ُخمارة:ايفروليموس

الصانع:نوفارتيس فارما شتاين ايه جي

التصنيف التشريحي - العلاجي - الكيميائي:ايفروليموس

رقم التسجيل في جمهورية كازاخستان:رقم RK-LS-5 رقم 019539

فترة التسجيل: 10.10.2017 - 10.10.2022

تعليمات

اسم تجاري

أفينيتور ®

الاسم الدولي غير المسجل الملكية

ايفروليموس

شكل جرعات

أقراص 5 مجم و 10 مجم

مُجَمَّع

قرص واحد يحتوي على

المادة الفعالة -ايفيروليمس 5 مجم أو 10 مجم

سواغ: لاكتوز لا مائي ، كروسبوفيدون ، هيدروكسي بروبيل ميثيل سلولوز ، لاكتوز مونوهيدرات ، ستيرات المغنيسيوم ، بوتيل هيدروكسي تولوين (BHT).

وصف

أقراص من الأبيض إلى الأصفر قليلاً ، مستطيلة ، حواف مشطوفة ، غير مسجلة ، محفورة "NVR" على جانب واحد و "5" (لجرعة 5 مجم) أو "UHE" (لجرعة 10 مجم) على الجانب الآخر.

مجموعة العلاج الدوائي

الأدوية المضادة للسرطان. أدوية أخرى مضادة للسرطان. مثبطات بروتين كينيز. ايفروليموس.

كود ATX L01XE10

الخصائص الدوائية

الدوائية

مص

عند تناول عقار Afinitor® في المرضى الذين يعانون من أورام صلبة متقدمة ، يصل تركيز Everolimus إلى ذروة قيمة 1-2 ساعة بعد تناوله بجرعات من 5 إلى 70 مجم على معدة فارغة أو مع كمية صغيرة من الطعام الخالي من الدهون.

يختلف Cmax بما يتناسب مع الجرعة في النطاق من 5 إلى 10 مجم عند تناول الدواء يوميًا. عند تناول جرعات مفردة من إفيروليمس 20 مجم وما فوق ، تحدث الزيادة في Cmax أقل من الجرعة ، ومع ذلك ، فإن المنطقة الواقعة تحت منحنى وقت التركيز (AUC) تزداد بشكل متناسب مع الجرعة عند تناولها في نطاق الجرعة من 5 مجم إلى 70 ملغ من الدواء.

تأثير الطعام

في الأشخاص الأصحاء ، قللت الوجبة الغنية بالدهون من التعرض الجهازي لـ everolimus 10 مجم (كما تم قياسه بالجامعة الأمريكية بالقاهرة) بنسبة 22٪ وأعلى تركيز في البلازما ، Cmax ، بنسبة 54٪. قلل النظام الغذائي قليل الدسم من المساحة تحت المنحنى بنسبة 32٪ و Cmax بنسبة 42٪. ومع ذلك ، لم يكن لتناول الطعام أي تأثير معنوي على وقت التركيز لمرحلة ما بعد الامتصاص.

توزيع

نسبة الدم / البلازما لـ everolimus ، اعتمادًا على التركيز في النطاق من 5 إلى 5000 نانوغرام / مل ، من 17٪ إلى 73٪. تبلغ كمية إيفيروليموس في البلازما ما يقرب من 20 ٪ من التركيز الكلي في الدم ، والذي لوحظ في مرضى السرطان الذين يتناولون أفينيتور 10 ملغ / يوم. تصل نسبة ارتباط بروتين البلازما إلى 74٪ في كل من المتطوعين الأصحاء والمرضى المصابين بضعف كبدي معتدل.

في الدراسات التجريبية على الحيوانات ، تبين أنه بعد الإعطاء عن طريق الوريد ، تعتمد نفاذية إيفروليموس عبر الحاجز الدموي الدماغي (BBB) ​​على الجرعة غير الخطية ، مما يشير إلى تشبع مضخة الحاجز الدموي الدماغي ، مما يضمن أن الدواء يدخل إلى أنسجة المخ من الدم. كما تم إثبات تغلغل everolimus من خلال BBB في الحيوانات عندما يتم تناول الدواء عن طريق الفم.

التمثيل الغذائي

Everolimus عبارة عن ركيزة لـ CYP3A4 و P-glycoprotein (PgP). بعد تناوله عن طريق الفم ، يعتبر إيفروليموس هو المكون الرئيسي المنتشر في دم الإنسان. تم الكشف عن ستة مستقلبات رئيسية من everolimus في دم الإنسان ، بما في ذلك ثلاثة مستقلبات monohydroxylated ، واثنين من منتجات hydroxylated مفتوحة الحلقة ، و everolimus phosphatidylcholine المتقارن. تم العثور على هذه المستقلبات أيضًا في الحيوانات في دراسات السمية. كان نشاط هذه المستقلبات أقل بنحو 100 مرة من نشاط إيفيروليموس. وبالتالي ، يلعب everolimus دورًا رئيسيًا في النشاط الدوائي العام.

إزالة

لم يتم إجراء دراسات محددة للتخلص من مرضى السرطان ، ولكن توجد بيانات من دراسات أجريت على مرضى زراعة الأعضاء. بعد جرعة واحدة من إيفروليموس الذي يحمل علامة إشعاعية مع السيكلوسبورين ، تم إفراز 80٪ من النشاط الإشعاعي في البراز و 5٪ في البول. لم يتم الكشف عن المادة الأم في البراز والبول.

متوسط ​​عمر النصف للتخلص من everolimus حوالي 30 ساعة.

الحرائك الدوائية للحالة الثابتة

بعد إعطاء Afinitor® للمرضى الذين يعانون من أورام صلبة متقدمة ، كانت قيمة AUC0-ثابتة الحالة متناسبة مع الجرعة على مدى الجرعة اليومية من 5 إلى 10 ملغ. تم الوصول إلى حالة الثبات في غضون أسبوعين. قيمة Cmax هي جرعة متناسبة بين 5 و 10 ملغ. يتم ملاحظة قيمة tmax بعد 1-2 ساعة من الجرعة. ارتبطت قيمة AUC0-τ وتركيز الحوض قبل الجرعة بشكل كبير مع everolimus اليومي.

مجموعات خاصة من المرضى

ضعف وظائف الكبد

كان متوسط ​​AUC لـ everolimus في 8 أشخاص يعانون من اختلال كبدي معتدل (فئة Child-Pugh B) ضعف ذلك من 8 أشخاص لديهم وظائف كبد طبيعية.

في 34 شخصًا يعانون من اختلالات وظيفية مختلفة في الكبد ، زاد التعرض الجهازي للدواء (AUC (0-inf)) بمقدار 1.6 و 3.3 و 3.6 مرة في وجود طفيفة (Child-Pugh class A) ، معتدلة (Child-Pugh class B ) ودرجات شديدة من اختلال وظائف الكبد (فئة Child-Pugh C) على التوالي.

ضعف وظائف الكلى

في المرضى الذين يعانون من أورام صلبة متقدمة ، لم يتم العثور على تأثير كبير لتصفية الكرياتينين (25-178 مل / دقيقة) على قيمة CL / F لـ everolimus. اختلال وظائف الكلى بعد الزرع (نطاق تصفية الكرياتينين 11-107 مل / دقيقة) لم يؤثر على الحرائك الدوائية لـ everolimus في مرضى الزرع.

المرضى المسنين

في تقييم الحرائك الدوائية لمرضى السرطان ، لم يتم العثور على تأثير كبير للعمر (27-85 سنة) على تصفية إيفيروليموس عند تناوله عن طريق الفم.

عِرق

تتشابه عملية التصفية عن طريق الفم لـ everolimus (CL / F) في مرضى السرطان اليابانيين ومرضى القوقاز الذين يعانون من وظائف الكبد المماثلة. بناءً على تحليل الحرائك الدوائية للسكان ، فإن التصفية الفموية لـ everolimus (CL / F) في المرضى السود أعلى بنسبة 20 ٪ في المتوسط ​​من المرضى القوقازيين المزروعين.

الديناميكا الدوائية

آلية العمل

Everolimus مثبط انتقائي لـ mTOR (هدف الثدييات من rapamycin). mTOR هو سيرين ثريونين كيناز الرئيسي ، والذي يزداد نشاطه أثناء تطور العديد من أنواع السرطان البشري.

يرتبط Everolimus بالبروتين داخل الخلايا FKBP-12 ، مكونًا مركبًا يثبط نشاط مركب 1mTOR (mTORC1). يمنع تثبيط مسار إشارات mTORC1 الترجمة وتخليق البروتين عن طريق تقليل نشاط بروتين الريبوسوم كيناز S6 (S6K1) وعامل بدء حقيقيات النوى 4E (4EBP-1) ، والذي ينظم وظيفة البروتينات المشاركة في دورة الخلية ، وتكوين الأوعية. وتحلل السكر ، مما يؤدي لاحقًا إلى تثبيط نمو الورم وتقليل التعبير عن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) ، مما يعزز عمليات تكوين الأوعية الدموية للورم. Everolimus مثبط قوي لنمو وانتشار الخلايا السرطانية والخلايا البطانية والخلايا الليفية وخلايا العضلات الملساء للأوعية الدموية ويقلل من تحلل السكر في الأورام الصلبة. في المختبر و في فيفو.

مؤشرات للاستخدام

سرطان الثدي المتقدم الإيجابي للمستقبلات الهرمونية بالاشتراك مع مثبطات الأروماتاز ​​، بعد العلاج الهرموني السابق في النساء بعد سن اليأس

أورام الغدد الصم العصبية الشائعة في البنكرياس

سرطان الخلايا الكلوية المتقدم

علاج المرضى الذين يعانون من مرض التصلب الجلدي (TSC) وأورام الأوعية الدموية الكلوية التي لا تتطلب التدخل الجراحي الفوري

علاج المرضى الذين يعانون من متلازمة النفق الرسغي وورم نجمي الخلايا العملاقة غير الجراحي (سيجا)

الجرعة وطريقة الاستعمال

يجب أن يتم وصف العلاج باستخدام Afinitor فقط من قبل طبيب خبير في استخدام العلاج المضاد للسرطان وفي علاج المرضى الذين يعانون من CTS.

إذا فاتتك جرعة ، لا تأخذ جرعة إضافية ، ولكن خذ الجرعة التالية الموصوفة المعتادة.

يجب تناول أفينيتور عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا في نفس الوقت كل يوم ، بغض النظر عن تناول الطعام.

يتم ابتلاع الأقراص مع كوب من الماء. لا ينبغي مضغ الأقراص أو سحقها. إذا لم يستطع المريض ابتلاع القرص ، يجب إذابة الدواء تمامًا في كوب من الماء (حوالي 30 مل) ، مع التحريك برفق حتى تذوب الأقراص (الأقراص) تمامًا (حوالي 7 دقائق) ، مباشرة قبل تناول الدواء. ثم يجب شطف الكوب بنفس كمية الماء وشرب المحتويات تمامًا لضمان أخذ الجرعة الكاملة من الدواء.

الجرعة في سرطان الثدي المتقدم الإيجابي لمستقبلات الهرمون ، شائع أورام الغدد الصم العصبية في البنكرياس ، سرطان الكلى، CTS مع ورم وعائي وعائي كلوي : الجرعة الموصى بها من Afinitor® هي 10 ملغ تؤخذ مرة واحدة في اليوم.

جرعة لـ CTS مع ورم الخلايا النجمية العملاقة تحت الوراثة (SEGA):

قد تكون هناك حاجة إلى معايرة الجرعة بعناية لتحقيق التأثير العلاجي الأمثل. يتم اختيار الجرعات الفعالة التي يمكن تحملها للمرضى بشكل فردي. قد يتداخل العلاج المضاد للصرع المصاحب مع عملية التمثيل الغذائي لـ everolimus وقد يساهم في التباين في نتائج المريض. يتم تحديد طريقة التطبيق على أساس مساحة سطح الجسم (BSA ، بالمتر المربع) باستخدام صيغة Dubois ، حيث يقاس الوزن (W) بالكيلوجرام والارتفاع (H) بالسنتيمتر:

PPT \ u003d (W0.425 × H0.725) × 0.007184

جرعة البدء اليومية الموصى بها من Afinitor® لعلاج المرضى الذين يعانون من CTS تقدم مع SEGA هي 4.5 مجم / م 2 ، مقربًا إلى أقرب جرعة من أقراص Afinitor®. يوصى بجرعة أولية أعلى من 7 مجم / م 2 للمرضى الذين تتراوح أعمارهم من 1 إلى 3 سنوات (غير مدرجة) ، بناءً على نمذجة الحرائك الدوائية. يمكنك الجمع بين جرعات مختلفة من الأقراص لتحقيق الجرعة المطلوبة.

يجب تقييم تراكيز إفيروليمس في الدم الكامل بعد أسبوع على الأقل من بدء العلاج في المرضى المسنين< 3 лет и приблизительно через 2 недели после начала лечения пациентов в возрасте ≥ 3 лет. Дозу необходимо титровать так, чтобы получить минимальные концентрации от 5 до 15 нг/мл. Для достижения оптимальной эффективности дозу можно увеличивать с учетом переносимости так, чтобы получить более высокую минимальную концентрацию в пределах целевого диапазона.

توصيات الجرعات لمرضى الأطفال المصابين بـ "صحة" يمكن مقارنتها بجرعات المرضى البالغين المصابين بـ "صحة" ، باستثناء المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين سنة واحدة (ولكن لا تشمل) 3 سنوات ، وبجرعات للمرضى الذين يعانون من خلل في وظائف الكبد.

يجب تحديد مقدار `` صحة '' بعد 3 أشهر تقريبًا من بدء العلاج مع Afinitor ، مع تعديل الجرعة اللاحقة مع الأخذ في الاعتبار التغيير في حجم `` صحة '' المقابل للحد الأدنى من التركيز والتحمل.

بعد تثبيت الجرعة ، يجب إجراء مراقبة الحد الأدنى للتركيز كل 3-6 أشهر في المرضى الذين يعانون من تغير في مساحة سطح الجسم ، وكل 6-12 شهرًا في المرضى الذين لديهم مساحة سطح ثابتة من الجسم خلال فترة العلاج بأكملها.

استمر في العلاج حتى تتحقق الفائدة السريرية أو حتى تظهر علامات السمية غير المقبولة.

في حالة فقدان جرعة ، يجب ألا يأخذ المريض جرعة إضافية ، بل يجب أن يأخذ الجرعة التالية على النحو الموصوف.

تعديل الجرعة بسبب ردود الفعل السلبية

قد تتطلب إدارة التفاعلات الضائرة الشديدة أو التي لا تطاق توقفًا مؤقتًا للعلاج (مع أو بدون تخفيض الجرعة) أو التوقف عن علاج Afinitor. بالنسبة للتفاعلات الضائرة من الدرجة الأولى ، لا يلزم عادةً تعديل الجرعة. إذا كان تخفيض الجرعة مطلوبًا ، يجب أن تكون الجرعة المقترحة أقل بنسبة 50٪ تقريبًا (5 مجم يوميًا) من الجرعة اليومية المستخدمة سابقًا. عندما يتم تقليل الجرعات إلى ما دون أدنى تركيز ، يجب أخذ جرعة كل يومين في الاعتبار.

الجدول 1

تعديل جرعة Afinitor ® وتوصيات لإدارة التفاعلات الدوائية الضارة

تاثير العقار السلبي	خطورة1
التهاب رئوي غير معدي	الدرجة 2 (وجود أعراض لا تؤثر على أنشطة الحياة اليومية) الدرجة 3 (وجود أعراض تؤثر على أنشطة الحياة اليومية ، مطلوب العلاج بالأكسجين) الدرجة 4 (لوحظت أعراض مهددة للحياة ، يشار إلى تهوية إضافية)	ضع في اعتبارك مقاطعة العلاج واستبعاد العدوى وفكر في العلاج بالكورتيكوستيرويد حتى تتحسن الأعراض إلى الدرجة< 1. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50% (5 мг). توقف عن تناول الدواء إذا لم تتحسن الأعراض في غضون 4 أسابيع. توقف عن تناول أفينيتور حتى تتحسن الأعراض إلى الدرجة<1. Рассмотреть возможность возобновления приема препарата Афинитор®, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50 % (5 мг). Если симптомы Степени 3 не проходят, следует отменить данный препарат.
التهاب الفم	الدرجة 2 (أعراض التهاب الفم الشديدة ، ولكن يتم الحفاظ على وظائف البلع والمضغ ، والنظام الغذائي طبيعي) الدرجة 3 (أعراض حادة من التهاب الفم ، ضعف وظائف البلع والمضغ) الدرجة 4 (الأعراض المرتبطة بعواقب تهدد الحياة)	استأنف Afinitor بنفس الجرعة. في حالة تكرار التهاب الفم من الدرجة الثانية ، توقف عن تناول الدواء حتى تتحسن الحالة إلى الدرجة< 1. انقطاع مؤقت في الاستقبال حتى تتحسن الحالة إلى حد ما< 1. استأنف الدواء مع تقليل الجرعة اليومية المستخدمة سابقًا بنسبة 50٪ على الأقل. توقف عن تناول أفينيتور.
سمية أخرى غير دموية (باستثناء حالات التمثيل الغذائي)	الدرجة 2 الدرجة 3 الدرجة 4	إذا كانت السمية مقبولة ، إذا أصبحت السمية لا تطاق ، فمن الضروري التوقف المؤقت للجرعة حتى تتحسن الحالة إلى حد ما<1. Восстановите прием препарата Афинитор® в той же дозе. في حالة حدوث تكرار للسمية من الدرجة 2 ، توقف عن Afinitor حتى تتحسن الحالة إلى الدرجة<1. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50%. توقف مؤقت للجرعة حتى تتحسن الحالة إلى حد ما<1. استأنف الدواء مع تقليل الجرعة اليومية المستخدمة سابقًا بنسبة 50٪ على الأقل. في حالة حدوث انتكاس للسمية من الدرجة 3 ، يجب إيقاف Afinitor. توقف عن تناول أفينيتور وتناول العلاج الطبي المناسب.
أحداث التمثيل الغذائي (مثل ارتفاع السكر في الدم وعسر شحميات الدم)	الدرجة 2 الدرجة 3 الدرجة 4	تعديل الجرعة غير مطلوب. توقف مؤقت للجرعة. استأنف الدواء مع تقليل الجرعة اليومية المستخدمة سابقًا بنسبة 50٪ على الأقل. توقف عن تناول أفينيتور
قلة الصفيحات	الدرجة 2 (<75, ≥ 50 x 109/л) الصف 3 و 4 (<50 x 109/л)	توقف مؤقت للجرعة حتى تتحسن الحالة إلى الدرجة 1. استأنف Afinitor بنفس الجرعة. توقف مؤقت للجرعة حتى تتحسن الحالة إلى الدرجة 1. استأنف الدواء مع تقليل الجرعة اليومية المستخدمة سابقًا بنسبة 50٪ على الأقل.
العدلات	الدرجة 2 الدرجة 3 (<1, ≥0,5 x 109/л) الدرجة 4 (<0,5 x 109/л)	تعديل الجرعة غير مطلوب. توقف مؤقت للجرعة حتى التحسن إلى الدرجة 2 (1 × 109 / لتر). استأنف الدواء مع تقليل الجرعة اليومية المستخدمة سابقًا بنسبة 50٪ على الأقل.
قلة العدلات الحموية	الدرجة 3 الدرجة 4	توقف مؤقت للجرعة حتى التحسن إلى الدرجة 2 (1.25 × 109 / لتر) وغياب الحمى. استأنف الدواء مع تقليل الجرعة اليومية المستخدمة سابقًا بنسبة 50٪ على الأقل. توقف عن تناول أفينيتور.

يعتمد التصنيف على المصطلحات الشائعة المستخدمة في معايير الأحداث العكسية للمعهد الوطني للسرطان ، الإصدار 3.0.

رصد المخدرات العلاجية

مطلوب فحص مصدق لأداء مراقبة الأدوية العلاجية لتركيزات الدم في إيفروليموس في المرضى الذين عولجوا من أجل SEGA. يجب تقييم التركيزات الدنيا بعد حوالي أسبوعين من الجرعة الأولية ، بعد أي تغيير في الجرعة أو شكل جرعات الدواء ، بعد بدء أو تغيير ما يصاحب ذلك من استخدام محرضات أو مثبطات CYP3A4 (انظر قسم "التفاعلات الدوائية" و " تعليمات خاصة ") أو بعد أي تغيير في حالة وظائف الكبد (مقياس تشايلد-بوغ). للمرضى المسنين<3 лет минимальные концентрации должны контролироваться как минимум через 1 неделю после начала лечения или после любого изменения дозы или лекарственной формы препарата.

يعد رصد الأدوية العلاجية لتركيزات الدم في الدم مع اختبار التحقق من صحته أحد الخيارات. ويعتبر هذا الخيار للمرضى الذين عولجوا من ورم وعائي وعائي للكلى مرتبط بـ CTS بعد بدء الاستخدام المتزامن أو تغيير استخدام محرضات أو مثبطات CYP3A4 (انظر أقسام "التفاعلات الدوائية "و" تعليمات خاصة ") أو بعد أي تغيير في حالة وظائف الكبد (مقياس تشايلد-بف).

حيثما أمكن ، يجب إجراء نفس الاختبار في نفس المختبر لمراقبة الأدوية العلاجية خلال فترة العلاج.

جرعة خاصة:

المرضى الذين تتراوح أعمارهم 18 سنة

لا توجد دراسات حول استخدام عقار Afinitor® في الأطفال الذين تقل أعمارهم عن سنة واحدة مع CTS مع SEGA

لم تظهر نتائج الدراسات السريرية تأثير عقار Afinitor® على النمو والتطور خلال فترة البلوغ.

المرضى المسنون (65 سنة)

تعديل الجرعة غير مطلوب.

المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكلى

تعديل الجرعة غير مطلوب.

المرضى الذين يعانون من خلل في وظائف الكبد

سرطان الثدي المتقدم الإيجابي لمستقبلات الهرمونات ، وأورام الغدد الصم العصبية المتقدمة في البنكرياس ، وسرطان الخلايا الكلوية المتقدم ، و CTS مع ورم وعائي وعائي كلوي:

القصور الكبدي البسيط (Child-Pugh class A) - الجرعة اليومية الموصى بها هي 7.5 ملغ.

القصور الكبدي المعتدل (Child-Pugh class B) - الجرعة اليومية الموصى بها هي 5 مجم.

لا ينصح بفشل الكبد الحاد (فئة تشايلد-بو ج). إذا كانت الفائدة المتوقعة تفوق المخاطر ، فلا يجب تجاوز الجرعة اليومية البالغة 2.5 مجم.

من الضروري تعديل الجرعة إذا تغيرت فئة القصور الكبدي للمريض (مقياس تشايلد بو) أثناء العلاج.

KTS مع SEGA:

كبار السن< 18 лет:

المرضى بعمر ≥ 18 سنة:

ضعف كبدي خفيف (Child-Pugh A) - 75٪ من الجرعة المعتمدة على مساحة سطح الجسم (مقربًا إلى أقرب جرعة)

القصور الكبدي المعتدل (Child-Pugh class B) - 25٪ من الجرعة محسوبة على أساس مساحة سطح الجسم (مقربًا لأقرب جرعة)

فشل الكبد الحاد (فئة تشايلد-بو ج) - غير مستحسن

يجب تقييم تركيزات Everolimus في الدم الكامل بعد أسبوعين تقريبًا من بدء العلاج أو بعد أي تغيير في فئة الفشل الكبدي (Child-Pugh).

آثار جانبية

نظرة عامة على ملف تعريف الأمان

يعتمد ملف تعريف الأمان على مجموعة من البيانات من 2672 مريضًا عولجوا بـ Afinitor® في 10 تجارب سريرية ، بما في ذلك 5 تجارب عشوائية ، مزدوجة التعمية ، المرحلة الثالثة الخاضعة للتحكم الوهمي و 5 من المرحلة الأولى والثانية من الدراسات المفتوحة المتعلقة بالمؤشرات المسجلة .

بناءً على البيانات المجمعة ، كانت التفاعلات الضائرة الأكثر شيوعًا (حدوث 1/10) (بالترتيب التنازلي للتردد): التهاب الفم ، والطفح الجلدي ، والتعب ، والإسهال ، والالتهابات ، والغثيان ، وفقدان الشهية ، وفقر الدم ، وعسر الهضم ، والتهاب الرئة ، والوذمة المحيطية ، ارتفاع السكر في الدم ، والوهن ، والحكة ، وفقدان الوزن ، وارتفاع الكولسترول في الدم ، ورعاف ، والسعال والصداع.

أكثر الأحداث الضائرة شيوعًا من 3-4 درجات من الشدة (تكرار الحدوث ≥ 1/100 -< 1/10) были стоматит, анемия, гипергликемия, инфекции, повышенная утомляемость, диарея, пневмонит, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, протеинурия, лимфопения, кровотечения, гипофосфатемия, кожная сыпь, гипертензия, пневмония, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и сахарный диабет.

الآثار الجانبية حسب نتائج دراسات الأورام:

شائع جدًا (1/10)

الالتهابات أ، *

• فقدان الشهية ، ارتفاع السكر في الدم ، فرط كوليسترول الدم

  عسر الهضم والصداع

  التهاب رئوي ج، نزيف في الأنف ، سعال

  التهاب الفم دوالاسهال والغثيان

  طفح جلدي ، حكة

  التعب والوهن والوذمة المحيطية

  فقدان الوزن

في كثير من الأحيان (من ≥ 1/100 حتى< 1/10)

قلة الصفيحات ، قلة العدلات ، قلة الكريات البيض ، قلة اللمفاويات

زيادة شحوم الدم ، نقص فوسفات الدم ، داء السكري ، فرط شحميات الدم ، نقص بوتاسيوم الدم ، الجفاف ، نقص كالسيوم الدم

الأرق وتورم الجفن والنزيف بارتفاع ضغط الدم

• القيء ، جفاف الفم ، آلام البطن ، آلام الفم ، التهاب الأغشية المخاطية ، عسر الهضم ، عسر البلع

  جفاف الجلد ، الأظافر الهشة ، الثعلبة الخفيفة ، حب الشباب ، الحمامي ، تنسج الأظافر ، متلازمة الإحساس الحمر النخاعي ، تقشير الجلد ، الآفات الجلدية

  ألم مفصلي

  بروتينية * ، فشل كلوي *

  مخالفات الدورة الشهرية ه

  الحمى ، زيادة مستويات إنزيم ناقلة الأسبارتات ، ALT ، الكرياتينين في الدم

غير شائع (من ≥ 1/1000 حتى< 1/100 )

قلة الكريات الشاملة

فرط الحساسية

فقدان التذوق

التهاب الملتحمة

فشل القلب الاحتقاني

احتقان الدم ، تجلط الأوردة العميقة

نفث الدم ، الانسداد الرئوي

زيادة التبول أثناء النهار ، الفشل الكلوي الحاد *

انقطاع الطمث

ألم في الصدر غير قلبي ، ضعف التئام الجروح

نادر (1/10000 إلى<1/1000)

عدم تنسج الخلايا الحمراء الحقيقي

متلازمة الضائقة التنفسية لدى البالغين

وذمة وعائية

* انظر أيضًا القسم الفرعي "وصف التفاعلات الضائرة الفردية".

(أ) يشمل جميع الأحداث التي تقع ضمن فئة العدوى والغزو ، بما في ذلك الالتهاب الرئوي (الشائع) ، والتهابات المسالك البولية ، والتهاب الشعب الهوائية (غير الشائع) ، والهربس النطاقي ، والإنتان ، والخراج ، وحالات العدوى الانتهازية المعزولة [على سبيل المثال ، داء الرشاشيات ، وداء المبيضات ، والالتهاب الرئوي ، الناجم عن المتكيسة الرئوية (carinii) (الالتهاب الرئوي PJP ، PCP) ، والتهاب الكبد B (انظر أيضًا قسم "تعليمات خاصة")] و (نادرًا) التهاب عضلة القلب الفيروسي.

(ب) تشمل نوبات نزيف في مواقع مختلفة غير مدرجة بالاسم.

ج يشمل الالتهاب الرئوي (الشائع) ومرض الرئة الخلالي وتسلل الرئة و (نادرًا) النزف السنخي الرئوي والتسمم الرئوي والتهاب الأسناخ

(د) يشمل التهاب الفم (الشائع) ، التهاب الفم القلاعي (الشائع) ، تقرح الغشاء المخاطي لللسان والفم ، و (نادرًا) ألم اللسان ، التهاب اللسان.

(هـ) يعتمد التكرار على عدد النساء اللائي تتراوح أعمارهن بين 10 و 55 عامًا في البيانات المجمعة.

وصف ردود الفعل السلبية الفردية

ارتبط Everolimus بحالات خطيرة لإعادة تنشيط فيروس التهاب الكبد B ، بما في ذلك الوفاة ، بناءً على التجارب السريرية وتقارير ما بعد التسويق التلقائية. من المتوقع إعادة تنشيط العدوى خلال فترة كبت المناعة.

بناءً على نتائج الدراسات السريرية والتقارير التلقائية في فترة ما بعد التسجيل ، ارتبط إيفيروليموس بحالات الفشل الكلوي (بما في ذلك الوفيات) والبيلة البروتينية. يوصى بمراقبة وظائف الكلى بعناية (انظر قسم "التعليمات الخاصة").

ارتبط Everolimus بحالات انقطاع الطمث (انقطاع الطمث الثانوي وعدم انتظام الدورة الشهرية الأخرى) بناءً على التجارب السريرية وتقارير ما بعد التسويق التلقائية.

وفقًا لنتائج الدراسات السريرية والتقارير التلقائية في فترة ما بعد التسجيل ، فقد ارتبط إيفيروليموس بحالات الالتهاب الرئوي الناجم عن المكورات الرئوية الجيروفيسي (carinii) (الالتهاب الرئوي PJP ، PCP) ، وبعضها كان له نتائج مميتة (انظر قسم "التعليمات الخاصة" ").

وفقًا لنتائج الدراسات السريرية والتقارير التلقائية في فترة ما بعد التسجيل ، تم الإبلاغ عن حالات وذمة وعائية مع الاستخدام المتزامن مع أو بدون مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (انظر قسم "التعليمات الخاصة").

المرضى المسنين

في ملخص السلامة ، كان 37 ٪ من المرضى الذين عولجوا بـ Afinitor بعمر 65 عامًا. كان عدد المرضى الذين طوروا ردود فعل سلبية أدت إلى التوقف عن تناول الدواء أعلى بين المرضى الذين تقل أعمارهم عن 65 عامًا (20 ٪ مقارنة بـ 13 ٪). كانت التفاعلات الضائرة الأكثر شيوعًا التي أدت إلى التوقف عن تناول الدواء هي الالتهاب الرئوي (بما في ذلك مرض الرئة الخلالي) والتهاب الفم والتعب وضيق التنفس.

لمركب التصلب الجلدي (TSC)

نظرة عامة على ملف تعريف السلامة

يعتمد ملف الأمان الخاص بـ Afinitor® على دراستين محوريتين عشوائيتين ، مزدوجة التعمية ، يتم التحكم فيها باستخدام الدواء الوهمي ودراسة المرحلة الثانية.

EXIST-2 (CRAD001M2302) هي مرحلة ثالثة عشوائية ، مزدوجة التعمية ، محكومة تقارن إيفروليموس (ن = 79) مع الدواء الوهمي (ن = 39) في المرضى الذين يعانون من متلازمة النفق الرسغي بالإضافة إلى ورم وعائي وعائي في الكلى (ن = 113) أو ورم وعائي عضلي لمفي متقطع بالإضافة إلى ورم وعائي وعائي في الكلى (ن = 5). كان متوسط ​​المدة لمرحلة التعمية من الدراسة 48.1 أسبوعًا (من 2 إلى 115) في المرضى الذين يتلقون Afinitor و 45.0 أسبوعًا (من 9 إلى 115) في أولئك الذين يتلقون العلاج الوهمي. لم يكن هناك فرق بين المجموعتين في النسبة المئوية للمرضى الذين توقفوا عن العلاج بسبب التفاعلات الدوائية الضائرة (2.5٪ مع إيفيروليم مقابل 2.6٪ مع الدواء الوهمي). ارتبط التعرض التراكمي لـ Afinitor® (112 مريضًا تناولوا جرعة واحدة على الأقل من everolimus) بمتوسط ​​مدة تعرض تصل إلى 204.1 أسبوعًا (من 2 إلى 278) بمعدل توقف عن العلاج بسبب التفاعلات الدوائية الضائرة البالغة 7.1٪ (ن = 8) / 112).

EXIST-1 (CRAD001M2301) هي مرحلة ثالثة عشوائية ، مزدوجة التعمية ، محكومة من everolimus (n = 78) مقابل الدواء الوهمي (n = 39) في مرضى CTS الذين عانوا من صحة ، بغض النظر عن العمر. كان متوسط ​​مدة المرحلة العمياء للدراسة 52.2 أسبوعًا (من 24 إلى 89) في المرضى الذين يتلقون Afinitor و 46.6 أسبوعًا (من 14 إلى 88) في أولئك الذين يتلقون العلاج الوهمي. خلال المرحلة العمياء من الدراسة ، لم يتوقف أي مريض عن دراسة الأدوية بسبب التفاعلات الدوائية الضائرة. ارتبط التعرض التراكمي لـ Afinitor® (111 مريضًا تناولوا جرعة واحدة على الأقل من everolimus) بمتوسط ​​مدة تعرض تصل إلى 204.9 أسبوعًا (النطاق من 8.1 إلى 253.7) بمعدل توقف ADR يبلغ 7.2٪ (العدد = 8/111). ).

CRAD001C2485 هي دراسة مستقبلية ، مفتوحة التسمية ، غير قابلة للمقارنة للمرحلة الثانية من إيفروليموس في المرضى الذين يعانون من SEGA (ن = 28). كان متوسط ​​مدة التعرض 67.8 شهرًا (من 4.7 إلى 83.2). لم يتوقف أي من المرضى عن تناول دواء الدراسة بسبب ADR.

التفاعلات الضائرة الأكثر شيوعًا (حدوث ≥1 / 10 وتخمين المحقق ، العلاج المتعلق) في بيانات السلامة المجمعة هي (بالترتيب التنازلي): التهاب الفم ، التهابات الجهاز التنفسي العلوي ، انقطاع الحيض ، فرط كوليسترول الدم ، التهاب البلعوم الأنفي ، حب الشباب ، اضطرابات الدورة الشهرية. الدورة ، التهاب الجيوب الأنفية والتهاب الأذن الوسطى والالتهاب الرئوي.

كانت التفاعلات الضائرة الأكثر شيوعًا من الدرجة 3-4 (حدوث ≥1 ٪) هي التهاب الفم ، وانقطاع الطمث ، والالتهاب الرئوي ، وقلة العدلات ، والحمى ، والتهاب المعدة والأمعاء الفيروسي ، والتهاب النسيج الخلوي. تتوافق الدرجات مع المصطلحات العامة المستخدمة في وصف معايير الأحداث السلبية ، الإصدار 3.0.

شائع جدًا (1/10)

التهابات الجهاز التنفسي العلوي ، التهاب البلعوم الأنفي ، التهاب الجيوب الأنفية ، التهاب الأذن الوسطى ، الالتهاب الرئوي أ

ارتفاع الكولسترول

التهاب الفم ب

انقطاع الطمث د، اضطرابات الدورة الشهرية د

في كثير من الأحيان (من ≥ 1/100 حتى< 1/10)

التهابات المسالك البولية ، التهاب البلعوم ، التهاب النسيج الخلوي ، التهاب البلعوم العقدي ، التهاب المعدة والأمعاء الفيروسي ، التهاب اللثة ، الهربس النطاقي

قلة العدلات ، فقر الدم ، قلة الكريات البيض ، قلة اللمفاويات ، قلة الصفيحات

فرط شحميات الدم ، انخفاض الشهية ، ارتفاع شحوم الدم ، نقص فوسفات الدم ، ارتفاع السكر في الدم

الصداع وعسر الذوق

ارتفاع ضغط الدم والوذمة اللمفية

السعال والرعاف والتهاب الرئة

الإسهال والغثيان والقيء وآلام البطن وآلام الفم وانتفاخ البطن والإمساك والتهاب المعدة.

متسرع ج، التهاب الجلد حب الشباب ، جفاف الجلد ، الحكة ، تساقط الشعر

بروتينية

نزيف مهبلي ، غزارة الطمث ، كيس مبيض ، تأخر الدورة الشهرية د

التعب والحمى والتهيج والعدوان

زيادة مستويات نازعة هيدروجين اللاكتات في الدم ، وزيادة مستويات الهرمون الملوتن في الدم ، وفقدان الوزن

نادرًا (من ≥ 1/1000 حتى< 1/100)

التهاب الشعب الهوائية الفيروسي

فرط الحساسية

الأرق

وذمة وعائية

انحلال الربيدات

زيادة مستويات الهرمون المنبه للجريب في الدم

أيشمل الالتهاب الرئوي pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP ، PCP)

بيشمل (شائع جدًا) التهاب الفم ، تقرحات الفم ، التهاب الفم القلاعي وألم اللثة (غير المألوف) ، التهاب اللسان ، تقرحات الشفة ، تقرحات اللسان

جيشمل طفح جلدي (شائع) ، طفح جلدي حمامي ، حمامي و (غير شائع) طفح بقعي ، طفح جلدي بقعي حطاطي ، طفح جلدي معمم

دالتكرار بناءً على البيانات المجمعة للنساء اللائي تتراوح أعمارهن بين 10 و 55 عامًا يتلقين العلاج

وصف ردود الفعل السلبية الفردية

في الدراسات السريرية ، ارتبط إيفروليموس بحالات خطيرة لإعادة تنشيط التهاب الكبد B ، بما في ذلك الوفاة. إعادة تنشيط العدوى هو الاستجابة المتوقعة خلال فترات كبت المناعة.

في الدراسات السريرية وتقارير ما بعد التسويق التلقائية ، ارتبط إيفروليموس بالفشل الكلوي (بما في ذلك الموت) والبيلة البروتينية وارتفاع الكرياتينين في الدم. يوصى بمراقبة وظائف الكلى (انظر قسم "التعليمات الخاصة").

في الدراسات السريرية ، ارتبط إفيروليموس بحوادث النزيف. في حالات نادرة ، لوحظت نتائج مميتة على خلفية علم الأورام (انظر قسم "تعليمات خاصة"). لم يتم الإبلاغ عن أي حالات خطيرة من النزيف الكلوي مع CTS.

في الدراسات السريرية والتقارير التلقائية بعد التسويق ، ارتبط إيفروليموس بحالات الالتهاب الرئوي المتكيس جيروفيسي (كاريني) (الالتهاب الرئوي PJP ، PCP) ، وبعضها كان له نتائج مميتة (انظر قسم "التعليمات الخاصة").

بالإضافة إلى ذلك ، كانت التفاعلات الضائرة ذات الأهمية التي لوحظت في التجارب السريرية للأورام والتقارير التلقائية بعد التسويق هي قصور القلب ، والانسداد الرئوي ، وتجلط الأوردة العميقة ، وضعف التئام الجروح ، وارتفاع السكر في الدم.

في الدراسات السريرية والتقارير التلقائية بعد التسويق مع الاستخدام المتزامن أو بدون استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، تم الإبلاغ عن وذمة وعائية (انظر قسم "التعليمات الخاصة").

أطفالوالمراهقون

في دراسة المرحلة الثانية المحورية ، كان 22 من 28 مريضًا تمت دراستهم من "صحة" تحت سن 18 عامًا ، وفي المرحلة الثالثة من الدراسة المحورية ، كان 101 من أصل 117 مريضًا من "صحة" الذين شملتهم الدراسة تحت سن 18 عامًا. في كلتا الدراستين ، كان معدل حدوث ردود الفعل السلبية الملحوظة ونوعها وشدتها عند الأطفال والمراهقين متسقًا بشكل عام مع تلك التي لوحظت عند البالغين ، باستثناء حالات العدوى التي تم الإبلاغ عنها بوتيرة أعلى ، خاصة عند الأطفال دون سن 3 سنوات. .

موانع

فرط الحساسية للمادة الفعالة ، وكذلك لمشتقات أخرى من الرابامايسين أو أي من سواغات الدواء.

تفاعل الأدوية

Everolimus عبارة عن ركيزة CYP3A4 وركيزة ومثبط معتدل لـ PgP. وبالتالي ، قد يتأثر الامتصاص والتخلص اللاحق من everolimus بالأدوية التي تعمل على CYP3A4 و / أو PgP. في المختبر everolimus هو مثبط تنافسي لـ CYP3A4 ومثبط مختلط لـ CYP2D6.

تم سرد التفاعلات الثابتة ، بما في ذلك النظرية ، مع مثبطات ومحفزات انتقائية لـ CYP3A4 و PgP في الجدول 2.

مثبطات CYP3A4 و PgP التي تزيد من تركيزات إيفيروليموس

المواد المثبطة لـ CYP3A4 أو PgP قد تزيد من تركيز إيفروليموس في الدم عن طريق إبطاء عملية التمثيل الغذائي أو إفراز إيفيروليموس من الخلايا المعوية.

محرضات CYP3A4 و PgP التي تقلل من مستويات إيفيروليموس

المواد المحفزة لـ CYP3A4 أو PgP قد تقلل من تركيز إفيروليموس في الدم عن طريق إبطاء عملية التمثيل الغذائي أو إفراز إيفيروليموس من الخلايا المعوية.

الجدول 2 آثار المواد الفعالة الأخرى على everolimus

المادة الفعالة بالتفاعل	التفاعل. التغيير في الجامعة الأمريكية بالقاهرة /جالأعلىايفيروليموس نسبة القيم المتوسطة الهندسية(نطاق يمكن ملاحظته)
مثبطات قوية CYP3A4 / PgP
كيتوكونازول	الجامعة الأمريكية بالقاهرة 15.3 مرة (النطاق 11.2 - 22.5) Cmax 4.1 مرات (النطاق 2.6-7.0)		لا ينصح بالعلاج المتزامن مع Afinitor ومثبطات قوية.
إيتراكونازول ، بوساكونازول ، فوريكونازول	لم يتم استكشافها. من المتوقع حدوث زيادة كبيرة في تركيز إفيروليموس.
تيليثروميسين ، كلاريثروميسين
نيفازودون
ريتونافير ، أتازانافير ، ساكوينافير ، دارونافير ، إندينافير ، نلفينافير
مثبطات معتدلة CYP3A4 / PgP
الاريثروميسين	الجامعة الأمريكية بالقاهرة 4.4 مرة (النطاق 2.0-12.6). Cmax 2.0 مرة (النطاق 0.9-3.5).		توخى الحذر عندما لا يمكن تجنب الاستخدام المتزامن لمثبطات CYP3A4 المعتدلة أو مثبطات PgP. إذا تطلب المريض استخدامًا متزامنًا لمثبط CYP3A4 أو PgP المعتدل ، فيمكن النظر في خفض الجرعة إلى 5 مجم أو 2.5 مجم يوميًا. ومع ذلك ، لا توجد بيانات سريرية بخصوص تعديلات الجرعة هذه. بسبب التباين بين الموضوعين ، قد لا يكون تعديل الجرعة الموصى به مناسبًا لجميع المرضى ، لذلك يوصى بمراقبة حالة المريض بعناية حتى لا يفوت حدوث الآثار الجانبية. عند التوقف عن استخدام مثبط معتدل ، يجب مراعاة الحاجة إلى فترة تبييض لا تقل عن 2-3 أيام (متوسط ​​وقت التخلص للمثبطات المعتدلة الأكثر شيوعًا) قبل إعادة جرعة Afinitor إلى تلك المستخدمة قبل بدء الاستخدام المتزامن . إذا احتاج المرضى إلى استخدام متزامن لمثبط CYP3A4 أو PgP معتدل ، فيمكن النظر في تقليل الجرعة إلى 5 مجم أو 2.5 مجم يوميًا. ومع ذلك ، لا توجد بيانات سريرية بخصوص تعديلات الجرعة هذه. بسبب التباين بين الموضوعين ، قد لا يكون تعديل الجرعة الموصى به مناسبًا لجميع المرضى ، لذلك يوصى بمراقبة حالة المريض بعناية حتى لا يفوت حدوث الآثار الجانبية. عند إلغاء مثبط معتدل ، ضع في اعتبارك الحاجة إلى فترة تبييض لا تقل عن 2-3 أيام (متوسط ​​وقت التخلص لمعظم المثبطات المعتدلة الأكثر شيوعًا) قبل إعادة جرعة Afinitor® إلى تلك المستخدمة قبل بدء العلاج المتزامن استعمال. إذا احتاج المرضى إلى استخدام متزامن مع مثبط معتدل CYP3A4 أو PgP ، فيجب تقليل الجرعة اليومية بحوالي 50٪. قد تكون هناك حاجة إلى مزيد من خفض الجرعة للتخلص من التفاعلات غير المرغوب فيها (انظر أقسام "طريقة التطبيق والجرعة" ، "تعليمات خاصة"). يجب تقييم تركيزات حوض Everolimus بعد أسبوعين تقريبًا من بدء مثبط CYP3A4 أو PgP المعتدل. إذا تم إيقاف مثبط معتدل ، ففكر في تحديد فترة تبييض لا تقل عن 2-3 أيام (متوسط ​​وقت الغسل للمثبطات المعتدلة الأكثر شيوعًا) قبل إعادة جرعة Afinitor إلى الجرعة السابقة قبل البدء في الاستخدام المتزامن. يجب تقييم الحد الأدنى من تركيز إيفيروليموس بعد أسبوعين تقريبًا من أي تغيير في الجرعة (انظر أقسام "طريقة التطبيق والجرعة" ، "تعليمات خاصة".
إيماتينيب	الجامعة الأمريكية بالقاهرة 3.7 مرة. Cmax بمقدار 2.2 مرة.
فيراباميل	الجامعة الأمريكية بالقاهرة 3.5 مرة (النطاق 2.2-6.3). Cmax 2.3 مرة (النطاق 1.3-3.8).
السيكلوسبورين عن طريق الفم	الجامعة الأمريكية بالقاهرة 2.7 مرة (النطاق 1.5-4.7). Cmax 1.8 مرة (النطاق 1.3-2.6).
فلوكونازول
ديلتيازيم
درونيدارون	لم يتم استكشافها. من المتوقع حدوث تأثير متزايد.
أمبرينافير ، فوسامبرينافير	لم يتم استكشافها. من المتوقع حدوث تأثير متزايد.
عصير الجريب فروت أو الأطعمة الأخرى التي تؤثر على CYP3A4 / PgP	لم يتم استكشافها. من المتوقع حدوث تأثير متزايد.		يجب تجنب هذا المزيج.
المحاثات القوية والمعتدلة CYP3A4
ريفامبيسين		(نطاق 0-80٪). (نطاق 10-70٪).	تجنب الاستخدام المتزامن مع محرضات CYP3A4 القوية. للمرضى الذين يعانون من ورم وعائي وعائي كلوي مرتبط بمتلازمة النفق الرسغي: إذا احتاج المرضى إلى استخدام ما يصاحب ذلك من مثبط قوي لـ CYP3A4 ، فيجب مراعاة زيادة جرعة Afinitor من 10 مجم يوميًا إلى 20 مجم يوميًا ، باستخدام زيادات قدرها 5 مجم أو أقل في اليومين 4 و 8 بعد بدء المحفز. من المتوقع أن تقوم هذه الجرعة من Afinitor بتصحيح AUC إلى النطاق المرئي بدون المحرضات. ومع ذلك ، لا توجد بيانات سريرية حول تعديل الجرعة هذا. إذا توقف العلاج بمحفز ، ففكر في تحديد فترة تبييض لا تقل عن 3-5 أيام (تم تحديد فترة تحريض إنزيم كبيرة) قبل إعادة جرعة Afinitor إلى الجرعة السابقة قبل البدء في الاستخدام المتزامن (انظر أيضًا الأدوية العلاجية) المراقبة "في قسم" طريقة الإعطاء والجرعة "). للمرضى الذين يعانون من SEGA المرتبط بـ CTS: قد يحتاج المرضى الذين يتلقون محرضات CYP3A4 القوية المصاحبة إلى جرعة زائدة من Afinitor لتحقيق نفس التأثير كما هو الحال في المرضى الذين لا يتناولون محرضات قوية. يجب معايرة الجرعة للحصول على تركيزات دنيا تتراوح من 5 إلى 15 نانوغرام / مل. إذا كانت التركيزات أقل من 5 نانوغرام / مل ، يمكن زيادة الجرعة اليومية بمقدار 2.5 مجم كل أسبوعين ، ومراقبة الحوض وتقييم التحمل قبل زيادة الجرعة. إذا تم إيقاف استخدام محفز قوي ، ففكر في تحديد فترة تبييض لا تقل عن 3-5 أيام (فترة محددة لإلغاء تحريض الإنزيمات بشكل كبير) قبل إعادة جرعة Afinitor إلى مستوى الجرعة المستخدمة سابقًا قبل بدء العلاج المصاحب استعمال. يجب تقييم الحد الأدنى من تركيز إيفيروليموس بعد أسبوعين تقريبًا من أي تغيير في الجرعة (انظر أقسام "طريقة التطبيق والجرعة" ، "تعليمات خاصة").
ديكساميثازون
مضادات الصرع (على سبيل المثال ، كاربامازيبين ، الفينوباربيتال ، الفينيتوين)		لم يتم استكشافها. توقع تأثير أقل.
إيفافيرينز ، نيفيرابين		لم يتم استكشافها. توقع تأثير أقل.
نبتة سانت جون(عشبة القديس يوحنا )		لم يتم استكشافها. من المتوقع حدوث انخفاض كبير في التأثير.	يجب عدم استخدام المستحضرات التي تحتوي على نبتة العرن المثقوب أثناء العلاج مع إيفيروليموس.

الأدوية التي يمكن أن تتغير تركيزاتها في البلازما بواسطة إيفيروليموس

بناء على النتائج في المختبروجد أن تأثير مثبطات PgP و CYP3A4 و CYP2D6 على التراكيز الجهازية التي تم الحصول عليها بعد تناول جرعات يومية فموية مقدارها 10 ملغ غير محتمل. ومع ذلك ، لا يمكن استبعاد تثبيط CYP3A4 و PgP في القناة الهضمية. أظهرت دراسة تفاعلية أجريت على متطوعين أصحاء أن الاستخدام المتزامن لجرعة فموية من الميدازولام ، وهو علامة حساسة للركيزة CYP3A ، مع everolimus أدى إلى زيادة بنسبة 25 ٪ في الميدازولام Cmax وزيادة بنسبة 30 ٪ في الميدازولام AUC (0-∞). من المحتمل أن يكون هذا التأثير بسبب حقيقة أن إيفيروليموس يثبط CYP3A4 في الأمعاء. لذلك ، قد يؤثر everolimus على التوافر البيولوجي للركائز CYP3A4 عن طريق الفم التي يتم تناولها بشكل مشترك. ومع ذلك ، لا يُتوقع حدوث تأثير مهم سريريًا على التعرض لركائز CYP3A4 عند تناوله بشكل منهجي (انظر قسم "التعليمات الخاصة").

أدى الاستخدام المتزامن لـ everolimus و Octreotide-depot إلى زيادة Cmin لهذا الأخير بمعدل هندسي متوسط ​​(everolimus / وهمي) يبلغ 1.47. ليس من الممكن إنشاء استجابة ذات صلة سريريًا لـ everolimus في المرضى الذين يعانون من أورام الغدد الصم العصبية المتقدمة.

أدى الاستخدام المتزامن لـ everolimus و exemestane إلى زيادة Cmin و C2h من exemestane بنسبة 45٪ و 64٪ على التوالي. ومع ذلك ، لم يكن هناك اختلاف في المستويات المعنية من استراديول في حالة الاستقرار (4 أسابيع) في مجموعتي العلاج. لم تكن هناك زيادة في عدد الأحداث الضائرة المرتبطة بأخذ exemestane بين المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي المتقدم الإيجابي لمستقبلات الهرمونات والذين تلقوا هذا المزيج من الأدوية. من غير المحتمل أن تؤثر المستويات المتزايدة من exemestane على الفعالية أو السلامة.

المرضى الذين يعانون من العلاج المتزامن مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (على سبيل المثال ، راميبريل) معرضون بشكل متزايد لخطر الإصابة بالوذمة الوعائية (انظر قسم "التعليمات الخاصة").

تلقيح

قد تتغير الاستجابة المناعية للتطعيم وبالتالي قد يكون التطعيم أقل فعالية أثناء العلاج مع Afinitor. أثناء العلاج مع Afinitor ، يجب تجنب استخدام اللقاحات الحية. أمثلة على اللقاحات الحية: لقاح الأنفلونزا داخل الأنف ، الحصبة ، النكاف ، الحصبة الألمانية ، شلل الأطفال الفموي ، BCG (Bacillus Calmette-Guérin) ، الحمى الصفراء ، الحماق ، ولقاح التيفوئيد TY21a.

تعليمات خاصة

الالتهاب الرئوي غير المعدي

الالتهاب الرئوي غير المعدي هو أحد الآثار المميزة لمشتقات الرابامايسين ، بما في ذلك إيفروليموس. تم وصف الالتهاب الرئوي غير المعدي (بما في ذلك مرض الرئة الخلالي) بشكل متكرر جدًا في المرضى الذين يتناولون إيفيروليمس لعلاج سرطان الخلايا الكلوية المتقدم (انظر قسم "الآثار الجانبية"). كانت بعض الحالات شديدة ، وفي حالات نادرة ، لوحظت نتيجة قاتلة. يجب أن يؤخذ تشخيص الالتهاب الرئوي غير المعدي في الاعتبار عند المرضى الذين يعانون من علامات وأعراض تنفسية غير محددة ، مثل نقص الأكسجة والانصباب الجنبي والسعال وضيق التنفس ، وفي المرضى الذين تم استبعاد الأسباب المعدية والأورام وغير الدوائية من خلال التحقيقات المناسبة. يجب استبعاد الالتهابات الانتهازية مثل الالتهاب الرئوي pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP ، PCP pneumonia) في التشخيص التفريقي للالتهاب الرئوي غير النوعي (انظر العدوى أدناه). يجب نصح المرضى بالإبلاغ عن أي أعراض تنفسية جديدة أو تفاقم على الفور.

المرضى الذين يظهرون تغيرات في التصوير الشعاعي مع التهاب رئوي غير نوعي مشتبه به والمرضى الذين يعانون من أعراض قليلة أو معدومة قد يستمرون في العلاج مع Afinitor دون تعديل الجرعة. إذا كانت الأعراض معتدلة ، ينبغي النظر في وقف العلاج حتى تتحسن الأعراض. يمكن الإشارة إلى الستيرويدات القشرية حتى يتم حل الأعراض السريرية. من المقبول استئناف استخدام عقار Afinitor® ، وتقليل الجرعة اليومية المستخدمة سابقًا بنسبة 50 ٪ على الأقل.

إذا كانت أعراض الالتهاب الرئوي غير النوعي شديدة ، فيجب إيقاف العلاج بـ Afinitor® ويمكن البدء في استخدام الكورتيكوستيرويدات حتى يتم حل الأعراض السريرية. يمكن استئناف استخدام عقار Afinitor® بجرعة يومية تقل بنسبة 50 ٪ تقريبًا عن الجرعة اليومية المستخدمة سابقًا ، اعتمادًا على الصورة السريرية الفردية.

إذا كان علاج الالتهاب الرئوي غير المعدي يتطلب استخدام الكورتيكوستيرويدات ، فيمكن عند هؤلاء المرضى أخذ الوقاية من الالتهاب الرئوي الناجم عن المكورات الرئوية (carinii) (الالتهاب الرئوي PJP ، PCP).

الالتهابات

إيفروليموس له خصائص مثبطة للمناعة وقد يسهم في إصابة المرضى بالعدوى البكتيرية أو الفطرية أو الفيروسية أو الأوالي ، بما في ذلك العدوى بمسببات الأمراض الانتهازية (انظر "الآثار الجانبية"). تم وصف الالتهابات الجهازية المحلية ، بما في ذلك الالتهاب الرئوي ، والالتهابات البكتيرية الأخرى ، والالتهابات الفطرية الغازية مثل داء الرشاشيات ، وداء المبيضات ، أو الالتهاب الرئوي (الالتهاب الرئوي PJP ، PCP) ، والالتهابات الفيروسية ، بما في ذلك إعادة التنشيط الفيروسي ، في المرضى الذين عولجوا مع إيفيروليموس. التهاب الكبد B. بعض هذه الالتهابات كانت شديدة (على سبيل المثال ، تؤدي إلى تعفن الدم أو فشل تنفسي أو كبدي) وفي حالات نادرة مميتة.

يجب أن يكون الأطباء والمرضى على دراية بالمخاطر المتزايدة للإصابة بالعدوى عند استخدام Afinitor. يجب معالجة الالتهابات الموجودة مسبقًا بالعلاج المناسب ، ويجب أن يتم حل هذه العدوى تمامًا قبل بدء العلاج باستخدام Afinitor. أثناء تناول عقار Afinitor ، يجب عليك مراقبة أعراض وعلامات العدوى بعناية. عند تشخيص مرض معد ، من الضروري وصف العلاج المناسب على الفور ، والنظر أيضًا في إمكانية التوقف المؤقت للعقار Afinitor أو إلغائه تمامًا.

عند تشخيص عدوى فطرية الجهازية الغازية ، يتم إلغاء Afinitor® على الفور ، ويصف المريض العلاج المناسب المضاد للفطريات.

تم الإبلاغ عن حالات الالتهاب الرئوي الناجم عن المكورات الرئوية (carinii) (الالتهاب الرئوي PJP ، PCP) ، بما في ذلك الحالات المميتة ، في المرضى الذين تلقوا إيفيروليموس. قد يترافق الالتهاب الرئوي PJP / PCP مع الاستخدام المتزامن للكورتيكوستيرويدات أو الأدوية الأخرى المثبطة للمناعة. عندما تكون هناك حاجة للكورتيكوستيرويدات أو الأدوية الأخرى المثبطة للمناعة ، ينبغي النظر في الوقاية من الالتهاب الرئوي PJP / PCP.

تفاعلات فرط الحساسية

عند استخدام إيفروليموس ، لوحظت تفاعلات فرط الحساسية ، تتجلى في تفاعلات تأقية ، وضيق في التنفس ، واحمرار في الوجه ، وألم في الصدر أو وذمة وعائية (على سبيل المثال ، تورم في الشعب الهوائية واللسان مع أو بدون فشل تنفسي) ، وما إلى ذلك (انظر القسم " موانع ").

الاستخدام المتزامن لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين

يزداد خطر الإصابة بالوذمة الوعائية (على سبيل المثال ، تورم الشعب الهوائية أو اللسان مع أو بدون فشل تنفسي) في المرضى الذين يتناولون العلاج المصاحب بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (على سبيل المثال ، راميبريل) (انظر قسم "التفاعلات الدوائية").

قرحة الفم

في المرضى الذين يتلقون العلاج مع Afinitor® ، لوحظت تقرحات في الفم والتهاب الفم والتهاب الغشاء المخاطي للفم (انظر قسم "الآثار الجانبية"). في هذه الحالات ينصح بالعلاج الموضعي ، ويحظر استخدام غسول الفم المحتوي على الكحول ، بيروكسيد الهيدروجين ، اليود ومشتقات الزعتر ، لأنها قد تؤدي إلى تفاقم الحالة. لا تستخدم الأدوية المضادة للفطريات ما لم يتم الكشف عن عدوى فطرية (انظر قسم "التفاعلات الدوائية").

نزيف

تم الإبلاغ عن حالات نزيف خطيرة ، بما في ذلك الحالات المميتة ، في المرضى الذين يتلقون علاج إيفيروليموس لحالات الأورام. لم يتم الإبلاغ عن أي حالات خطيرة من النزيف الكلوي في حالات متلازمة النفق الرسغي.

ينصح بالحذر عند وصف المرضى الذين يتناولون Afinitor ، خاصة أثناء الاستخدام المتزامن مع المواد الفعالة المعروفة بتأثيرها على وظيفة الصفائح الدموية أو قد تزيد من خطر النزيف ، وكذلك في المرضى الذين لديهم تاريخ من اضطرابات النزيف. أثناء العلاج ، يجب على المتخصصين في الرعاية الصحية والمرضى إيلاء اهتمام خاص لعلامات وأعراض النزيف ، خاصةً في حالة وجود عوامل خطر متعددة للنزيف.

فشل كلوي

لوحظت حالات الفشل الكلوي (بما في ذلك الفشل الكلوي الحاد) ، بما في ذلك الحالات المميتة ، في المرضى الذين يتلقون العلاج مع Afinitor® (انظر قسم "الآثار الجانبية"). من الضروري مراقبة وظائف الكلى ، خاصة في المرضى الذين لديهم عوامل خطر إضافية قد تؤدي إلى اختلال وظائف الكلى.

التحاليل والمراقبة المخبرية

وظيفة الكلى

تم الإبلاغ عن زيادة في الكرياتينين في الدم ، وعادة ما تكون خفيفة ، وبروتينية في المرضى الذين عولجوا بـ Afinitor® (انظر قسم "الآثار الجانبية"). قبل بدء العلاج مع Afinitor وبشكل دوري بعد ذلك ، يوصى بمراقبة وظائف الكلى ، بما في ذلك قياس نيتروجين اليوريا في الدم وبروتين البول وكرياتينين المصل.

جلوكوز الدم

تم الإبلاغ عن تطور ارتفاع السكر في الدم في المرضى الذين يتناولون Afinitor® (انظر قسم "الآثار الجانبية"). يوصى بمراقبة نسبة الجلوكوز في الدم أثناء الصيام قبل بدء العلاج مع Afinitor وبشكل دوري بعد ذلك. يوصى بمراقبة أكثر تكرارا عند استخدام Afinitor بالتزامن مع المنتجات الطبية الأخرى التي قد تسبب ارتفاع السكر في الدم. إذا أمكن ، يجب تحقيق التحكم الأمثل في نسبة السكر في الدم قبل بدء Afinitor.

نسبة الدهون في الدم

تم الإبلاغ عن عسر شحميات الدم (بما في ذلك فرط كوليسترول الدم وارتفاع شحوم الدم) في المرضى الذين يستخدمون Afinitor® في المرضى. قبل البدء في العلاج مع Afinitor وبشكل دوري بعد ذلك ، يوصى بإجراء تحليل للكوليسترول والدهون الثلاثية في الدم ، وكذلك العلاج الدوائي المناسب.

مؤشرات الدم

تم الإبلاغ عن انخفاض مستويات الهيموجلوبين ، الخلايا الليمفاوية ، العدلات والصفائح الدموية في المرضى الذين يستخدمون Afinitor® (انظر قسم "الآثار الجانبية"). قبل بدء العلاج مع Afinitor وبشكل دوري بعد ذلك ، يوصى بإجراء تعداد دم كامل.

التفاعلات

يجب تجنب الاستخدام المتزامن مع مثبطات ومحفزات CYP3A4 و / أو مضخة تدفق بروتين P-glycoprotein (PgP) المقاومة للأدوية المتعددة. إذا كان لا يمكن تجنب الاستخدام المصاحب معتدل مثبط أو محفز لـ CYP3A4 و / أو PgP ، قد يلزم تعديل جرعة Afinitor® بناءً على قيمة AUC المتوقعة (انظر "التفاعلات الدوائية").

العلاج المصاحب قوي مثبطات CYP3A4 تؤدي إلى زيادة معنوية في تركيز إيفيروليموس في الدم (انظر قسم "التفاعلات الدوائية"). البيانات المتوفرة حاليًا غير كافية لتقديم توصيات بشأن الجرعات في هذه الحالة. لذلك ، لا ينصح باستخدام عقار Afinitor و قوي مثبطات CYP3A4.

يجب توخي الحذر عند تناول Afinitor مع ركائز CYP3A4 عن طريق الفم مع مؤشر علاجي ضيق بسبب التفاعلات الدوائية المحتملة. إذا تم استخدام Afinitor مع ركائز CYP3A4 عن طريق الفم مع مؤشر علاجي ضيق (على سبيل المثال ، pimozide ، terfenadine ، astemizole ، cisapride ، quinidine ، أو مشتقات قلويد الإرغوت) ، يجب مراقبة المرضى عن كثب للتأكد من أن الآثار الضارة المدرجة في ورقة معلومات المنتج عن طريق الفم هي الركيزة CYP3A4 (انظر قسم "التفاعلات الدوائية").

ضعف وظائف الكبد

لمؤشرات الأورام:

تم زيادة التعرض لـ Everolimus في المرضى الذين يعانون من اعتلال كبدي معتدل (فئة Child-Pugh A) ، معتدل (فئة Child-Pugh B) ، واختلال كبدي شديد (فئة Child-Pugh C) (انظر قسم حركية الدواء).

يوصى باستخدام Afinitor في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي شديد (فئة Child-Pugh C) فقط إذا كانت الفائدة المتوقعة تفوق المخاطر (انظر قسم حركية الدواء والجرعة والإدارة).

في الوقت الحالي ، لا توجد بيانات سريرية حول السلامة والفعالية من شأنها أن تدعم التوصيات لتعديل جرعة الدواء في حالة حدوث ردود فعل سلبية في المرضى الذين يعانون من ضعف وظائف الكبد.

مع ورم وعائي وعائي في الكلى ،المرتبطة بـ CTS ، وما يصاحب ذلك من اختلال وظيفي حاد في الكبد (الفئة C على مقياس Child-Pugh) ، إلا في الحالات التي تفوق فيها الفوائد المحتملة المخاطر (انظر قسم "حركية الدواء" و "الجرعة والإدارة").

يبلغ من العمر ≥ 18 عامًا مع SEGAوما يصاحب ذلك من خلل شديد في وظائف الكبد (Child-Pugh class C) (انظر قسم "حركية الدواء" و "طريقة الإعطاء والجرعات").

مسن< 18 лет с СЭГА وما يصاحب ذلك من خلل في وظائف الكبد (فئة A أو B أو C على مقياس Child-Pugh) (انظر قسم "حركية الدواء" و "طريقة الإعطاء والجرعات").

تلقيح

أثناء العلاج مع Afinitor ، يجب تجنب استخدام اللقاحات الحية (انظر قسم "التفاعلات الدوائية"). بالنسبة لمرضى الأطفال المصابين بـ SEGA والذين لا يحتاجون إلى علاج طارئ ، يوصى بإكمال سلسلة التطعيم ضد الفيروس الحي للأطفال قبل بدء العلاج وفقًا لإرشادات العلاج المحلية.

مضاعفات التئام الجروح

يعد تدهور التئام الجروح سمة مميزة لفئة من الأدوية مثل مشتقات الرابامايسين ، بما في ذلك عقار Afinitor®. لذلك ، يجب توخي الحذر عند استخدام Afinitor® في الفترة المحيطة بالجراحة.

اللاكتوز

لا ينبغي استخدام هذا الدواء في المرضى الذين يعانون من مشاكل وراثية نادرة من عدم تحمل الجالاكتوز ، ونقص اللاكتاز ، أو متلازمة سوء امتصاص الجلوكوز والجالاكتوز.

النساء في سن الإنجاب / وسائل منع الحمل عند الرجال والنساء

يجب على النساء في سن الإنجاب استخدام وسيلة فعالة للغاية لمنع الحمل (على سبيل المثال ، وسائل منع الحمل عن طريق الفم أو الحقن أو الهرمونات مع غرسات خالية من هرمون الاستروجين ، وموانع الحمل القائمة على البروجسترون ، واستئصال الرحم ، وربط البوق) أثناء استخدام everolimus وحتى 8 أسابيع بعد انتهاء العلاج . ، الامتناع التام ، طرق الحاجز ، الأجهزة الرحمية [اللولب] ، و / أو تعقيم الإناث / الذكور).

لا يحظر على المرضى الذكور إنجاب الأطفال.

خصوبة

إن احتمالية تسبب إيفيروليموس في العقم عند المرضى الذكور والإناث غير معروفة ، ولكن لوحظ انقطاع الطمث الثانوي واختلال الهرمون المنبه للجريب / الهرمون المرتبط بالأدوية لدى المرضى الإناث (في إشارة إلى الملاحظات قبل السريرية في الجهاز التناسلي للرجال والنساء). استنادًا إلى البيانات قبل السريرية ، قد يضعف العلاج باستخدام إيفيروليموس الخصوبة لدى كل من الرجال والنساء.

استخدم أثناء الحمل والرضاعة

لا توجد بيانات محدودة عن استخدام إيفيروليموس في النساء الحوامل. أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات وجود سمية إنجابية ، بما في ذلك السمية الجنينية والسمية الجنينية. الخطر المحتمل على البشر غير معروف.

لا ينبغي أن يستخدم Everolimus أثناء الحمل وفي النساء في سن الإنجاب الذين لا يستخدمون وسائل منع الحمل.

من غير المعروف ما إذا كان إيفيروليموس يُفرز في حليب الثدي. ومع ذلك ، في الفئران ، ينتقل إفيروليموس و / أو مستقلباته بسهولة إلى الحليب. وبالتالي ، يجب على الأمهات اللواتي يتناولن إيفيروليموس التوقف عن الرضاعة الطبيعية.

ملامح تأثير الدواء على القدرة على قيادة السيارة أو الآليات التي يحتمل أن تكون خطرة

لم تدرس.

جرعة مفرطة

التقارير عن حالات الجرعة الزائدة في البشر محدودة. أسفرت الجرعات المفردة حتى 70 مجم عن تحمل مقبول. في حالة الجرعة الزائدة ، يجب استخدام التدابير الداعمة العامة.

الافراج عن شكل والتعبئة والتغليف

تعليمات الاستخدام:

سبتكه®

رقم التسجيل: LS-002281 بتاريخ 02/7/2012.

اسم تجاري: Certican®.

الاسم الدولي غير المسجل الملكية (INN):ايفيروليموس.

شكل جرعات.أقراص قابلة للتشتت.

مُجَمَّع.

1 قرص قابل للتشتت يحتوي على: المادة الفعالة- everolimus 0.1 مجم أو 0.25 مجم ؛ سواغ:بوتيل هيدروكسي تولوين 0.01 مجم أو 0.025 مجم ، لاكتوز مونوهيدرات 0.89 مجم أو 2.225 مجم ، هيدروكسي بروبيل 4.00 مجم أو 10.00 مجم ، ستيرات المغنيسيوم 0.50 مجم أو 1.25 مجم ، ثانى أكسيد السيليكون الغروى اللامائى 3.0 مجم أو 7.50 مجم ، كروسبوفيدون 20.00 مجم أو 50.00 مجم لاكتوز 71.50 مجم أو 178.75 مجم.

وصف.

أقراص قابلة للتشتت 0.1 مجم: أقراص مستديرة ، أسطوانية مسطحة ، بيضاء إلى صفراء ذات حواف مشطوفة ؛ الرخامي مسموح به. أحد الجانبين محفور بـ "I" والآخر بـ "NVR".

أقراص قابلة للتشتت 0.25 مجم: أقراص مستديرة ، مسطحة ، بيضاء إلى صفراء ذات حواف مشطوفة ؛ الرخامي مسموح به. أحد الجانبين محفور بـ "JO" والآخر بـ "NVR".

مجموعة العلاج الدوائي.عامل مثبط للمناعة.

كود ATX: L04AA18.

الخصائص الدوائية.

الديناميكا الدوائية.

المادة الفعالة من عقار Certican - everolimus - هي مثبط للإشارة التكاثرية. يمارس Everolimus تأثيره المثبط للمناعة عن طريق تثبيط تكاثر الخلايا التائية التي ينشطها المستضد وبالتالي التوسع النسيلي الناجم عن الإنترلوكينات الخلوية التائية المحددة مثل إنترلوكين 2 وإنترلوكين 15. يثبط Everolimus مسار الإشارات داخل الخلايا الذي يؤدي عادةً إلى تكاثر الخلايا مدفوعًا بربط عوامل نمو الخلايا التائية هذه بمستقبلاتها الخاصة. يؤدي حصار هذه الإشارة بواسطة everolimus إلى إيقاف انقسام الخلية في المرحلة G1 من دورة الخلية. على المستوى الجزيئي ، يشكل Everolimus معقدًا مع البروتين السيتوبلازمي FKBP-12. في وجود إيفروليموس ، يتم تثبيط فسفرة كيناز p70 S6 الذي يحفزه عامل النمو. نظرًا لأن الفسفرة p70 S6 kinase تخضع لسيطرة FRAP (ما يسمى m-TOR) ، فإن هذه البيانات تشير إلى أن مجمع everolimus-PKBP-12 يرتبط بـ FRAP. FRAP هو بروتين تنظيمي رئيسي يتحكم في التمثيل الغذائي الخلوي والنمو والانتشار ؛ وبالتالي فإن تعطيل وظيفة FRAP يفسر توقف دورة الخلية الناجم عن everolimus. وهكذا فإن لدى إيفروليموس آلية عمل مختلفة عن السيكلوسبورين. في نماذج الزرع الخيفي قبل السريرية ، ثبت أن الجمع بين إيفيروليموس وسيكلوسبورين أكثر فعالية من أي منهما بمفرده.

لا يقتصر تأثير everolimus على التأثير على الخلايا التائية. يمنع عوامل النمو المحفزة. تكاثر كل من الخلايا المكونة للدم وغير المكونة للدم (على سبيل المثال ، خلايا العضلات الملساء). يلعب التكاثر المحفز بعامل النمو لخلايا العضلات الملساء الوعائية ، والذي ينجم عن تلف الخلايا البطانية ويؤدي إلى تكوين neointima ، دورًا رئيسيًا في التسبب في الرفض المزمن. أظهرت الدراسات التجريبية تثبيط تكوين neointima في الفئران مع طعم خيفي الأبهر.

الدوائية.

مص.بعد تناوله عن طريق الفم ، يتم الوصول إلى أقصى تركيز (Cmax) بعد 1-2 ساعة. في المرضى بعد الزرع ، يتناسب تركيز إفيروليموس في الدم مع الجرعة المأخوذة في نطاق الجرعة من 0.25 مجم إلى 15 مجم. بناءً على المنطقة الواقعة أسفل المنحنى (AUC) ، فإن التوافر البيولوجي النسبي للأقراص القابلة للتشتت مقارنةً بالأقراص التقليدية هو 0.90 (90٪ CI0.76-1.07). تأثير الطعام: انخفض Cmax و AUC of everolimus بنسبة 60٪ و 16٪ على التوالي عند تناول جرعة قرص مع وجبة دهنية جدًا. لتقليل التباين ، يجب تناول سيرتيكان إما مع أو بدون طعام بمفرده.

توزيع.تتراوح نسبة تركيز إيفيروليموس في الدم وتركيزه في البلازما من 17٪ إلى 73٪ وتعتمد على قيم التركيز في المدى من 5 إلى 5000 نانوغرام / مل. لدى المتطوعين الأصحاء والمرضى المصابين بقصور كبدي معتدل

يبلغ ارتباط بروتين البلازما 74٪ تقريبًا. حجم التوزيع في المرحلة النهائية (Vz / F) في المرضى بعد زراعة الكلى الذين يخضعون للعلاج المداومة هو 342 ± 107 لترًا.

التمثيل الغذائي. Everolimus عبارة عن ركيزة لـ CYP3A4 و P-glycoprotein. كانت المسارات الأيضية الرئيسية التي تم تحديدها في البشر هي monohydroxylation و O-dealkylation. يتكون المستقلبان الرئيسيان عن طريق التحلل المائي للاكتون الدوري. لا يوجد لدى أي منهم نشاط كبير في كبت المناعة. في الدوران الجهازي بشكل رئيسي Everolimus.

انسحاب.بعد إعطاء جرعة واحدة من إيفروليموس الذي يحمل علامة إشعاعية لمرضى الزرع الذين يتلقون السيكلوسبورين ، تم تحديد معظم (80 ٪) من النشاط الإشعاعي في البراز ، وتفرز كمية صغيرة (5 ٪) في البول. لم يتم تحديد المادة غير المتغيرة سواء في البول أو في البراز.

حركية الدواء في حالة مستقرة.

كانت الحرائك الدوائية في المرضى الذين يعانون من عمليات زرع الكلى والقلب الذين يتلقون إيفروليموس مرتين في اليوم في وقت واحد مع السيكلوسبورين على شكل مستحلب دقيق قابلة للمقارنة. تم الوصول إلى حالة الثبات في اليوم الرابع مع تراكم في الدم بتركيزات تزيد مرتين إلى ثلاث مرات عن تلك الموجودة في الدم بعد الجرعة الأولى. بعد تناول الدواء ، يكون T max هو 1-2 ساعة. عند جرعات 0.75 مجم و 1.5 مجم مرتين في اليوم ، يكون متوسط ​​قيم C بحد أقصى 11.1 ± 4.6 و 20.3 ± 8.0 نانوغرام / مل ، ومتوسط ​​قيم AUC هو 75 ± 31 و 131 ± 59 ساعة / مل ، على التوالى. عند جرعات 0.75 مجم و 1.5 مجم مرتين في اليوم ، يبلغ متوسط ​​Co of everolimus في الدم 4.1 ± 2.1 و 7.1 ± 4.6 نانوغرام / مل ، على التوالي (C o هو التركيز الأساسي الذي يتم تحديده في الصباح قبل الجرعة التالية). يظل التعرض لـ Everolimus مستقرًا طوال السنة الأولى بعد الزرع. كان C o مرتبطًا ارتباطًا وثيقًا بالجامعة الأمريكية بمعامل ارتباط يتراوح بين 0.86 و 0.94. بناءً على تحليل الحرائك الدوائية في المرضى بعد الزرع ، فإن إجمالي التخليص (CL / F) هو 8.8 لتر / ساعة (النطاق 27٪) ، والحجم المركزي للتوزيع (Vc / F) هو 110 لتر (النطاق 36٪) . عمر النصف 28 ± 7 ساعات.

حركية الدواء في مجموعات معينة من المرضى.

ضعف الكبد.

في 8 مرضى يعانون من اختلال كبدي معتدل شديد (فئة Child-Pugh B) ، زادت AUC لـ everolimus مرتين تقريبًا مقارنة بـ 8 متطوعين أصحاء. ارتبطت الجامعة الأمريكية بالقاهرة بشكل إيجابي بتركيز البيليروبين في الدم وإطالة زمن البروثرومبين وارتبطت سلبًا بتركيز الألبومين في الدم. إذا كان تركيز البيليروبين> 34 ميكرو مول / لتر ، كان وقت البروثرومبين> 1.3 INR (إطالة> 4 ثوانٍ) و / أو كان تركيز الألبومين< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Воздействие тяжелой печеночной недостаточности (класс С Чайлд-Пью) на AUC не изучено, но, вероятно, оно такое же или более выраженное, чем воздействие умеренной печеночной недостаточности.

ضعف الكلى.

لم يؤثر الفشل الكلوي بعد الزرع (تصفية الكرياتينين 11-107 مل / دقيقة) على معلمات الحرائك الدوائية لـ everolimus.

طب الأطفال.

زادت تصفية Everolimus خطيًا مع عمر المريض (من 1 إلى 16 عامًا) ، ومساحة سطح الجسم (0.49-1.92 م 2) ووزن الجسم (11-77 كجم). في حالة الثبات ، كان التصفية 10.2 ± 3.0 لتر / ساعة / م 2 ، نصف عمر - 30 ± 11 ساعة. تلقى تسعة عشر مريضًا من مرضى زرع الكلى الذين تتراوح أعمارهم بين 1 و 16 عامًا سيرتيكان في شكل أقراص قابلة للتشتت بجرعة 0.8 مجم / م 2 (بحد أقصى - 1.5 مجم) مرتين في اليوم مع السيكلوسبورين على شكل مستحلب دقيق. في هؤلاء المرضى ، كان AUC لـ everolimus 87 ± 27 نانوغرام * ساعة / مل ، وهو ما يتوافق مع البالغين الذين يتلقون 0.75 مجم مرتين يوميًا. في حالة الثبات ، كان التركيز الأساسي 4.4 ± 1.7 نانوغرام / مل.

المرضى البالغين.

في المرضى البالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 16 و 70 عامًا ، كان هناك انخفاض في تصفية إيفيروليموس بنسبة 0.33 ٪ سنويًا. تعديل الجرعة غير مطلوب.

مرضى Negroid.

بناءً على تحليل الحرائك الدوائية للسكان ، كان إجمالي التخليص أعلى في مرضى العرق الأسود بمتوسط ​​20٪.

تأثير التعرض على الكفاءة.

في متلقي زراعة الكلى والقلب ، تم العثور على ارتباط بين تركيزات إفيروليموس القاعدية وحدوث الرفض الحاد الذي أثبتته الخزعة ونقص الصفيحات في غضون 6 أشهر بعد الزرع.

زرع الكلى
C o (نانوغرام / مل)
لا رفض
قلة الصفيحات (<100х10 9 /л)
زرع قلب
C o (نانوغرام / مل)
لا رفض
قلة الصفيحات (<75х10 9 /л)

مؤشرات للاستخدام.

الوقاية من رفض الزرع في متلقي الكلى والقلب البالغين ذوي المخاطر المناعية المنخفضة والمتوسطة الذين يتلقون العلاج الأساسي المثبط للمناعة باستخدام السيكلوسبورين في شكل مستحلب دقيق وجلوكوكورتيكويدويدات.

موانع

فرط الحساسية تجاه ايفيروليموس ، سيروليموس أو مكونات أخرى من المخدرات.

اضطرابات وراثية نادرة مرتبطة بعدم تحمل الجالاكتوز أو نقص حاد في اللاكتاز أو سوء امتصاص الجلوكوز والجالاكتوز.

الأطفال والمراهقون حتى سن 18 عامًا.

بحرص.

فشل الكبد الحاد.

لم يتم دراسة Everolimus في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي حاد. يوصى بمراقبة تركيزات إفيروليموس في البلازما بعناية في مرضى القصور الكبدي.

يزيد استخدام سيرتيكان بجرعة كاملة من السيكلوسبورين من خطر الإصابة بضعف وظائف الكلى.

من أجل تجنب تطور هذا الخلل الوظيفي ، من الضروري استخدام الدواء بجرعات مخفضة من السيكلوسبورين. يوصى بالمراقبة المنتظمة لوظيفة الكلى لجميع المرضى. مع زيادة تركيز الكرياتينين في الدم ، ينبغي النظر في تعديل نظام العلاج المثبط للمناعة ، على وجه الخصوص ، تقليل جرعة السيكلوسبورين.

يجب توخي الحذر عند الاستخدام المتزامن للأدوية الأخرى التي لها تأثير سلبي على وظائف الكلى.

في التجارب السريرية ، تم استخدام سيرتيكان بالاشتراك مع مستحلب السيكلوسبورين الدقيق ، باسيليكسيماب ، والستيرويدات القشرية السكرية. لا توجد دراسات كافية حول توليفة عقار سيرتيكان مع أدوية أخرى غير المذكورة أعلاه.

يجب توخي الحذر عند استخدام العلاج التعريفي مع ثيموجلوبولين (الجلوبيولين المضاد لخلايا الأرانب) ونظام كبت المناعة بما في ذلك سيرتيكان / سيكلوسبورين / كورتيكوستيرويد. وفقًا للدراسات السريرية التي أجريت على متلقي زراعة القلب ، أدى الاستخدام المتزامن للعلاج التحريضي للثيموجلوبولين ونظام سيرتيكان / سيكلوسبورين / الكورتيكوستيرويدات (بالتركيزات الموصى بها لزرع القلب) إلى زيادة عدد حالات الأمراض المعدية الخطيرة خلال الأشهر الثلاثة الأولى بعد الزرع. ارتبطت هذه النوبات بارتفاع معدل الوفيات بين المرضى الذين يحتاجون إلى دخول المستشفى والمعرضين لخطر الإصابة بفرط كبت المناعة.

استخدم أثناء الحمل وأثناء الرضاعة الطبيعية.

لا توجد معطيات حول استخدام سيرتيكان لدى النساء الحوامل. أظهرت الدراسات التجريبية وجود تأثيرات سامة على التكاثر ، بما في ذلك السمية الجنينية والسمية الجنينية. من غير المعروف ما إذا كان هناك خطر محتمل على البشر.

لا ينبغي استخدام الدواء في النساء الحوامل ، إلا إذا كانت الفائدة المتوقعة من العلاج للأم تفوق المخاطر المحتملة على الجنين. يجب نصح النساء في سن الإنجاب باستعمال وسائل منع حمل فعالة أثناء العلاج بسيرتيكان ولمدة 8 أسابيع بعد انتهاء العلاج.

من غير المعروف ما إذا كان إيفيروليموس يُفرز في لبن الأم. في الدراسات التجريبية ، تبين أن everolimus و / أو مستقلباته تخترق بسرعة في حليب الفئران المرضعة. لذلك ، يجب على النساء اللاتي يتلقين سيرتيكان ألا يرضعن.

التطبيق عند الأطفال.

لا تكفي البيانات المتعلقة باستخدام عقار سيرتيكان لدى الأطفال والمراهقين للتوصية باستخدام الدواء في هذه الفئة من المرضى. "ومع ذلك ، هناك دراسات محدودة حول استخدام عقار سيرتيكان في زراعة الكلى للأطفال.

طريقة التطبيق والجرعة.

يتم تطبيق الدواء على شكل مشتت (جزيئات صلبة صغيرة في الماء).

تنقسم الجرعة اليومية من سيرتيكان إلى جرعتين ؛ يتم تناول الدواء إما دائمًا مع الطعام ، أو دائمًا بدونه. يؤخذ سيرتيكان في نفس الوقت مع السيكلوسبورين في شكل مستحلب دقيق. قد يكون من الضروري تعديل نظام جرعات سيرتيكان مع الأخذ بعين الاعتبار تركيزات البلازما المحققة ، التحمل ، الاستجابة الفردية للعلاج ، التغيرات في العلاج الدوائي المصاحب والوضع السريري. يمكن تعديل الجرعة على فترات تتراوح من 4 إلى 5 أيام (بناءً على تركيز إفيروليموس الأساسي).

ممثلو سباق Negroid.

كان معدل حدوث الرفض الحاد الذي تم إثباته في الخزعة أعلى لدى السود مقارنة بغير السود. بناءً على المعلومات المحدودة المتاحة ، قد يحتاج السود جرعة أعلى من سيرتيكان لتحقيق نفس التأثير كما هو الحال في المرضى الآخرين الذين يتلقون الدواء بجرعات البالغين الموصى بها. بيانات الفعالية والسلامة المتوفرة حاليًا غير كافية لتقديم توصيات محددة لاستخدام Everolimus في السود.

المرضى المسنون (> 65 سنة).

الخبرة السريرية مع سيرتيكان لدى المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 65 سنة محدودة. ومع ذلك ، لم تكن هناك فروق واضحة في الحرائك الدوائية للافيروليموس في المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين> 65-70 سنة مقارنة مع البالغين الأصغر سنا.

المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكلى.

في المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكلى ، لا يلزم تعديل الجرعة.

المرضى الذين يعانون من خلل في وظائف الكبد.

في المرضى الذين يعانون من قصور كبدي ، يجب مراقبة التركيز الأساسي للافيروليموس في الدم الكامل بعناية. في المرضى الذين يعانون من قصور كبدي خفيف إلى متوسط ​​(Child-Pugh class A أو B) ، يجب تقليل جرعة سيرتيكان بمقدار مرتين تقريبًا مقارنة بمتوسط ​​الجرعة في الحالات التي يوجد فيها مزيج من اثنين من المؤشرات التالية: البيليروبين> 34 ميكرو مول / لتر (> 2 مجم / ديسيلتر) ، الألبومين< 35 г/л (< 3,5 г/дл), международное нормализованное отношение, MHO (INR, International Normalized Ratio) >1.3 (إطالة زمن البروثرومبين> 4 ثوانٍ). يتم إجراء مزيد من المعايرة للجرعة بناءً على بيانات المراقبة العلاجية. لم يتم دراسة Everolimus في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي حاد (Child-Pugh class C). المراقبة العلاجية

يوصى بالمراقبة المنتظمة للتركيز العلاجي لـ Everolimus في الدم الكامل. بناءً على فعالية التعرض وتحليل سلامة التعرض ، وجد أنه في المرضى الذين يعانون من Co> 3.0 نانوغرام / مل ، كانت نسبة حدوث الرفض الحاد الذي أثبتته الخزعة لكل من الكلى والقلب أقل من المرضى الذين يعانون من Co.< 3,0 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса составляет 8 нг/мл. Концентрации выше" 12 нг/мл не изучались. Рекомендуемые терапевтические уровни эверолимуса основаны на применении метода хроматографии. Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью в период одновременного применения сильных индукторов и ингибиторов изофермента CYP3A4, при переходе на другую лекарственную форму и/или если доза циклоспорина значительно снижена.

قد يكون تركيز إيفيروليموس في الدم عند استخدام أقراص قابلة للتشتت أقل قليلاً من استخدام الأقراص التقليدية.

يفضل تعديل نظام الجرعات الخاص بـ Certican بناءً على قيم everolimus Co التي تم تحديدها بعد أكثر من 4-5 أيام من تغيير الجرعة السابقة. بما أن السيكلوسبورين يتفاعل مع إيفيروليموس ، فمن الممكن حدوث انخفاض في تركيز الأخير إذا تم تقليل تركيز السيكلوسبورين بشكل كبير (Co< 50 нг/мл).

لا ينبغي استخدام سيرتيكان لفترة طويلة مع جرعة كاملة من السيكلوسبورين. أدى تقليل جرعة السيكلوسبورين في مرضى زراعة الكلى الذين عولجوا بسيرتيكان إلى تحسن وظائف الكلى. يجب أن يبدأ تقليل جرعة السيكلوسبورين فور الزرع. في الوقت نفسه ، القيم الموصى بها للتركيز المتبقي من السيكلوسبورين في بلازما الدم بعد 12 ساعة من تناول الدواء (مراقبة Co) هي: في فترة تصل إلى شهر واحد - 100-200 نانوغرام / مل ؛ 2-3 أشهر -75-150 نانوغرام / مل ؛ 4-5 أشهر - 50-100 نانوغرام / مل ؛ 6-12 شهرًا - 25-50 نانوغرام / مل. قبل تقليل جرعة السيكلوسبورين ، من الضروري التأكد من أن التركيز الأساسي لـ Everolimus في الدم (Co) يساوي أو أعلى من 3 نانوغرام / مل.

بالنسبة لمرضى زراعة القلب في مرحلة المداومة ، يجب تقليل جرعة السيكلوسبورين بعد شهر واحد من الزرع من أجل تحسين وظائف الكلى. مع تطور الخلل الكلوي أو إذا كانت القيمة المحسوبة لتصفية الكرياتينين هي< 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. На основании данных, полученных в клинических исследованиях, установлено, что при назначении эверолимуса у данной категории больных целевые концентрации циклоспорина в плазме по данным Со мониторинга должны быть следующими: 200-300 нг/мл к 1 месяцу после трансплантации, 150-250 нг/мл через 2 месяца, 100-200 нг/мл через 3-4 месяца, 75-150 нг/мл через 5-6 месяцев, 50-100 нг/мл через 7-12 месяцев. Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что базальная концентрация эверолимуса в крови (Со) равна или выше 3 нг/мл.

يعطى بحقنة 10 مل عن طريق الفم.

ضع الأقراص القابلة للتشتت في المحقنة. الحد الأقصى لمقدار سيرتيكان الذي يمكن استخدامه لتحضير مشتت بحجم ماء 10 مل (حقنة 10 مل) هو 1.25 مجم. أضف الماء حتى علامة 5 مل. انتظر 90 ثانية أثناء هز المحقنة برفق. بعد تشكيل المشتت ، احقن محتويات المحقنة مباشرة في الفم. اشطف المحقنة بـ 5 مل من الماء وحقن محتوياتها في فمك. بعد ذلك يجب شرب 10-100 مل من الماء. استقبال من كوب بلاستيكي

ضع كمية أقراص سيرتيكان القابلة للتشتت في كوب بلاستيكي يحتوي على حوالي 25 مل من الماء. الحد الأقصى لمقدار عقار Certican ، الذي يمكن من خلاله تحضير مشتت بحجم 25 مل من الماء ، هو 1.5 مجم. اترك الكوب لمدة دقيقتين تقريبًا للسماح بتكوين المشتت ؛ رجي محتويات الكوب قبل الاستخدام للسماح للأقراص بالذوبان. اشطف الكوب فورًا بـ 25 مل من الماء واشرب المحتويات تمامًا.

مقدمة من خلال الأنبوب الأنفي المعدي.

ضع كمية أقراص Certican القابلة للتشتت في دورق طبي بلاستيكي صغير يحتوي على 10 مل من الماء. انتظر 90 ثانية ، قم بتدوير الزجاج قليلاً. ارسم المشتت في المحقنة وادخل ببطء (في غضون 40 ثانية) من خلال الأنبوب الأنفي المعدي. اشطف الزجاج (والمحقنة) 3 مرات بـ 5 مل من الماء وحقنه من خلال أنبوب. ثم اشطف المسبار ب 10 مل من الماء. بعد تناول عقار سيرتيكان ، يجب غلق الأنبوب الأنفي المعدي لمدة 30 دقيقة على الأقل.

إذا كان السيكلوسبورين على شكل مستحلب دقيق يتم إعطاؤه أيضًا عبر أنبوب أنفي معدي ، فيجب القيام بذلك قبل إعطاء كمية سيرتيكان. لا ينبغي خلط هذين العقارين.

اعراض جانبية.

تم الحصول على بيانات عن تواتر التفاعلات الضائرة أثناء الدراسات السريرية ، منها 5 كانت في مرضى لديهم كلية مزروعة من نوفو (بيانات مجمعة من 2497 مريضًا) ، والثانية في المرضى الذين لديهم قلب مزروع من نوفو (بيانات مجمعة من 1531 مريضًا) ).). في هذه التجارب السريرية العشوائية ، مزدوجة التعمية ، الخاضعة للرقابة ، متعددة المراكز ، تم استخدام Certican بالاشتراك مع مستحلب دقيق السيكلوسبورين والستيرويدات القشرية السكرية.

تم استخدام المعايير التالية لتحديد تواتر التفاعلات الضائرة: في كثير من الأحيان (> 1/10) ؛ غالبًا (> 1/100 ،<1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

المدرجة أدناه هي ردود الفعل السلبية التي قد تكون مرتبطة أو قد تكون مرتبطة باستخدام عقار سيرتيكان ، والتي تم تسجيلها في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية (زرع الكلى أو القلب).

اضطرابات جهاز الغدد الصماء: نادرا - قصور الغدد التناسلية عند الرجال (انخفاض في مستويات هرمون التستوستيرون ، زيادة مستويات الهرمونات المنشطة للجريب واللوتينية).

اضطرابات التمثيل الغذائي والتغذية: في كثير من الأحيان - فرط كوليسترول الدم ،

ارتفاع شحوم الدم؛ في كثير من الأحيان - ارتفاع شحوم الدم ، داء السكري الذي تم تشخيصه حديثًا.

اضطرابات القلب: في كثير من الأحيان - الانصباب التأموري 2.

اضطرابات الأوعية الدموية: في كثير من الأحيان - ارتفاع ضغط الدم ، القيلة اللمفاوية 3 ،

تجلط الدم الوريدي ، تجلط الأعضاء المزروعة ، نادرا ما تكون الكريات البيض

التهاب الأوعية الدموية 5.

اضطرابات الجهاز التنفسي والصدر والمنصف: في كثير من الأحيان - الانصباب الجنبي 2 ؛ نادرا - مرض الرئة الخلالي ، البروتينات السنخية الرئوية.

اضطرابات الجهاز الهضمي: في كثير من الأحيان - آلام في البطن ، والإسهال ، والغثيان ، والتهاب البنكرياس ، والتقيؤ ، والتهاب الفم / تقرح الغشاء المخاطي للفم. على جزء من الكبد والقنوات الصفراوية: نادرا - التهاب الكبد ، ضعف وظائف الكبد ، اليرقان ، زيادة نشاط ألانين أمينوترانسفيراز ، أسبارتات أمينوترانسفيراز ، جاما جلوتاميل ترانسفيراز.

اضطرابات الجلد والأنسجة تحت الجلد: في كثير من الأحيان - وذمة وعائية ، حب الشباب ، مضاعفات الجرح الجراحي. نادرا - طفح جلدي.

الاضطرابات العضلية الهيكلية والنسيج الضام: نادرا - ألم عضلي. اضطرابات الكلى والمسالك البولية: في كثير من الأحيان - بروتينية 3 ؛ نادرا - نخر في الأنابيب الكلوية ، التهاب الحويضة والكلية.

اضطرابات الأعضاء التناسلية والثدي: في كثير من الأحيان - ضعف الانتصاب.

الاضطرابات والاضطرابات العامة في موقع الحقن: في كثير من الأحيان - تورم ، ألم ، تباطؤ عمليات الإصلاح.

1 - تم تحديد تأثير يعتمد على الجرعة أو لوحظت هذه الظاهرة في كثير من الأحيان في المرضى الذين تلقوا الدواء بجرعة 3 ملغ / يوم ؛

2 - مع زراعة القلب.

3 - مع زرع الكلى.

4 - في الغالب عند المرضى الذين يتناولون مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) ؛

5- بيانات من دراسات ما بعد التسويق.

في الدراسات السريرية الخاضعة للرقابة التي شملت 2781 مريضا يتلقون سيرتيكان (1.5 ملغ أو 3.0 ملغ / يوم) في تركيبة مع مثبطات المناعة الأخرى ولوحظت لمدة سنة واحدة على الأقل ، حالات الورم الخبيث لوحظت في 2.9٪ ، في 1 ، 0٪ - أورام خبيثة من تطورت أمراض الجلد أو الأورام اللمفاوية أو التكاثر اللمفاوي في 0.40٪ من المرضى. قد يعتمد حدوث هذه الأحداث الضائرة على مدى ومدة العلاج المثبط للمناعة. في الدراسات الرئيسية ، لوحظ زيادة في تركيز الكرياتينين في الدم بشكل متكرر أكثر في المرضى الذين يتلقون سيرتيكان مع جرعة كاملة من سيكلوسبورين مستحلب دقيق أكثر من المرضى في المجموعة الضابطة. كان معدل حدوث الأحداث الضائرة أقل مع جرعة مخفضة من السيكلوسبورين المستحلب الدقيق. كان ملف أمان الدواء في الدراسات عندما تم استخدام الدواء مع جرعة مخفضة من السيكلوسبورين هو نفسه كما في الدراسات الرئيسية الثلاث ، حيث تم وصف جرعة قياسية من السيكلوسبورين. ومع ذلك ، عند استخدام سيرتيكان مع جرعة مخفضة من السيكلوسبورين ، لوحظ حدوث زيادة في تركيز الكرياتينين في البلازما بشكل أقل ، ولوحظ انخفاض متوسط ​​تركيز الكرياتينين في البلازما ومتوسطه مقارنة بدراسات المرحلة الثالثة الأخرى. لوحظ انخفاض مستوى العدوى الفيروسية ، وخاصة الفيروس المضخم للخلايا (CMV) في المرضى بعد زراعة القلب والكلى وفيروس VC (الفيروس التورامي من النوع 1) في المرضى بعد زرع الكلى ، أثناء تعيين العلاج المثبط للمناعة باستخدام عقار Certican في المرضى الذين تم زرعهم. الكلى.

مع استخدام مثبطات m-TOR ، بما في ذلك everolimus ، نادرا ما لوحظ تلف لحمة الرئة ، مثل التهاب حمة الرئة (التهاب رئوي) و / أو التليف الرئوي من مسببات غير معدية ، في حالات معزولة مع نتيجة قاتلة . في معظم الحالات ، بعد التوقف عن العلاج مع سيرتيكان و / أو تعيين الكورتيكوستيرويدات ، لوحظ اختفاء هذه التفاعلات الضائرة. إذا تفاقمت أي من الآثار الجانبية المذكورة في التعليمات ، أو إذا لاحظت أي آثار جانبية أخرى غير مدرجة في التعليمات ، أخبر طبيبك.

جرعة مفرطة.

في الدراسات التجريبية ، تبين أن إيفروليموس لديه احتمالية منخفضة للسمية الحادة. بعد الجرعات المفردة من 2000 ملغم / كغم عن طريق الفم ، لم تلاحظ أي نتائج مميتة أو سمية شديدة في الفئران والجرذان (التحكم في النطاق). التقارير عن حالات الجرعة الزائدة عند البشر محدودة للغاية. هناك حالة واحدة فقط من الابتلاع العرضي لـ everolimus 1.5 mg من قبل طفل يبلغ من العمر عامين ، مع عدم ملاحظة أي أحداث سلبية. مع جرعة فموية واحدة تصل إلى 25 مجم في المرضى بعد الزرع ، لوحظ تحمّل مقبول للدواء. في جميع حالات الجرعة الزائدة ، يجب الشروع في اتخاذ تدابير داعمة عامة.

التفاعل مع الأدوية الأخرى وأنواع التفاعل الأخرى.

يتم استقلاب Everolimus بشكل رئيسي في الكبد وإلى حد ما في جدار الأمعاء بمشاركة CYP3A4 isoenzyme. Everolimus هو أيضًا ركيزة للبروتين الحامل للبروتين P-glycoprotein. لذلك ، قد يتأثر الامتصاص والتخلص اللاحق من إفيروليموس الممتص جهازيًا بالأدوية التي تتفاعل مع CYP3A4 و / أو البروتين السكري.

لا يوصى بالاستخدام المشترك لـ Certican مع مثبطات أو محرضات قوية لـ CYP3A4 isoenzyme.

يمكن لمثبطات P-glycoprotein أن تقلل من إطلاق إفيروليموس من الخلايا المعوية وتزيد من تركيز إفيروليموس في مصل الدم. في المختبر ، كان إيفروليموس مثبطًا تنافسيًا لـ CYP3A4 و CYP2D6 ، مما قد يزيد من تركيزات البلازما للأدوية التي تفرزها هذه الإنزيمات. لذلك ، يجب توخي الحذر عند تناول سيرتيكان مع ركائز CYP3A4 و CYP2D6 التي لها مؤشر علاجي ضيق. تم إجراء جميع دراسات التفاعل في الجسم الحي دون ما يصاحب ذلك من استخدام للسيكلوسبورين.

السيكلوسبورين (مثبط البروتين السكري CYP3A4 / P).

تم زيادة التوافر البيولوجي لـ everolimus بشكل كبير مع الاستخدام المتزامن للسيكلوسبورين. في دراسة جرعة واحدة على متطوعين أصحاء ، زاد مستحلب السيكلوسبورين الدقيق (Sandimmun® Neoral®) AUC بنسبة 168٪ (46٪ إلى 365٪) و Cmax بنسبة 82٪ (25٪ إلى 158٪) مقارنة مع واحد فقط من everolimus. عند تغيير جرعة السيكلوسبورين ، قد تكون هناك حاجة إلى تصحيح نظام الجرعات من إيفروليموس. الأهمية السريرية لتأثير عقار سيرتيكان على الحرائك الدوائية للسيكلوسبورين ضئيلة في مرضى زراعة الكلى والقلب الذين يتلقون السيكلوسبورين في شكل مستحلب دقيق.

ريفامبيسين (محفز إنزيم CYP3A4).

في المتطوعين الأصحاء الذين تلقوا علاجًا سابقًا بجرعات متعددة من ريفامبيسين ، مع الاستخدام اللاحق للدواء في جرعة واحدة ، كانت هناك زيادة بمقدار 3 أضعاف تقريبًا في تخليص everolimus وانخفاض في C max بنسبة 58٪ والجامعة الأمريكية بالقاهرة بنسبة 58٪.

63٪. لا ينصح بالاستخدام المشترك لـ Certican مع الريفامبيسين.

أتورفاستاتين (ركيزة CYP3A4) و pravastatj (ركيزة P-glycoprotein) إن إعطاء جرعة واحدة من الدواء مع أتورفاستاتين أو برافاستاتين لمتطوعين أصحاء لم يؤثر سريريًا بشكل كبير على الحرائك الدوائية لأتورفاستاتين وبرافاستاتين وإيفيروليموس ، بالإضافة إلى النشاط الحيوي لاختزال HMG-CoA في البلازما. ومع ذلك ، لا يمكن استقراء هذه النتائج لمثبطات اختزال HMG-CoA الأخرى. يجب مراقبة المرضى الذين يتلقون مثبطات اختزال HMG-CoA من أجل تطوير انحلال الربيدات والأحداث الضائرة الأخرى وفقًا لتعليمات استخدام الأدوية المذكورة أعلاه.

تفاعل آخر محتمل.

يمكن للمثبطات المعتدلة لـ CYP3A4 و P-glycoprotein أن تزيد من تركيز إفيروليموس في الدم (على سبيل المثال ، العوامل المضادة للفطريات - فلوكونازول ، المضادات الحيوية - الماكروليدات ، الإريثروميسين ، حاصرات قنوات الكالسيوم "البطيئة" - فيراباميل ، نيكارديبين ، ديلتيازيم ؛ العوامل المضادة للفيروسات ، بما في ذلك لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية: نلفينافير ، إندينافير ، أمبرينافير ، نيفيرابين ، إيفافيرينز). محفزات إنزيم CYP3A4 يمكن أن تزيد من استقلاب إيفيروليموس وتقلل من تركيز إيفروليموس في الدم (على سبيل المثال ، نبتة سانت جون) ، مضادات الاختلاج: كاربامازيبين ، فينوباربيتال ، فينيتوين.

يؤثر الجريب فروت وعصير الجريب فروت على نشاط السيتوكروم P450 والبروتين السكري ، لذلك يجب تجنب استخدامهما أثناء استخدام سيرتيكان.

تلقيح.

قد تتداخل مثبطات المناعة مع الاستجابة للتطعيم ؛ على خلفية العلاج من تعاطي المخدرات ، قد يكون التطعيم أقل فعالية. يجب تجنب استخدام اللقاحات الحية.

تعليمات خاصة.

يجب أن يبدأ العلاج بـ سيرتيكان وإدارته فقط من قبل أطباء متمرسين في العلاج المثبط للمناعة بعد زراعة الأعضاء والذين يكونون قادرين على مراقبة تركيزات إيفيروليموس في الدم بالكامل. لم يتم دراسة استخدام سيرتيكان في المرضى ذوي الخطورة المناعية العالية بشكل كاف.

لا ينصح بالاستخدام المشترك للدواء مع مثبطات قوية لإنزيم CYP3A4 (على سبيل المثال ، كيتوكونازول ، إيتراكونازول ، فوريكونازول ، كلاريثروميسين ، تيليثروميسين ، ريتونافير) والمحفزات (على سبيل المثال ، ريفامبيسين ، ريفابوتين) ، ما لم تكن الفائدة المتوقعة من هذا العلاج تفوق المخاطر المحتملة. يوصى بمراقبة تركيز إفيروليموس في الدم الكامل مع الاستخدام المتزامن مع المحرضات أو مثبطات الإنزيم المتماثل CYP3A4 وبعد إلغائها.

المرضى الذين يتلقون العلاج المثبط للمناعة ، بما في ذلك سيرتيكان ، لديهم مخاطر متزايدة لتطوير الأورام اللمفاوية والأورام الخبيثة الأخرى ، وخاصة في الجلد. يرتبط الخطر المطلق بمدة وشدة كبت المناعة بدلاً من استخدام دواء معين. يجب مراقبة المرضى بانتظام بحثًا عن الآفات الجلدية. يجب نصح المرضى بتقليل التعرض للأشعة فوق البنفسجية وأشعة الشمس واستخدام واقي الشمس المناسب.

ارتبط استخدام سيرتيكان بتطور الوذمة الوعائية. في الغالبية العظمى من هذه الحالات ، تلقى المرضى في وقت واحد مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين كعلاج مصاحب.

عند استخدام عقار سيرتيكان مع السيكلوسبورين في مرضى الكلى المزروعة دي نوفو ، قد تتطور البيلة البروتينية. يتناسب خطر الإصابة بالبيلة البروتينية مع تركيز إفيروليموس في مصل الدم. في متلقي زراعة الكلى الذين يعانون بالفعل من بيلة بروتينية معتدلة ويتلقون التثبيط المناعي على أساس مثبطات الكالسينيورين (CNIs) ، كانت هناك زيادة في البيلة البروتينية مع الاستبدال الكامل لـ CNIs مع Certican. كان هذا التدهور قابلاً للانعكاس عند التوقف عن العلاج سيرتيكان والعودة إلى العلاج القائم على CNI. لم يتم إثبات سلامة وفعالية التحول من CNI إلى Certican في هذه المجموعة من المرضى. يجب مراقبة البيلة البروتينية عند المرضى الذين يتلقون سيرتيكان.

قد يؤدي الاستخدام المشترك لأدوية Certican و CNI إلى زيادة خطر الإصابة بمتلازمة انحلال الدم اليوريمي التي يسببها CNI ، وفرفرية نقص الصفيحات ، واعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري.

على خلفية استخدام الدواء خلال أول 30 يومًا بعد الزرع ، لوحظ زيادة في خطر الإصابة بتجلط الشريان الكلوي أو الوريد ، مما يؤدي إلى رفض الكسب غير المشروع.

سيرتيكان ، مثل مثبطات m-TOR الأخرى ، يمكن أن يضعف عملية التئام الجروح ، ويؤدي إلى مضاعفات ما بعد الزرع التي تتطلب التدخل الجراحي: تفزر الجرح ، وتراكم الإفرازات ، والتهاب الجروح. يميل متلقي الكلى الذين يعانون من زيادة الوزن إلى تطوير القيلة اللمفاوية. قد يصاب مرضى زرع القلب بانصباب التامور والجنبي.

على خلفية استخدام عقار سيرتيكان ، يزداد خطر الإصابة بمرض السكري الذي تم تشخيصه حديثًا ، لذلك من الضروري المراقبة الدقيقة لمستويات الجلوكوز في الدم.

تم الإبلاغ عن فقد النطاف العكسي وقلة النطاف في المرضى الذين عولجوا بمثبطات m-TOR. أظهرت الدراسات السمية قبل السريرية أن إيفيروليموس قد يقلل من تكوين الحيوانات المنوية. قد يكون خطر الإصابة بالعقم عند الرجال حدثًا ضارًا محتملاً في العلاج طويل الأمد باستخدام سيرتيكان.

المرضى الذين يتلقون الأدوية المثبطة للمناعة ، بما في ذلك سيرتيكان ، معرضون لخطر الإصابة بالعدوى ، خاصة تلك التي تسببها مسببات الأمراض الانتهازية (البكتيريا ، الفطريات ، الفيروسات ، البروتوزوا). هناك تقارير عن تطور عدوى قاتلة وتعفن الدم عند استخدام الدواء. من بين الالتهابات الانتهازية التي تحدث في المرضى الذين يتلقون العلاج المثبط للمناعة ، قد يتطور اعتلال الكلية المرتبط بفيروس VC الذي يؤدي إلى رفض زرع الكلى واعتلال بيضاء الدماغ المتعدد المتقدم المرتبط بفيروس JC (PML). ترجع هذه الالتهابات إلى مركب كبت المناعة العام ويجب أخذها في الاعتبار عند التشخيص التفريقي في حالة حدوث انخفاض في وظيفة الكلى المزروعة وتطور الأعراض العصبية.

في الدراسات السريرية للدواء ، تم إجراء الوقاية من تطور الالتهاب الرئوي الناجم عن المتكيسة الرئوية (كاريني) لمدة 12 شهرًا بعد الزرع.

يجب الاشتباه في مرض الرئة الخلالي في "المرضى الذين يعانون من ظهور سريري مستمر للالتهاب الرئوي والذين فشلوا في العلاج بالمضادات الحيوية ويستبعدون العمليات المعدية أو الورمية أو غير المرتبطة بالعقاقير." مع زيادة خطر الإصابة بهذه العدوى.

ارتبط تناول سيرتيكان بالمستحلب الدقيق مع السيكلوسبورين في مرضى الزرع بارتفاع مستويات الكوليسترول والدهون الثلاثية في الدم ، الأمر الذي قد يتطلب العلاج المناسب. يجب مراقبة المرضى الذين يتلقون سيرتيكان من أجل فرط شحميات الدم. إذا لزم الأمر ، عالج بعوامل خفض الدهون ووصف نظامًا غذائيًا تصحيحيًا مناسبًا. من الضروري تقييم نسبة المخاطر / الفوائد للمرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بفرط شحميات الدم قبل بدء العلاج بعوامل مثبطة للمناعة ، بما في ذلك سيرتيكان. يجب أيضًا تقييم نسبة المخاطر / الفائدة لاستمرار العلاج بالسيرتيكان في المرضى المصابين بفرط شحميات الدم الشديد المقاومة للحرارة. يجب مراقبة المرضى الذين يتلقون مثبطات إنزيم HMG-CoA و / أو الفايبريت من أجل تطور انحلال الربيدات والأحداث الضائرة الأخرى التي تسببها الأدوية المذكورة أعلاه.

التأثير على القدرة على أداء الأنشطة التي يحتمل أن تكون خطرة والتي تتطلب تركيزًا متزايدًا للانتباه وسرعة التفاعلات النفسية الحركية (قيادة السيارة ، العمل بآليات متحركة ، إلخ.) دراسات تأثير سيرتيكان على القدرة على القيادة والعمل مع الآليات لها لم تجر.

نموذج الافراج.

أقراص قابلة للتشتت 0.1 مجم: 10 أقراص في نفطة PA / Alu / PVC. في 5 و 6 و 10 و 25 بثور مع التعليمات الموجودة في عبوة من الورق المقوى. أقراص قابلة للتشتت 0.25 مجم: 10 أقراص في نفطة PA / Alu / PVC. في 5 و 6 و 10 و 25 بثور مع التعليمات الموجودة في عبوة من الورق المقوى.

شروط التخزين.

في مكان جاف محمي من الضوء عند درجة حرارة لا تزيد عن 25 درجة مئوية. يجب تخزين الدواء بعيدًا عن متناول الأطفال.

الافضل قبل الموعد.

3 سنوات. لا تستخدم الدواء بعد تاريخ انتهاء الصلاحية المبين على العبوة.

شروط الاستغناء عن الصيدليات.

صدر بوصفة طبية.

الصانع. "نوفارتيس فارما اي جي ، سويسرا.

المدرجة في الأدوية

المدرجة في القائمة (مرسوم حكومة الاتحاد الروسي رقم 2782-r بتاريخ 30 ديسمبر 2014):

VED

ONLS

ATH:

L.04.A.A.18 إيفروليموس

الديناميكا الدوائية:

عامل مثبط للمناعة ، مثبط إشارة تكاثري. مشتق Sirolimus ؛ يمنع تكاثر الخلايا التائية التي ينشطها المستضد وبالتالي توسع النسيلي الناجم عن إنترلوكينات معينة من الخلايا التائية مثل إنترلوكين 2 وإنترلوكين 15. كما يمنع الإشارات داخل الخلايا التي تؤدي عادةً إلى تكاثر الخلايا الناتج عن ارتباط عوامل النمو هذه بالخلايا التائية المقابلة لها. مستقبلات. يؤدي حصار هذه الإشارة إلى توقف انقسام الخلية في المرحلة G 1 من دورة الخلية.

الدوائية:

بعد تناول الدواء عن طريق الفم ، يتم الوصول إلى الحد الأقصى للتركيز بعد 1-2 ساعة ، وعند تناول الدواء مع وجبة دسمة للغاية ، يتم تقليل التركيز الأقصى والتعرض الجهازي بنسبة 60 و 16 ٪ على التوالي. التواصل مع بروتينات البلازما ~ 74٪. حجم التوزيع 5.31 ± 1.52 لتر / كجم. التحول الأحيائي: بشكل رئيسي في الكبد ، إلى حد ما في جدار الأمعاء عن طريق monohydroxylation و O-dealkylation بمشاركة CYP34 و P-glycoprotein ، إلى مستقلبين رئيسيين غير نشطين. توجد بشكل رئيسي في الدورة الدموية الجهازية. الإخراج بالبراز (80٪ على شكل مستقلبات) ، بول (5٪ على شكل مستقلبات). وقت الوصول إلى أقصى تركيز هو ساعة إلى ساعتين ، وعندما يؤخذ عن طريق الفم بجرعات 0.75 مجم و 1.5 مجم مرتين في اليوم ، يكون التركيز الأقصى 11.1 ± 4.6 و 20.3 ± 8.0 نانوغرام / مل على التوالي. كان التعرض الجهازي 75 ± 31 و 131 ± 59 نانوغرام × ساعة / مل ، على التوالي. تصفية الكرياتينين 8.8 لتر / ساعة (النطاق - 27٪). عمر النصف 28 ± 7 ساعات.

دواعي الإستعمال:

الوقاية من رفض زرع الكلى والقلب لدى المتلقين البالغين الذين يعانون من مخاطر مناعية منخفضة ومتوسطة يتلقون العلاج الأساسي المثبط للمناعة (والستيرويدات القشرية السكرية).

سرطان الخلايا الكلوية المنتشر و / أو المنتشر (مع عدم فعالية العلاج المضاد لتولد الأوعية).

XXI.Z80-Z99.Z94.1 بعد زرع قلب

XXI.Z80-Z99.Z94.0 إجراء كلية مزروعة

XXI.Z80-Z99.Z94 وجود الأعضاء والأنسجة المزروعة

XIX.T80-T88.T86.2 الوفاة ورفض زراعة القلب

XIX.T80-T88.T86.1 الوفاة ورفض زرع الكلى

الموانع:

فرط الحساسية ، الطفولة.

بحرص:

فشل الكبد ، الفشل الكلوي المزمن ، الحمل. لأشكال الجرعات التي تحتوي على اللاكتوز (اختياري): عدم تحمل الجالاكتوز الوراثي ، ونقص اللاكتاز ، وسوء امتصاص الجلوكوز والجالاكتوز.

الحمل والرضاعة:

لا توجد بيانات عن الاستخدام أثناء الحمل. لا ينبغي استخدامه أثناء الحمل إلا إذا كانت الفائدة المتوقعة للأم تفوق المخاطر المحتملة على الجنين.

من غير المعروف ما إذا كان يتم إفرازه في لبن الأم. إذا كان من الضروري استخدام everolimus أثناء الرضاعة ، فيجب النظر في مسألة وقف الرضاعة الطبيعية.

أظهرت الدراسات التجريبية وجود تأثيرات سامة على التكاثر ، بما في ذلك السمية الجنينية والسمية الجنينية. من غير المعروف ما إذا كان هناك خطر محتمل على البشر. تبين أن و / أو مستقلباته توغلت بسرعة في حليب الفئران المرضعة.

الجرعة وطريقة الاستعمال:

في الداخل فقط مع الطعام أو بدونه (للحد الأدنى من التباين) مباشرة بعد الزرع ، في وقت واحد مع السيكلوسبورين (مستحلب دقيق) ؛ يتم ابتلاع الأقراص كاملة مع كوب من الماء (أو على شكل أقراص قابلة للتشتت) 0.5 مجم مرتين في اليوم. بعد 4-5 أيام ، يتم تعديل نظام الجرعات (بناءً على التركيز الأساسي لـ everolimus).

في حالة فشل الكبد (فئة A أو B على مقياس Child-Puge) ، يتم تقليل الجرعة مرتين (مقارنة بمتوسط ​​الجرعة) في الحالات التي يوجد فيها مزيج من مؤشرين: البيليروبين أكثر من 34 ميكرو مول / لتر ، الألبومين أقل من 35 جم / لتر ، زمن البروثرومبين أكثر من 1.3 وفقًا لـ INR (زيادة أكثر من 4 ثوانٍ). يتم معايرة الجرعة بناءً على المراقبة العلاجية.

قد يتطلب السود (معلومات محدودة) جرعة أعلى لتحقيق نفس التأثير مثل المرضى الآخرين الذين يتلقون الدواء بجرعات البالغين الموصى بها.

آثار جانبية:

من الجانب الأنظمة المكونة للدم واللمفاوية:في كثير من الأحيان - قلة الكريات البيض. في كثير من الأحيان - قلة الصفيحات ، فقر الدم ، تجلط الدم ، فرفرية نقص الصفيحات الخثارية ، متلازمة انحلال الدم اليوريمي ؛ في بعض الأحيان - انحلال الدم.

من الجانب نظام الغدد الصماء:في بعض الأحيان - قصور الغدد التناسلية عند الرجال (انخفاض في مستويات هرمون التستوستيرون ، زيادة في مستويات LH).

من الجانب التمثيل الغذائي:في كثير من الأحيان - فرط كوليسترول الدم ، فرط شحميات الدم. في كثير من الأحيان - زيادة شحوم الدم.

من الجانب نظام القلب والأوعية الدموية:في كثير من الأحيان - ارتفاع ضغط الدم والقيلة اللمفاوية والتخثر الوريدي.

من الجانب الجهاز التنفسي:في كثير من الأحيان - التهاب رئوي في بعض الأحيان.

من الجانب الجهاز الهضمي:في كثير من الأحيان - آلام في البطن والإسهال والغثيان والقيء. في بعض الأحيان - التهاب الكبد ، ضعف الكبد ، اليرقان ، زيادة ALT ، ACT ، GGT.

من الجانب الجلد والأنسجة تحت الجلد:في كثير من الأحيان - وذمة وعائية ، حب الشباب ، مضاعفات الجرح الجراحي. طفح جلدي في بعض الأحيان.

من الجانب الجهاز العضلي الهيكلي:في بعض الأحيان ألم عضلي.

من الجانب الجهاز البولي:في كثير من الأحيان - التهابات المسالك البولية. في بعض الأحيان - نخر في الأنابيب الكلوية ، التهاب الحويضة والكلية.

آحرون:في كثير من الأحيان - تورم ، ألم ، عدوى فيروسية ، جرثومية وفطرية ، تعفن الدم. عدوى الجرح في بعض الأحيان.

في التجارب السريرية المضبوطة التي تمت متابعة المرضى فيها لمدة عام واحد على الأقل ، تم الإبلاغ عن حدوث الأورام اللمفاوية أو مرض التكاثر اللمفاوي في 1.4 ٪ من الحالات عندما تم استخدام إيفيروليموس مع مثبطات المناعة الأخرى ؛ أورام الجلد الخبيثة (1.3٪) ؛ أنواع أخرى من الأورام الخبيثة (1.2٪).

جرعة مفرطة:

وقد ثبت في الدراسات التجريبية أن لديه احتمالية منخفضة للسمية الحادة. بعد تناول الدواء عن طريق الفم بجرعة 2000 مجم / كجم مرة واحدة ، لم يلاحظ أي وفيات أو سمية شديدة في الفئران والجرذان (التحكم بمدى القيم). التقارير عن حالات الجرعة الزائدة عند البشر محدودة للغاية. لا توجد سوى حالة عرضية واحدة من everolimus 1.5 mg في طفل يبلغ من العمر عامين ، مع عدم ملاحظة أي أحداث سلبية. مع تناول جرعات واحدة عن طريق الفم بجرعات تصل إلى 25 مجم في المرضى بعد الزرع ، لوحظ تحمّل مقبول للدواء.

العلاج: أعراض.

التفاعل:

يتم استقلابه بمشاركة CYP3A4 isoenzyme ، وهو عبارة عن ركيزة للبروتين الحامل P-glycoprotein ، لذلك لا ينصح باستخدامه مع مثبطات أو محرضات قوية لـ CYP3A4.

يمكن لمثبطات P-glycoprotein أن تقلل من إطلاق إفيروليموس من الخلايا المعوية وتزيد من تركيز المصل.

كان Everolimus مثبطًا تنافسيًا لـ CYP3A4 و CYP2D6 ، مما قد يزيد من تركيزات الأدوية التي يتم استقلابها بواسطة هذه الإنزيمات. يجب توخي الحذر عند إدارة everolimus مع ركائز CYP3A4 و CYP2D6 التي لها مؤشر علاجي ضيق.

يزداد التوافر الحيوي لـ everolimus بشكل كبير مع الاستخدام المتزامن للسيكلوسبورين (مثبط لـ CYP3A4 / P-glycoprotein).

يزيد السيكلوسبورين في شكل مستحلب دقيق من التعرض الجهازي لإيفيروليمس بنسبة 168٪ (46-365٪) وأقصى تركيز بنسبة 82٪ (25-158٪) مقارنة مع إيفيروليمس وحده. عند تغيير جرعة السيكلوسبورين ، قد تكون هناك حاجة لتعديل جرعة إيفيروليموس.

الأهمية السريرية لتأثير إيفروليموس على الحرائك الدوائية للسيكلوسبورين ضئيلة في مرضى زراعة الكلى والقلب الذين يتلقون في شكل مستحلب دقيق.

يزيد استخدام إيفيروليموس بعد جرعات متعددة من ريفامبيسين (محفز CYP3A4) من تخليص إيفروليموس بمقدار 3 مرات ، ويقلل التركيز الأقصى بنسبة 58٪ والتعرض الجهازي بنسبة 63٪.

لا ينصح بالاستخدام المشترك لـ Everolimus مع الريفامبيسين.

إن إعطاء جرعة واحدة من إيفروليموس مع أتورفاستاتين (ركيزة CYP3A4) أو برافاستاتين (ركيزة بروتين سكري P) ليس له أي تأثير سريري على الحرائك الدوائية لأتورفاستاتين ، برافاستاتين ، إيفروليموس ، أو على النشاط الحيوي المختزل HMG-CoA للبلازما بشكل عام. ومع ذلك ، فإن هذه النتائج لا تأخذ في الاعتبار تأثير مثبطات أخرى من اختزال HMG-CoA. يجب ملاحظة المرضى الذين يتلقون مثبطات اختزال HMG-CoA لتطوير انحلال الربيدات والأحداث الضائرة الأخرى.

مثبطات معتدلة من CYP3A4 و P-glycoprotein (، نيكارديبين ،) يمكن أن تزيد من تركيز إفيروليموس في الدم.

يمكن لمحفزات CYP3A4 (نبتة سانت جون) زيادة التمثيل الغذائي للافيروليموس وتقليل تركيزه في الدم.

يؤثر عصير الجريب فروت على نشاط السيتوكروم P450 و P-glycoprotein ، لذلك يجب تجنب استخدامه المتزامن مع everolimus.

أثناء العلاج مع إيفيروليموس ، قد يكون التطعيم أقل فعالية. يجب تجنب استخدام اللقاحات الحية.

تعليمات خاصة:

يجب أن يتم العلاج فقط من قبل الأطباء ذوي الخبرة في العلاج المثبط للمناعة بعد زرع الأعضاء وقادرون على مراقبة تركيزات الدم الكاملة لـ everolimus.

في المرضى الذين لديهم تركيز قاعدي 3 نانوغرام / مل أو أكثر ، يكون تكرار الرفض الحاد (الكلى والقلب) أقل من المرضى الذين يقل تركيزهم الأساسي عن 3 نانوغرام / مل.

في المرضى الذين يعانون من قصور كبدي ، مع الاستخدام المتزامن للمحفزات والمثبطات القوية لـ CYP3A4 ، عند التبديل إلى أشكال جرعات أخرى و / أو إذا تم تقليل جرعة السيكلوسبورين بشكل كبير ، من الضروري التحكم في تركيز إيفيروليموس في الدم.

تركيزات Everolimus أقل إلى حد ما مع الأقراص القابلة للتشتت مقارنة بالأقراص التقليدية.

نظرًا لأنه يتفاعل مع everolimus ، فمن الممكن حدوث انخفاض في تركيز الأخير إذا انخفض تركيز السيكلوسبورين بشكل كبير (التركيز الأساسي أقل من 50 نانوغرام / مل).

لا ينبغي استخدام Everolimus على المدى الطويل مع جرعة كاملة من السيكلوسبورين. يبدأ تقليل جرعة السيكلوسبورين بعد شهر واحد من زرع الكلى ، مما يؤدي إلى تحسن في وظائف الكلى.

تركيز السيكلوسبورين الموصى به (ساعتان بعد الإعطاء): 0-4 أسابيع - 1000-1400 نانوغرام / مل ؛ 5-8 أسابيع - 700-900 نانوغرام / مل ؛ 9-12 أسبوعًا - 550-650 نانوغرام / مل ؛ من 13 إلى 52 أسبوعًا - 350-450 نانوغرام / مل. في هذه الحالة ، يجب أن يكون التركيز الأساسي للسيكلوسبورين (نانوغرام / مل): الشهر الأول - 125-353 ؛ الشهر الثالث - 46-216 ؛ الشهر السادس - 22-142 ؛ الشهر الثاني عشر - 33-89.

من المهم جدًا (في فترة ما بعد الزرع المبكرة) ألا تقل تركيزات إيفيروليموس وسيكلوسبورين عن النطاق العلاجي لتقليل مخاطر الفشل. قبل تقليل جرعة السيكلوسبورين ، يجب توضيح أن تركيز التوازن في إيفروليموس هو 3 نانوغرام / مل أو أكثر.

هناك بيانات محدودة عن استخدام إيفروليموس عندما تكون مستويات السيكلوسبورين القاعدية أقل من 50 نانوغرام / مل أو تكون مستويات سيكلوسبورين في مرحلة الصيانة أقل من 350 نانوغرام / مل.

إذا لم يستطع المريض تحمل خفض جرعة السيكلوسبورين ، فيجب إعادة النظر في الاستخدام اللاحق لـ everolimus.

في مرضى زراعة القلب في مرحلة الصيانة ، يجب تقليل جرعة السيكلوسبورين لتحسين وظائف الكلى.

إذا ساءت وظائف الكلى أو إذا كان تصفية الكرياتينين أقل من 60 مل / دقيقة ، فمن الضروري تصحيح نظام العلاج. يتم تحديد جرعة السيكلوسبورين على أساس تركيزه الأساسي.

في زراعة القلب ، هناك بيانات محدودة عن استخدام إيفروليموس بتركيز سيكلوسبورين قاعدي أقل من 175 نانوغرام / مل في الأشهر الثلاثة الأولى ؛ أقل من 135 نانوغرام / مل - للشهر السادس ؛ أقل من 100 نانوغرام / مل - بعد 6 أشهر.

يستخدم Everolimus في وقت واحد مع السيكلوسبورين في شكل مستحلب دقيق و basiliximab و glucocorticosteroids.

من الضروري التحكم في تركيز إفيروليموس في الدم أثناء استخدامه مع محرضات أو مثبطات CYP3A4 وبعد إلغائها.

خلال فترة العلاج ، يجب مراقبة حالة المرضى للكشف عن أورام الجلد ؛ التعرض للأشعة فوق البنفسجية ، يجب التقليل من أشعة الشمس ، يجب استخدام الحماية المناسبة من أشعة الشمس. يرتبط خطر الإصابة بأورام الجلد بمدة وشدة كبت المناعة بدلاً من استخدام دواء معين. يؤدي التثبيط المناعي المفرط إلى تطور العدوى ، وخاصة العدوى الانتهازية. هناك تقارير عن حالات عدوى قاتلة وتعفن الدم.

في غضون 3 أشهر بعد الزرع ، يوصى بالوقاية من عدوى الفيروس المضخم للخلايا (في المرضى الذين يعانون من زيادة خطر الإصابة بالعدوى).

يزيد الاستخدام المشترك لـ Everolimus مع السيكلوسبورين (مستحلب دقيق) من نسبة الكوليسترول في الدم والدهون الثلاثية ، الأمر الذي قد يتطلب العلاج المناسب. يجب مراقبة المرضى بحثًا عن فرط شحميات الدم ، ومعالجتهم بأدوية خافضة للدهون إذا لزم الأمر ، وإعطائهم نظامًا غذائيًا مناسبًا.

في حالة اكتشاف فرط شحميات الدم عند تعيين الأدوية المثبطة للمناعة ، من الضروري تقييم نسبة المخاطر / الفائدة.

يجب تقييم نسبة المخاطر / الفائدة من استمرار العلاج إيفيروليموس في المرضى الذين يعانون من فرط شحميات الدم الشديد المقاومة. يجب ملاحظة المرضى الذين يتلقون مثبطات اختزال HMG-CoA و / أو الفايبريت من أجل تطوير الأحداث الضائرة التي تسببها الأدوية المذكورة أعلاه.

يجب توخي الحذر عند الاستخدام المتزامن للأدوية الأخرى التي لها تأثير سلبي على وظائف الكلى. هناك بيانات محدودة حول استخدام everolimus في الأطفال الذين يخضعون لعملية زرع الكلى.

في المرضى الذين يعانون من قصور كبدي ، يجب مراقبة التركيز الأساسي للافيروليموس في الدم الكامل بعناية.

تعليمات

L04AA18 (إيفروليموس)
L01XE10 (إيفروليموس)

يجب عليك استشارة طبيبك قبل استخدام EVEROLIMUS. هذه التعليمات للاستخدام هي لأغراض إعلامية فقط. لمزيد من المعلومات ، يرجى الرجوع إلى شرح الشركة المصنعة.

المجموعات السريرية والدوائية

14.015 (عقار مثبط للمناعة)
22.011 (عقار مضاد الأورام. مثبط بروتين التيروزين كيناز)

التأثير الدوائي

مثبط للمناعة ، مثبط إشارة تكاثري. يرجع التأثير المثبط للمناعة إلى تثبيط تكاثر الخلايا التائية التي ينشطها المستضد ، وبالتالي ، التوسع النسيلي الناجم عن الإنترلوكينات المحددة للخلايا التائية ، على سبيل المثال ، إنترلوكين 2 وإنترلوكين 15. يثبط Everolimus مسار الإشارات داخل الخلايا الذي يؤدي عادةً إلى تكاثر الخلايا مدفوعًا بربط عوامل نمو الخلايا التائية هذه بمستقبلاتها الخاصة. يؤدي حصار هذه الإشارة بواسطة everolimus إلى إيقاف انقسام الخلية في المرحلة G1 من دورة الخلية.

على المستوى الجزيئي ، يشكل Everolimus معقدًا مع البروتين السيتوبلازمي FKBP-12. في وجود إيفروليموس ، يتم تثبيط فسفرة كيناز p70 S6 الذي يحفزه عامل النمو. نظرًا لأن الفسفرة p70 S6 kinase تخضع لسيطرة FRAP (ما يسمى m-TOR) ، فإن هذه البيانات تشير إلى أن مجمع everolimus-PKBP-12 يرتبط بـ FRAP. FRAP هو بروتين تنظيمي رئيسي يتحكم في التمثيل الغذائي الخلوي والنمو والانتشار ؛ وبالتالي فإن تعطيل وظيفة FRAP يفسر توقف دورة الخلية الناجم عن everolimus. وهكذا فإن لدى إيفروليموس آلية عمل مختلفة عن السيكلوسبورين. في نماذج الزرع الخيفي قبل السريري ، ثبت أن الجمع بين إيفيروليموس و إيفيروليموس أكثر فعالية من أي منهما بمفرده.

بالإضافة إلى تأثيره على الخلايا التائية ، يمنع إيفروليموس تكاثر عامل النمو المحفز لكل من الخلايا المكونة للدم والخلايا غير المكونة للدم (على سبيل المثال ، خلايا العضلات الملساء). يلعب التكاثر المحفز بعامل النمو لخلايا العضلات الملساء الوعائية ، والذي ينجم عن تلف الخلايا البطانية ويؤدي إلى تكوين neointima ، دورًا رئيسيًا في التسبب في الرفض المزمن.

أظهرت الدراسات التجريبية تثبيط تكوين neointima في الفئران مع طعم خيفي الأبهر.

الدوائية

بعد تناوله عن طريق الفم ، يتم الوصول إلى Cmax بعد 1-2 ساعة.في المرضى بعد الزرع ، يتناسب تركيز إيفيروليموس في الدم مع الجرعة في نطاق الجرعة من 0.25 مجم إلى 15 مجم.

تتراوح نسبة تركيز إيفيروليموس في الدم وتركيزه في البلازما من 17٪ إلى 73٪ وتعتمد على قيم التركيز في المدى من 5 إلى 5000 نانوغرام / مل. لدى المتطوعين الأصحاء والمرضى الذين يعانون من ضعف كبدي معتدل ، يكون ارتباط بروتين البلازما حوالي 74٪. Vd في المرحلة النهائية في المرضى بعد زرع الكلى الذين يخضعون للعلاج المداومة هو 342 ± 107 لتر.

Everolimus عبارة عن ركيزة لـ CYP3A4 و P-glycoprotein. كانت المسارات الأيضية الرئيسية التي تم تحديدها في البشر هي monohydroxylation و O-dealkylation. يتكون المستقلبان الرئيسيان عن طريق التحلل المائي للاكتون الدوري. لا يوجد لدى أي منهم نشاط كبير في كبت المناعة. في الدوران الجهازي بشكل رئيسي Everolimus.

بعد إعطاء جرعة واحدة من إيفروليموس الذي يحمل علامة إشعاعية لمرضى الزرع الذين يتلقون السيكلوسبورين ، تم تحديد معظم (80 ٪) من النشاط الإشعاعي في البراز ، وتفرز كمية صغيرة (5 ٪) في البول. لم يتم تحديد المادة غير المتغيرة سواء في البول أو في البراز.

في المرضى الذين يعانون من اعتلال كبدي متوسط ​​الشدة (Child-Pugh class B) ، زادت AUC لـ everolimus. ارتبطت الجامعة الأمريكية بالقاهرة بشكل إيجابي بتركيز البيليروبين في الدم وإطالة زمن البروثرومبين وارتبطت سلبًا بتركيز الألبومين في الدم. إذا كان تركيز البيليروبين> 34 ميكرو مول / لتر ، كان وقت البروثرومبين> 1.3 INR (إطالة> 4 ثوانٍ) و / أو كان تركيز الألبومين

زادت تصفية Everolimus خطيًا مع عمر المريض (من 1 إلى 16 عامًا) ، ومساحة سطح الجسم (0.49-1.92 م 2) ووزن الجسم (11-77 كجم). في حالة التوازن ، كان الخلوص 10.2 ± 3.0 لتر / ساعة / م 2 ، T1 / 2 - 30 ± 11 ساعة.

في متلقي الكلى والقلب في غضون 6 أشهر بعد الزرع ، تم العثور على ارتباط بين التركيز الأساسي لـ everolimus وتواتر الرفض الحاد الذي أثبتته الخزعة ونقص الصفيحات.

زرع الكلى C0 (نانوغرام / مل)
≤3.4
3.5-4.5
4.6-5.7
5.8-7.7
7.8-15
لا رفض
68%
81%
86%
81%
91%
قلة الصفيحات (10٪
9%
7%
14%
17%
زرع القلب C0 (نانوغرام / مل)
≤3,5
3.6-5.3
5.4-7.3
7.4-10.2
10.3-21.8
لا رفض
65%
69%
80%
85%
85%
قلة الصفيحات (5٪
5%
6%
8%
9%

إيفيروليمس: الجرعة

مأخوذة في الداخل.

الجرعة الأولية الموصى بها من الدواء للمرضى البالغين الذين يعانون من زراعة الكلى والقلب هي 0.75 مجم مرتين في اليوم. يجب أن يبدأ التطبيق في أقرب وقت ممكن بعد الزرع. تنقسم الجرعة اليومية إلى جرعتين وتؤخذ إما دائمًا مع الطعام أو بدونه دائمًا. تؤخذ في نفس الوقت مع السيكلوسبورين في شكل جرعات خاصة. قد يكون من الضروري تعديل نظام الجرعات من everolimus مع الأخذ في الاعتبار تركيزات البلازما المحققة ، والتحمل ، والاستجابة الفردية للعلاج ، والتغيرات في العلاج الدوائي المصاحب والحالة السريرية. يمكن إجراء تصحيح نظام الجرعات على فترات تتراوح من 4 إلى 5 أيام.

كان معدل حدوث الرفض الحاد الذي تم إثباته في الخزعة أعلى لدى السود مقارنة بغير السود.

في المرضى الذين يعانون من قصور كبدي ، يجب مراقبة التركيز الأساسي للافيروليموس في الدم الكامل بعناية. في المرضى الذين يعانون من قصور كبدي خفيف إلى متوسط ​​(فئة Child-Pugh A أو B) ، يجب تقليل الجرعة إلى ما يقرب من ضعف الجرعة المتوسطة عندما يكون هناك مزيج من اثنين مما يلي: البيليروبين> 34 ميكرو مول / لتر (> 2 ملغم / ديسيلتر) ، الألبومين 1.3 روبية هندية (إطالة> 4 ثوانٍ). يتم إجراء مزيد من المعايرة للجرعة تحت سيطرة تركيز إيفيروليموس في بلازما الدم.

تفاعل دوائي

قد يتأثر الامتصاص والتخلص اللاحق من everolimus بالأدوية التي تتفاعل مع CYP3A4 و / أو P-glycoprotein. لا ينصح بالاستخدام المتزامن لـ everolimus مع مثبطات أو محرضات قوية لـ CYP3A4. يمكن لمثبطات P-glycoprotein أن تقلل من إطلاق إفيروليموس من الخلايا المعوية وتزيد من تركيز إفيروليموس في مصل الدم. في المختبر ، كان إيفروليموس مثبطًا تنافسيًا لـ CYP3A4 و CYP2D6 ، مما قد يزيد من تركيزات البلازما للأدوية التي تفرزها هذه الإنزيمات.

تم زيادة التوافر الحيوي لـ everolimus بشكل كبير مع الاستخدام المتزامن للسيكلوسبورين (مثبط لـ CYP3A4 / P- بروتين سكري).

عند دراسة التفاعلات الدوائية لدى متطوعين أصحاء تلقوا علاجًا سابقًا بجرعات متعددة من ريفامبيسين (محفز لـ CYP3A4) ، أظهر الاستخدام اللاحق لـ everolimus في جرعة واحدة زيادة بمقدار 3 أضعاف تقريبًا في تصفية everolimus وانخفاض في Cmax بنسبة 58٪ و AUC بنسبة 63٪ (هذا المزيج غير مستحسن).

يمكن لمثبطات CYP3A4 المعتدلة والبروتين السكري P-glycoprotein زيادة تركيز إفيروليموس في الدم ، بما في ذلك. العوامل المضادة للفطريات: المضادات الحيوية ماكرولايد (الإريثروميسين) ؛ حاصرات قنوات الكالسيوم (فيراباميل ، نيكارديبين ، ديلتيازيم) ؛ مثبطات الأنزيم البروتيني (نلفينافير ، إندينافير ، أمبرينافير).

يمكن لمحفزات CYP3A4 زيادة التمثيل الغذائي لـ everolimus وتقليل تركيز everolimus في الدم ، بما في ذلك. نبتة سانت جون ، مضادات الاختلاج (كاربامازيبين ، الفينوباربيتال ، الفينيتوين) ؛ أدوية لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية (إيفافيرينز ، نيفيرابين).

يؤثر الجريب فروت وعصير الجريب فروت على نشاط إنزيمات CYP و P-glycoprotein isoenzymes ، لذلك يجب تجنب هذه العصائر أثناء تناول everolimus.

نظرًا لأن مثبطات المناعة قد تتداخل مع الاستجابة للتطعيم ، فقد يكون التطعيم أقل فعالية أثناء العلاج بـ everolimus.

الحمل والرضاعة

لا توجد بيانات عن الاستخدام أثناء الحمل. لا ينبغي استخدام Everolimus أثناء الحمل إلا إذا كانت الفائدة المتوقعة للأم تفوق المخاطر المحتملة على الجنين.

من غير المعروف ما إذا كان إيفيروليموس يُفرز في لبن الأم. إذا كان من الضروري استخدام everolimus أثناء الرضاعة ، فيجب النظر في مسألة وقف الرضاعة الطبيعية.

أظهرت الدراسات التجريبية وجود تأثيرات سامة على التكاثر ، بما في ذلك السمية الجنينية والسمية الجنينية. من غير المعروف ما إذا كان هناك خطر محتمل على البشر. لقد ثبت أن إيفروليموس و / أو مستقلباته تخترق بسرعة حليب الفئران المرضعة.

إيفروليموس: الأعراض الجانبية

من الأنظمة المكونة للدم واللمفاوية: في كثير من الأحيان - نقص الكريات البيض. في كثير من الأحيان - قلة الصفيحات ، فقر الدم ، تجلط الدم ، فرفرية نقص الصفيحات الخثارية / متلازمة انحلال الدم اليوريمي ؛ في بعض الأحيان - انحلال الدم.

من جهاز الغدد الصماء: في بعض الأحيان - قصور الغدد التناسلية عند الرجال (انخفاض في مستويات هرمون التستوستيرون ، زيادة في مستويات LH).

من جانب التمثيل الغذائي: في كثير من الأحيان - فرط كوليسترول الدم ، فرط شحميات الدم. في كثير من الأحيان - زيادة شحوم الدم.

منذ نظام القلب والأوعية الدموية: في كثير من الأحيان - ارتفاع ضغط الدم ، القيلة اللمفاوية ، الجلطة الوريدية.

من الجهاز التنفسي: في كثير من الأحيان - التهاب رئوي. التهاب رئوي في بعض الأحيان.

من الجهاز الهضمي: في كثير من الأحيان - آلام في البطن والإسهال والغثيان والقيء. في بعض الأحيان - التهاب الكبد ، ضعف الكبد ، اليرقان ، زيادة ALT ، ACT ، GGT.

من جانب الجلد والأنسجة تحت الجلد: في كثير من الأحيان - وذمة وعائية ، حب الشباب ، مضاعفات الجرح الجراحي. طفح جلدي في بعض الأحيان.

من الجهاز الحركي: في بعض الأحيان - ألم عضلي.

من الجهاز البولي: في كثير من الأحيان - التهابات المسالك البولية. في بعض الأحيان - نخر في الأنابيب الكلوية ، التهاب الحويضة والكلية.

أخرى: في كثير من الأحيان - تورم ، ألم ، عدوى فيروسية ، جرثومية وفطرية ، تعفن الدم. عدوى الجرح في بعض الأحيان.

في التجارب السريرية المضبوطة التي تمت متابعة المرضى فيها لمدة عام واحد على الأقل ، تم الإبلاغ عن حدوث الأورام اللمفاوية أو مرض التكاثر اللمفاوي في 1.4 ٪ من الحالات عندما تم استخدام إيفيروليموس مع مثبطات المناعة الأخرى ؛ أورام الجلد الخبيثة (1.3٪) ؛ أنواع أخرى من الأورام الخبيثة (1.2٪).

دواعي الإستعمال

الوقاية من رفض زرع الكلى والقلب لدى المتلقين البالغين ذوي المخاطر المناعية المنخفضة والمتوسطة الذين يتلقون العلاج الأساسي المثبط للمناعة (السيكلوسبورين والكورتيكوستيرويدات).

موانع

فرط الحساسية تجاه إيفيروليموس ، سيروليموس.

تعليمات خاصة

خلال فترة العلاج ، يوصى بمراقبة منتظمة لوظائف الكلى. مع زيادة الكرياتينين في الدم ، ينبغي النظر في تعديل نظام العلاج المثبط للمناعة ، على وجه الخصوص ، تقليل جرعة السيكلوسبورين. يجب توخي الحذر في نفس الوقت مع الأدوية الأخرى التي قد تضعف وظائف الكلى.

لا يوصى بالإدارة المشتركة مع مثبطات CYP3A4 القوية (على سبيل المثال ، كيتوكونازول ، إيتراكونازول ، فوريكونازول ، كلاريثروميسين ، تيليثروميسين ، ريتونافير) والمحفزات (على سبيل المثال ، ريفامبيسين ، ريفابوتين) ما لم تكن الفائدة المتوقعة من هذا العلاج تفوق المخاطر المحتملة. يوصى بمراقبة تركيز إفيروليموس في الدم الكامل أثناء استخدامه مع محرضات أو مثبطات CYP3A4 وبعد انسحابها.

لم يتم دراسة Everolimus في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي حاد. يوصى بمراقبة تركيزات إفيروليموس في البلازما بعناية في مرضى القصور الكبدي.

المرضى الذين يتلقون العلاج المثبط للمناعة ، بما في ذلك إيفيروليموس ، لديهم مخاطر متزايدة للإصابة بأورام الغدد الليمفاوية والأورام الخبيثة الأخرى ، وخاصة في الجلد. يجب مراقبة المرضى بانتظام بحثًا عن آفات الجلد ، ونصحهم بتقليل التعرض للأشعة فوق البنفسجية وأشعة الشمس واستخدام واقي من الشمس مناسب.

يستخدم بحذر في المرضى الذين يعانون من فرط شحميات الدم. خلال فترة العلاج ، يجب مراقبة محتوى الكوليسترول والدهون الثلاثية في الدم.

يؤدي التثبيط المناعي المفرط إلى تطور العدوى (بما في ذلك العدوى الانتهازية). هناك تقارير عن حالات عدوى قاتلة وتعفن الدم.

يحتاج المرضى الذين يتلقون مثبطات اختزال HMG-CoA إلى مراقبة سريرية من أجل اكتشاف انحلال الربيدات في الوقت المناسب.

لا ينبغي استخدام اللقاحات الحية أثناء العلاج مع إيفيروليموس.