو إتش ، جاكوبي دبليو بي. // جي بيول. تشيم. - 1976.-V. 251.- ص. 6183-6188.

191 Kehrer J.P. الجذور الحرة كوسيط لإصابة الأنسجة والموت. / كهرر ج. // حرج. القس. توكسيكول. 1993 - ف 32. - ص 21-48.

192- كير جيه. موت الخلايا المبرمج: ظاهرة بيولوجية أساسية لها آثار واسعة النطاق في حركية الأنسجة. / كير جيه إف آر ، ويلي إيه إتش ، كوري إيه. // ش. J. السرطان. 26- ص 239-257.

193- كيشافارزيان أ. مستويات عالية من نواتج الأيض الأكسجين التفاعلية في أنسجة سرطان القولون: التحليل بواسطة مسبار التلألؤ الكيميائي. / كيشافارزيان أ ، زابيدا د. ، قائمة ت. ، مبارهان س. // نوتر. سرطان. 1992. - V. 17. - ص 243249.

194. خورانا ج.أكسيد النيتريك وحمض الأراكيدونيك لتعديل تيارات الكالسيوم في الخلايا العصبية ما بعد العقدة في العقد الهدبية المزروعة في الطيور. / خورانا ج. ، بينيت م. // British J. Pharmacol. 1999. - V. 109. - P. 480485.

195. كيم ي. يرتبط تثبيط تخليق البروتين بواسطة أكسيد النيتريك بالنشاط المثبط للخلايا: يؤدي أكسيد النيتريك إلى تحفيز الفسفرة لعامل البدء eIF-2 alpha. / Kim Y.M. ، Son K. ، Hong S.J. ، et al. // مول. ميد. 1998. - V. 3.-P. 179-190.

196- الملك ك. دورة الخلية والاستماتة: مسارات مشتركة للحياة والموت. / King K.L.، Cidlowski JA // J Cell Biol.-1995. -V.58.- ص 175-180.

197. كلوك ر. إطلاق السيتوكروم C من الميتوكوندريا: موقع أساسي لتنظيم bcl-2 من موت الخلايا المبرمج. / كلوك آر إم ، بوسي-ويتزل إي ، جرين د. // العلوم. - 1997. - V. 275. - ص 1132-1136.

198. Kolb J.P. الآليات المشاركة في الدور المؤيد والمضاد للاستماتة لأكسيد النيتروجين في سرطان الدم البشري. / Kolb J.P. // اللوكيميا. - 2000. V. 14. - ص 1685-94.

199. Koppenol W.H. البيروكسينيتريت ، مؤكسد مُغلف يتكون من أكسيد النيتريك والأكسيد الفائق. / كوبينول دبليو إتش ، مورينو جي جي ، بريور دبليو. // علم. الدقة. توكسيكول. 1992. - V.5. - ص 834-842.

200. كوريستوف يو. N. ، Shaposhnikova V.V. ، Levitman M.Kh. ، Kudryavtsev A.A. تأثير مثبطات استقلاب حمض الأراكيدونيك على تكاثر وموت الخلايا السرطانية. // FEBS Lett. 1998. - V. 431. - ص 224-226.

201. كريستنسن س. أهمية مستوى الطاقة الخلوية لإطلاق الإنزيم الناجم عن تلف الغشاء المباشر. / كريستنسن س. // إنزيم. 1990.-V. 43.- ص. 33-46.

202. كومار س. نموذج RRC المحفوظ في جميع بروتينات Ret / kappaB ضروري لنشاط ربط الحمض النووي وتنظيم الأكسدة والاختزال للبروتين الورمي v-Rel / S. Kumar ، A.B Rabson ، C. Gelinas // Mol. زنزانة. بيول. -1992- رقم 12.- ص. 3094-3106.

203. كوروز 1. أكسيد النيتريك يتوسط الحد من تنشيط الميتوكوندريا في خلايا الورم الكبدي الناتج عن خلية كوبفر: مقارنة مع الاندفاع التأكسدي. / كوروز آي ، ميورا إس ، فوكومورا د. // Cancer Res. 1993. - V. 53.-P. 2676-2682.

204- كوروس س. الحديد اللاهيمي في أغشية كرات الدم الحمراء المفردة: يترافق مع الدهون الفوسفورية والدور المحتمل في بيروكسيد الدهون. / Kuross S.A.، Hebbel R.P. //الدم. 1988. - ف 72. - ص 1278-1285.

205. Larsson R. إزاحة وتعزيز نشاط إنزيم فسفوتانسفيراز لبروتين كيناز سي بعد تعرض خلايا بشرة الفأر لمواد مؤكسدة. / R. Larsson، P. Cerutti // Cancer Res. 1989. - V. 49. - P. 56275632.

206. لاو أ. تعزز مسارات الإشارات المتعارضة التي يسببها الزرنيخ تكاثر الخلايا أو موت الخلايا المبرمج في خلايا الرئة المستنبتة. / لاو إيه تي واي ، لي م ، شي. ر وآخرون. // التسرطن. 2004. - V. 25. - ص 21-28.

207. لي ك. تحريض موت الخلايا المبرمج في خط خلايا الورم الكبدي البشري الذي يعاني من نقص p53 عن طريق نقل الجين p53 من النوع البري: تثبيط بمضادات الأكسدة. / لي كيه إتش ، كيم كيه سي ، يانغ واي جي. etal.//Mol. الخلايا. -2001.-V. 12.- P. 17-24.

208. Lee J. Y. تحريض موت الخلايا المبرمج البطاني بواسطة 4-هيدروكسي هكسينال. / لي جي واي ، جي جي إتش ، كيم دي إتش وآخرون. // يورو. ي بيوتشيم. 2004. - V.271. ص 1339-1347.

209. لومير ج.تأثيرات تثبيط الخلايا التفاضلية لـ NO المتبرعين والخلايا المنتجة لـ NO. / Lemaire G. ، Alvarez-Pachon F.J. ، Beuneu C. ، et al. // FreeRad. بيول. ميد. 1999. - V. 26. - P. 1274-83.

210. Lepoivre M. تعديلات نشاط اختزال الريبونوكليوتيد بعد تحريض مسار توليد النتريت في الخلايا السرطانية الغدية. / Lepoivre M. ، Chenais B. ، Yapo A. ، وآخرون. // جيه بيول. تشيم. 1990. - V. 265.-P. 14143 - 14149.

211. Leung S. Y. يرتبط تعبير مجموعة IIA من فوسفوليباز A2 في سرطان غدي معدي ببقاء طويل الأمد ورم خبيث أقل تواترًا. / Leung S. Y.، Chen X، Chu K. M. // Proc Natl Acad Sci USA. 10 ديسمبر 2002 ؛ 99 (25): 16203-16208.

212- Li D. تلف الحمض النووي المؤكسد و 8-hydroxy-2-deoxyguanosine DNA glycosylase / apurinic lyase في سرطان الثدي البشري. / لي د ، تشانغ دبليو ، تشو جيه ، تشانغ ب. // مول. مادة مسرطنة. - 2001. - V. 31. - P. 214-223.

213. لي جيه. الأكسيد الفائق داخل الخلايا يحث على موت الخلايا المبرمج في VSMCs: قطب جهد غشاء الميتوكوندريا ، السيتوكروم C و caspases. / لي جيه ، لي بي إف ، ديتز آر ، وآخرون. // موت الخلايا المبرمج. 2002.-V.7. - ص 511-517.

214. Li N. تثبيط نمو الخلايا في NIH / 3t3 الخلايا الليفية عن طريق الإفراط في التعبير عن mismutase الفائق المنغنيز: دراسات ميكانيكي / N. Li ، T. D. Oberley ، L.W. أوبيرلي ، دبليو تشونغ. // J. Cell Physiol. 1998. - V. 175، No. 3، - P. 359-369.

215. لي س. دور تنظيم الأكسدة والاختزال الخلوي للجلوتاثيون بيروكسيديز في قمع نمو الخلايا السرطانية بواسطة ديسموتاز المنغنيز الفائق / S.1 ، T. Yan ، J.Q. يانغ ، ت. أوبيرلي ، إل دبليو. أوبيرلي. // الدقة السرطان. 2000.-V. 60 ، رقم 15.- P. 3927-39.

216. جينات Li Z. المنظمة في خلايا سرطان الثدي البشرية تزيد من التعبير عن ديسموتاز الفائق المحتوي على المنغنيز / Z. Li. ، A. Khaletsky ، J. Wang ، J. Y. Wong ، L.W Oberley ، J. J. Li // Free Radic. بيول. ميد. -2001. V. 33 ، - رقم 3. -P. 260 - 267.

217- ليند د. يساهم أكسيد النيتريك في تأثير الأدرياميسين المضاد للورم. / Lind D.S.، Kontaridis M.I.، Edwards PD et al. // J. Surg. Res.1997. -V.2.-P. 283-287.

218 Lissi E. اللومينول اللمعان الناجم عن 2،2-azo-bis- (2-medinopropan). / Lissi E. ، Pascual C. ، Castillo M. // Free Rad. الدقة. كومراس. - 1992. V. 17. - ص 299 - 311.

219- Littel C. أنزيم GSH-peroxidase داخل الخلايا مع طبقة أساس بيروكسيد الدهون / C. Littel، P.J. O "Brien // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1968. - V. 31.-P. 145-150.

220. Liu R. تتوسط الجذور الحرة للأكسجين في إنفصال جين ديسموتاز المنغنيز الفائق بواسطة TNF-alfa. / R. Liu، G.R. بوتنر ، إل دبليو. Oberley // Free Radic Biol Med. 2000. - المجلد. 28 ، رقم 8. - ص 11971205.

221. Lo Y.Y. مشاركة أنواع الأكسجين التفاعلية في تحريض السيتوكين وعامل النمو لتعبير c-fos في الخلايا الغضروفية. / LoY.Y.، Cruz T.F. // جي بيول. تشيم. 1995. - V. 270. - P. 11727-11730.

222. Lo Y.Y. تتوسط أنواع الأكسجين التفاعلية تنشيط السيتوكينات للكينازات الطرفية c-Jun NH2. / Lo Y.Y. ، Wong J.M.S. ، Cruz T.F.// J.Biol. تشيم. -1996، -V. 271.- ص. 15703-15707.

223. Loborek M. تأثيرات الأحماض الدهنية على دورة أكسدة الجلوتاثيون في الخلايا البطانية المستزرعة. / M. Loborek، M. Toborek، B. Hennig // عامر. جى كلين. نوتر. 1994. -V.59، No. 1. - P 60-65.

224. Lonardo F. منتج erbB-2 العادي عبارة عن تيروزين كيناز شبيه بمستقبلات أتيبكال مع نشاط تكويني في حالة عدم وجود ليجند. / لوناردو

225. F.، Di Marco E.، King C. R. // نيو بيول. 1990. - V. 2. - ص 992-1003.

226. Longoni B. تنظيم التعبير عن البروتين Bcl-2 أثناء الإجهاد التأكسدي في الخلايا العصبية والبطانية. / Longoni B. ، Boschi E. ، Demontis

227- ج. // Biochem. بيوفيز. الدقة. كومون. - 1999. - المجلد 260. - ص 522-526.

228. لوفلين ك. استخدام بيروكسيد الهيدروجين لتعزيز فعالية هيدروكلوريد دوكسوروبيسين في خط خلايا ورم المثانة الفئران. / لوغلين ك.ر. ، مانسون ك. ، كراغنيل د. ، وآخرون. // J. Urol. - 2001. - V. 165. - P. 1300-1308.

229 Lowry O.H. قياس بروتين مع كاشف فولين الفينول. / Lowry O.H ، Rosenbrough N.J. ، Farr A.L ، Randall R.J // J. Biol. تشيم. -1951.-V. 193.- ص. 265-275.

230- Lundberg A.S. السيطرة على دورة الخلية والاستماتة. / Lundberg A.S. و Weinberg R.A. // المجلة الأوروبية للسرطان. 1999.-V. 35.- رقم 4.- ص. 531-539.

231. Luo D. تثبيط سينثاز أكسيد النيتريك بواسطة anthracyclines مضاد الأورام. / لو د. ، فنسنت س. // Biochem. فارماكول. 1994. V. 11.-P. 2111-2112.

232. Maccarone M. مركبات مانحة لأكسيد النيتريك تمنع نشاط إنزيم الليبوكسيلاز. / Maccarone M. ، Corasanti MT ، Guerreri P. // Biochem Biophys Res Commun. 1996. - المجلد 219. - ص 128. - 133.

233. مالينس دي. يرتبط تطور سرطان الثدي البشري إلى الحالة النقيلية بدميد الحمض النووي الناجم عن جذور الهيدروكسيل. / مالينز دي سي ، بوليسار إن إل ، جونسيلمان إس جيه. //Proc.Nat.Acad.Sci. الولايات المتحدة الأمريكية. - 1996. - المجلد 93 - ص 25572563.

234. Mannervik B. إنزيمات الإنزيم الجلوتاثيون ترانسفيراز. / B. Mannervik // التطورات في علم الإنزيمات والمجالات ذات الصلة بالبيولوجيا الجزيئية. 1985.-V. 57.- ص. 357-417.

235. Mannick J.B.S-Nitrosylation of mitochondrial caspases. / Mannick J.B، Schonhoff C.، PapetaN.، et all. // J. Cell Biol. - 2001.-V. 154. - ن 6 - ص 1111-1116.

236- ماراغوس س. تمنع معقدات أكسيد النيتريك / الأنماط النووية التكاثر في المختبر لخلايا الورم الميلانيني A3 75 عن طريق إطلاق أكسيد النيتريك. / ماراغوس سي م ، وانغ ج. م ، هرابي ج. وآخرون. // كانس. الدقة. 1993. - V. 53. - P. 564568.

237. ماريتا م. هيكل وآلية تصنيع أكسيد النيتريك. / ماريتا م. // جيه بيول. تشيم. 1993-1993- V.268.- ص 12231-12234.

238 ماتس ج. دور نوع الأكسجين التفاعلي في موت الخلايا المبرمج: قيم علاج السرطان. / الاصحاب جي ام ، سانشيز خيمينيز اف ام. // خلية مول بيول. -2000.-V.46.-P. 199-214.

239- ماثيوز إن. تنظيم بوساطة أكسيد النيتريك للحساسية الكيميائية في الخلايا السرطانية. / ماثيوز إن إي ، آدامز إم إيه ، ماكسويل إل آر. وآخرون. // J. Natl. معهد السرطان .2001.-V. 93.- ص. 1879-1885.

240- مكورد ج. الأكسيد الفائق والأكسدة الفائقة / J.M. ماكورد ، ج. بويل ، إي. داي ، ل. ريزولو // إد. ميشيلسون أ. 1977. - ص 128-132.

241. ماكورميك م. مستويات الديسموتاز الفائق والكتلاز في أورام الكلى ومتغيراتها المستقلة في الهامستر السوري / ماكورميك M.L. // التسرطن. 1991.-V. 12. - ص 977-983.

242 Menconi M J. فرط نفاذية مستحث بأكسيد النيتريك للطبقات الأحادية الظهارية المعوية المستزرعة: دور جذري الأكسيد الفائق وجذر الهيدروكسيل والبيروكسينيتريت. / Menconi M. J. و Tsuji N. و Unno M. وآخرون. // صدمة. 1996. - V.6. - ص 19-24.

243. Meneghini R. توازن الحديد ، الإجهاد التأكسدي وتلف الحمض النووي. / Meneghini R. // Free Rad. بيول. ميد. 1997. - ص 23. - ص 783-792.

244. Meyer M. H202 ومضادات الأكسدة لها تأثيرات معاكسة على تنشيط NF-kB و AP-1 في الخلايا السليمة: AP-1 كعامل استجابة ثانوي لمضادات الأكسدة. / ماير م ، شيريك ر ، باويرل ب. // EMBO J.- 1993.- V. 12.-P. 2005-2015.

245 Mignotte B. Mitichondria والاستماتة. / Mignotte B. ، Vayssiere J-L. // يورو. ي بيوتشيم. 1998 - المجلد 252 - ر.

246. ميلز ج. ينظم الغشاء المبرمج بواسطة فسفرة تشان ضوء الميوسين. / ميلز جي سي ، ستون إن آي ، إرهاردت جيه ، بيتمان ر. // J. Cell Biol.-1998.-V. 140. - ص 627-636.

247. مين ك. الناقل المضاد للأدوية المتعددة ABCG2 (بروتين مقاوم لسرطان الثدي) يتدفق إلى Hoechst 33342 ويتم التعبير عنه بشكل مفرط في الخلايا الجذعية المكونة للدم. / Min K. ، Turnquist H. ، Jackson J. ، et al. // بحوث السرطان السريرية. -2002. -V. 8. ص 22 - 28.

248. Miura T. Adriamycin-Fe الناجم عن تثبيط الإنزيمات في أغشية كرات الدم الحمراء أثناء بيروكسيد الدهون. / ميورا ت. ، موراوكا س. ، أوجيسو ت. // Res. البلدية. جزيء. باتول. فارماكول. 1995. - V. 87. - ص 133-143.

249. Miura Y. في دراسات الرنين المغنطيسي للإلكترون في الجسم الحي على الإجهاد التأكسدي الناجم عن التشعيع بالأكسجين في الفئران الكاملة. / ميورا ي. ، أنزاي ك. ، أورانو س ، أوزاوا ت. // Free Radical Biology and Medicine. - 1997. - V.23. ص 533540.

250. Modolell M. أكسدة N-hydroxyl-L-arginine إلى أكسيد النيتريك بوساطة قشور الجهاز التنفسي: مسار بديل لتخليق NO. / Modolell M. ، Eichmann K. ، Soler G. // FRBS Let. 1997. - V. 401. - P. 123126.

251. Morcos E. أكسيد النيتريك المتكون داخليًا ينظم نمو الخلايا في خطوط خلايا سرطان المثانة. / موركوس إي ، جانسون دي تي ، أدولفسون جيه ، وآخرون. // جراحة المسالك البولية. 1999. - V. 53. - P. 1252-1257.

252. Moriya M. فاجيميد المكوك وحيد الشريطة لدراسات الطفرات في خلايا الثدييات: 8-oxoguanin في الحمض النووي يستحث عمليات نقل GC TA المستهدفة في خلايا الكلى القرد. / موريا م. // بروك. ناتل. أكاد. الخيال. الولايات المتحدة الأمريكية. - 1993. V. 90. - P. 1122-1126.

253. موزارت م. أكسيد النيتريك يستحث موت الخلايا المبرمج في NALM-6 وهو خط خلايا سرطان الدم مع مستويات منخفضة من بروتين سيكلين E. / موزارت م ، سكوديري آر ، سيلسينج ف ، أغيلار سانتليزيس م. // خلية بروليف. - 2001. - ف 34. - 369-78.

254. مويلر ج. تحديد الجين الحساس لأكسدة الأنوفيل ، Id3 ، الذي يتوسط نمو الخلايا المستحثة بالأنجيوتنسين II. / مولر سي ، بودلر س ، ويلزل هـ ، وآخرون. // الدوران. 2002. - V. 105. - P. 2423-2428.

255. المفتي س. تعزيز تحفيز الكحول للأورام في الجهاز الهضمي. / Mufti S.I. // كشف السرطان. السابق. 1998- ج 22- ص 195 - 203.

256. موريل ج.أ.ج. تعديل تكاثر الخلايا الليفية بواسطة الجذور الحرة للأكسجين. / Murrell G.A C. ، Francis M.J.O. ، Bromley L. // Biochem. جي - 1990. V. 265.-P. 659-665.

257. Musarrat J. الصلة الإنذارية والمسببية لـ 8-hydroxyguanosine في سرطان الثدي البشري. / Musarrat J.، Arezina-Wilson J.، Wani A.A. //يورو. السرطان. - 1996. - V. 32A - P. 1209-1214.

258 موش ميغاواط تحفيز المستضد على إطلاق حمض الأراكيدونيك ونشاط ليبوكسجيناز وإطلاق الهيستامين في الخلايا البدينة المستنسخة من الفئران. / Musch M.W. ، Siegel M.I. // Biochem. بيوفيز. الدقة. البلدية. 1985.-V. 126.- ص. 517-525.

259. ناكانو ت.أكسيد المنغنيز الفائق تعبير ديسموتاز يرتبط بحالة p53 والتكرار الموضعي لسرطان عنق الرحم المعالج بالعلاج الإشعاعي / T. Nakano و K. Oka و N. Taniguchi // Cancer Res. 1996. - V. 56.-P. 2771-2775.

260. Nakaya N. نمط محدد من الفسفرة p53 أثناء توقف دورة الخلية التي يسببها أكسيد النيتريك. / ناكايا ن.

261. Nalbone G. Phospholipase يتأثر نشاط الخلايا العضلية البطينية للجرذان المستزرعة بطبيعة الأحماض الدهنية الخلوية المتعددة غير المشبعة. / Nalbone G. ، Grynberg A. ، Chevalier A. ، et al. // الدهون. 1990. - V. 25. - P. 301-306.

262. Neidle S. تفاعل الداونوميسين والأدرياميسين مع الأحماض النووية. / Neidle S.، Sanderson M.R. // الجوانب الجزيئية لعمل عقار السرطان. محرران. Neidle S. ، Warring M.J. - لندن 1983.- ص 35-55.

263. نيندل ج. تأثير بيروكسيد الهيدروجين على تكاثر الخلايا ، موت الخلايا المبرمج وإنتاج إنترلوكين -2 لخلايا جوركات تي. / نيندل جي ، بيترسون إن آر ، هيوز إي إف. // Biomed Sci Instrum. 2004. - V.40. - ص 123-128.

264 نيشياما م. هل يمكن أن يرتبط النشاط السام للخلايا لمضادات التراسكلين بتلف الحمض النووي؟ / نيشياما م. ، هوريشي ن. ، معزوز ز. ، وآخرون. // دواء مضاد للسرطان. 1990.- V.5.- N 1.- ص 135-139.

265. نقاط تفتيش Nojima H. ​​دورة الخلية ، استقرار الكروموسوم وتطور السرطان. / Nojima H. ​​// Hum cell.-1997.-V. 10- ص 221 - 230.

266. Nose K. الأنشطة النسخية لجينات الاستجابة المبكرة في خط خلية عظمية لعظم الفأر. / Nose K.، Shibanuma M.، Kikuchi K.// Eur. ي بيوتشيم. 1991.-V. 201. - ص 99-106.

267. نوسلر ك. أ. الالتهاب ، والتنظيم المناعي ، وسينثاز أكسيد النيتريك المحرض. / نوسلر ك ، بيليار تي آر // جيه لوكوك. بيول - 1993. ~ V.54.-P.171-178.

268. أوبيرلي ، إل دبليو. ديسموتاز الفائق. 1982- (أوبيرلي ، إل دبليو إد) -V. 2 ، 127 ص.

269- أوبيرلي ت. توطين المناعة المناعية للأنزيمات المضادة للأكسدة في أنسجة الهامستر السورية البالغة وأثناء نمو الكلى / Oberley T.D.، Oberley L.W.، Slattery A.F.، Lauchner L.J. و Elwell J.H. // أكون. J. باتول. 1990. - V. 56. - ص 137-199.

270. Oberley L.W. دور إنزيم مضادات الأكسدة في تخليد الخلايا وتحويلها / Oberley L.W و Oberley T.D. // مول. زنزانة. بيوسيم. -1988.-V. 84.- ص. 147-153.

271. Oberley T.D. التعديل في المختبر لمستويات إنزيم مضادات الأكسدة في الكلى الهامستر الطبيعي ورم الكلى الناجم عن هرمون الاستروجين / Oberley T.D. ، Schultz J.L. وأوبرلي إل دبليو. // Free Radic. بيول. ميد. 1994. - V. 16، -P. 741-751.

272. أوبيرلي ت. التحليل المناعي للإنزيمات المضادة للأكسدة في سرطان الخلايا الكلوية البشرية. / أوبيرلي تي دي ، سيمبف جي إم ، أوبيرلي إم جي ، ماكورميك إم إل ، ميوز كيه إي وأوبرلي إل دبليو. // أرشيف Virchows. -1994-V. 424.- ص. 155-164.

273. Oberley T. مستويات إنزيم مضادات الأكسدة كدالة لحالة النمو في ثقافة الخلية. / Oberley T. ، Schuetz J. ، Oberley L. // Free Radical Biology and Medicine. 1995.-V. 19 ، رقم 1.-P. 53-65.

274- أوبيرلي ل. العلاج المضاد للسرطان عن طريق الإفراط في التعبير عن ديسموتاز الفائق. / أوبيرلي إل دبليو. // إشارة مضادات الأكسدة والاختزال. 2001. - V. 3. - ص 461-72.

275. Okada S. تلف الأنسجة الناجم عن الحديد والسرطان: دور الجذور الحرة للأنواع الأكسجين التفاعلية. / أوكادا س. // باثولجي إنت. 1996. - ف 46. - ص 311-332.

276- أورلوف س. موت الخلايا المبرمج في خلايا العضلات الملساء الوعائية: دور انكماش الخلية. / أورلوف إس إن ، دام تي في ، ترمبلاي ج. // Biochem. بيوفيز. الدقة. البلدية. 1996. V.221. P. 708-715.

277. Padmaja S. تفاعل أكسيد النيتريك مع جذور البيروكسيل العضوية. / Padmaja S ، Huie RE. // Biochem. الدقة المشتركة. 1993. - V. 195. -P. 539-544.

278. Pagnini U. تعديل نشاط الأنثراسيكلين في خلايا أورام الثدي في الكلاب في المختبر بواسطة أسيتات الميدروكسي بروجستيرون. // Pagnini U و Florio S و Lombardi P وآخرون. // Res Vet Sci. - 2000. - V.69. - N.3. ص 255-62.

279. Pandey S. تثبيط موت الخلايا بواسطة الميلاتونين. / باندي س ، لوبيز سي ، جامو أ. // موت الخلايا المبرمج. -2003-V.8.-P. 497-508.

280. بارك ك. دليل على تحفيز نمو الورم البشري بواسطة aminoacid L-arginine. / بارك KGM ، Heyes P.H. ، Blessing K. et al. // Soc. 1991. - V. 50. - P. 139A-145A.

281. بارك ك. ارجينين يحفز السمية الطبيعية للخلايا الليمفاوية البشرية. / بارك KGM ، Heyes P.H. ، Garlick P.J. وآخرون. // بروك. نوتر. soc. 1991. - V. 50. - P. 772A-776A.

282. باركين د. إحصائيات السرطان العالمية في عام 2000. / Parkin D.M. // علم الأورام لانسيت. 2001. - V. 2. - ص 533-543.

283. Patel R. P. اختزال Cu (II) بواسطة هيدروبيروكسيدات الدهون: الآثار المترتبة على أكسدة البروتين الدهني منخفض الكثافة المعتمدة على النحاس. / باتيل آر ب ، سفيستونينكو د ، ويلسون ت ، وآخرون. // Biochem J. 1997. - V. 322. - P. 425433.

284. Pervin S. تخثر الخلايا الناجم عن أكسيد النيتريك وتوقف دورة الخلية لخط خلايا سرطان الثدي البشري (MDA-MB-231): الدور المحتمل لـ cyclin Dl. / بيرفين س ، سينغ ر. ، تشودري ج. // بروك. ناتل. أكاد. الخيال. الولايات المتحدة الأمريكية 2001.-V.98.-P. 3583-3588.

285. Pcivova J. تأثير الأدوية المثبطة لمستقبلات بيتا الأدرينالية على تحرر حمض الأراكيدونيك من الدهون الفوسفورية في الخلايا البدينة للفئران المحفزة. / Pcivova J.، Drabikova K.، Nosal R. // Agent and Action. 1989. - V. 27. - P. 29-32.

286. Pietraforte D. مسار أكسدة إلكترون واحد لتحلل البيروكسينيتريت في بلازما الدم البشري: دليل على تكوين جذور البروتين المتمركز حول التربتوفان. / Pietraforte D.، Minetti M. // Biochem J.- 1997. V. 321.- P. 743-750.

287. Pignatti C. يتوسط أكسيد النيتريك إما تكاثر أو موت الخلايا في خلايا القلب. / Pignatti C. ، Tantini D. ، Stefanelli C. // Amino Acids. - 1999.-V. 16.- P. 181-190.

288- بليسنياك ل. تشكيل فوسفوليبيد ميسيلار المرتبط بالموقع النشط للفوسفوليباز A2. / Plesniak L.A.، Yu L.، Dennis E.A. // الكيمياء الحيوية. 1995 - V. 34. - P. 4943-4951.

289. Polyak K. نموذج لموت الخلايا المبرمج المستحث بـ p53. / بولياك ك.

290. بوتر أ. تحليل التدفق الخلوي لخصوصية مرحلة دورة الخلية لتلف الحمض النووي الناجم عن الإشعاع وبيروكسيد الهيدروجين والدوكسوروبيسين. / بوتر إيه جيه ، جالون كا ، بالانكا بي جيه ، وآخرون. // التسرطن. - 2002. - المجلد 23. - ص 389-401.

291. بريور و. تفاعلات الجذور الحرة في علم الأحياء: بدايات الأكسدة الذاتية للدهون بواسطة الأوزون وثاني أكسيد النيتروجين .// Pryor W.A. // بيئة. منظور الصحة. - 1976.-V. 16 ، -P. 180-181.

292. Radi R. بيروكسينيتريت أكسدة السلفهيدريل. / راضي ر. ، بيكمان ج.س. ، بوش ك.م. وآخرون. // جيه بيول. تشيم. - 1991. - V.226. - ص 4244-4250.

293- Radomski M.K. خلايا سرطان القولون والمستقيم البشرية: التركيب التفاضلي لأكسيد النيتريك يحدد قدرتها على تجميع الصفائح الدموية. / رادومسكي إم ك ، جينكينز دي سي ، هولمز إل. // Cancer Res. 1991.-V.51.-P. 6073-6078.

294- راو د. إنتاج أكسيد النيتريك والمستقلبات الأخرى المحتوية على الحديد أثناء التمثيل الغذائي الاختزالي للنيتروبروسيد بواسطة الميكروسومات والثيول. / Rao D.N.، Cederbaum A.I. // قوس Biochem Biophys. 1995. - ف 321. - ص 363-371.

295. راي ل. إي. عزل وبعض خصائص اختزال الجلوتاثيون من كريات الدم الحمراء في الأرانب. / راي L.E. ، براسكوت ج. // بروك. soc. إكسب. بيول. 1975. - V. 148.-P. 402-409.

296. Renooij W. عدم التناسق الطوبولوجي في التمثيل الغذائي للفوسفوليبيد في أغشية كريات الدم الحمراء في الفئران. / Renooij W. ، Van Golde L.MG ، Zwaal R.F A. ، et al. //يورو. ي بيوتشيم. 1976 - ص 61. - ص 53-58.

297. رايس إيفانس سي. تفاعلات الجذور الحرة مع الدهون وعواقبها المرضية. / رايس إيفانس سي ، بوردون ر. // بروغ. الدقة الدهنية. 1993. ص 32. - ص 71-110.

298. رايلي ب. الجذور الحرة في علم الأحياء: الإجهاد التأكسدي وآثار الإشعاع المؤين. / رايلي ب. // كثافة العمليات. رديات. بيول. 1994 ، V.65.- ص 2733.

299. Risom L. تلف الحمض النووي المؤكسد والتعبير الجيني الدفاعي في رئة الفأر بعد التعرض قصير المدى لجزيئات عادم الديزل عن طريق الاستنشاق. / ريسوم إل ، ديبدال م ، بورنهولدت جيه وآخرون. // التسرطن. - 2003.-V. 24.- ص. 1847-1852.

300. ريزو إم. تحريض موت الخلايا المبرمج بواسطة حمض الأراشيدونيك في خلايا سرطان الدم النخاعي المزمن. / Rizzo MT و Regazzi E. و Garau D. و Acard L. et al. // الدقة السرطان. 1999. - V. 59. - P. 5047-5053.

301. Robles S. J. توقيف دائم لدورة الخلية في الخلايا الليفية البشرية الطبيعية المتكاثرة بشكل غير متزامن والتي عولجت بدوكسوروبيسين أو إيتوبوسيد ولكن ليس كامبتوثيسين. / روبلز س ج // Biochem. فارماكول. 1999. - المجلد 58.- ص 675-685.

302. Romagnani P. IP-10 وإنتاج Mig بواسطة الخلايا الكبيبية في التهاب كبيبات الكلى التكاثري البشري والتنظيم بواسطة أكسيد النيتريك. // Romagnani P و Lazzeri E و Lasagni L و Mavilia C وآخرون. // J. Am. soc. نفرول. - 2002. - المجلد 133. - NI - ص 53-64.

303. Rose D. آثار الأحماض الدهنية ومثبطات تخليق الإيكوزانويد على نمو خط خلايا سرطان الثدي البشري في المزرعة. / Rose D.، Connolly M. // Cancar Res. 1990.-V. 50.- ص 7139-7144.

304. روسي م. تحليل أنشطة إنزيم الجلوتاثيون بيرنديت في اثنين من الأورام الكبدية المختلفة في الفئران وفي الكبد الطبيعي فيما يتعلق بدورهم في مقاومة الإجهاد التأكسدي. / روسي م ، ديانزاني م. // توموري. -1988.-المجلد. 74.- ص. 617-621.

305. ساكاي ت. تثبيط تحريض NO سينثيز بواسطة عقار مضاد للسرطان 4 "-بي-دوكسوروبيسين في الفئران. / ساكاي ت. ، موراماتسو آي ، هاياشي إن وآخرون. // الجنرال فارماكول. 1996. - المجلد 8 . - ص 1367 - 1372.

306. أكسيد النيتريك سالفميني ينشط إنزيمات سيكلوكسيجيناز. / سالفيميني د ، ميسكو ت. //Proc.Natl. أكاد. سي. الولايات المتحدة الأمريكية. 1993.-90.- ص 7240-7244.

307 Salvemini D. تنظيم إنتاج البروستاغلاندين بأكسيد النيتريك ؛ تحليل في الجسم الحي. / سالفيميني د. ، تسوية S.L. ، Masferer J.L. / بريتيش جيه فارماكول. - 1995.-Y. 114 ، - ص 1171-1178.

308. Sandler S. استراتيجيات تجريبية جديدة لمنع تطور مرض السكري من النوع 1. / Sandler S و Andersson AK و Barbu A وآخرون. // يو بي إس. جيه ميد. ساي. - 2000. V.105. - ن 2 - ص17 - 34.

309. Sandstrom P.A. يمنع إنتاج الأوتوكرين من الكاتلاز خارج الخلية موت الخلايا المبرمج لخط الخلايا التائية CEM البشري في وسط خالٍ من الصمغ. / ساندستروم بي إيه ، باتكي تي إم. //Proc.Natl. أكاد. سي. الولايات المتحدة الأمريكية. 1993.-V.90.-P. 4708-4712.

310. Schenk H. تأثير مميز للثيوريدوكسين ومضادات الأكسدة على تنشيط عوامل النسخ NF-kB و AP-1. / شينك هـ. ، كلاين م ، إردبروجر دبليو ، وآخرون. //Proc.Natl. أكاد. سي. الولايات المتحدة الأمريكية. 1994. - V 91. - ص 1672-1676.

311. Schreck R. يتوسط الأكسجين التفاعلي كمراسلة مستخدمة على نطاق واسع على ما يبدو في تنشيط عامل النسخ NF-kappa B و HIV-1. / Schreck R.، Richer P.، Baeuerle P. A. // EMBO Journal. 1991. - رقم 10.-P. 2247-2258.

312. شولر م. آليات موت الخلايا المبرمج المعتمد على p53 .// Schuler M.، Green D.R. // Biochem. soc. ترانس. - 2001. - المجلد 29. - ص 684-688.

313 Scorrano L. يتسبب حمض الأراكيدونيك في موت الخلايا من خلال انتقال نفاذية الميتوكوندريا. / Scorrano L. ، Penzo D. ، Petronilli V. ، Pagano F. ، Bernardi P. // J. Biol. علم. - 2001. - V. 276. - ص 1203512040.

314. Scorza G. دور الأسكوربات وثيول البروتين في إطلاق أكسيد النيتريك من S-nitroso-albumin و S-nitroso-glutathione في بلازما الإنسان. / Scorza G. ، Pietraforte D. ، Minetti M. // Free Rad. بيول. ميد. 1997.-V.22.-P. 633-642.

315. Sedlis S.P. آثار ليسوفوسفاتيديل كولين على خلايا القلب المزروعة: ارتباط معدل الامتصاص ومدى التراكم بإصابة الخلية. / Sedlis S.P. ، Seqeira J.M. ، Ahumada GG ، وآخرون. // J. Lab. كلين. ميد. -1988.-V. 112- ص. 745-754.

316. سين سي. مضادات الأكسدة وتنظيم الأكسدة والاختزال للنسخ الجيني. / Sen C.K.، Packer L. // FASEB J. 1996.- V. 10.- P. 709-720.

317 سيريل د. الإجهاد التأكسدي والتسرطن المرتبط بالتهاب القولون التقرحي: دراسات في نماذج البشر والحيوانات. / Seril D.N. ، Liao J. ، Yang G-Y. ، Yang C.S. // التسرطن. - 2003. - الخامس 24. ص 353-362.

318. Sevanian A.، Muakkassah-Kelley S.F.، Montestruque S. بيوتشيم. بيوفيز. 1983. V. 223. - ص 441-452.

319. شين ج. أورام الكبد لأكسيد ثلاثي ميثيلارسين في ذكور فئران فيشر 344 - مرتبطة بتلف الحمض النووي المؤكسد وتعزيز تكاثر الخلايا. / شين جيه ، وانيبوتشي هـ ، وسالم إ. وآخرون. // التسرطن. -2003-V. 24.- ص. 1827-1835.

320. شي Q. تأثير اختلال الجين سينثاز أكسيد النيتريك الثاني على نمو الورم والورم الخبيث. // شي كيو ، شيونغ س ، وانغ ب ، وآخرون. // الدقة السرطان. - 2000. - V. 60.-P. 2579-2583.

321. شيبانوما م. تحريض تكرار الحمض النووي والتعبير عن الجينات البروتونية c-myc و c-fos في خلايا Balb / 3T3 الهادئة بواسطة أوكسيديز الزانثين الزانثين. / M. Shibanuma ، T. Kuroki ، M. Nose // Oncogene. -1988. - ف. 3.- ص. 17-21.

322. شيبانوما م. التحفيز بواسطة بيروكسيد الهيدروجين لتخليق الحمض النووي التعبير الجيني للعائلة والفسفرة لبروتين معين في خلايا Balb / 3T3 الهادئة. / M. Shibanuma ، T. Kuroki ، K. Nose // Oncogene. 1990. - V. 3. - ص 27-32.

323- شنودة. يحدد مستوى تعبير Bcl-2 الوظيفة المضادة أو proapoptotic. / Shinoura N.، Yoshida Y.، Nishimura M.، Muramatsu Y.، Asai A. // Cancer Res.- 1999.- V. 59.- P. 4119-4128.

324. Siegert A. أكسيد النيتريك لخطوط خلايا سرطان القولون والمستقيم البشري يعزز غزو الخلايا السرطانية. / Siegert A. ، Rosenberg C. ، Schmitt W.D. ، et all. // ش. J. السرطان. -2002.-V.86.-N.8. ص 1310-1315.

325. Sies H. // الإجهاد التأكسدي: المؤكسدات ومضادات الأكسدة. نيويورك: مطبعة أكاديمية. 1991. - 128 ص.

326. سينغ س. أكسيد نيريك ، الوسيط البيولوجي للعقد: حقيقة أم خيال. / سينغ س. ، إيفانز ت. //Eur.Respir. J. -1997، - V.10. - P. 699-707.

327. Smalowski W.E. التعرض لأكسيد النيتريك يمنع تحريض الخلايا القاتلة التي تنشط الليمفوكين عن طريق تحريض موت الخلايا المبرمج. /

328. Smalowski W.E.، Yim C.-Y.، McGregor J.R. // أكسيد النيتريك: علم الأحياء والكيمياء. 1998. - V. 2. - ص 45-56.

329. سميث ت. تلف الحمض النووي ومخاطر الإصابة بسرطان الثدي. / سميث تي آر ، ميلر إم إس ، لومان ك. // التسرطن. 2003. - V. 24. - P. 883-889.

330. م. تسرطن المعادن: آثار مهانية. / سنو إي. // فارماكول هناك. 1992. - الخامس 53. - ص 31-65.

331 سانت. كلير أوك. الحمض النووي التكميلي يرمز لسرطان القولون ديسموتاز المنغنيز الفائق والتعبير عن الجين في الخلايا البشرية. /شارع. كلير أوك. وهولندا ج. // الدقة السرطان. 1991. - V. 51. - P. 939-943.

332. Stein C. S. مشاركة أكسيد النيتريك في الحد من انتشار خلايا العضلات الملساء باستخدام IFN-gamma بوساطة IFN. / شتاين سي إس ، فابري زد ، مورفي إس ، هارت إم إن. // مول. إمونول. 1995. - V. 32. - P. 96573.

333 Stirpe F. التحفيز بواسطة زانثين أوكسيديز من 3T3 الخلايا الليفية السويسرية والخلايا الليمفاوية البشرية. / Stirpe F. ، Higgins T. ، Tazzori P. L. ، Rosengurt E. // Exp. دقة الخلية. 1999.-V. 192- ص. 635-638.

334. صن واي الجذور الحرة ، الإنزيمات المضادة للأكسدة ، والسرطنة. / Y. Sun // Free Radic. بيول. ميد. 1990. - V. 8، - P. 583-599.

335. صن Y. خفضت إنزيمات مضادات الأكسدة في خلايا كبد الفأر الجنينية المحولة تلقائيًا في المزرعة. / صن واي ، أوبيرلي إل دبليو ، إيلويل ج. وسييرا ريفيرا E. // التسرطن. 1993. - V. 14. - ص 1457-1463.

336. تاكي واي. أدلة على تورط انزيمات الأكسدة الحلقية -2 في تكاثر سطرين من الخلايا السرطانية المعدية المعوية. / تاكيي واي ، كوباياشي آي ، ناغانو ك وآخرون. // بروستاغلاند. Leukotriens و Essent. أحماض دهنية. 1996.-V.55.-P. 179-183.

337. يحفز Terwel D. S-nitroso-N-acetylpenicillamine و nitroprusside موت الخلايا المبرمج في خط الخلايا العصبية عن طريق إنتاج جزيئات تفاعلية مختلفة. / Terwel D و Nieland LJ و Schutte B وآخرون. // يورو. فارماكول - 2000.-V. 14.-ص 19 - 33.

338- ثام د. زيادة التعبير عن البيروكسيداز الجلدي خارج الخلية في الفئران المصابة بالتهاب القولون التجريبي الناجم عن كبريتات الصوديوم. / ثام د.م. ، ويتن جيه سي ، كوهين هج. // بيدياتر. الدقة. 2002. - V. 5. - ص 641-646.

339. Thannickal V.J. التنظيم المعتمد على رأس والمستقل لأنواع الأكسجين التفاعلي بواسطة عوامل النمو الانقسامية و TGF- (31. / Thannickal VJ / FASEB J.- 2000.- V.14.- P. 1741-1748.

340- عبدالمجيد عبدالمجيد. دور الجذور الحرة المشتقة من الأكسجين وأكسيد النيتريك في مضاد انتشار السيتوكين لخلايا سرطان البنكرياس. / توماس دبليو جيه ، توماس دي إل ، كنيزيتيك ج إيه ، وآخرون. // علم الادوية العصبية. -2002.- V.-42.-N.2.-P.262-269.

341. Tormos C. دور الجلوتاثيون في تحريض موت الخلايا المبرمج و c-fos و c-jun mRNAs عن طريق الإجهاد التأكسدي في الخلايا السرطانية / Tormos C. ، Javier Chaves F. ، Garcia M.J. ، et all. // السرطان ليت. 2004. - V.208. - ص 103-113.

342. Tsudji S. دليل لتورط انزيمات الأكسدة الحلقية -2 في تكاثر سطرين من الخلايا السرطانية المعدية المعوية. / Tsudji S.، Kawano S.، Sawaoka

343. H.، Takei Y. I I Prostagland. Leukotriens ans Essent. أحماض دهنية. 1996.-V.55.-P. 179-183.

344- أم هـ. يتوسط Fas موت الخلايا المبرمج في حيدات الإنسان من خلال مسار يعتمد على الأكسجين التفاعلي. / Um H.D.، Orenstein J.M.، Wahl S.M. // J. Immunol. 1996. - V.156.- ص 3469-34-77.

345. Umansky V. الخلايا البطانية المنشطة تحفز موت الخلايا المبرمج في خلايا الليمفوما: دور أكسيد النيتريك. / أومانسكي ف ، بوكور إم ، شيرماتشر ف ، وآخرون. / int. J. أونكول. 1997. - V. 10. - ص 465-471.

346. Van der Woude C.J. التهاب مزمن ، موت الخلايا المبرمج وآفات ما قبل الخبيثة في الجهاز الهضمي. / Van der Woude CJ، Kleibeuker JH، Jansen PL، Moshage H. // Apoptosis. - 2004. - V.9.- P. 123-130.

347- فاسكوفسكي ف. كاشف عالمي لتحليل الدهون الفوسفورية. / Vaskovsky V.E. ، Kostetsky E. ، Vasendin I.A. // J. اللوني / -1975. -الخامس. 115 - ص 129 - 142.

348- فاسكوفسكي ف. كاشف Junguikkel المعدل لاكتشاف الدهون الفوسفورية والمركبات الفوسفورية الأخرى على كروماتوجرام الطبقة الرقيقة. / Vaskovsky V.E.، Latyshev N. // J. Chromatography / -1975.-V.115.-P.246-249.

349. Vetrovsky P. الآلية المحتملة لإنتاج أكسيد النيتريك من N-hydroxy-L-arginine أو hydroxylamine بواسطة superoxide ion. / Vetrovsky P.، Stoclet J.، Entlicher G. // Int.J. بيوتشيم. زنزانة. بيول. 1996. - V28. - ص 1311-1318.

350. وانغ ح. قياس الإجهاد التأكسدي الخلوي بمقايسة ثنائي كلورو فلوريسئين باستخدام قارئ الصفيحة الدقيقة. / وانغ هـ ، جوزيف ج أ. // فري راد. بيول. متوسط- 1999. V.27.- ص 612-616.

351. Wasylyk C. ويؤثر التحويل الجيني للـ Ets على تنظيم الأكسدة والاختزال في الجسم الحي وفي المختبر. / Wasylyk C.، Wasylyk B. // Nucleic Acids Res. 1993. المجلد. 21.- ص. 523-529.

352. Weinberg R.A. الجينات الزائدة للورم. / واينبرغ ر. // Science.-1991.-V.254.-P. 1138-1146.

353. Weinstein D. M. تشكيل بيروكسينيتريت كادياك واختلال وظيفي في البطين الأيسر بعد علاج دوكسوروبيسين في الفئران. / وينشتاين دي إم ، ميهم إم جي ، باور ج. // J فارماكول إكسب. تير. 2000. - V. 294. - P. 396401.

354. ويتن ج. يفرز البيروكسيداز الجلدي خارج الخلية بشكل أساسي عن طريق خلايا الأنابيب الكلوية القريبة البشرية. / ويتن جيه سي ، بهامري س ، ثام د.م. ، كوهين هـ ج. // صباحا. J. الكلوي. فيسيول. 2002. - V. 283، - P. F20 - F28.

355- ويلسون ر. الجذور العضوية الحرة البيروكسي كعوامل نهائية في سمية الأكسجين. / ويلسون ر. // الاكسدة. L. ، أكاد. يضعط. - 1985. - ص 41-72.

356. وينتر م. محتوى الكربونيل الناجم عن الجذور الحرة في بروتين الهامستر المعالج بالإستروجين يعاير عن طريق تقليل هيدريد الصوديوم (3H) / Winter M. وليهر ج. // جيه بيول. تشيم. 1991. - V. 66 ، No. 2. - P. 14446-14450.

357. Xu Q. الدفاع الخلوي ضد موت الخلايا المبرمج المستحث بـ H202 عبر مسار MAP kinase-MKP-1. / Xu Q. و Konta T. و Nakayama K. et all. // Free Radic. بيول. ميد. 2004. - V.36. - ص 985-993.

358. Xu W. أكسيد النيتريك ينظم التعبير عن DNA-PKcs لحماية الخلايا من العوامل المضادة للأورام المدمرة للحمض النووي. / شو دبليو ، ليو إل ، سميث جي سي ، تشارلز إل جي. // نات. زنزانة. بيول. 2000. - م 2 - رقم 6 - ص 339-345.

359. ياماموتو س. تعزيز الورم وسلسلة حمض الأراكيدونيك. / Yamamoto S. // Nippon Yakurigaku Zasshi. - 1993.-V. 101.-N.6.- ص 34961.

360. ياماموتو ت. مانحون أكسيد النيتريك. / ياماموتو ت. ، بينج آر جيه. // بروك. soc. إكسب. بيول. ميد. 2000. - V. 225. - P. 1-10.

361. يانغ ج. إشارات v-Ha-ras الانقسامية من خلال الأكسيد الفائق وأنواع الأكسجين التفاعلية المشتقة. / Yang JQ ، Buettner GR ، Domann FE ، Li Q ،

362. Engelhardt JF، Weydert CD، Oberley LW. 11 مضاد للسرطان Res.- 2001.- V.21-P. 3949-56.

363- يانغ أ. التحوير المختبري للأنزيمات المضادة للأكسدة في الظهارة الكلوية الطبيعية والخبيثة. / آه. يانغ ، ت. أوبيرلي ، إل دبليو. أوبيرلي ، إس إم. شميد ، ك. كامينغز. // In Vitro Cell Dev. بيول. 1987 - في 23 ، رقم 8.-P. 546-558.

364. Yang F. تحوير أكسيد النيتريك أثار موت الخلايا المبرمج بواسطة الهدف p53-downstream p21 (WAF1 / CIP1). / يانغ ف. ، كنيثين أ ، برون ب. // جيه لوكوك. بيول. -2000. -V.69. - ص 916-922.

365. Yu B. P. الدفاعات الخلوية ضد الأضرار الناجمة عن أنواع الأكسجين التفاعلية. / ب. يو. // فيسيول. إعادة النظر. 1994. - ص 74 ، رقم 1. - ص 139-162.

366 Zhang R. Thioredoxin-2 يثبط موت الخلايا المبرمج الموجود في الميتوكوندريا ASK 1-Mediated Apoptosis بطريقة JNK المستقلة. / زانغ ر ، اللمكي ر ، باي ل. وآخرون. // سير الدقة. 2004. - المجلد 94 - ص 1483 - 1491.

367- زانغ إكس. تفلت خلايا الورم الميلانيني النقيلي من الترصد المناعي من خلال آلية جديدة لإطلاق أكسيد النيتريك للحث على اختلال وظيفي في الخلايا المناعية. / X.M. Zhang ، Q. Xu // Eur. J. Surg. - 2001، - V.167. - N. 7، - P. 484-489.