Д остаточно часто результаты исследований, в которых оценивается эффективность одного и того же лечебного или профилактического вмешательства или диагностического метода при одном и том же заболевании, различаются. В связи с этим возникает необходимость относительной оценки результатов разных исследований и интеграции их результатов с целью получения обобщающего вывода.К одной из самых популярных и быстро развивающихся методик системной интеграции результатов отдельных научных исследований сегодня относится методика мета-анализа.

Мета-анализ – это количественный анализ объединенных результатов эколого-эпидемиологических исследований по оценке воздействия одного и того же фактора окружающей среды. Он предусматривает количественную оценку степени согласованности или расхождения результатов, полученных в разных исследованиях.

Введение

В соответствии с концепцией доказательной медицины научно обоснованными признаются результаты лишь тех клинических исследований, которые проведены на основе принципов клинической эпидемиологии, позволяющих свести к минимуму как систематические ошибки, так и случайные ошибки (с помощью корректного статистического анализа полученных в исследовании данных) .

Международная эпидемиологическая ассоциация характеризует такой род исследования, как методику «объединения результатов различных научных трудов, складывающихся из качественного компонента (например, использование таких заранее определенных критериев включения в анализ, как полнота данных, отсутствие явных недостатков в организации исследования и т.д.) и количественного компонента (статистическая обработка имеющихся данных)» – методика мета-анализа .

Первый в науке мета-анализ был проведен Карлом Пирсоном (Karl Pearson) в 1904 году. Собрав вместе исследования он решил побороть проблему уменьшения мощности исследования в малых выборках. Анализируя результаты этих исследований, он получил, что мета-анализ может помочь получить более точные данные исследований .

Несмотря на то, что мета-анализ сейчас повсеместно применяется в области эпидемиологии и в медицинских исследованиях. Работы, в которых применялся мета-анализ не выходили свет до 1955 года. В 1970-х годов, более сложные аналитические методы были внедрены в учебных исследованиях, работами Гласса, Шмидта и Хантера (Gene V. Glass, Frank L. Schmidt and John E. Hunter .

Оксфордский Словарь Английского языка дает нам понять, что первое применения этого термина произошло в 1976 году Глассом. Основа этого метода была развита такими учеными как: Ражду, Хеджес, Купер, Олкин, Хантер, Коен, Чалмерс и Шмидт (Nambury S. Raju, Larry V. Hedges, Harris Cooper, Ingram Olkin, John E. Hunter, Jacob Cohen, Thomas C. Chalmers, and Frank L. Schmidt) .

Мета-анализ: количественный подход к исследованию

Цель мета-анализа - выявление, изучение и объяснение различий (вследствие наличия статистической неоднородности, или гетерогенности) в результатах исследований .

К несомненным преимуществам мета-анализа относятся возможность увеличения статистической мощности исследования, а, следовательно, точности оценки эффекта анализируемого вмешательства. Это позволяет более точно, чем при анализе каждого отдельно взятого небольшого клинического исследования, определить категории больных, для которых применимы полученные результаты .

Правильно выполненный мета-анализ предполагает проверку научной гипотезы, подробное и четкое изложение применявшихся при мета-анализe статистических методов, достаточно подробное изложение и обсуждение результатов анализа, а также вытекающих из него выводов. Подобный подход обеспечивает уменьшение вероятности случайных и систематических ошибок, позволяет говорить об объективности получаемых результатов .

Подходы к выполнению мета-анализа

Существуют два основных подхода к выполнению мета-анализа.

Первый из них заключается в статистическом повторном анализе отдельных исследований путем сбора первичных данных о включенных в оригинальные исследования наблюдениях. Очевидно, что проведение данной операции далеко не всегда возможно.

Второй (и основной) подход заключается в обобщении опубликованных результатов исследований, посвященных одной проблеме. Такой мета-анализ выполняется обычно в несколько этапов, среди которых важнейшими являются:

· выработка критериев включения оригинальных исследований в мета-анализ

· оценка гетерогенности (статистической неоднородности) результатов оригинальных исследований

· проведение собственно мета-анализа (получение обобщенной оценки величины эффекта)

· анализ чувствительности выводов

Необходимо отметить, что этап определения круга включаемых в мета-анализ исследований часто становится источником систематических ошибок мета-анализа. Качество мета-анализа существенно зависит от качества включенных в него исходных исследований и статей .

К основным проблемам при включении исследований в мета-анализ относятся такие, как различия исследований по критериям включения и исключения, структуре исследования, контролю качества.

Существует также смещение, связанное с преимущественным опубликованием положительных результатов исследования (исследования, в которых получены статистически значимые результаты, чаще публикуются, чем те, в которых такие результаты не получены).

Поскольку мета-анализ основан главным образом на опубликованных данных, следует обращать особое внимание на недостаточную репрезентативность отрицательных результатов в литературе. Включение в мета-анализ неопубликованных результатов также представляет значительную проблему, так как их качество неизвестно в связи с тем, что они не проходили рецензирование .

Основные методы

Выбор метода анализа определяется типом анализируемых данных (бинарные или непрерывные) и типом модели (фиксированных эффектов, случайных эффектов).

Бинарные данные обычно анализируются путем вычисления отношения шансов (ОШ), относительного риска (ОР) или разности рисков в сопоставляемых выборках. Все перечисленные показатели характеризуют эффект вмешательств. Представление бинарных данных в виде ОШ удобно использовать при статистическом анализе, но этот показатель достаточно трудно интерпретировать клинически. Непрерывными данными обычно являются диапазоны значений изучаемых признаков или нестандартизованная разница взвешенных средних в группах сравнения, если исходы оценивались во всех исследованиях одинаковым образом. Если же исходы оценивались по-разному (например, по разным шкалам), то используется стандартизованная разница средних (так называемая величина эффекта) в сравниваемых группах .

Одним из первых этапов мета-анализа является оценка гетерогенности (статистической неоднородности) результатов эффекта вмешательства в разных исследованиях .

Для оценки гетерогенности часто используют критерии χ2 с нулевой гипотезой о равном эффекте во всех исследованиях и с уровнем значимости 0,1 для повышения статистической мощности (чувствительности) теста .

Источниками гетерогенности результатов разных исследований принято считать дисперсию внутри исследований (обусловленную случайными отклонениями результатов разных исследовании от единого истинного фиксированного значения эффекта), а также дисперсию между исследованиями (обусловленную различиями между изучаемыми выборками по характеристикам больных, заболеваний, вмешательств, приводящими к несколько разным значениям эффекта - случайными эффектами).

Если предполагается, что дисперсия между исследованиями близка к нулю, то каждому из исследований приписывается вес, величина которого обратно пропорциональна дисперсии результата данного исследования.

Дисперсия внутри исследований в свою очередь определяется как

где μ — среднее внутри исследований .При нулевой дисперсии между исследованиями можно использовать модель фиксированных (постоянных) эффектов. В этом случае предполагается, что изучаемое вмешательство во всех исследованиях имеет одну и ту же эффективность, а выявляемые различия между исследованиями обусловлены только дисперсией внутри исследований. В этой модели пользуются методом Мантела-Ханзела.

Метод Мантела-Ханзела

В таблице представлены пропорции пациентов в Нью-Йорке и в Лондоне, которым был поставлен диагноз шизофрения.

— взвешенное среднее отдельных отношений шансов по группам. Критерий хи-квадрат Мантела-Ханзела проверки значимости общей меры связи основан на взвешенном среднем g разностей между пропорциями.

Статистика хи-квадрат Мантела-Ханзела задается выражением

с 1 степенью свободы.

Для того, чтобы статистика имела распределение хи-квадрат с 1 степенью свободы, каждая из четырех сумм ожидаемых частот

должна отличаться не менее чем на 5 как от своего минимума, так и от своего максимума.

Значит, чтобы с уверенностью пользоваться для статистики распределением хи-квадрат с 1 степенью свободы, вовсе не обязательно иметь большие маргинальные частоты. Число наблюдений в таблице может быть даже равно двум, как в случае связанных пар. Единственное, что нужно при этом – достаточно большое число таблиц, чтобы каждая сумма ожидаемых частот была велика.

Другие подходы к выполнению мета-анализа

Модель случайных эффектов предполагает, что эффективность изучаемого вмешательства в разных исследованиях может быть разной.

Данная модель учитывает дисперсию не только внутри одного исследования, но и между разными исследованиями. В этом случае суммируются дисперсии внутри исследований и дисперсия между исследованиями. Целью мета-анализа непрерывных данных обычно является представление точечных и интервальных (95% ДИ) оценок обобщенного эффекта вмешательства .

Существует также ряд других подходов к выполнению мета-анализа: байесовский мета-анализ, кумулятивный мета-анализ, многофакторный мета-анализ, мета-анализ выживаемости.

Байесовский мета-анализ позволяет рассчитать априорные вероятности эффективности вмешательства с учетом косвенных данных. Такой подход особенно эффективен при малом числе анализируемых исследований. Он обеспечивает более точную оценку эффективности вмешательства в модели случайных эффектов за счет объяснения дисперсии между разными исследованиями .

Кумулятивный мета-анализ - частный случай байесовского мета-анализа - пошаговая процедура включения результатов исследований в мета-анализ по одному в соответствии с каким-либо принципом (в хронологической последовательности, по мере убывания методологического качества исследования и т.д.). Он позволяет рассчитывать априорные и апостериорные вероятности в итерационном режиме по мере включения исследований в анализ .

Регрессионный мета-анализ (логистическая регрессия, регрессия взвешенных наименьших квадратов, модель Кокса и др.) используется при существенной гетерогенности результатов исследований. Он позволяет учесть влияние нескольких характеристик исследования (например, размера выборки, дозы препарата, способа его введения, характеристик больных и др.) на результаты испытаний вмешательства. Результаты регрессионного мета-анализа обычно представляют в виде коэффициента наклона с указанием ДИ .

Следует заметить, что мета-анализ может выполняться для обобщения результатов не только контролируемых испытаний медицинских вмешательств, но и когортных исследований (например, исследований факторов риска). Однако при этом следует учитывать высокую вероятность возникновения систематических ошибок .

Особый вид мета-анализа — обобщение оценок информативности диагностических методов , полученных в разных исследованиях. Цель такого мета-анализа - построение характеристической кривой взаимной зависимости чувствительности и специфичности тестов (ROC-кривой) с использованием взвешенной линейной регрессии .

Устойчивость. После получения обобщенной оценки величины эффекта возникает необходимость определить ее устойчивость. Для этого выполняется так называемый анализ чувствительности.

В зависимости от конкретной ситуации его можно проводить на основе нескольких различных методов, например:

· Включение и исключение из мета-анализа исследований, выполненных на низком методологическом уровне

· Изменение параметров данных, отбираемых из каждого анализируемого исследования, например, если в каких-либо исследованиях сообщается о клинических исходах в первые 2 нед. заболевания, а в других исследованиях - о клинических исходах в первые 3-4 нед. заболевания, то допустимо сравнение клинических исходов не только для каждого из этих периодов наблюдения, но и для суммарного периода наблюдения длительностью до 4 нед.

· Исключение из мета-анализа наиболее крупных исследований. Если величина эффекта того или иного анализируемого вмешательства при анализе чувствительности существенно не изменяется, то имеются основания полагать, что выводы первичного мета-анализа достаточно обоснованы.

Для качественной оценки наличия такой систематической ошибки мета-анализа обычно прибегают к построению воронкообразной диаграммы рассеяния результатов отдельных исследований в координатах (величина эффекта, размер выборки). При полном выявлении исследований эта диаграмма должна быть симметричной. Вместе с тем существуют и формальные методы оценки существующей асимметрии .

Результаты мета-анализа обычно представляются графически (точечные и интервальные оценки величин эффектов каждого из включенных в мета-анализ исследований; пример на рис.1) и в виде таблиц с соответствующими статистиками.

Заключение

В настоящее время мета-анализ представляет собой динамическую, многоаспектную систему методов, позволяющую теоретически и методологически убедительным способом объединять в одно целое данные различных научных исследований.

Мета-анализ по сравнению с первичным исследованием, требует относительно мало ресурсов, что позволяет не участвующим в исследованиях врачам, получить клинически доказанную информацию.

Главным условием использования мета-анализа является доступность необходимой информации о статистических критериях, используемых в обозреваемых исследованиях. Без сообщения в публикациях точных значений необходимой информации, перспективы применения мета-анализа будут весьма ограниченными. С увеличением доступности такой информации будет продолжаться реальное расширение мета-аналитических исследований и совершенствование его методологии.

Таким образом, тщательно выполненный мета-анализ может выявить области, требующие дальнейших исследований.

Список использованной литературы :

Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология.- М.: МедиаСфера, 1998.- 350с.

Chalmers TC , Lau J. Meta-analytic stimulus for changes in clinical trials. Stat Methods Med Res. 1993 ; 2: 161 -172.

Greenland S . Quantitative methods in the review of epidemiologic literature. Epidemiol Rev. 1987 ; 9: 1 -30.

Stephen B. Thacker, MD, MSc. Meta-analysis. A Quantitative Approach to Research Integration. JAMA. 1988;259(11):1685-1689.

Peipert JF , Phipps MG. Observational studies. Clin Obstet Gynecol. 1998 ; 41: 235 -244.

Petitti D. Meta-Analysis, Decision Analysis, and Cost Effectiveness Analysis. New York, NY: Oxford University Press; 1994.

Sipe TA , Curlette WL. A meta-synthesis of factors related to educational chievement. Int J Educ Res. 1997 ; 25: 583 -598.

Shapiro S. Meta-analysis/shmeta-analysis. Am J Epidemiol. 1994;140:771-778.

Schmidt LM, Gotzsche PC. Of mites and men: reference bias in narrative review articles: a systematic review. J Fam Pract. 2005;54(4):334–338.

Lu G, Ades AE. Combination of direct and indirect evidence in mixed treatment comparisons. Statist Med 2004;23:3105-24.

Lumley T. Network meta-analysis for indirect treatment comparisons. Statist Med 2002;21:2313-24.

Hedges LK, Olkin I. Statistical Methods for Meta-Analysis. San Diego, CA: Academic Press; 1986.

Berry SM. Understanding and testing for heterogeneity across 2×2 tables: application to meta-analysis. Statist Med 1998;17:2353-69.

Higgins JPT, Thompson SG. Quantifying heterogeneity in a meta-analysis. Stat Med. 2002;21(11):1539–5.

Higgins JPT, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ. 2003;327:557–560.

Mantel N, Haenszel W. Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease. J Natl Cancer Inst. 1959;22(4):719–748.

Cochran WG. The combination of estimates from different experiments. Biometrics. 1954;10(1):101–129.

Efron B. Empirical Bayes methods for combining likelihoods. JASA 1996;91:538-50.

Morris CN. Parametric empirical Bayes inference: theory and applications. JASA 1983;78:47-55.

Thompson SG, Higgins JP. How should meta-regression analyses be undertaken and interpreted? Stat Med. 2002;21(11):1559–1573.

Hum Reprod. 1997 ; 12: 1851 -1863.

Флейс Дж. Статистические методы для изучения таблиц долей и пропорций, Финансы и статистика, 1989.

Schlesselman JJ . Risk of endometrial cancer in relation to use of combined oral contraceptives. Hum Reprod. 1997 ; 12: 1851 -1863.

Hopewell S, McDonald S, Clarke M, Egger M. Grey literature in meta-analyses of randomized trials of health care interventions. Cochrane Database Syst Rev. 2007.

Талдау мете бұл дәлел дәрігерліктің аспабы

Турдалиева Б.С., Рахматуллаева Н.У., Тен В.Б., Раушанова А.М.,

Мусаева Б.А., Омарова Д.Б.

Асфендияров С.Ж. атындағы ҚазҰМУ

Дәлелді медицина орталығы

Алматы, Казахстан

Түійн Бiр ауру бойынша бағаланған зерттеу нәтижелері ылғи бiр емдiк, алдын алу немесе диагностикалық әдiстiң тиiмдiлiгi жиi жеткiлiктi өзгешеленедi.

Әртүрлi зерттеулердiң нәтижелерiнiң салыстырмалы бағасы және олардың жалпылауыш қорытындының нәтижелерi осыған байланысты пайда болатын қажеттiлiк кiрiгуiн мақсаты.

Ең әйгiлi және жеке ғылыми зерттеулердiң нәтижелерiнiң жүйелiк кiрiгуiнiң жылдам дамитын әдiстемелерiнiң бiрiне бүгiн мета — талдау әдiстеме жатады.

Мета — талдау — бұл экологтiң эпидемиологиялық зерттеулер бiрiккен нәтижелерiнiң сандық талдауы — қоршаған ортаның ылғи бiр факторының әсерiнiң бағасы. Ол келiсушiлiктiң дәрежесi немесе әртүрлi зерттеу алған нәтижелердiң айырмашылығының сандық бағасын ескередi.

A meta-analysis as a tool for evidence-based medicine

Turdalieva B.S., Rakhmatullayeva N.U., Ten V.B., Raushanova A.M.,

Musaeva B.A., Omarova D.B.
KazNMU оf S.D.Asfendiyarov, Almaty, Kazakhstan
Abstract Quite often, the results of studies that evaluated the effectiveness of the same therapeutic or preventive intervention or a diagnostic method for the same disease are different.

В настоящее время участие специалиста-статистика в планировании и анализе результатов клинических исследований является обычной и широко распространенной практикой. Возрастает роль анализа данных в обсуждении проекта в целом.

Применительно к проведению клинических исследований математическая статистика может помочь в формулировании цели, разработке дизайна, выборе методов рандомизации, определении необходимого числа пациентов для получения статистически значимого заключения, непосредственно при проведении анализа полученных результатов, формировании заключения.

Современные компьютерные технологии делают статистические методы доступными каждому врачу. Программа STATISTICA с удобным интерфейсом, реализованным в виде последовательно открывающихся диалоговых окон, позволит Вам провести как начальное исследование Ваших данных, так и углубленный анализ. С помощью STATISTICA Вы можете подготовить аналитический отчет, написать статью, подготовить презентацию и выступление на конференции.

STATISTICA позволяет быстро и качественно решить такие задачи как:

• Планирование медицинских исследований и подготовка данных
• Вычисление основных описательных характеристик исследуемых величин (среднее, стандартное отклонение, дисперсия, доверительные интервалы, ошибки среднего, медиана, квартили и др.)
• Наглядное представление данных: построение графиков презентационного качества (гистограммы, диаграммы рассеяния, графики ящики-усы, графики средних с ошибками, линейные графики и др.)
• Выявление статистически значимых различий между выборками
• Анализ зависимостей между факторами
• Анализ выживаемости (анализ времени жизни в одной и более группах, сравнение групп по времени жизни, оценка влияния факторов на время жизни пациентов)
• Вычисление необходимого объема выборки, анализ мощности критериев
• Прогнозирование исхода лечения
• и др.

Подробнее об основных задачах медицины

Определение необходимого объема выборки

Перед началом проведения исследования важно определить объем выборки, необходимый для выявления значимого эффекта.

Например, сколько пациентов необходимо включить в каждую из групп лечения, чтобы иметь 90%-мощность обнаружения значимого на уровне 5% различия в снижении артериального давления?

Анализ выживаемости, сравнение выживаемости в различных группах

Различалось ли время до наступления смерти, рецидива или т.п. в зависимости от типа лечения? Какие факторы влияли на выживаемость? Как оценить время исправной эксплуатации протеза?

Построить кривые Каплана-Мейера, а также протестировать гипотезу о равенстве выживаемости в группах с помощью критериев Гехана - Вилкоксона, Кокса-Ментела, F-критерия Кокса, логарифмического рангового критерия и др. можно в модуле Анализ выживаемости .

Кроме того, в рамках отраслевого решения STATISTICA может быть надстроена для получения системы, заточенной на решение задач Заказчика. Система автоматизирует и расширяет возможности STATISTICA (например, проведением мета-анализа и др.).

STATISTICA - полностью на русском языке!

STATISTICA является признанным стандартом анализа медицинских данных. Тысячи кандидатских и докторских диссертаций, множество исследований в медицине проведены с использованием программы STATISTICA .

STATISTICA — это мощная аналитическая система, предоставляющая пользователям исключительные возможности в области анализа биомедицинских данных, которая содержит огромное количество аналитических процедур, собранных в отдельные модули и представленные в виде последовательности открывающихся диалоговых окон.

Управление данными, запросы к базам данных, графика делаются в удобно открывающихся диалоговых окнах двумя щелчками мыши.
STATISTICA позволяет решать разнообразные задачи, возникающие при анализе медицинских данных, начиная от предварительного описательного анализа данных до углубленного понимания причин исследуемых явлений, проверки гипотез, оценки значимости эффектов и построения предсказательных моделей.

Статистические методы позволяют оценить степень влияния лекарств на течение болезни, сравнить различные лекарственные препараты, тестировать методики лечения, обработать результаты клинических испытаний лекарственных препаратов, понять этиологию заболевания, выявить наиболее значимые маркеры, оценить предсказательную ценность диагностических тестов, обнаружить побочные эффекты.

STATISTICA позволяет эффектно визуализировать данные, используя различные графические средства, проводить разведочный графический анализ, управлять данными и разрабатывать собственные приложения, готовить автоматические отчеты по результатам исследования.

Вы можете настроить “под себя” практически любой вид анализа STATISTICA , включая процедуры низкого уровня и пользовательского интерфейса.

Работа с базами данных, чистка, фильтрация данных, удаление выбросов, монотонные нетворческие процедуры делаются теперь одним щелчком мыши в удобном пользовательском интерфейсе.

Для решения медицинских задач наиболее часто используют следующие продукты и инструменты STATISTICA :

Благодаря усилиям StatSoft STATISTICA полностью переведена на русский язык и поддерживается курсами StatSoft, а также многочисленными книгами и учебными пособиями.

Мы проводим также регулярные бесплатные семинары и вебинары, на которых вы можете познакомиться с новейшими методиками исследования медицинских данных, нашими методами преподавания и оказания консалтинговых услуг. Вы можете познакомиться с некоторыми кейсами в разделе Примеры .

Первым шагом к консалтингу в StatSoft являются .

В рамках обучения в Академии Анализа Данных высококвалифицированные специалисты StatSoft проводят курсы лекций, как по основным принципам анализа данных, так и по углубленным статистическим методам доказательной медицины.

Пройдя обучение в StatSoft, Вы сможете перейти на новую ступень в проведении клинических испытаний, сможете критически воспринимать статьи, публикации, получите ответы на все интересующие вопросы анализа данных.

Мы приглашаем вас на курсы Академии Анализа Данных, доступные в удобное для вас время.

Курсы Академии Анализа Данных StatSoft в области медицины/фармакологии:

На наших курсах мы подробно объясним вам, как подготовить данные, ввести их в STATISTICA , импортировать из других программ, провести описательный и визуальный анализ, найти зависимости между переменными, построить объяснительные модели.

Подробно, шаг за шагом, мы учим вас работать в программе STATISTICA и объясняем, какие методы исследования нужно использовать для решения стоящей перед вами задачи.

Для понимания материала не требуется предварительного знания методов статистического анализа и математики. Все необходимые знания даются в ходе курса. Слушатели учатся вычислять и интерпретировать описательные статистики, визуализировать данные, строить таблицы сопряженности, находить зависимости и устанавливать общие закономерности.

Если вы хотите повысить свою квалификацию, провести аналитическое исследование, написать диссертацию, используя методы статистики, позвоните или напишите нам .

Обращаем Ваше внимание, что Вы можете составить индивидуальную программу обучения, выбрав интересующие Вас темы.

В рамках консалтинговых проектов , Академия Анализа Данных StatSoft оказывает помощь в проведении статистического анализа данных, решая задачи разных масштабов:

Разработка концепции и планирования статистического анализа клинических исследований

Анализ результатов клинических и доклинических исследований

Подготовка методик и аналитических отчетов об исследованиях

Индивидуальные консультации врачей в рамках подготовки научных статей и диссертационных работ

Всесторонний анализ биомедицинских данных включает исследования на биоэквивалентность, преимущество (superiority), не превосходство non-inferiority, эквивалентность, сопоставимость лекарственных препаратов, разработка и сравнение диагностических тестов, проверка методик, решение конкретных задач по анализу биомедицинских данных.

Постмаркетинговые исследования проводятся с помощью технологий Дейта Майнинг, позволяющих обнаружить побочные эффекты, нежелательные взаимодействия лекарственных препаратов на больших базах данных.

Мы осуществляем разработку SAP (Statistical Analysis Plan), планирование, мониторинг и статистический анализ исследований в соответствии с международными принципами и стандартами.

Принципы статистического исследования биомедицинских данных изложены в международных документах GCP и ICH, являются корпоративным стандартном СтатСофт (см. материалы ICH - International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use http://www.ich.org/home.html - E9 (Statistical Principles for Clinical Trials), ICH E3 (Structure and Content of Clinical Study Reports), E6 (Good Clinical Practices)).

Клинические исследования должны быть тщательно спланированы, обоснованы, всесторонне проверены, предварены ретроспективным анализом, мета-анализом, подробно описаны, представлены в ясных схемах, графиках и таблицах, применение статистических методов обосновано.

Только тщательно спланированные клинические исследования дают эффект, а разрабатываемый препарат или терапия действительно будет служить благу людей, а не нести в себе сиюминутный эффект.

Нашими клиентами являются крупнейшие медицинские центры в России и мире:

Университетская клиника КФУ
Саратовский областной кардиохирургический центр
Центр медицинских биотехнологий
ФБУН Саратовский НИИСГ Роспотребнадзора
Центр фармакоэкономических исследований
Московский НИИ психиатрии Минздравсоцразвития
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова
ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ и СР РФ
Российский научный центр хирургии им. Б.В. Петровского РАМН
НИИ кардиологии МЗ РФ
ФГУП «Антидопинговый центр»
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена
НИИ неврологии РАМН
Московский НИИ диагностики и хирургии
НИИ нейрохирургии им. Бурденко
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова
Научный центр неврологии РАМН
Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН
НИИ глазных болезней
НИИ инфоэкологии

и многие другие.

Из отзывов пользователей:

НИИ неврологии РАМН

Применение статистики в медицинских и биологических исследованиях не ограничивается анализом данных. Статистические методы следует использовать также на этапе планирования биологического эксперимента или медицинского исследования. Для анализа данных в биологическом эксперименте необходимо применение статистики, в противном случае выводы нельзя считать научно обоснованными.

Центр медицинских биотехнологий

Вы молодцы! Спасибо за атмосферу интеллектуального комфорта!

Ляшенко Алла Анатольевна,
Генеральный директор, кандидат биологических наук
Из отзыва на курс «Углубленный курс STATISTICA для медицинских приложений »

ФГОУ ВПО МГАВМиБ имени К.И. Скрябина

Большое спасибо - шикарный стартовый капитал для работы с 10 версией и для работы со студентами, много полезного в метод. отношении.

Новиков Виктор Эммануилович,
доцент по кафедре биофизики и радиобиологии

Сердикс, группа компаний Servier

Благодарю за отличную организацию курсов, интересную и увлекательную подачу материала.

Москвин Дмитрий Николаевич,
ООО «Сердикс», производственное предприятие группы фармацевтических компаний Servier в России

Очень благодарен преподавателю за четкое, понятное, наглядное, последовательное объяснение и ответы на возникающие вопросы. Сложные темы представлены так, что их может освоить и непосвященный человек. Организация курса тоже очень достойна.

Селезнев Дмитрий Михайлович,
медицинский советник

Часто оригинальные статьи о выполненных исследованиях могут быть более реальным источником ответа на узкие вопросы чем обзорные статьи и лекции. Считается что чтение журналов и статей необходимо ограничить теми которые действительно имеют отношение к повседневной практике или текущим научным исследованиям. Значительная часть публикаций представляющих результаты исследования нового вмешательства содержит непригодную для использования информацию. Встреча со знакомой и известной фамилией и уважаемым учреждением позволяют заранее...

Поделитесь работой в социальных сетях

Если эта работа Вам не подошла внизу страницы есть список похожих работ. Так же Вы можете воспользоваться кнопкой поиск

Другие похожие работы, которые могут вас заинтересовать.вшм>
20915.		Анализ рынка медицинских услуг	3.1 MB
	Анализ теоретической информации о практике создания и применения ГЧП, характеристике и пользе данной модели для общества; анализ теоретического материала концепции бизнес-моделирования; определение экономических характеристик медицинской услуги; проведение анализа отрасли;
4601.		АНАЛИЗ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОСТОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ СЕСТЕР ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ	60.63 KB
	Практическая актуальность связана с тем, что дипломная работа может послужить автоматизации работы постовой сестры по ведению документации по учету медикаментов и движения больных; выдаче медицинских препаратов больному; формированию и распечатыванию направлений на исследования каждому пациенту; ведению температурного листа и т.д.
11969.		Анализ экономической эффективности использования медицинских информационных систем	16.93 KB
	Разработана модель и описаны алгоритмы анализа экономической эффективности медицинских информационных систем МИС. Разработан макет программного средства ПС анализа экономической эффективности применения МИС в лечебнопрофилактическом учреждении Программное средство анализа экономической эффективности использования медицинских информационных систем. Эксплуатационным назначением ПС является его использование экономистомэкспертом и руководителем ЛПУ при анализе экономической составляющей деятельности лечебнопрофилактического учреждения а...
18273.		Анализ правового статуса Президента Республике Казахстан с позиций общепринятых критериев правового государства и принципа разделения властей	73.64 KB
	Суть подхода Президента состояла в том что страна должна развиваться естественным образом эволюционно. Президентское правление - предусмотренное Конституцией государства это прекращение деятельности институтов самоуправления определенного регионального административного образования и осуществление управления последним посредством уполномоченных назначаемых главой государства - президентом и подотчетными ему лицами; предусмотренное Конституцией наделение главы государства - президента чрезвычайными полномочиями в масштабе всего...
13186.		Проектирование информационной системы учета научных публикаций в среде Adobe Dreamweaver	2.29 MB
	Автоматизация для любых организаций производится при помощи проектирования и последующего создания и развертывания единой корпоративной информационной системы – системы обработки информации также включающей в себя и соответствующие организационные ресурсы человеческие технические финансовые и т. Такая ситуация получила название лоскутной автоматизации и является довольно типичной для многих предприятий. Так как информационные системы предназначены для сбора хранения и обработки информации в основе любой из них лежит среда хранения и...
15989.		Применение нанотехнологий в отраслях медицины	80.04 KB
	Из истории следует что человечество всегда стремилось к прогрессу и с древних времён искало способы лечить болезни и продлевать жизнь. Можно сказать что развитие нанотехнологий в XXI веке изменит жизнь человечества больше чем освоение письменности паровой машины или электричества. Швейцарский физик Альберт Эйнштейн опубликовал работу в которой доказывал что размер молекулы сахара составляет примерно 1 нанометр. Американский футуролог Эрк Дрекслер пионер молекулярной нанотехнологии опубликовал...
6178.		ГИГИЕНА – ОСНОВНАЯ ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ДИСЦИПЛИНА МЕДИЦИНЫ	409.78 KB
	Термин «гигиена» происходит от греческого слова хигиейнос, что означает «приносящий здоровье» (Слайд №1). Согласно древнегреческой мифологии, у бога врачевания Асклепия (в древнеримских мифах – Эскулап) была дочь Гигиейя, помогавшая отцу в его делах.
5069.		Роль правовых идей Авиценны в развитии медицины	31.86 KB
	Ибн-Сина выступал за идеальное государство население которого должно состоять из правителей производителей и войска и каждый должен заниматься полезной работой. Особенно велики заслуги...
17864.		Тенденции и Проблемы развития системы и рынка страховой медицины в США	75.24 KB
	Понятие и классификация медицинского страхования: обязательное и добровольное медицинское страхование. Системы страхования здоровья в зарубежных странах. Анализ рынка медицинского страхования в США. Характеристика и особенности рынка медицинского страхования в США.
20590.		Собственный капитал коммерческого банка с позиций его формирования	326.53 KB
	Особую актуальность в проблеме управления собственным капиталом банка и вопросам его регулирования придает Базельский комитет по надзору который предпринял попытку коренного изменения системы оценки достаточности собственного капитала банка. Несмотря на незначительный удельный вес в совокупных пассивах банков собственный капитал остается основой надежности и устойчивости банка фундаментом деятельности банка и подушкой его безопасности. В последнее время вопросы банковского дела связанные с собственным капиталом банка привлекают особо...

Оценка уровня доказательности является основным рабочим инструментом в доказательной медицине (рис. 3.1). Поэтому важнейшим механизмом, позволяющим врачу ориентироваться в огромном количестве публикуемых медицинских данных, является рейтинговая система оценки научных исследований. Однако до настоящего времени отсутствует общепринятая шкала по оценке степени доказательности.

Категорий доказательности исследования может быть несколько - от 3 до 7. Меньшей цифре соответствует меньшая доказательность. Также выделяют три категории доказательности исследования.

Рис. 3.1. Пирамида медицинских публикаций

Практические рекомендации по диагностике и лечению могут опираться как на данные исследований, так и на их экстраполяцию. С учетом этого обстоятельства рекомендации подразделяют на 3-5 уровней, которые принято обозначать латинскими буквами - A, B, C, D, E.

А - доказательства убедительны: есть веские доказательства в пользу применения данного метода;

В - относительная убедительность доказательств: есть достаточно доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать данное предложение;

С - достаточных доказательств нет: имеющихся доказательств недостаточно для вынесения рекомендации, но рекомендации могут быть даны с учетом иных обстоятельств;

D - достаточно отрицательных доказательств: имеется достаточно доказательств, чтобы рекомендовать отказаться от применения данного метода в определенной ситуации;

Е - веские отрицательные доказательства: имеются достаточно убедительные доказательства, чтобы исключить данный метод из рекомендаций.

В большинстве стран Западной Европы и Канаде выделяют три уровня доказательности - A, B, C. Рекомендации уровня А базируются на результатах исследований, относимых к I категории доказательности и, следовательно, отличаются наиболее высоким уровнем достоверности. Достоверность рекомендаций уровня В также достаточно высока, так как при их формулировании используются материалы исследований II категории или экстраполяции исследований I категории доказательности. Рекомендации уровня С строятся на основании неконтролируемых исследований и консенсусов специалистов (III категории доказательности) или содержат экстраполяции рекомендаций I и II категории.

Одной из наиболее всеобъемлющих является Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence, опубликованная в мае 2001 г. (оригинал приведен в приложении 1). В ней использованы следующие критерии достоверности медицинской информации:

Высокая достоверность - информация базируется на результатах нескольких независимых клинических исследований с совпадением результатов, обобщенных в систематических обзорах;

Умеренная достоверность - информация основана на результатах нескольких близких по целям клинических независимых исследований;

Ограниченная достоверность - информация основана на результатах одного клинического исследования;

Строгие научные доказательства отсутствуют (клинические испытания не проводились) - утверждение основано на мнении экспертов.

Совершенно очевидно, что использовать данные рекомендации в повседневной практике затруднительно не только практическому врачу, но и научному сотруднику.

Американское Агентство по политике здравоохранения и научным исследованиям предложило более простую шкалу с выделением следующих уровней доказательств в порядке убывания их достоверности:

I а - мета-анализ РКИ;

I b - как минимум одно РКИ;

II а - хорошо организованное контролируемое исследование без рандомизации;

II b - как минимум одно хорошо организованное квази-экспериментальное исследование;

III - не экспериментальные исследования;

IV - отчет экспертного комитета или мнение и/или клинический опыт авторитетных специалистов.

В последнем случае главную роль играет субъективный фактор, в частности личный опыт врача и мнение экспертов, выбор которых может иметь тенденциозный характер. Шотландской Межколлегиальной медицинской сетью также разработана система оценки уровня доказательств, опирающаяся на элементы, рассмотренные выше:

А - при уровне I а, I b;

В - при уровне II а, II b, III;

С - при уровне IV (только если нет А и В).

Движением «Доказательная медицина» предложена шкала для оценки уровня достоверности знаний, учитывающая в первую очередь схему получения соответствующего знания (табл. 3.1).

Таблица 3.1. Уровни достоверности знаний для терапии (по журналу Critical Care Medicine (1995), 23, N l, 395 с.). Используются три градации достоверности (А, В, С) и пять уровней со знаками I, I-, II, II-, III, IV, V)

Градация	Доступен высококачественный обзор	высококачественного обзора
	Случай, когда нижняя граница доверительного интервала для эффекта лечения превышает клинически значимый выигрыш: Результаты исследований однородны Результаты исследований неоднородны (I-)	Рандомизированные испытания с низким уровнем ошибок первого и второго рода (I)
	Случай, когда нижняя граница доверительного интервала для эффекта лечения ниже клинически значимого выигрыша, но точечная оценка выше: Результаты исследований однородны (11+); Результаты исследований неоднородны (II-)	Рандомизированные испытания с высоким уровнем ошибок первого и второго рода (II)
		Нерандомизированные одновременные когортные исследования (III) Нерандомизированные исторические когортные исследования (IV) Серии отдельных случаев (V)

Несмотря на то что, по мнению авторов, данная шкала наиболее понятна рядовому практикующему врачу, она требует от пользователя достаточно хорошего знания дизайна исследований. Авторы шкалы призывают считать ее компромиссной, выстраданной, но вместе с тем ставящей заслон перед неподкрепленными опытом «физиологическими принципами» и «клиническими рассуждениями». Ею, считают авторы, следует пользоваться до тех пор, пока в медицине не возникнут условия для использования более объективной шкалы.

Для практических врачей, имеющих самые элементарные представления о клинической эпидемиологии и статистике, вполне приемлемой может быть оценка достоверности доказательств из различных источников по рекомендациям Шведского совета по методологии оценки в здравоохранении, Согласно им достоверность убывает в следующем порядке:

Рандомизированное контролируемое клиническое исследование;

Нерандомизированное клиническое исследование с одновременным контролем;

Нерандомизированное клиническое исследование с историческим контролем;

Когортное исследование;

. «случай-контроль»;

Перекрестное клиническое исследование;

Результаты наблюдений.

Систематизированные обзоры

Рост количества и повышение качества результатов клинических исследований в последние 10 лет играют важную роль в принятии практических решений в повседневной клинической деятельности. Практикующему врачу разобраться в беспрерывном и нарастающем информационном потоке достаточно сложно, существенную помощь в этом ему оказывают систематизированные обзоры по разным проблемам профилактики, диагностики и лечения широкого круга заболеваний. Главное достоинство обзора - объединение информации о нескольких исследованиях, что позволяет получить объективное представление о клиническом эффекте анализируемого вмешательства по сравнению с отдельно взятым клиническим исследованием. Систематизированные обзоры являются одной из наиболее важных составляющих доказательной медицины.

Результаты отдельных исследований, пусть даже с большим количеством пациентов, в значительной мере отражают эффективность вмешательства на ограниченной выборке больных, которая определяется критериями включения и исключения, а также ее клинико-демографическими показателями. Поэтому надо весьма осторожно экстраполировать сделанные по результатам конкретного исследования выводы на всю популяцию пациентов. В исследованиях с участием небольшого количества больных возрастает роль случайного фактора, что может привести к получению неверных результатов.

Атрибутивные признаки систематизированного обзора (четкое описание принципов и критериев отбора исследований для включения в него методов анализа и стандартов качества исследований) позволяют существенно снизить риск систематической ошибки, а также получить более широкую выборку пациентов.

Прежде всего для систематизированного обзора отбираются исследования в соответствии с конкретным клиническим вопросом. Главной целью систематизированного обзора является получение ответа на следующие вопросы в доступной для понимания практического врача форме.

1. Действительно ли эффективно анализируемое вмешательство?

2. Насколько эффективнее анализируемое вмешательство по сравнению с плацебо, «традиционной» терапией или по сравнению с другими схожими вмешательствами, применяемыми при конкретной патологии в настоящее время?

3. Насколько безопасно анализируемое вмешательство, в том числе и при сравнении с уже применяющимися вмешательствами?

4. Оправдано ли применение анализируемого вмешательства у конкретного больного с учетом соотношения польза (эффективность)/ риск (безопасность)?

5. Возможна ли замена анализируемого вмешательства на уже применяющееся вмешательство и какие последствия будет иметь такая замена?

Результаты систематизированных обзоров, как правило, изобилуют не только цифрами, но специальной терминологией и сокращениями, которые трудно понять и правильно интерпретировать практикующему врачу. Наиболее употребительные в доказательной медицине термины и сокращения приведены в приложении, в настоящее время большинство из них используется уже не только в специальной медицинской литературе, но и во время презентаций на национальных конгрессах и симпозиумах.

Одним из наиболее важных понятий является показатель NNT (the number needed to treat; русская аббревиатура ЧБНЛБИ или ЧБНЛ - число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы достичь определенного эффекта или предотвратить неблагоприятный исход у одного больного). Достоинством этого показателя является возможность его применения в условиях реальной клинической практики обычного врача. Кроме этого, при различных вмешательствах, приводящих к

одинаковому результату при одном заболевании, знание величины ЧБНЛ позволяет выбрать оптимальную тактику лечения конкретного пациента (табл. 3.2).

Таблица 3.2. Влияние ИАПФ на смертность в РКИ по профилактике и лечению ХСН

Примечание. Э - эналаприл; К - каптоприл; Р - рамиприл; Т - трандалоприл; З - зофеноприл

Показатель ЧБНЛ всегда предполагает существование группы сравнения (референтной группы), в которой больные получают плацебо или какое-то другое лечение или вообще не получают его. Показатель ЧБНЛ может быть различным в рамках одного исследования в зависимости от выбранного критерия оценки эффективности вмешательства (чаще всего это «суррогатные» конечные точки, принятые для конкретного заболевания).

Противоположным по смыслу является показатель «число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы вмешательство могло нанести вред одному больному». Особую важность этот показатель приобретает при оценке целесообразности профилактического вмешательства. Знание этого показателя и ЧБНЛБИ позволяет оценить степень риска вмешательства у конкретного пациента.

ЧБНЛ для определенного вида вмешательства (чаще всего лечения) является величиной, обратной снижению абсолютного риска при этом

вмешательстве. Рассмотрим это на конкретном примере. В результате проведенного исследования было показано, что в результате лечения препаратом Х риск развития одного из характерных осложнений для анализируемого заболевания снизился с 0,5 до 0,3, относительный риск составил 0,20, снижение относительного риска - 0,80, а снижение абсолютного риска - 0,20. Следовательно ЧБНЛ равно 1: 0,20 = 5. С практической точки зрения это означает, что врачу надо лечить препаратом Х 5 больных, чтобы предотвратить развитие одного осложнения у одного больного.

На величину показателя ЧБНЛ существенное влияние оказывает степень снижения абсолютного риска. Простота расчета показателя ЧБНЛ позволяет широко использовать его в качестве основного цифрового показателя эффективности (или потенциального вреда) анализируемого вида вмешательства. Главное преимущество ЧБНЛ состоит в том, что его может использовать любой врач применительно к условиям своей практики.

В этой связи становится очень важным понять возможности и пределы использования показателя ЧБНЛ в условиях реальной клинической практики.

Особенности показателя:

Строго специфичен для определенного вида вмешательства и у конкретной категории пациентов;

Описывает различие по клинически важным исходам между группой вмешательства и контрольной группой;

Низкий показатель (около 1) означает, что благоприятный исход наблюдается почти у каждого больного, получающего лечение, и лишь у небольшой части больных в группе сравнения;

На практике показатель, равный единице, встречается крайне редко даже при исследовании антибиотиков;

Абсолютное значение показателя не является критерием для принятия решения о целесообразности вмешательства, а отражает вероятность достижения положительного эффекта. Так, при сердечной недостаточности эффективность различных, в том числе и официально рекомендованных лечебных вмешательств, колеблется от 20 до более чем 100, но при этом все они используются у этой категории пациентов, потому что считаются эффективными, причем часто одновременно (например, комбинация ИАПФ с β-адреноблокаторами и спиронолактоном).

Ограничения для использования показателя:

Может корректно использоваться только в пределах 95% доверительного интервала (означает, что в 9 из 10 случаев истинное значение ЧБНЛ находится в пределах данного диапазона) для исследуемой выборки;

При отсутствии значений доверительного интервала даже при наличии низких значений показателя не исключено отсутствие благоприятного эффекта вмешательства ввиду дискретного значения ЧБНЛ;

Можно сравнивать значения ЧБНЛ только для одинаковых заболеваний, так как их клинические исходы могут быть различны. Так, последствия профилактики тромбообразования при инсульте и геморрое различны;

Прямое сравнение значений показателей ЧБНЛ допустимо только в том случае, если они рассчитаны для различных вмешательств при одном заболевании, одинаковой степени тяжести и в отношении одного и того же исхода;

Значения показателя могут изменяться для одного вида вмешательства у конкретной группы пациентов в зависимости от исходного уровня риска (низкий, промежуточный или высокий) в ней. Причем закономерности между степенью риска и эффективностью вмешательства не существует. Так, тяжелое заболевание может легче поддаваться лечению, чем то же заболевание легкой или умеренной степени тяжести и наоборот. В конечном счете все определяется самим заболеванием и его прогнозом для жизни и инвалидизации;

Определение показателя ЧБНЛ предполагает оценку влияния вмешательства на исход в течение определенного периода времени (чаще всего это средняя длительность РКИ). Поэтому сравнение показателей ЧБНЛ при различных вмешательствах, но одной патологии, правомерно только в том случае, когда оценивается эффективность вмешательств в течение одинакового периода времени. Нельзя сравнивать эффективность лечения с использованием одного вида вмешательства на протяжении 1 года, другого - на протяжении 3 лет, а третьего - на протяжении 5 лет.

Различия в показателе ЧБНЛ при лечебном и профилактическом вмешательстве:

При лечебном вмешательстве во всех группах сравнения проводится лечение, поэтому ключевым вопросом является определение и сравнение эффективности различных вмешательств;

При профилактике важно выяснить, будет ли профилактическое вмешательство предотвращать неблагоприятный исход более эффективно, чем отсутствие всякого вмешательства;

При лечебных и профилактических вмешательствах необходимо взвесить соотношение риска и пользы для каждого из возможных вмешательств;

При профилактических вмешательствах существует возможность получить нежелательные явления у части лиц без достижения какого-либо благоприятного эффекта;

Показатель ЧБНЛ позволяет расположить сравниваемые виды вмешательств в порядке их убывания или возрастания, что упрощает выбор варианта лечения. Однако при окончательном решении необходимо учитывать и такие факторы, как стоимость лечения, сопутствующую клинически значимую патологию и особенности больного, так как они существенно влияют на приверженность пациента к терапии. Оценивая эффективность вмешательства со стороны врачей и пациентов, необходимо отдавать предпочтение последним, поскольку оценка врача всегда менее чувствительна, чем оценка больных;

Профилактическое вмешательство чаще всего не влияет на большую часть популяции за исключением лиц из группы риска. Величина ЧБНЛ при профилактических вмешательствах свидетельствует об их эффективности в популяции, однако в меньшей степени применима к каждому конкретному случаю;

Показатель ЧБНЛ при профилактике должен всегда использоваться одновременно с показателем ЧБНЛНИ (количество больных в экспериментальной группе по сравнению с контрольной, необходимое для выявления дополнительного неблагоприятного исхода). Также необходима оценка индивидуального исходного риска. поскольку при его исходно низком уровне целесообразность профилактического вмешательства отсутствует.

Принцип расчета показателя ЧБНЛ позволяет оценивать и безопасность вмешательств. Число больных, у которых при вмешательстве возникает нежелательное явление, у одного пациента рассчитывается так же, как ЧБНЛ. Однако в тех случаях, когда частота нежелательных явлений низка, статистически достоверную величину доверительного интервала определить невозможно, он становится неопределенным. В этом случае вред от вмешательства имеет только точечную оценку. Выраженные неблагоприятные явления в

РКИ выявляются по количеству случаев выбывания из него в связи с проводимым вмешательством. Отсутствие в систематизированных обзорах и результатах РКИ информации о побочных эффектах и частоте выбывания пациентов вследствие нежелательных явлений существенно снижает их ценность.

В систематизированных обзорах могут также рассматриваться и другие последствия лечения, которые не укладываются в обычные представления о желательных и нежелательных эффектах вмешательства. Например. снижение риска развития новообразований кишечника при длительном применении ацетилсалициловой кислоты для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

Принцип расчета показателя ЧБНЛ при его отсутствии в публикации

Риск развития исхода (вероятность) выражается по отношению к общей выборке определенного размера, например когда 15 случаев одного исхода наблюдаются в выборке из 100 человек, риск этого исхода равен 0,15. В этом случае шанс такого исхода в выборке рассчитывается как число развившихся исходов по отношению к числу неразвившихся (например, 15 к 85 или 0,17). Тогда отношение шансов рассчитывается просто как шанс исхода в группе лечения, деленный на шанс этого исхода в группе сравнения. Поэтому если в систематизированном обзоре приводится только отношение шансов, но нет значений ЧБНЛ, последний показатель можно рассчитать по табл. 3.3. Для этого необходимо выбрать колонку с наиболее близким к опубликованному значением отношения шансов и строку с самым близким к ожидаемому значением частоты исхода, а затем на их пересечении найти соответствующее значение ЧБНЛ. В левой ее части приведены значения отношения шансов меньше 1,0. Это означает, что при профилактических вмешательствах, когда исход - это возникновение заболевания, рецидив, осложнения или ухудшение течения болезни, интересующий исход в группе лечения встречается реже, чем в группе сравнения. В правой части рисунка значения отношения шансов больше 1,0 - значит, интересующий исход чаще встречается в группе лечения, что типично для исследований по изучению эффективности лечебных вмешательств (где исход - это полное выздоровление, ремиссия, отсутствие осложнений или стабилизация течения заболевания).

Таблица позволяет определить, как различная частота исхода влияет на величину ЧБНЛ при определенном значении отношения шансов.

Таблица 3.3. Расчет ЧБНЛ по величине отношения шансов

При экстраполяции данных систематизированного обзора врач прежде всего должен оценить степень его соответствия той группе пациентов, для которой был выявлен положительный эффект вмешательства. Несомненно, что личный опыт врача и существующие стандарты лечения должны быть учтены при принятии окончательного решения. Представление об эффективности препаратов может изменяться по мере появления дополнительных данных после завершения крупных рандомизированных контролируемых испытаний. Появляются новые данные и меняются результаты систематизированных обзоров. Поэтому в практической работе необходимо использовать наиболее свежие из них. Главное состоит в том, что систематизированные обзоры могут предоставлять объективную информацию, позволяющую пациенту и врачу прогнозировать эффективность и возможные последствия от конкретного вмешательства еще до начала лечения.

Для профилактических вмешательств ЧБНЛ рассчитывается по формуле:

Для лечебных вмешательств ЧБНЛ рассчитывается по формуле:

Систематические обзоры подразделяются на качественные и количественные. Последние отличаются использованием специальных статистических методов для обобщения результатов (мета-анализ)

Рис. 3.2. Взаимодействие систематических обзоров и мета-анализа

различных исследований с целью получения вывода об эффективности вмешательства или диагностического метода. Часто систематический обзор, выполненный с использованием статистических методов, также называют мета-анализом, однако это не совсем корректно. Их соотншение представлено на рис. 3.2.

Мета-анализ

Одной из разновидностей систематизированных обзоров является мета-анализ. Часто мета-анализ рассматривается как высшая ступень доказательности и становится основой для выбора наиболее эффективных лечебно-профилактических и диагностических вмешательств. Мета-анализ, появившийся в конце 1980-х годов, сегодня относится к одной из самых популярных и быстро развивающихся методик системной интеграции результатов отдельных научных исследований. Например, в Великобритании до 50% всех используемых сегодня методов лечения заболеваний внутренних органов основаны на результатах рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), а также соответствующих мета-анализов. Сегодня мета-анализ - это «объединение результатов различных исследований, складывающееся из качественного компонента (например, использование таких заранее определенных критериев включения в анализ, как полнота данных, отсутствие явных недостатков в организации исследования и

т.д.) и количественного компонента (статистическая обработка имеющихся данных)». В то же время I. Chalmers и D.G. Altman в монографии «Систематические обзоры» характеризуют мета-анализ как «количественный систематический обзор литературы или количественный синтез первичных данных с целью получения суммарных статистических показателей».

Целью мета-анализа является оценка эффективности изучаемого вмешательства, а также выявление, изучение и объяснение неоднородности или гетерогенности в результатах исследований и подгруппах пациентов. Он должен представить точечные и интервальные (95% доверительный интервал) оценки обобщенного эффекта вмешательства.

Как указывалось выше, в мире ежегодно публикуется более 2,5 миллиона медицинских статей, не считая материалов многочисленных национальных и международных конференций, книг. Естественно, в этой ситуации велика потребность в анализе и синтезе имеющейся информации. Ее анализ по типу литературного обзора для журнала или диссертации носит чисто описательный и субъективный характер, хотя и является предпосылкой для проведения мета-анализа после актуализации некой проблемы. Главный недостаток такого подхода состоит в том, что он не использует строго научные и математические методики. Все это приводит к появлению так называемой β-ошибки (ошибка второго рода - ложное утверждение об отсутствии различий между эффективностью сравниваемых методов лечения, когда на самом деле они различны) из-за противоречивых результатов исследований и недостаточного числа пациентов в них. Примеров расхождения результатов описательного обзора литературы и ее метаанализа очень много (публикация вывода лауреата Нобелевской премии профессора Л. Полинга о снижении заболеваемости простудой в результате применения аскорбиновой кислоты, эффективность антиоксидантов в профилактике сердечно-сосудистой патологии, целесообразность профилактики нарушений ритма с использованием лидокаина в остром периоде инфаркта миокарда, возможность снижения риска сердечно-сосудистой патологии у женщин на фоне заместительной гормональной терапии). Ни один из этих выводов впоследствии не был подтвержден результатами соответствующих мета-анализов. В то же время кумулятивный мета-анализ 33 клинических исследований мог еще в 1973 г. (почти за 20 лет до широкого внедрения в практику внутривенного тромболизиса) сделать рутинной практику введения

стрептокиназы при остром инфаркте миокарда.

Однако существуют и противоположные примеры. В качестве одного из них можно привести дискуссию середины 1990-х годов прошлого века о целесообразности и безопасности применения антагонистов кальция при артериальной гипертензии. По данным двух мета-анализов было показано их негативное влияние на риск развития инфаркта миокарда, но последующие крупные исследования ALLHAT и ASCOT полностью опровергли эти опасения, также как и новый мета-анализ BPTLC.

В целом мета-анализ позволяет более точно, чем результаты отдельно взятого клинического исследования, определить категории больных, у которых применимы полученные результаты.

На основании результатов мета-анализа часто принимаются не только лечебно-диагностические, но и управленческие решения (например, развертывание специализированных инсультных отделений, снижающих риск смертности и тяжелой инвалидизации более чем на треть). Интересно, что ни в одном из более чем 10 рандомизированных клинических исследований преимущества специализированных отделений не были доказаны.

Постоянно обновляемые мета-анализы позволяют существенно сократить время между научным открытием и широким внедрением его результатов в практику здравоохранения. В качестве примера можно привести результаты мета-анализа по применению β-адреноблокаторов при артериальной гипертензии, которые существенно сузили показания для их назначения у этой категории пациентов.

Существует два основных подхода к выполнению мета-анализа: статистический ре-анализ отдельных исследований на основании первичных данных о включенных в них пациентах и альтернативный ему, базирующийся на обобщении результатов опубликованных исследований по конкретной теме.

Главными преимуществом мета-анализа является возможность увеличения статистической мощности исследования и достоверности оценки эффекта анализируемого вмешательства, относительно низкая стоимость и оперативность его проведения.

В соответствии с рекомендациями «The Cochrane Collaboration. Preparing, maintaining and disseminating systematic reviews of the effects of health care» (The Cochrane Collaboration, UK, 1995) для анализа качества выполненного мета-анализа необходимо проанализировать следующее.

Насколько специфична и четко определена его цель (см. во введении).

Цель проведения мета-анализа должна быть конкретной и оформлена в виде правильно сформулированного клинического вопроса. Это позволяет четко определить контингент и клинико-демографические характеристики популяции пациентов, к которым могут быть применены его результаты. Формулирование цели мета-анализа предопределяет стратегию отбора оригинальных исследований и выработки критериев включения соответствующих данных. Наиболее типичной целью мета-анализа является ответ на вопрос, приносит ли анализируемое вмешательства больше пользы, чем вреда по сравнению с другими методами, включая плацебо.

Насколько всеобъемлюща и четко описана тактика поиска соответствующих публикаций, не является ли она тенденциозной (см. в материалах и методах).

Прежде всего необходимо максимально снизить риск возникновения систематической ошибки из-за включения исследований только с положительным результатом.

Методология поиска публикаций по теме мета-анализа достаточно сложна и включает четыре основные этапа:

Поиск в максимально большем количестве электронных базах данных (типа MЕDLINE, Medscape. EMBASE, Science Citation Index), названиях и текстах публикаций по ключевыми словам;

Анализ библиографических ссылок в статьях и книгах по интересующей теме, которые могут содержать ссылки на публикации, пропущенные на первом этапе;

Запросы в фармацевтические компании, производящие препараты, эффективность которых оценивается в мета-анализе. Особое внимание нужно уделить получению неопубликованных результатов их собственных исследований так называемых Data on file;

Личные контакты с экспертами и ведущими специалистами в области предмета мета-анализа, которые позволят выявить ранее неизвестные исследования, получить разъяснения по достоинствам и недостаткам дизайна исследований, включаемых в мета-анализ.

Еще одно правило отбора исследований для включения в метаанализ: если с участием одной группы выполнено несколько исследо-

ваний на одной популяции больных, то в мета-анализе используются данные последнего.

Поиск и выявление всех относящихся к теме мета-анализа публикаций является синтезом трудоемкого и медленного ручного просмотра всех журналов и сборников, которые могут содержать относящиеся к мета-анализу публикации с более производительным компьютерным просмотром электронных библиографических баз данных. Однако даже такое сочетание выявляет около 65% от всех публикаций по проблеме мета-анализа. Существуют специальные способы оценки полноты выявления и включения в мета-анализ исследований, чтобы снизить вероятность публикационного смещения результатов из-за преимущественного опубликования неотрицательных результатов исследований. Для качественной оценки наличия этой систематической ошибки выполняют построение воронкообразной диаграммы рассеяния результатов отдельных исследований в координатах (величина эффекта, размер выборки). При полном выявлении исследований эта диаграмма имеет симметричный характер.

Описание и обоснованность критериев включения и исключения отдельных исследований для мета-анализа (см. в материалах и методах).

Определение критериев включения и исключения исследований из мета-анализа зависит от первоначального определения прогностически значимых исходов, типичных для исследуемой патологии.

Считается, что качество мета-анализа зависит от характеристик отобранных исследований:

Принципа отбора его участников (общая популяция или конкретная нозология);

Места проведения (университетская клиника, стационар общего типа или специализированная клиника, поликлиника);

Продолжительности (должна быть сопоставимой и достаточной для анализа влияния вмешательства на исходы);

Характеристики больных, включенных в исследование (сопоставимость клинико-демографических характеристик);

Диагностических критериев заболевания, являющегося предметом исследования в мета-анализе;

Дозы, частоты использования, путей введения, времени начала и продолжительности использования лекарственного препарата (или метода лечения);

Дополнительного лечения и наличия сопутствующих заболеваний у больных, включенных в исследование;

Отклонений от протокола исследования, изучавшихся клинических исходов и критериев их оценки (сопоставимость использованных диагностических методов);

Наличия в материалах исследования абсолютных величин, характеризующих включенных в него больных и адекватных для исследуемой патологии клинических исходов.

Количество включенных в исследование больных играет важную, но не решающую роль при их отборе для мета-анализа. Необходимое число пациентов зависит от распространенности исследуемой патологии и выбранных конечных точек.

В мета-анализ не включают исследования и публикации:

Не удовлетворяющие критериям включения;

В которых отсутствуют данные об изучаемых клинических исходах у всех больных;

Где вмешательство, эффективность которого планируется оценить в мета-анализе, не было определено заранее и детально описано в разделе «Методы»;

В которых приведены несопоставимые виды вмешательств (дозировка лекарственного препарата, частота и путь введения, сроки начала и продолжительности лечения);

Которые не дают четкого определения терминов «благоприятный» и «неблагоприятный» исход.

Наличие оценки качества отдельных исследований, включенных в метаанализ (см. в материалах и методах).

Оценка качества исследований проводится всеми авторами метаанализа. Объективизировать ее может оценка независимого эксперта и балльная система оценки качества.

Максимальные баллы получают исследования с четко определенными критериями исходов и участием большого числа пациентов. Большее количество баллов следует присваивать исследованиям, которые соответствуют рекомендациям «The Cochrane Collaboration. Preparing, maintaining and disseminating systematic reviews of the effects of health care», анализируемых в данной главе. Баллы по всем параметрам суммируют, делят на общий максимально возможный и умножают на 100%. Суммарная оценка методологического качества каждого ана-

лизируемого исследования может колебаться от 0 до 100%. Авторам любого мета-анализа необходимо заранее определить минимальное количество баллов, ниже которого методологическое качество исследования признается неудовлетворительным и недостаточным для его включения в мета-анализ.

Наличие описания методики извлечения данных из оригинальных исследований (публикаций).

Какие методы (Mantel-Haenszel для модели постоянных эффектов; DerSimonian и Laird для модели случайных эффектов или логистического регрессионного анализа, проводимого с учетом прогностических факторов для анализа данных обсервационных исследований) и программы статистической обработки полученных данных использованы, насколько они валидны и приемлемы для данного исследования (см. в материалах и методах).

Результаты мета-анализа могут быть представлены как в относительных (соотношение шансов, относительный риск, снижение относительного риска и других), так и в абсолютных (снижение абсолютного риска, число больных, которых нужно лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы достичь определенного благоприятного эффекта или предотвратить определенный неблагоприятный исход у одного больного и других) показателях. Как показывает опыт, абсолютные показатели более понятны практическим врачам.

Описание применяемых методов статистической обработки должно быть достаточным для воспроизведения данного мета-анализа или выполнения другого.

Наиболее достоверными считаются результаты мета-анализа, основанного на первичных данных о каждом включенном в оригинальное исследование больном, однако эта задача трудновыполнима из-за «закрытости» информации, а также материальных и временных затрат. Последние сопоставимы с проведением оригинального исследования. Но именно такой подход снижает вероятность ошибок, связанных с возможной неточностью совокупных данных оригинальных исследований, позволяет определить время до развития того или клинического исхода в зависимости от проводимого лечения, в том числе и отдельных подгруппах.

Существуют различные прикладные статистические программы для проведения мета-анализа. Одной из наиболее популярных явля-

ется программа ReviewManager (Cochrane Collaboration). Пакет содержит набор программных средств для проведения любого варианта мета-анализа. Выбор конкретного метода диктуется типом данных (дихотомические, непрерывные) и модели (с фиксированными, случайными эффектами).

Дихотомические данные - это результат оригинальных исследований (соотношение шансов, относительный риск, разница рисков в выборках), характеризующий эффективность вмешательства. Непрерывными данными обычно является диапазон (минимальная и максимальная величина) изучаемых параметров или нестандартизованная разница взвешенных средних в группах сравнения (при этом исходы должны оцениваться одинаковым способом). Если же они оценивались по-разному, необходима стандартизация разницы средних в сравниваемых группах, что негативно отразится на качестве анализа.

Для анализа дихотомических данных используются модели с фиксированными или случайными эффектами (метод DerSimonian and Laird).

В случае нулевой дисперсии между исследованиями используются методики Mantel-Haenszel, Peto и модель с фиксированными эффектами (предполагает, что изучаемое вмешательство во всех исследованиях имеет одну эффективность, а выявляемые различия между различными исследованиями обусловлены только дисперсией внутри исследований). Модель случайных эффектов, напротив, предполагает, что эффективность изучаемого вмешательства в разных исследованиях может быть различной, учитывает дисперсию не только внутри одного исследования, но и между ними, использует методику DerSimonian и Laird.

К вариантам мета-анализа относятся многомерный мета-анализ, байесовский мета-анализ, кумулятивный мета-анализ, мета-анализ выживаемости.

Байесовский мета-анализ (c onfidence profile method) применяется при малом числе анализируемых исследований и позволяет рассчитать априорные вероятности эффективности вмешательства с учетом косвенных данных.

Регрессионный мета-анализ (логистическая регрессия, метод наименьших квадратов, модель Кокса) используется при существенной гетерогенности результатов исследований. Он позволяет построить модель изменения анализируемого показателя в зависимости

от нескольких характеристик исследования (размера выборки, дозы препарата, способа его введения, клинико-демографических характеристик пациентов). Результаты регрессионного мета-анализа обычно представляют в виде регрессии и линии регрессии с коэффициентом наклона и указанием доверительного интервала.

В некоторых случаях мета-анализ может использоваться не только для обобщения результатов контролируемых, но и когортных исследований. Однако при этом вероятность появления систематической ошибки существенно возрастает.

Особый вид мета-анализа - обобщение оценок информативности диагностических методов, полученных в разных исследованиях. Цель такого мета-анализа - построение характеристической ROC-кривой взаимной зависимости чувствительности и специфичности с использованием взвешенной линейной регрессии.

Для мета-анализа обязательным является проведение теста на статистическую гетерогенность (Хи-квадрат) включенных в анализ исследований. При обнаружении существенных различий между исследованиями выводы мета-анализа можно поставить под сомнение. Для оценки гетерогенности используют критерий Хи-квадрат с нулевой гипотезой о равном эффекте во всех исследованиях и с уровнем значимости 0,1 для повышения чувствительности теста.

Источником гетерогенности результатов разных исследований считается дисперсия внутри (случайные отклонения результатов разных исследований от единого истинного фиксированного значения эффекта) и между исследованиями (различия изучаемых выборок по клинико-демографическим показателям или характеру вмешательств, приводящая к различию в эффективности вмешательства).

Если дисперсия между исследованиями полагается близкой к нулю, то каждому из исследований приписывается вес, величина которого обратно пропорциональна дисперсии результата данного исследования. На величину дисперсии прямое влияние оказывает величина выборки.

Как суммировались данные отдельных исследований, и применялся ли кумулятивной подход с представлением промежуточных результатов (см. в материалах и методах).

Исследования, включенные в мета-анализ, должны быть максимально однородными по виду вмешательства, клинико-демографическим характеристикам популяции пациентов, изучаемым исходам,

дизайну (например, недопустимо объединение результатов открытых и слепых исследований).

Использование кумулятивного подхода с промежуточными результатами позволяет оценить вклад каждого исследования. При выполнении кумулятивного мета-анализа исследования добавляют по одному в заранее оговоренном определенном порядке (например, в соответствии с датой публикации или фамилией первого автора и т.д.). Кумулятивный мета-анализ является вариантом байесовского мета-анализа с пошаговым включением результатов исследований и позволяет рассчитывать априорные и апостериорные вероятности по мере включения исследований в анализ.

Каково общее число исследований и пациентов, включенных в мета-анализ, наличие анализа в подгруппах (см. в результатах).

Анализ эффективности вмешательства в подгруппах является признаком качественного мета-анализа. Регламентированных нормативов о необходимом числе исследований для мета-анализа нет. Важно, чтобы исследований оказалось достаточно для получения статистически достоверной информации, и они отражали всю палитру эффективности вмешательства.

Приведены ли доверительные интервалы показателей эффективности вмешательства и как проводилась стандартизация факторов, влияющих на конечный результат (см. в результатах).

Отсутствие доверительных интервалов позволяет скептически относится к результатам мета-анализа в целом.

Вытекают ли приведенные заключения из представленных в мета-анализе данных и указаны ли ограничения для применения его результатов (см. в обсуждении результатов).

Результаты мета-анализа обычно представляются графически (точечные и интервальные оценки величин эффектов каждого из включенных исследований и обобщенного результата мета-анализа) и в виде таблиц.

Надежность выводов мета-анализа проверяется анализом чувствительности, который может проводиться с использованием различных методик:

Включение и исключение из мета-анализа исследований, выполненных на низком методологическом уровне;

Изменение параметров данных, отбираемых из каждого включенного исследования;

Исключение из мета-анализа наиболее крупных исследований и пересчет результатов с последующей оценкой гетерогенности результатов по критерию Хи-квадрат.

Одним из способов проведения последнего является сопоставление результатов, получаемых в двух моделях:- с фиксированными и случайными эффектами. Во второй модели результаты обычно становятся менее статистически значимыми. Если величина эффекта того или иного анализируемого вмешательства при анализе чувствительности существенно не изменяется, то выводы первичного метаанализа обоснованы.

Отсутствие данных о первоисточниках ставит под сомнение качество мета-анализа.

Приведен ли структурированный реферат мета-анализа.

Структурированный реферат позволяет существенно экономить время практического врача.

Немаловажно, в каком журнале (индекс цитируемости) были опубликованы результаты анализа, есть ли опыт в его проведении у авторов (наличие публикации с мета-анализом).

Проведение мета-анализа - это коллективное творчество. Уже на этапе отбора исследований необходимо участие как минимум двух исследователей, чтобы максимально расширить и объективизировать поиск.

Результаты мета-анализа имеют важное научное и практическое значение:

Являются источником объективной информации о современных методах диагностики, профилактики и лечения;

Служат основой при разработке формулярной системы, стандартов диагностики и лечения и научно-обоснованных рекомендаций;

Стимулируют проведение конкретных клинических исследований, так как формируют научную гипотезу и позволяют более точно определить объем планируемой выборки пациентов;

Позволяют оценить не только эффективность, но и безопасность вмешательств.

Мета-анализ является достаточно новым подходом к обобщению данных клинических исследований, однако не может заменить их. При наличии противоречий между данными мета-анализа и результатами клинических исследований принятие решения должно быть отложено до появления данных новых исследований и мета-анализа, поскольку его некорректное проведение ведет к ошибочным результатам. До настоящего времени нет однозначного ответа на вопрос о том, что важнее для клинической практики результаты мета-анализа или мега-трайлов.

Клинические исследования

Некоторые клинические исследования являются не только основой для систематизированных обзоров и мета-анализа, но и сами являются важным источником данных для доказательной медицины.

Главным отличием научных исследований является стремление получить максимально объективную информацию, для чего необходимо устранить влияние случайных (посторонних) факторов, учесть особенности обследуемых и сформировать исследуемые группы пациентов с минимальными различиями по клинико-демографическим показателям между ними. Для решения конкретной клинической задачи используют совершенно определенный тип исследований, который переопределяет особенности его подготовки и проведения. Именно правильно выбранная структура исследования определяет, насколько доказательными и убедительными будут его выводы.

Для решения этих задач существуют различные по дизайну и структуре исследования.

Поперечные (одномоментные) исследования:

Описания симптомов и проявлений болезни, диагноза/стадии болезни, вариаций, тяжести болезни;

Аналитические (эксплораторные);

Наблюдательные;

Описания случаев.

Продольные исследования:

Проспективные (наблюдательные, естественного развития, прогноза, причинных факторов и заболеваемости, неконтролируемого вмешательства, с преднамеренным вмешательством, нормальных вариаций, тяжести болезни, параллельные, последовательные, перекрестные, с самоконтролем, с внешним контролем);

Ретроспективные исследования типа «случай-контроль» (с преднамеренным вмешательством, наблюдательные, псевдопроспективные).

В поперечных, или одномоментных (cross-sectional), исследованиях интересующие параметры оцениваются однократно. Они позволяют оценить связь признаков, но не динамику развития анализируемого состояния. Это самые ненадежные с точки зрения их доказательности исследования, так как простое наблюдение за совокупностью данных может легко привести к ошибке.

В продольных (longitudinal, лонгитудинальными) исследованиях выделяют группы лиц, за которыми наблюдают в течение некого промежутка времени и обязательно хотя бы раз повторно оценивают у них интересующие (мониторируемые) показатели. Длительность наблюдения может быть любой и определяется здравым смыслом и реальной возможностью изменения показателя (например, при хронической сердечной недостаточности изменение фракции выброса возможно уже через несколько дней лечения, а уменьшение гипертрофии левого желудочка не ранее чем через три месяца).

Отслеживание изменения показателей в специально сформированной группе осуществляется в проспективных (prospective) исследованиях. В популяционных проспективных (когортных) исследованиях наблюдение ведется за большой по численности выборкой пациентов из популяции. В них отслеживается появление новых заболеваний, осложнения при уже имеющейся патологии (исследования естественного развития заболеваний.

Проспективные исследования являются наиболее доказательными, (но дорогостоящими), так как в них имеется четкое определение наблюдаемой группы, патологии, критериев диагностики, методов обследования и мониторируемых показателей до начала исследования, что существенно уменьшает риск систематической ошибки.

Преднамеренное вмешательство в естественное течение заболевания в проспективных исследованиях применяется для оценки

эффективности и безопасности при изучении средств диагностики, профилактики и лечения.

При ретроспективном продольном исследовании проводится анализ имеющихся данных в первичной медицинской документации. Недостатком таких исследований является необходимость обнаружения практически всех пациентов с интересующей патологией или вмешательством за большой промежуток времени, невозможность формирования однородных групп, разная полнота обследования и использование различных диагностических приборов. Однако в этих исследованиях подкупает доступность первичного материала, отсутствие биоэтических проблем, оперативность и низкая стоимость.

Вариантом ретроспективного продольного исследования являются исследования типа «случай-контроль» (ИСК, case-control studies) в котором сопоставляют частоту встречаемости некого анализируемого фактора в исследуемой и контрольной группах. Если этот встречается реже или чаще, то можно предположить, что он связан с патологией. Считается, что этот вариант исследований является более современной формой научного осмысления обычной медицинской практики, его методология постоянно совершенствуется. Помимо простоты, малозатратности и несмотря на достаточно низкую степень доказательности, этот метод исследований является единственно приемлемым для редких заболеваний.

Литература

1. Antman E.M., Lau J., Kupelnick B., Mosteller F., Chalmers I. A comparison of results of meta-analysis of randomised control trials and recommendations of clinical experts. Treatment for myocardial infarction. JAMA 1992; 268: 240-8.

2. Bobbio M., Demichelis B., Giustetto G. Completeness of reporting trial results: effect on physicians" willingness to presciibe. Lancet 1994; 343:

3. Chalmers I., Altman D.G. Systematic reviews. London: BMJ Publishing Group; 1995: 1.

4. Chatellier G., Zapletal E., Lemaitre D., Menard J., Degoulet P. The number needed to treat: a clinically useful nomogram in its proper context. BMJ 1996;

5. Cook R.J., Sackett D.L. The number needed to treat: a clinically useful measure of treatment effect. BMJ 1995; 310: 452-4.

6. DerSimonian R., Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Control Clin Trials 1986; 7: 177-88.

7. Dickersin K., Hewitt P., Mutch L., Chalmers I., Chalmers T.C. Perusing the literature: comparison of MEDLINE searching with a perinatal trials

database. Controlled Clinical Trials 1985; 6: 306-17.

8. Ellis J., Mulligan I., and Sacket D.L. Inpatient general medicine is

evidence based. Lancet 1995; 346: 407-10.

9. Fahey T., GriffithsS., Peters T.J. Evidence based purchasing; understanding results of clinical trials and systematic reviews. BMJ 1995; 311: 1056-60.

10. Last J..M. A dictionary of epidemiology. New York: Oxford University

Press; 1988: 81.

11. Lau J., Ioannidis J.P.A., Schmid C.H. Quantitative synthesis in systematic

reviews. Ann Intern Med 1997; 127:820-826.

12. Laupacis A., Sackett D.L., Roberts R.S. An assessment of clinically useful measures of the consequences of treatment. N Engl J Med 1988; 318:

13. Lubsen J. Mega-trials: is meta-analysis an alternative? Eur J Clin

Pharm 1996; 49: 29-33.

14. Mantel N., Haenszel W. Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease. J Natl Cancer Inst 1959; 22: 719-48.

15. McQuay J., Moore R. A. Using numerical results from systematic reviews in clinical practice. Ann Intern Med 1997; 126: 712-20.

16. Mohiuddin A.A., Bath F.J, Bath P.M.W. Theophylline, aminophylline, caffeine and analogues, in acute ischaemic stroke. (Cochrane Review). In: The Cochrane Library. Oxford, Updated Software; 1998 Issue 2: Updated quarterly.

17. Naylor C.D., Chen E., Strauss B. Measured enthusiasm; does the method of reporting trial results alter perceptions of therapeutic effectiveness? Ann

Intern Med 1992; 117: 916-21.

18. Sackett D., Richardson W.S., Rosenberg W., Haynes B. Evidence Based Medicine. London: Churchill Livingstone; 1996.

19. Sackett D.L., Decks J.J., Altman D.G. Down with odds ratios! Evidence-

Based Medicine 1996; 1: 164-6.

20. Sinclair J.C., Bracken M.B. Clinically useful measures of effect in binary analyses of randomized trials. J Clin Epidemiol 1994; 47: 881-9.

21. The Cochrane Collaboration Handbook Version 3.0.2, 1997.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence

Эта статья поможет Вам более реально взглянуть на результаты научно-медицинских исследований, которые мы часто используем при написании наших статей, а также лучше ориентироваться в потоке рекламной информации, которая постоянно пытается ввести нас в заблуждение, апеллируя к "научно доказанным" результатам.

«Есть три вида лжи: ложь, наглая ложь и статистика»
Бенджамин Дизраэли, британский премьер-министр

На страницах наших статей и особенно на форуме мы часто апеллируем к доказательной медицине. Что же такое доказательная медицина?

Доказательная медицина (англ. Evidence-based medicine - медицина, основанная на доказательствах) - термин описывает такой подход к медицинской практике, при котором решения о применении профилактических, диагностических и лечебных мероприятий принимаются исходя из полученных доказательств их эффективности и безопасности, и предполагающий поиск, сравнение, обобщение и широкое распространение полученных доказательств для использования в интересах больных.

Доказательная медицина - это совокупность методологических подходов к проведению клинических исследований, оценке и применению их результатов. В узком смысле «доказательная медицина» - это способ (разновидность) медицинской практики, когда врач применяет в ведении пациента только те методы, полезность которых доказана в доброкачественных исследованиях.

Если совсем упростить, то можно сказать, что доказательная медицина - это медицина, основанная на методах, чья эффективность доказана. Методической основой доказательной медицины является клиническая эпидимиология - наука, разрабатывающая методы клинических исследований, которые дают возможность делать научно обоснованные заключения, сводя к минимуму влияние систематических и случайных ошибок на результаты исследования. И вот возникает самый главный вопрос - что является критерием доброкачественных исследований? О некоторых признаках доброкачественных исследований мы и расскажем в этой статье.

Основным инструментом клинической эпидимеологии является статистика. Статистика, наука, занимающаяся изучением приемов систематического наблюдения над массовыми явлениями социальной жизни человека, составлением численных их описаний и научной обработкой этих описаний. Именно с помощью биомедицинской статистики описываются и выносятся на суд читателя все результаты любых биологических и медицинских исследований в виде цифр, таблиц, графиков, гистограмм. И вот здесь главное не попасть под очарование цифр.

Качество контрольной группы

Если речь идет о процентах, которые часто используются для описания результатов, т.к. они очень показательны, нужно четко понять, что является точкой отсчета, т.е. что принято за 0%. То есть, когда вам говорят "выше на 20%", Вы тут же спрашиваете "по сравнению с чем?". Если это исследуется какой-то препарат (лекарство, косметическое средство), то нужно знать, что контрольные группы, которые совсем не принимали это средство давно ушли в прошлое. Исследование обязательно должно быть проведено с использованием плацебо. Плаце́бо - физиологически инертное вещество, используемое в качестве лекарственного средства, положительный лечебный эффект которого связан с бессознательным психологическим ожиданием пациента. Плацебо не способно действовать непосредственно на те условия, ради изменения которых исследуют препарат. Кроме того, термином «эффект плацебо» называют само явление немедикаментозного воздействия, не только препарата, а, например, облучения (иногда используют разные «мигающие» аппараты, «лазеротерапию» и др.). В качестве вещества для плацебо часто используют лактозу. Степень проявления плацебо-эффекта зависит от внушаемости человека и внешних обстоятельств «лечения», например, от размера и яркого цвета таблетки, степени доверия врачу, авторитета клиники. И конечно же нельзя серьезно рассматривать исследования, в которых исследуемый препарат сравнивается со своим предшественником или схожими конкурентами.

Доказательность исследования

Также важно выяснить к какому виду относится проведенное исследование, который можно узнать из структуры данной работы. У каждого вида есть свой доказательный вес, по которому можно составить иерархию их доказательности (перечислены в порядке возрастания доказательности):
1) описание отдельных случаев;
2) описание серии случаев;
3) ретроспективное исследование случай-контроль;
4) аналитическое одномоментное исследование;
5) проспективное когортное (популяционное) исследование;
6) рандомизированное контролируемое испытание медицинских вмешательств (методов лечения, профилактики);
7) мета-анализ - обобщение результатов нескольких рандомизированных клинических испытаний.

Дадим краткую характеристику различных типов структуры исследования.

Описание отдельных случаев - наиболее старый способ медицинского исследования. Он состоит в описании редкого наблюдения, "классического" случая ("классические" случаи, кстати, никогда не бывают частыми) или нового феномена. Научные гипотезы в таком исследовании не выдвигаются и не проверяются. Однако данный способ исследования также важен в медицине, так как описание редких случаев или явлений нельзя недооценивать.

Описание серии случаев - исследование, включающее обычно описательную статистику группы больных, отобранных по какому-либо признаку. Описательные исследования используются, например, в эпидемиологии для изучения влияния неконтролируемых факторов на возникновение заболевания.

Исследование случай-контроль - ретроспективное исследование, в котором по архивным данным или опросу его участников формируют группы из этих участников (больных) с определенным заболеванием и без него, а затем ретроспективно оценивают частоту воздействия предполагаемого фактора риска или причины заболевания. Такие исследования чаще выдвигают научные гипотезы, а не проверяют их. Преимуществом исследования данного типа являются его относительная простота, дешевизна и быстрота выполнения. Однако исследования случай-контроль чреваты возникновением множества возможных систематических ошибок (смещений). Наиболее существенными из них можно считать систематические ошибки, связанные с отбором участников исследования, и систематическую ошибку, возникающую при измерении.

Одномоментное (поперечное) исследование - описательное исследование, включающее однократно обследуемые группы участников и проводимое с целью оценки распространенности того или иного исхода, течения заболевания, а также эффективности диагностики. Такие исследования относительно просты и недороги. Основной проблемой является трудность формирования выборки, адекватно отражающей типичную ситуацию в изучаемой популяции больных (репрезентативной выборки).

Проспективное (когортное, продольное) исследование - исследование, в котором выделенная когорта участников наблюдается в течение определенного времени. Сначала выделяют когорту (или две когорты, например лиц, подвергшихся фактору риска, и лиц, не подвергшихся ему), а затем проводят наблюдение за ней (ними) и сбор данных. В этом заключается отличие от ретроспективного исследования, в котором когорты выделяют после сбора данных. Такой вид исследований используют для выявления факторов риска, прогностических факторов, причин заболеваний, для определения уровня заболеваемости. Проспективные исследования весьма трудоемки, так как должны проводиться в течение длительного времени, когорты должны быть достаточно велики в связи с тем что выявляемые события (например, возникновение новых случаев заболевания) достаточно редки.
Основные проблемы, возникающие при проведении проспективного исследования, следующие:
- вероятность изучаемых событий зависит от способа формирования выборки (когорты; например, наблюдаемые участники из группы риска имеют большую вероятность заболеть, чем участники из неорганизованной популяции);
- при выбывании участников в ходе исследования необходимо выяснять, не связано ли это с изучаемым исходом или фактором;
- с течением времени могут изменяться сила и характер воздействия изучаемого фактора (например, интенсивность курения как фактора риска развития ишемической болезни

сердца);
- необходимо добиваться одинакового объема обследования групп воздействия и контроля, чтобы свести к минимуму возможность более раннего выявления заболеваний (следовательно, лучшего прогноза) в более тщательно обследуемой группе.

Рандомизированное исследование - это динамическое исследование какого-либо профилактического, диагностического или лечебного воздействия, в котором группы формируются путем случайного распределения объектов исследования по группам (рандомизации). Наиболее известный вариант рандомизированного исследования - клиническое испытание. Клиническое испытание - это проспективное сравнительное исследование эффективности двух вмешательств и более (лечебных, профилактических) или диагностического метода, в котором группы испытуемых формируются с использованием рандомизации с учетом критериев включения и исключения. При этом обычно существует гипотеза, возникшая до проведения исследования относительно эффективности испытываемых методов, которая и проверяется в ходе испытания.

Мета-анализ - количественный анализ объединенных результатов нескольких клинических испытаний одного и того же вмешательства при одном и том же заболевании. Такой подход обеспечивает большую статистическую чувствительность (мощность), чем в каждом отдельном исследовании, за счет увеличения размера выборки. Мета-анализ используется для обобщения результатов многих испытаний, зачастую противоречащих друг другу.

Клиническая эффективность

Читая научно-медицинские статьи нужно уяснить для себя, какие именно характеристики были измерены в процессе исследования - клинические или биологические (биохимические, физиологические, генетические и т.п.). Приведем один небольшой пример об исследовании применения галотана и морфина при операциях на открытом сердце.

Галотан - препарат, широко используемый при общей анестезии. Он обладает сильным действием, удобен в применении и очень надежен. Галотан - газ его можно вводить через респиратор. Поступая в организм через легкие, галотан действует быстро и кратковременно поэтому, регулируя подачу препарата можно оперативно управлять анестезией. Однако галотан имеет существенный недостаток - он угнетает сократимость миокарда

и расширяет вены, что ведет к падению артериального давления (АД). В связи с этим было предложено вместо галотана для общей анестезии применять морфин, который не снижает АД. Конахан и соавт. сравнили галотановую и морфиновую анестезию у больных, подвергшихся операции на открытом сердце.

В исследование включали больных, у которых не было противопоказаний ни к галотану, ни к морфину. Способ анестезии (галотан или морфин) выбирали случайным образом.

В исследование вошло 122 больных. У половины больных использовали галотан (1-я группа), у половины - морфин (2-я группа). В среднем у больных, получавших галотан, минимальное АД было на 6,3 мм рт. ст. ниже, чем у больных, получавших морфин. Разброс значений довольно велик, и диапазоны значений сильно перекрываются. Стандартное отклонение в группе галотана составило 12,2 мм рт. ст. в группе морфина - 14,4 мм рт. ст. Статистический анализ показал, что разница статистически значима, поэтому можно заключить, что морфин в меньшей степени снижает артериальное давление, чем галотан.

Как вы помните Конахан и соавт. исходили из предположения о том, что морфин в меньшей степени угнетает кровообращение, чем галотан и потому предпочтительнее для общей анестезии. Действительно при использовании морфина артериальное давление и сердечный индекс были выше, чем при использовании галотана и различия эти статистически значимы. Однако выводы делать рано - ведь до сих пор не проанализированы различия операционной летальности, а именно этот показатель наиболее значим с практической точки зрения.

Итак, среди получавших галотан (1-я группа) умерли 8 больных из 61 (13,1%), а среди получавших морфин (2-я группа) - 10 из 67 (14,9%). Разница в 1,8%. Статистический анализ показал, что разница статистически незначима. Следовательно, хотя галотан и морфин действуют на кровообращение по-разному, нет никаких оснований, говорить о различии операционной летальности. По сути можно сказать, что клинические эффекты этих двух препаратов не отличаются.

Этот пример очень поучителен: мы убедились, сколь важно учитывать исход течения. Организм устроен сложно, действие любого препарата многообразно. Если препарат положительно влияет на сердечно-сосудистую систему, то не исключено, что он отрицательно влияет, к примеру, на органы дыхания. Какой из эффектов перевесит и как это скажется на конечном результате - предвидеть трудно. Вот почему влияние препарата на любой показатель будь то артериальное давление или сердечный индекс, нельзя считать доказательством его эффективности, пока не доказана клиническая эффективность. Иными словами следует четко различать показатели процесса - всевозможные изменения биохимических, физиологических и прочих параметров, которые, как мы полагаем, играют положительную или отрицательную роль, - и показатели результата, обладающие реальной клинической значимостью. Так, изменения артериального давления и сердечного индекса под действием галотана и морфина - это показатели процесса, которые никак не сказались на показателе результата - операционной летальности. Если бы мы довольствовались наблюдением показателей процесса, то заключили бы что морфин лучше галотана, хотя, как оказалось, выбор анестетика на летальность вообще не влияет.

Читая медицинские публикации или слушая аргументы сторонника того или иного метода лечения, следует, прежде всего, уяснить, о каких показателях идет речь - процесса или результата. Продемонстрировать воздействие некоторого фактора на процесс существенно легче, чем выяснить влияет ли он на результат. Регистрация показателей процесса обычно проста и не занимает много времени. Напротив, выяснение результата, как правило, требует кропотливой длительной работы и нередко связано с субъективными проблемами измерений, особенно если речь идет о качестве жизни. И все же, решая необходим ли предлагаемый метод лечения, нужно удостовериться, что, он положительно влияет именно на показатели результата. Поверьте, больного и его семью, прежде всего, волнует результат, а не процесс.

Использованная литература

Evidence Based Medicine Working Group, 1993

Власов В.В., Семернин Е.Н., Мирошенков П.В. Доказательная медицина и принципы методологии. Мир Медицины, 2001, N11-12.

Реброва О.Ю. Статистический анализ медициских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. Москва: «МедиаСфера», 2002.

Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. - Москва: «Практика», 1998.