Polymorfi:

Mulige manifestationer af polymorfisme

Interleukin-28B (RS8099917)

Genotype GG påvist

Lavt respons på interferon- og ribavirinbehandling

TG-genotype påvist

Nedsat respons på interferon- og ribavirinbehandling

TT-genotype påvist

Mulig spontan opløsning af infektion

Interleukin-28B (RS12979860)

CC genotype påvist

1. Spontan opløsning af infektion er mulig

2. Omkring 80 % af patienterne med CHC reagerer på behandlingen

3. Karakteriseret ved en høj viral belastning

CT-genotype påvist

20-40 % af patienter med CHC reagerer på behandlingen

TT-genotype påvist

20-25 % af patienterne med CHC reagerer på behandlingen

Bestemmelsesmetode Fremgangsmåde til sekvensspecifikke primere, PCR.

Materiale under undersøgelse Fuldblod (EDTA)

Mulighed for hjemmebesøg

HEPATITIS C er en infektionssygdom, der hos kronisk inficerede patienter er forbundet med en risiko for udvikling af levercirrhose og hepatocellulært karcinom. Hepatitis C virus (HCV) har flere genotyper, hvoraf hepatitis C virus genotype 1 er den mest almindelige i vores land.

Moderne antiviral terapi for kronisk hepatitis C er en kombinationsbehandling med pegyleret interferon (interferon med et tilsat polyethylenglycolmolekyle og en udvidet effekt) og ribavirin (PEG-IFN/RBV, PEG IFN/RIB) og giver mulighed for at opnå succes (vedvarende virologisk respons) hos 40-60 % patienter.

Det er indlysende, at identifikation af faktorer, der påvirker behandlingens succes, herunder genetiske, er af stor betydning, både for lægen, der har brug for objektive kriterier for at forudsige behandlingens effektivitet, og for patienten, som før påbegyndelse af standardbehandling skal blive informeret om sandsynligheden for succes og bivirkninger af de anvendte antivirale lægemidler.

Genetiske varianter forbundet med funktionerne af visse cytokiner påvirker et individs immunrespons på en given infektion. IL28B er interferon-λ-3 og er en klasse II cytokinreceptorligand. Disse ligander udløser JAK/STAT-signaleringskaskaden, der aktiverer syntesen af ​​2',5'-oligoadenylatsyntetase, som aktiverer endonukleasen. Endonukleasen deltager på sin side i processerne til at stimulere dannelsen af ​​proteinkinase-enzymet, som blokerer syntesen af ​​virale proteiner.

Det er blevet vist, at polymorfier forbundet med IL28B-genet er forbundet med sandsynligheden for spontan eliminering af HCV og respons på antiviral terapi. Hovedrollen spilles af to substitutioner: substitution af cytosin til thymin (C>T) i enkeltnukleotidpolymorfi rs12979860 og substitution af thymin med guanin (T>G) i enkeltnukleotidpolymorfi rs8099917.

For enkelt nukleotid polymorfi rs12979860 er C/C genotypen forbundet med en dobbelt så høj sandsynlighed for et positivt respons på behandling med interferon og ribavirin, mens T/C og T/T genotyperne i denne position er forbundet med en lavere sandsynlighed for respons. til behandling. CC genotypen påvises overvejende blandt mennesker med spontan opløsning af infektionen. Immunsystemet af bærere af C/C-allelerne er mere i stand til at besejre virussen alene. Interessant nok er virusbelastningen (mængden af ​​virus i blodet) før behandling med C/C genotypen højere end hos bærere af T/T-allelerne.

For enkeltnukleotidpolymorfi rs8099917 er T/T-genotypen forbundet med spontan opløsning af infektion, uanset behandling, mens G/T- og G/G-genotyperne i denne position er forbundet med en lavere sandsynlighed for at reagere på behandlingen og opnå en vedvarende virologisk respons. G-allelen ved rs8099917 er en risikoallel og er forbundet med lave responsrater på pegyleret interferon- og ribavirinbehandling.

Undersøgelser af genetisk polymorfis rolle i disse områder af det menneskelige genom har vist, at den positive prædiktive værdi af IL28B polymorfi er højere end andre grundlæggende karakteristika, der bruges til at forudsige terapiens succes (body mass index, alder, fibrosestadie og viral belastning) . I undersøgelser af store populationer af patienter med kronisk hepatitis med forskellige kliniske profiler (stadium af leverfibrose fra 0 til 4, initial niveau af viræmi lavt og højt) blev det vist, at den prædiktive værdi af patientens IL28 genotype for at opnå en vedvarende virologisk respons kan modificeres signifikant afhængigt af kliniske karakteristika og falde fra 74,4 % til 37,3 % for patienter med rs12979860 C/C genotypen. Derfor skal genetiske markører tages i betragtning i forbindelse med andre grundlæggende egenskaber hos en bestemt patient. Det er blevet vist, at IL28B polymorfi er vigtigst under infektion med HCV subtype 1.

Bestemmelse af patientens genotype for IL28B vil hjælpe med at træffe en beslutning om anvendelse af et standardbehandlingsforløb for kronisk hepatitis C med PEG IFN/RIB og om nødvendigt individuel optimering af behandlingen ved at inkludere proteasehæmmere - telaprevir og boceprevir.

Litteratur

2. Ghary M.G. et al. Diagnose, håndtering og behandling af hepatitis C: en opdatering. American Association for the Study of Leversygdomme. Hepatologi. 2009, apr; 49(4):1335-1374

3. Thomas D.L. et al. Genetisk variation i IL28 B og spontan clearance af hepatitis C-virus. Natur. 2009. Bd. 461, nr. 7265, s. 798–801.

4. Thompson A.J. et al. Interleukin-28 B polymorfi forbedrer viral kinetik og er den stærkeste forudsigelse for forbehandlingen af ​​vedvarende virologisk respons i genotype 1 hepatitis C-virus. Gastroenterologi. 2010, jul; 139(1):120-129

5. Materialer fra reagensproducenten.

1 FBUN "Federalt videnskabeligt center for medicinske forebyggende teknologier til håndtering af befolkningssundhedsrisici ved Rospotrebnadzor"

2 State Budgetary Educational Institute of Higher Professional Education "Perm State Medical Academy opkaldt efter. ak. E.A. Wagner" fra det russiske sundhedsministerium

3 Statens sundhedsinstitution "Regionalt hospital for kliniske infektionssygdomme"

Formålet med undersøgelsen. At studere forholdet mellem laboratoriemarkører for cytolyse, kolestase, fibrose, leverregenerering og polymorfi af interleukin 28B (IL28B)-genet i rs12979860-regionen hos patienter med kronisk hepatitis C (CHC). Materialer og metoder. 100 patienter med CHC og 90 raske donorer blev undersøgt. I blodserumet blev leverfunktionstests, koncentrationen af ​​hyaluronsyre, alfa-fetoprotein ved enzymimmunoassay, niveauet af viral load og polymorfi af IL28B-genet (rs12979860) ved polymerasekædereaktion vurderet. Resultater. Hos patienter med CHC blev syndromer af cytolyse og kolestase identificeret, og mediankoncentrationen af ​​hyaluronsyre og alfa-føtoprotein var mere end 2 gange højere end niveauerne af disse indikatorer i kontrolgruppen (p = 0,004 og p = 0,0001). Generelt var der ingen statistisk signifikant forskel i frekvensen af ​​genotyper og alleler af IL28B (rs12979860) mellem grupperne af raske individer og patienter med CHC. Imidlertid havde 71,4 % af patienterne med hepatitis en ugunstig kombination af CT- og TT-genotyper og dermed en potentiel risiko for at udvikle et negativt respons på antiviral behandling med dens maksimale manifestation i TT-homozygoter. I en korrelationsanalyse viste den mindre T-allel af IL-28B-genet signifikante relationer med alanin (r = 0,25, p = 0,02) og asparagin-transaminaser (r = 0,22, p = 0,019), direkte bilirubin (r = 0, 25) , p = 0,02), hyaluronsyre (r = 0,17, p = 0,03), alfa-føtoprotein (r = 0,25, p = 0,02), virusbelastningsniveau (r = 0, 25, p = 0,021). Konklusion. Polymorfi af IL-28B-genet er forbundet med sværhedsgraden af ​​leverskade hos patienter med CHC.

kronisk hepatitis C

interleukin 28B-genpolymorfi

cytolyse syndrom

kolestase

hyaluronsyre

alfa føtoprotein

1. Abdurakhmanov D.T. Udsigter for behandling af kronisk hepatitis C // Klinisk hepatologi. – 2010. – nr. 3. – S. 3–9.

2. Simankova T.V., Garmash I.V., Arisheva O.S., Manukhina N.V. Polymorfi af IL-28B genet som en prædiktor for respons på antiviral terapi for kronisk hepatitis C // Klin. Pharmacol. ter. – 2012. – nr. 21 (1). – s. 17–22.

3. Shchekotova A.P. Forholdet mellem markører for endotel dysfunktion og leverfibrose og viral belastning i kronisk viral hepatitis C // Moderne problemer inden for videnskab og uddannelse (elektronisk tidsskrift). 2012. Nr. 1. URL: www.science-education.ru/101-5458.

4. Agúndez J.A., García-Martin E., Maestro M.L., Cuenca F., Martínez C., et al. Relation mellem IL28B-genpolymorfi med biokemiske og histologiske egenskaber ved hepatitis C-virus-induceret leversygdom. http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0037998.

5. Eurich D., Boas-Knoop S., Bahra M., Neuhaus R., Somasundaram R., Neuhaus P., Neumann U., Seehofer D. IL28B-polymorfis rolle i udviklingen af ​​hepatitis C-virus-induceret hepatocellulært karcinom transplantatfibrose og antiviral terapi efter transplantation. Transplantation/ 2012 Mar 27;93(6):644–9.

6. Ge D., Fellay J., Thompson A. Genetisk variation i IL28B forudsiger hepatitis C behandling-induceret viral clearance // Nature. 2009. Bd. 461. s. 399-401.

7. McCarthy J., Li J., Thompson A. Replikeret sammenhæng mellem en IL28B-genvariant og et vedvarende respons på pegyleret interferon og ribavirin // Gastroenterology. 2010. Bd. 138. s. 2307-2314.

8. Moliner L., Pontisso P., De Salvo G.L. et al. Serum og lever HCV RNA niveauer hos patienter med kronisk hepatitis C: korrelation med kliniske og histologiske træk // Tarm. 1998. Bd. 42. s. 856-860.

9. Perz J., Armstrong G., Farrington L. Bidragene fra hepatitis B-virus og hepatitis C-virusinfektioner til skrumpelever og primær levercancer på verdensplan // J. Hepatol. 2006. Bd. 45(4). pp. 529-538.

10. Stattermayer A.F., Stauber R., Hofer H., Rutter K. et al. IL28B-genotypens indflydelse på tidlige og vedvarende virologiske responser hos tidligere ubehandlede patienter med kronisk hepatitis C // Klinisk gastroenterologi og hepatologi. 2011. T. 4. Nr. 3. http://health.elsevier.ru / tidsskrifter.

11. Thomas D.L., Thio C.L., Martin M.P. Genetisk variation i IL28B og spontan clearance af hepatitis C-virus // Natur. 2009. Bd. 461 (7265). pp. 798-801.

Viral hepatitis C er en af ​​de socialt signifikante sygdomme og er en af ​​hovedårsagerne til kronisk leversygdom. WHO anslår, at 170 millioner mennesker, eller 3% af befolkningen, er inficeret med hepatitis C-virus (HCV) på verdensplan. I øjeblikket er "guldstandarden" for antiviral terapi for kronisk hepatitis C (CHC) pegyleret interferon i kombination med ribavirin. Antiviral kombinationsterapi giver et vedvarende virologisk respons i gennemsnit hos 50-60 % af patienterne med kronisk hepatitis C, herunder 40-50 % af patienterne med HCV genotype 1 og 70-80 % med genotype 2 og 3. Individuel tilgang til behandling, rettidig forebyggelse og korrektion af uønskede hændelser øger effektiviteten af ​​behandlingen, men i næsten 40% af tilfældene er antiviral terapi ineffektiv. En genetisk markør er dukket op, som gør det muligt delvist at forudsige resultatet: polymorfien af ​​interleukin 28B-genet (IL28B) bestemmer til en vis grad følsomheden af ​​patientens immunsystem over for stimulering med interferon.

I 2009, D. Ge et al. opdagede en enkeltnukleotidsubstitution i IL28B på kromosom 19, som under hensyntagen til dets lokalisering blev betegnet rs12979860. Afhængigt af den nitrogenholdige base i dette locus, blev 2 alleler isoleret: rs12979860 C (cytosin) og rs12979860 T (thymin). Baseret på kombinationen af ​​alleler er 3 genotypiske varianter af IL28B-genpolymorfien mulige: CC, CT og TT. Afhængig af hyppigheden i populationen er rs12979860 C-allelen større, dvs. mere almindelig, og rs12979860 T-allelen er mindre. Det er blevet bevist, at hyppigheden af ​​et positivt respons på antiviral behandling er højere hos patienter med rs12979860 CC genotyper (70,5 %) og lavere hos patienter med rs12979860 CT- og TT-genotyper (henholdsvis 32,0 % og 23,3 %). Transport af T-allelen, som øger sandsynligheden for et negativt respons på antiviral terapi, er vigtigere end den "beskyttende effekt" af C-allelen. Ikke desto mindre bidrager CC-genotypen til eliminering af virussen. Bestemmelse af IL28B-genpolymorfien gjorde det muligt at forudsige sandsynligheden for at opnå et vedvarende virologisk respons med en sensitivitet på 65 % og specificitet på 78 % for rs12979860-markøren for dette gen.

Bestemmelse af den genetiske polymorfi af denne markør er af største betydning for patienter med HCV genotype 1, givet den lavere responsrate på standard antiviral terapi. Nogle undersøgelser har ikke identificeret en klar sammenhæng mellem IL28B polymorfi og hastigheden af ​​vedvarende virologisk respons hos sådanne patienter. Bestemmelse af IL28B genotypen er af stor betydning for vurdering af det potentielle respons på antiviral terapi og udvælgelse af patienter, der kan modtage kortere behandlingsforløb. Generelt er IL28B-polymorfi en af ​​de faktorer, der gør det muligt at individualisere behandlingen af ​​kronisk hepatitis C. Der er beviser i litteraturen for, at polymorfi af IL28B-genet er forbundet med udviklingen af ​​hepatocellulært karcinom induceret af HCV. Det forekommer således interessant at studere forholdet mellem polymorfien af ​​dette gen og sværhedsgraden af ​​leverskader, især med forstyrrelser i leverfunktionstests, laboratorietest af fibrose og leverregenerering, hvilket vil hjælpe med at afklare rollen af ​​IL28B polymorfismen i patogenesen og progressionen af ​​CHC.

Formålet med undersøgelsen var at studere sammenhængen mellem laboratoriemarkører for cytolyse, kolestase, hyaluronsyre (HA), alfa-føtoprotein (AFP), viral load (VL) niveau og IL28B genetisk polymorfi i rs12979860 regionen hos patienter med CHC.

Materialer og forskningsmetoder

Vi undersøgte 100 patienter med CHC i reaktiveringsfasen, indlagt på Perm Regional Infectious Diseases Clinical Hospital for at begynde antiviral kombinationsbehandling. Gennemsnitsalderen for patienterne var 38,3 ± 10,4 år, hvoraf 48 var mænd og 52 kvinder. Ætiologisk verifikation af diagnosen blev udført ved kvalitativ og kvantitativ bestemmelse af HCV RNA i blodet hos patienter ved hjælp af polymerasekædereaktion (PCR) såvel som serologiske markører for HCV. I henhold til HCV-genotypen blev patienter med CHC opdelt som følger: genotype 1 blev bestemt hos 56 % af patienterne, genotype 2 og 3 – hos 44 %. Den kønsmatchede kontrolgruppe omfattede 90 praktisk talt raske (donor) individer med en gennemsnitsalder på 36,3 ± 7,9 år og uden leversygdom.

Biokemiske parametre i blodserum blev bestemt ved hjælp af en automatisk analysator "Architect-4000" (USA). Niveauet af HA, en direkte markør for leverfibrose, i blodserumet blev vurderet ved hjælp af BCM Diagnostics-sættet ved hjælp af en enzym-linked immunosorbent assay på en Stat-Fax analysator (USA) hos 76 patienter. Koncentrationen af ​​AFP i blodserumet blev undersøgt ved kemiluminescensimmunoassay under anvendelse af AFP-kittet (Siemens) på en Immulite-1000 analysator (Tyskland) hos 44 patienter. I kontrolgruppen blev koncentrationerne af GC og AFP undersøgt hos 20 praktisk talt raske individer.

For at identificere polymorfe varianter af rs12979860-markøren af ​​IL28B-genet, blev allel-specifik PCR med real-time detektion af produkter brugt. Designet af primere og prober blev udført af ansatte i ZAO Synthol (Moskva Thermal cycling) blev udført på en detektionscykler "CFX-96" Bio-Rad Laboratories, Inc. (USA). For at bestemme genotyperne af dette gen hos alle patienter med CHC og 90 raske donorer, blev DNA isoleret fra helvenøst ​​blod, tidligere stabiliseret med EDTA.

Statistisk bearbejdning af resultaterne blev udført ved hjælp af Statistica 7.0-programmet (StatSoft). Fordelingen af ​​resultater blev kontrolleret ved hjælp af Kolmogorov-Smirnov-testen. For at beskrive de opnåede kvantitative karakteristika blev data præsenteret som median (Me) og 25. og 75. percentil, minimum (min) og maksimum (maks.). Da fordelingen af ​​BG- og AFP-parametre afveg fra det normale, blev den ikke-parametriske Mann-Whitney-test brugt til at vurdere betydningen af ​​forskelle mellem uafhængige grupper. For at beskrive forholdet mellem frekvenserne af genotyper og alleler af gener blev Hardy-Weinberg-ligevægten brugt. De undersøgte grupper var i en ligevægtstilstand (stabil) med hensyn til genotypefrekvenserne af det undersøgte gen (p > 0,05). Forskelle i de to populationer blev beregnet ved oddsratio (OR) ved hjælp af en case-control tilgang for forskellige modeller for arv: additiv, almindelig, multiplikativ, dominant og recessiv og blev betragtet som signifikante ved p.< 0,05. Количественная оценка линейной связи между двумя независимыми величинами определялась с использованием коэффициента ранговой корреляции по Спирмену (r). Значимость взаимосвязей и различия между выборками считались достоверными при значении для р < 0,05.

Forskningsresultater og diskussion

Under hensyntagen til de biokemiske blodparametre hos patienter med CHC, blev der identificeret et cytolysesyndrom, som var karakteriseret ved en stigning i blodserumaktiviteten af ​​alanin (ALT) og asparagintransaminaser (AST), mesenkymalt-inflammatorisk syndrom (stigning i thymoltest ) og kolestasesyndrom (øget alkalisk fosfataseaktivitet, direkte bilirubin).

I gruppen af ​​patienter med CHC blev der noteret et øget indhold af GC, hvilket afspejler aktiveringen af ​​fibrose på baggrund af kronisk leverbetændelse, mens mediankoncentrationen af ​​GC i blodet var 2 gange højere end niveauet i kontrolgruppen. (p = 0,01) (tabel 1). Koncentrationen af ​​AFP som markør for hepatocytregenerering hos patienter med CHC var også signifikant højere end i kontrolgruppen.

Viræmi hos patienter med CHC viste store variationer i VL-værdier. VL-niveauet hos 70 % af patienterne var højt - over 2∙106 kopier/ml, i 30% af tilfældene lavt - under 2∙106 kopier/ml. På samme tid var minimumsviræmien 0,022∙106, maksimum - 8800∙106 kopier/ml. Variabiliteten af ​​viræmi i gruppen undersøgt under CHC-reaktivering er i overensstemmelse med litteraturdata.

tabel 1

Hyaluronsyre og alfa-føtoprotein hos patienter med CHC og i kontrolgruppen

Bemærk. p - betydningen af ​​forskelle i indikatoren i undersøgelsesgrupperne blev beregnet ved hjælp af Mann-Whitney testen.

I denne undersøgelse analyserede vi en enkelt nukleotidsubstitution (SNP) i IL-28B-genet (rs12979860) hos 190 personer (90 donorer uden kronisk leversygdom og 100 patienter med CHC).

Prævalensen af ​​homozygoter for C-allelen (CC) i gruppen af ​​raske patienter og CHC-patienter afveg ikke signifikant (χ2 = 0,61; p = 0,44) og udgjorde henholdsvis 42 og 36 % (figur). Forekomsten af ​​patologiske TT-homozygoter i gruppen af ​​raske patienter og CHC-patienter var henholdsvis 6 og 8 % (χ2 = 0,35; p = 0,55). CT-heterozygoter dominerede i begge grupper (χ2 = 0,79; p = 0,67). Forholdet mellem allelfrekvenser for den undersøgte markør i de undersøgte grupper var heller ikke karakteriseret ved forskelle. Forekomsten af ​​den patologiske mindre allel T i gruppen med CHC var 36 %, i kontrolgruppen 32 % (χ2 = 0,64; p = 0,42). Resultaterne opnået om forekomsten af ​​genotyper og alleler af IL-28B (rs12979860) både for raske individer og i CHC-gruppen blandt befolkningen i Perm-regionen adskiller sig praktisk talt ikke fra andre forfatteres data. Især i Rusland er prævalensen af ​​den beskyttende allel C i befolkningen 61-64%, i vores undersøgelser - 64% hos patienter med CHC og 61% i kontrolgruppen. Undersøgelsen etablerede således ikke en statistisk signifikant forskel i frekvenserne af genotyper og alleler af IL-28B-markøren (rs12979860) mellem grupperne af raske individer og individer med CHC. I gruppen af ​​patienter med CHC var frekvensen af ​​T-risiko-allelen 0,359, hvilket ikke afveg signifikant fra dens frekvens på 0,319 blandt raske mennesker. Af de 56 patienter inficeret med HCV-1 havde 40 personer en ugunstig kombination af rs12979860 CT- og TT-genotyper (henholdsvis 35 og 5), som var signifikant forskellig fra kontrolgruppen (χ2 = 4,55; p = 0,03). Den potentielle risiko for at udvikle et ustabilt virologisk respons med HCV genotype 1 var således 71,4 %.

Prævalens af genotyper og alleler af IL-28B-genpolymorfi (rs12979860) hos patienter med CHC og i kontrolgruppen

I en korrelationsanalyse viste den mindre T-allel af IL-28B-genet (rs12979860) signifikante sammenhænge med leverfunktionstests: ALT, AST, total og direkte bilirubin, hvilket indikerer en sammenhæng mellem genpolymorfi og sværhedsgraden af ​​leverskade. Disse data indikerer også en ugunstig virkning af sværhedsgraden af ​​cytolyse og kolestase på prognosen for antiviral terapi (tabel 2). De opnåede resultater stemmer overens med dataene fra undersøgelsen af ​​Agundez J.A. et al. (2009), som afslørede forholdet mellem genpolymorfi med ALT, gamma-glutamyl transpeptidase og AST/ALT-forholdet.

tabel 2

Relationer mellem den mindre T-allel af IL-28B-genet (rs12979860) og leverfunktionstests, hyaluronsyre og alfa-føtoprotein i CHC

Bemærkninger: r - forhold mellem indikatorer; p - betydning af korrelation.

En positiv signifikant korrelation mellem T-allelen og GC indikerer, at genet under undersøgelse kan vurderes som en faktor i progressionen af ​​leverfibrose. Korrelationen med AFP antyder også en sammenhæng mellem genpolymorfismer og mere alvorlig leverskade og risikoen for hepatokarcinom. Eurich D. et al. (2012) afslørede en sammenhæng mellem IL-28B og AFP i hepatocarcinom forbundet med CHC og med progressionen af ​​fibrose hos patienter med HCV-infektion efter levertransplantation. Forholdet mellem T-allelen og niveauet af VL kan indikere mere alvorlig skade på hepatocytter hos patienter med CHC, hvilket er i overensstemmelse med det identificerede forhold mellem GC og graden af ​​viræmi. Generelt indikerer de identificerede relationer mellem den mindre allel af T-genet og de undersøgte tests det faktum, at den genetiske polymorfi af IL-28B kan realiseres indirekte gennem en række parametre involveret i patogenesen af ​​CHC og påvirker effektiviteten af ​​antiviral medicin. terapi. Disse faktorer omfatter tilstedeværelsen af ​​cytolyse og kolestasesyndromer, sværhedsgraden af ​​leverfibrose, aktivering af hepatocytregenerering og niveauet af VL.

Således er polymorfien af ​​IL-28B-genet (rs12979860) forbundet med sværhedsgraden af ​​leverskader hos patienter med CHC, hvilket skal tages i betragtning for at løse problemet med at optimere behandlingen i tilfælde af en ugunstig kombination af disse faktorer, især hos patienter med transport af den mindre T-allel.

1. Hos patienter med CHC i reaktiveringsfasen blev der påvist en stigning i BG og AFP, hvilket indikerer aktivering af fibrose og regenerering i leveren.

2. Undersøgelsen påviste ikke en statistisk signifikant forskel i hyppigheden af ​​forekomst af genotyper og alleler af IL-28B-genet (rs12979860) mellem grupper af raske individer og patienter med CHC med forskellige genotyper af virussen.

3. Hos 71,4 % af patienter inficeret med HCV-1 var der en ugunstig kombination af rs12979860 CT- og TT-genotyper og følgelig en potentiel risiko for at udvikle et negativt respons på antiviral behandling med dens maksimale manifestation i TT-homozygoter.

4. Hos patienter med CHC blev der fundet en sammenhæng mellem den mindre T-allel af IL-28B-genet (rs12979860) og sværhedsgraden af ​​cytolyse- og kolestasesyndromer, markører for fibrose og leverregenerering, samt niveauet af viræmi.

5. Hos patienter med CHC med HCV genotype 1, for at bestemme prognosen for antiviral terapi og løse problemet med at optimere behandlingen, er det nødvendigt at evaluere en kombination af faktorer: sværhedsgraden af ​​cytolyse og kolestase, koncentrationen af ​​GC, AFP og det initiale niveau af viræmi, især hos patienter med transport af den mindre T-allel af IL-28B-genet.

Anmeldere:

Ustinova O.Yu., Doctor of Medical Sciences, Professor, Vicedirektør for Medicinsk Arbejde, Federal Scientific Center for Medical and Preventive Technologies for Public Health Risk Management, Perm;

Gein S.V., Doctor of Medical Sciences, førende forsker ved Laboratory of Biochemistry of Microorganism Development, Institute of Ecology and Genetics of Microorganisms, Ural Branch of the Russian Academy of Sciences, Perm.

Værket blev modtaget af redaktøren den 16. december 2013.

Bibliografisk link

Markøren er forbundet med genetisk resistens over for virusinfektioner og effektiviteten af ​​behandling af kronisk hepatitis C med ribavirin (Rebetol) og PEG-interferon (PegIntron).

Gennavn

IL28B OMIM - *607402

Lokalisering af genet på kromosomet

Genfunktion

IL28B-genet koder for interferon-lambda-3-proteinet, som er en ligand for klasse II-cytokinreceptoren. IL28B udløser JAK/STAT-signaleringskaskaden, som transmitterer information fra ekstracellulære polypeptidsignaler til promotorerne af målgener, hvilket blokerer syntesen af ​​virale proteiner.

Genetisk markør rs12979860

DNA-sektionen i den regulatoriske region af IL28B-genet, hvor nukleotidet cytosin (C) er erstattet af thymin (T), betegnes som den genetiske markør g.39738787C>T eller rs12979860.

Rs12979860 - betegnelse af enkelt nukleotidpolymorfi ifølge NCBI-databasen.

Mulige genotyper

Hyppighed af forekomst i befolkningen

Hyppigheden af ​​forekomsten af ​​den mindre (T) allel i den europæiske befolkning er 32 %.

Forening af markør med sygdomme

Markøren er forbundet med genetisk resistens over for virusinfektioner og effektiviteten af ​​behandling af kronisk hepatitis C med ribavirin (Rebetol) og PEG-interferon (PegIntron). IL28B polymorfi bestemmer både sandsynligheden for spontan eliminering af virussen og responsen på antiviral terapi. Analysen er foreskrevet:

Før påbegyndelse af behandling for kronisk hepatitis C - forudsigelse af respons på behandling;

Ved valg af behandlingstaktik for kronisk hepatitis C.

Beskrivelse

Hepatitis C-virus overføres primært gennem blod. Det påvirker omkring 3% af verdens befolkning. Infektionen forårsager akut hepatitis og er karakteriseret ved mangel på et tilstrækkeligt immunrespons. I 50-80% af tilfældene bliver det kronisk og fører til levercirrhose og hepatocellulært karcinom.

I øjeblikket bruges en kombination af to lægemidler - interferon-alfa ("PEG-interferon") og ribavirin - oftest som antiviral terapi (AVT) mod hepatitis C, hvilket bekræftes af international forskning og klinisk praksis.

Hovedmålet med antiviral terapi er forebyggelse af levercirrhose og hepatokarcinom. Behandlingsforløbet for kronisk viral hepatitis C varer 16-72 uger. Ved så langvarig brug af disse lægemidler udvikles en række udtalte bivirkninger, så behandlingen i nogle tilfælde må standses. Effektiviteten af ​​antiviral terapi afhænger af mange faktorer: virussens genotype, den indledende virale belastning, infektionens varighed, jernmetabolisme i kroppen, transaminaseaktivitet, overskydende kropsvægt, leversteatose, insulinresistens, alder, køn, alkohol og stofmisbrug, samtidige sygdomme, tilstedeværelsen af ​​svær fibrose.

At opnå et vedvarende virologisk respons samt at bestemme risikoen for bivirkninger ved indtagelse af antivirale lægemidler er meget vigtigt for patienten. For nylig, for at vurdere effektiviteten af ​​initial eller gentagen AVT, bruges en individuel genetisk faktor - status for IL28B-genet. Det har den største diagnostiske værdi i behandlingen af ​​CHC forårsaget af den 1. genotype af virussen. I tilfælde af CHC forårsaget af virusets 2. og 3. genotype er polymorfien af ​​IL28B-genet kun signifikant for patienter, som ikke har opnået en hurtig virologisk respons (fravær af hepatitis C-virus-RNA i 4. behandlingsuge).

Fordelingen af ​​IL28B-genotyper er forskellig i forskellige populationer rundt om i verden og forklarer den varierende effektivitet af antiviral terapi med PEG-interferon og ribavirin i etniske grupper.

Når en patient har CC genotypen, observeres følgende:

• to til tre gange stigning i sandsynligheden for dannelse af en UVR ved HTP;
• virusmængden (mængden af ​​virus i blodet) før behandling er højere end hos bærere af TT- og CT-allelerne.

CC genotypen påvises overvejende blandt mennesker med spontan opløsning af infektionen.

Patienter med C/T- og T/T-genotyperne er karakteriseret ved en reduceret sandsynlighed for respons på AVT, dvs. lav behandlingseffektivitet.

Fortolkning af resultater

• S/S - høj sandsynlighed for effektivitet af antiviral behandling
• S/T eller T/T - lav sandsynlighed for effektivitet af antiviral behandling

Resultaterne af undersøgelsen fortolkes af lægen i sammenhæng med andre genetiske, anamnestiske, kliniske og laboratoriedata.

Diagnostisk værdi

Da adskillige markører er kendt for IL28B-genet, der er placeret i genets regulatoriske region og bestemmer arten af ​​dets drift, anbefales undersøgelsen at udføres i kombination med rs8099917-markøren.

Vigtige bemærkninger

For denne markør er der intet begreb om "norm" og "patologi", da genpolymorfi er ved at blive undersøgt.

I diagnostisk center: Indsamling eller selvstændig indsamling af biomateriale udføres i diagnostisk center.

På egen hånd: Indsamlingen af ​​biomateriale udføres af patienten selv (urin, afføring, opspyt osv.). En anden mulighed er, at lægen giver prøver af biomateriale til patienten (f.eks. kirurgisk materiale, cerebrospinalvæske, biopsier osv.). Efter at have modtaget prøverne kan patienten enten selvstændigt levere dem til diagnosecenteret eller ringe til en mobiltjeneste derhjemme for at overføre dem til laboratoriet.

Hvad siger skilte om mariehøns?

Hvorfor spejlet gik i stykker, og hvad man skal gøre: et skilt og hvad det er forbundet med

Kage fortolkning af drømmebogen

Hvad venter stjernetegnet Kræft?