Polymorfi:

Mulige manifestationer af polymorfisme

Interleukin-28B (RS8099917)

GG genotype opdaget

Dårlig respons på interferon- og ribavirinbehandling

TG genotype opdaget

Nedsat respons på interferon- og ribavirinbehandling

TT genotype opdaget

Spontan opløsning af infektion mulig

Interleukin-28B (RS12979860)

CC genotype opdaget

1. Mulig spontan opløsning af infektionen

2. Omkring 80 % af CHC-patienterne reagerer på behandlingen

3. Høj viral belastning er karakteristisk

CT-genotype opdaget

20-40 % af CHC-patienter reagerer på behandlingen

TT genotype opdaget

20-25% af CHC-patienter reagerer på behandlingen

Bestemmelsesmetode Fremgangsmåde til sekvensspecifikke primere, PCR.

Materiale under undersøgelse Fuldblod (med EDTA)

Mulighed for hjemmebesøg

HEPATITIS C er en infektionssygdom, der hos kronisk inficerede patienter er forbundet med en risiko for udvikling af levercirrhose og hepatocellulært karcinom. Hepatitis C-virus (HCV) har flere genotyper, hvoraf den mest almindelige i vores land er hepatitis C-virus genotype 1.

Moderne antiviral terapi for kronisk hepatitis C er en kombinationsterapi med pegyleret interferon (interferon med et tilsat polyethylenglycolmolekyle og en forlænget effekt) og ribavirin (PEG-IFN / RBV, PEG IFN / RIB) og gør det muligt at opnå succes (vedvarende virologisk respons) ) hos 40-60 % patienter.

Det er klart, at identifikation af faktorer, der påvirker behandlingens succes, herunder genetiske, er af stor betydning, både for en læge, der har brug for objektive kriterier for at forudsige effektiviteten af ​​behandlingen, og for en patient, der før påbegyndelse af standardbehandling skal være informeret om sandsynligheden for succes og bivirkninger af de anvendte antivirale lægemidler.

Genetiske varianter forbundet med funktionerne af visse cytokiner påvirker de individuelle karakteristika af immunresponset på en given infektion. IL28B er et interferon-λ-3 og er en klasse II cytokinreceptorligand. Disse ligander udløser JAK/STAT-signaleringskaskaden, der aktiverer syntesen af ​​2',5'-oligoadenylatsyntetase, som aktiverer endonukleasen. Endonuklease er på sin side involveret i processerne til at stimulere dannelsen af ​​proteinkinase-enzymet, som blokerer syntesen af ​​virale proteiner.

Det er blevet vist, at polymorfier forbundet med IL28B-genet er forbundet med sandsynligheden for spontan eliminering af HCV og respons på antiviral terapi. To substitutioner spiller hovedrollen: cytosin-til-thymin-substitutionen (C>T) i rs12979860-enkeltnukleotid-polymorfien og thymin-til-guanin-substitutionen (T>G) i rs8099917-enkeltnukleotid-polymorfien.

For enkeltnukleotidpolymorfi rs12979860 er C/C genotypen forbundet med dobbelt så stor sandsynlighed for et positivt respons på behandling med interferon og ribavirin, mens T/C og T/T genotyperne i denne position er forbundet med en lavere sandsynlighed for respons. til behandling. CC genotypen påvises overvejende blandt mennesker med spontan opløsning af infektionen. Immunsystemet af C/C-allelbærere er mere i stand til at besejre virussen alene. Interessant nok er virusbelastningen (mængden af ​​virus i blodet) før behandling med C/C genotypen højere end hos bærere af T/T-allelerne.

Ifølge enkeltnukleotidpolymorfi rs8099917 er T/T-genotypen forbundet med spontan opløsning af infektionen, uanset behandling, mens G/T- og G/G-genotyperne i denne position er forbundet med en lavere sandsynlighed for at reagere på behandling og opnåelse af et vedvarende virologisk respons. G-allelen i rs8099917 er en risikoallel og er forbundet med dårlig respons på pegyleret interferon- og ribavirinbehandling.

Undersøgelser af genetisk polymorfis rolle i disse områder af det menneskelige genom viste, at den positive prædiktive værdi af IL28B-polymorfi er højere end andre grundlæggende karakteristika, der bruges til at forudsige terapiens succes (body mass index, alder, fibrosestadie og viral belastning) . I undersøgelser af store populationer af patienter med kronisk hepatitis med forskellige kliniske profiler (leverfibrosestadium fra 0 til 4, det initiale niveau af viræmi er lavt og højt), blev det imidlertid vist, at den prædiktive værdi af patientens IL28-genotype for at opnå et vedvarende virologisk respons kan modificeres signifikant afhængigt af kliniske karakteristika og falde fra 74,4 % til 37,3 % for patienter med rs12979860 C/C genotypen. Derfor skal genetiske markører tages i betragtning i kombination med andre grundlæggende egenskaber hos en bestemt patient. Det har vist sig, at IL28B-polymorfien har den største værdi, når den er inficeret med HCV-subtype 1.

Bestemmelse af patientens genotype ved IL28B vil hjælpe med at beslutte brugen af ​​et standardbehandlingsforløb for kronisk hepatitis C med PEG IFN/RIB og om nødvendigt individuel optimering af behandlingen ved at inkludere proteasehæmmere - telaprevir og boceprevir.

Litteratur

2. Ghary M.G. et al. Diagnose, behandling og behandling af hepatitis C: en opdatering. American Association for the Study of Leversygdomme. hepatologi. 2009, apr; 49(4): 1335-1374

3. Thomas D.L. et al. Genetisk variation i IL28 B og spontan clearance af hepatitis C-virus. Natur. 2009 bind. 461, nr. 7265. S. 798–801.

4. Thompson A.J. et al. Interleukin-28 B polymorfi forbedrer viral kinetik og er den stærkeste forudsigelse for forbehandling af vedvarende virologisk respons i genotype 1 hepatitis C-virus. gastroenterologi. 2010 jul; 139(1): 120-129

5. Reagensproducentens materialer.

1 FBSI "Federal Scientific Center for Preventive Health Risk Management Technologies of Rospotrebnadzor"

2 SBEE HPE "Perm State Medical Academy. ak. E.A. Wagner" fra det russiske sundhedsministerium

3 Statssundhedsinstitution "Regionalt hospital for kliniske infektionssygdomme"

Formålet med undersøgelsen. At studere forholdet mellem laboratoriemarkører for cytolyse, kolestase, fibrose, leverregenerering og polymorfi af interleukin 28B (IL28B)-genet i rs12979860-regionen hos patienter med kronisk hepatitis C (CHC). Materialer og metoder. 100 CHC-patienter og 90 raske donorer blev undersøgt. I blodserumet blev leverfunktionsprøver, koncentrationen af ​​hyaluronsyre, alfa-fetoprotein ved enzymimmunoassay, niveauet af viral belastning og polymorfi af IL28B-genet (rs12979860) evalueret ved polymerasekædereaktion. Resultater. Cytolyse og kolestasesyndromer blev afsløret hos patienter med CHC, og mediankoncentrationen af ​​hyaluronsyre og alfa-føtoprotein var mere end 2 gange højere end niveauerne af disse indikatorer i kontrolgruppen (p = 0,004 og p = 0,0001). Generelt var der ingen statistisk signifikant forskel i frekvensen af ​​genotyper og alleler af IL28B (rs12979860) mellem grupper af raske individer og patienter med CHC. Ikke desto mindre havde 71,4% af patienterne med hepatitis en ugunstig kombination af CT- og TT-genotyper og dermed en potentiel risiko for at udvikle et negativt respons på antiviral behandling med dens maksimale manifestation i TT-homozygoter. I en korrelationsanalyse viste den mindre allel T af IL-28B genet signifikante relationer med alanin (r = 0,25, p = 0,02) og asparagin (r = 0,22, p = 0,019) transaminaser, direkte bilirubin (r = 0,019, 25 p = 0,02), hyaluronsyre (r = 0,17, p = 0,03), alfa-føtoprotein (r = 0,25, p = 0,02), viral load (r = 0, 25, p = 0,021). Konklusion. Polymorfi af IL-28B-genet er forbundet med sværhedsgraden af ​​leverskade hos CHC-patienter.

kronisk hepatitis C

interleukin 28B-genpolymorfi

cytolyse syndrom

kolestase

hyaluronsyre

alfa-føtoprotein

1. Abdurakhmanov D.T. Udsigter i behandlingen af ​​kronisk hepatitis C // Klinisk hepatologi. - 2010. - Nr. 3. - S. 3–9.

2. Simankova T.V., Garmash I.V., Arisheva O.S., Manukhina N.V. IL-28B-genpolymorfi som en prædiktor for respons på antiviral terapi for kronisk hepatitis C. Klin. farmakol. ter. - 2012. - Nr. 21 (1). – S. 17–22.

3. Shchekotova A.P. Indbyrdes sammenhæng mellem markører for endotel dysfunktion og leverfibrose med viral belastning i kronisk viral hepatitis C // Moderne problemer inden for videnskab og uddannelse (elektronisk tidsskrift). 2012. Nr. 1. URL: www.science-education.ru/101-5458.

4. Agúndez J.A., García-Martin E., Maestro M.L., Cuenca F., Martínez C., et al. Relation mellem IL28B-genpolymorfi med biokemiske og histologiske træk ved hepatitis C-virus-induceret leversygdom. http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0037998.

5. Eurich D., Boas-Knoop S., Bahra M., Neuhaus R., Somasundaram R., Neuhaus P., Neumann U., Seehofer D. IL28B-polymorfis rolle i udviklingen af ​​hepatitis C-virus-induceret hepatocellulært karcinom transplantatfibrose og antiviral terapi efter transplantation. Transplantation/ 2012 Mar 27;93(6):644–9.

6. Ge D., Fellay J., Thompson A. Genetisk variation i IL28B forudsiger hepatitis C behandling-induceret viral clearance // Nature. 2009 bind. 461. s. 399-401.

7. McCarthy J., Li J., Thompson A. Replikeret sammenhæng mellem en IL28B-genvariant og et vedvarende respons på pegyleret interferon og ribavirin // Gastroenterology. 2010 bind. 138. s. 2307-2314.

8. Moliner L., Pontisso P., De Salvo G.L. et al. Serum og lever HCV RNA niveauer hos patienter med kronisk hepatitis C: korrelation med kliniske og histologiske træk // Tarm. 1998. Bd. 42. s. 856-860.

9. Perz J., Armstrong G., Farrington L. Bidragene fra hepatitis B-virus og hepatitis C-virusinfektioner til skrumpelever og primær leverkræft på verdensplan // J. Hepatol. 2006 bind. 45(4). rr. 529-538.

10. Statermayer A.F., Stauber R., Hofer H., Rutter K. et al. IL28B-genotypens indflydelse på tidlige og vedvarende virologiske responser hos tidligere ubehandlede patienter med kronisk hepatitis C. Klinisk gastroenterologi og hepatologi. 2011. V. 4. Nr. 3. http://health.elsevier.ru / tidsskrifter.

11. Thomas D.L., Thio C.L., Martin M.P. Genetisk variation i IL28B og spontan clearance af hepatitis C-virus // Natur. 2009 bind. 461 (7265). rr. 798-801.

Viral hepatitis C er en af ​​de socialt signifikante sygdomme og er en af ​​hovedårsagerne til kronisk leversygdom. WHO anslår, at 170 millioner mennesker, eller 3% af befolkningen, er inficeret med hepatitis C-virus (HCV) på verdensplan. I øjeblikket er "guldstandarden" for antiviral terapi for kronisk hepatitis C (CHC) pegyleret interferon i kombination med ribavirin. Antiviral kombinationsbehandling giver et stabilt virologisk respons hos gennemsnitligt 50-60 % af patienterne med kronisk hepatitis C, herunder 40-50 % af patienterne med HCV genotype 1 og 70-80 % med genotype 2 og 3. Individuel tilgang til behandling, rettidig forebyggelse og korrektion af uønskede hændelser øger effektiviteten af ​​behandlingen, men i næsten 40% af tilfældene er antiviral terapi ineffektiv. En genetisk markør er dukket op, som gør det muligt delvist at forudsige resultatet: polymorfien af ​​interleukin 28B (IL28B) genet bestemmer til en vis grad følsomheden af ​​patientens immunsystem over for stimulering med interferon.

I 2009, D. Ge et al. fandt en enkelt nukleotidsubstitution i IL28B på kromosom 19, som under hensyntagen til lokalisering blev udpeget som rs12979860. Afhængigt af den nitrogenholdige base i dette locus, blev 2 alleler isoleret: rs12979860 C (cytosin) og rs12979860 T (thymin). Baseret på kombinationen af ​​alleler er 3 genotypiske varianter af IL28B-genpolymorfien mulige: CC, CT og TT. Afhængigt af hyppigheden i populationen er rs12979860 C-allelen en vigtig; forekommer oftere, og rs12979860 T-allelen er mindre. Det er blevet bevist, at hyppigheden af ​​et positivt respons på antiviral behandling er højere hos patienter med rs12979860 CC genotyper (70,5 %) og lavere hos patienter med rs12979860 CT- og TT-genotyper (henholdsvis 32,0 % og 23,3 %). Transporten af ​​T-allelen, som øger sandsynligheden for et negativt respons på antiviral terapi, er vigtigere end den "beskyttende effekt" af C-allelen. Ikke desto mindre bidrager CC-genotypen til eliminering af virussen. Bestemmelse af IL28B-genpolymorfien gjorde det muligt at forudsige sandsynligheden for at opnå et vedvarende virologisk respons med en sensitivitet på 65 % og en specificitet på 78 % for rs12979860-markøren for dette gen.

Bestemmelse af den genetiske polymorfi af denne markør er af største betydning for patienter med HCV genotype 1, givet den lavere responsrate på standard antiviral behandling. Nogle undersøgelser har ikke fundet en klar sammenhæng mellem IL28B polymorfi og vedvarende virologiske responsrater hos disse patienter. Bestemmelse af IL28B-genotypen er af stor betydning ved vurdering af det potentielle respons på antiviral terapi og ved udvælgelse af patienter, der kan drage fordel af kortere behandlingsforløb. Generelt er IL28B polymorfi en af ​​de faktorer, der gør det muligt at individualisere behandlingen af ​​kronisk hepatitis C. Der er beviser i litteraturen for, at IL28B-genpolymorfien er forbundet med udviklingen af ​​HCV-induceret hepatocellulært karcinom. Det virker således interessant at studere forholdet mellem denne genpolymorfi og sværhedsgraden af ​​leverskader, især med unormale leverfunktionstests, laboratorietest af fibrose og leverregenerering, som vil hjælpe med at afklare IL28B-polymorfis rolle i patogenesen og progression af CHC.

Formålet med undersøgelsen var at studere forholdet mellem laboratoriemarkører for cytolyse, kolestase, hyaluronsyre (HA), alfa-føtoprotein (AFP), viral load (VL) og IL28B genetisk polymorfi i rs12979860-regionen hos CHC-patienter.

Materialer og metoder til forskning

Vi undersøgte 100 patienter med CHC i reaktiveringsfasen, indlagt på Perm Regional Infectious Diseases Clinical Hospital for at starte kombineret antiviral behandling. Gennemsnitsalderen for patienterne var 38,3 ± 10,4 år, hvoraf 48 var mænd og 52 var kvinder. Ætiologisk verifikation af diagnosen blev udført ved kvalitativ og kvantitativ bestemmelse af HCV RNA i blodet hos patienter ved hjælp af polymerasekædereaktion (PCR) samt HCV serologiske markører. I henhold til HCV-genotypen blev patienter med CHC opdelt som følger: genotype 1 blev bestemt hos 56 % af patienterne, genotype 2 og 3 – hos 44 %. En kønsmatchet kontrolgruppe inkluderede 90 tilsyneladende raske (donorer) individer med en gennemsnitsalder på 36,3 ± 7,9 år uden leversygdom.

Biokemiske parametre i blodserum blev bestemt på en automatisk analysator "Architect-4000" (USA). Niveauet af HA - en direkte markør for leverfibrose - i blodserumet blev vurderet ved hjælp af BCM Diagnostics kit ved enzymimmunoassay på Stat-Fax analysatoren (USA) hos 76 patienter. Koncentrationen af ​​AFP i blodserum blev undersøgt ved immunokemiluminescensanalyse under anvendelse af AFP-kittet (Siemens) på Immulite-1000 analysatoren (Tyskland) hos 44 patienter. I kontrolgruppen blev koncentrationen af ​​HA og AFP undersøgt hos 20 praktisk talt raske individer.

Allelspecifik PCR med produktdetektion i realtid blev brugt til at identificere polymorfe varianter af rs12979860-markøren af ​​IL28B-genet. Designet af primere og prober blev udført af medarbejdere hos CJSC Syntol (Moskva). (USA). For at bestemme genotyperne af dette gen hos alle patienter med CHC og 90 raske donorer, blev DNA isoleret fra helvenøst ​​blod, tidligere stabiliseret med EDTA.

Statistisk behandling af de opnåede resultater blev udført ved hjælp af Statistica 7.0-programmet (StatSoft). Fordelingen af ​​resultater blev kontrolleret i henhold til Kolmogorov-Smirnov-kriteriet. For at beskrive de opnåede kvantitative karakteristika blev data præsenteret som en median (Me) og 25. og 75. percentil, minimum (min) og maksimum (maks.). Da fordelingen af ​​GA- og AFP-værdier afveg fra det normale, blev den ikke-parametriske Mann-Whitney-test brugt til at vurdere betydningen af ​​forskelle mellem uafhængige grupper. For at beskrive forholdet mellem frekvenser af genotyper og alleler af gener blev Hardy-Weinberg-ligevægten brugt. De undersøgte grupper var i en ligevægtstilstand (stabil) med hensyn til genotypefrekvenserne af det undersøgte gen (p > 0,05). Forskelle i to populationer blev beregnet ved odds ratio (OR) ved at bruge en case-kontrol tilgang for forskellige arvemønstre: additiv, almindelig, multiplikativ, dominant og recessiv, og blev betragtet som signifikante ved p.< 0,05. Количественная оценка линейной связи между двумя независимыми величинами определялась с использованием коэффициента ранговой корреляции по Спирмену (r). Значимость взаимосвязей и различия между выборками считались достоверными при значении для р < 0,05.

Forskningsresultater og diskussion

Under hensyntagen til de biokemiske parametre i blodet hos patienter med CHC, blev der påvist et cytolysesyndrom, som var karakteriseret ved en stigning i aktiviteten af ​​alanin (ALT) og asparagintransaminaser (AST) i blodserumet, mesenkymalt inflammatorisk syndrom ( stigning i thymoltest) og kolestasesyndrom (øget aktivitet af alkalisk fosfatase, direkte bilirubin).

I gruppen af ​​patienter med CHC blev der noteret et øget indhold af HA, hvilket afspejler aktiveringen af ​​fibrose på baggrund af kronisk betændelse i leveren, mens mediankoncentrationen af ​​HA i blodet var 2 gange højere end niveauet i kontrolgruppe (p = 0,01) (tabel 1). Koncentrationen af ​​AFP som markør for hepatocytregenerering hos CHC-patienter var også signifikant højere end i kontrolgruppen.

Viræmi hos patienter med CHC viste store variationer i VL. Niveauet af VL hos patienter hos 70 % var højt - over 2∙106 kopier/ml, i 30% af tilfældene lavt - under 2∙106 kopier/ml. På samme tid var minimumsviræmien 0,022∙106, maksimum - 8800∙106 kopier/ml. Variabiliteten af ​​viræmi i gruppen af ​​dem, der blev undersøgt under CHC-reaktivering, er i overensstemmelse med litteraturdataene.

tabel 1

Hyaluronsyre og alfa-føtoprotein hos CHC-patienter og i kontrolgruppen

Bemærk. p - betydningen af ​​forskellene i indikatoren i de undersøgte grupper blev beregnet ved hjælp af Mann-Whitney testen.

I denne undersøgelse analyserede vi en enkelt nukleotidsubstitution (SNP) i IL-28B-genet (rs12979860) hos 190 individer (90 donorer uden kronisk leversygdom og 100 patienter med CHC).

Prævalensen af ​​homozygoter for C-allelen (CC) i gruppen af ​​raske patienter og CHC-patienter afveg ikke signifikant (χ2 = 0,61; p = 0,44) og udgjorde henholdsvis 42 og 36 % (figur). Forekomsten af ​​patologiske TT-homozygoter i gruppen af ​​raske og CHC-patienter var henholdsvis 6 % og 8 % (χ2 = 0,35; p = 0,55). I begge grupper dominerede ST-heterozygoter (χ2 = 0,79; p = 0,67). Forholdet mellem allelfrekvenser for den undersøgte markør i de undersøgte grupper var heller ikke karakteriseret ved en forskel. Forekomsten af ​​den patologiske mindre allel T i CHC-gruppen var 36 %, i kontrolgruppen 32 % (χ2 = 0,64; p = 0,42). Resultaterne opnået om forekomsten af ​​genotyper og alleler af IL-28B (rs12979860) både for raske individer og i CHC-gruppen blandt befolkningen i Perm-territoriet adskiller sig praktisk talt ikke fra andre forfatteres data. Især i Rusland er prævalensen af ​​den beskyttende allel C i befolkningen 61-64%, i vores undersøgelser - 64% hos patienter med CHC og 61% i kontrolgruppen. Under undersøgelsen blev der således ikke fundet nogen statistisk signifikant forskel i frekvenserne af genotyper og alleler af IL-28B-markøren (rs12979860) mellem grupper af raske individer og individer med CHC. I gruppen af ​​patienter med CHC var frekvensen af ​​risikoallelen T 0,359, hvilket ikke afveg signifikant fra dens frekvens på 0,319 blandt raske mennesker. Af de 56 patienter inficeret med HCV-1 havde 40 personer en ugunstig kombination af rs12979860 CT- og TT-genotyper (henholdsvis 35 og 5), som afveg signifikant fra kontrolgruppen (χ2 = 4,55; p = 0,03). Den potentielle risiko for at udvikle et ustabilt virologisk respons med HCV genotype 1 var således 71,4 %.

Forekomsten af ​​genotyper og alleler af polymorfi af IL-28B-genet (rs12979860) hos CHC-patienter og i kontrolgruppen

I korrelationsanalysen viste den mindre allel T af IL-28B-genet (rs12979860) signifikante korrelationer med funktionelle levertests: ALT, AST, total og direkte bilirubin, hvilket indikerer forholdet mellem genpolymorfi og sværhedsgraden af ​​leverskade. Disse data indikerer også en ugunstig virkning af sværhedsgraden af ​​cytolyse og kolestase på prognosen for antiviral terapi (tabel 2). De opnåede resultater stemmer overens med dataene fra Agundez J.A.-undersøgelsen. et al. (2009), som afslørede forholdet mellem genpolymorfi og ALT, gamma-glutamyl transpeptidase, AST/ALT-forhold.

tabel 2

Relationer mellem den mindre allel T af IL-28B-genet (rs12979860) med funktionelle levertests, hyaluronsyre og alfa-føtoprotein i CHC

Bemærkninger: r - forholdet mellem indikatorer; p er betydningen af ​​korrelationen.

En positiv signifikant korrelation mellem T-allelen og HA indikerer, at det undersøgte gen kan vurderes som en faktor i progressionen af ​​leverfibrose. Korrelationen med AFP antyder også en sammenhæng mellem genpolymorfien med mere udtalt leverskade og risikoen for hepatokarcinom. Eurich D. et al. (2012) fandt en sammenhæng mellem IL-28B og AFP i hepatocarcinom forbundet med CHC og med progressionen af ​​fibrose hos patienter med HCV-infektion efter levertransplantation. Forholdet mellem T-allelen og niveauet af VL kan indikere en mere alvorlig skade på hepatocytter hos patienter med CHC, hvilket er i overensstemmelse med det identificerede forhold mellem HA og graden af ​​viræmi. Generelt indikerer de identificerede relationer mellem T-genets mindre allel og de undersøgte tests det faktum, at den genetiske polymorfi af IL-28B kan realiseres indirekte gennem en række parametre involveret i patogenesen af ​​CHC og påvirker effektiviteten af ​​antiviral medicin. terapi. Disse faktorer omfatter tilstedeværelsen af ​​cytolyse- og kolestasesyndromer, sværhedsgraden af ​​leverfibrose, aktivering af hepatocytregenerering og niveauet af VL.

Polymorfien af ​​IL-28B-genet (rs12979860) er således forbundet med sværhedsgraden af ​​leverskader hos CHC-patienter, hvilket skal tages i betragtning for at beslutte om optimering af behandlingen i tilfælde af en ugunstig kombination af disse faktorer, især hos patienter med den mindre T-allel.

1. Hos patienter med CHC i reaktiveringsfasen blev der påvist en stigning i HA og AFP, hvilket indikerer aktivering af fibrose og regenerering i leveren.

2. Under undersøgelsen blev der ikke fundet nogen statistisk signifikant forskel i hyppigheden af ​​forekomst af genotyper og alleler af IL-28B-genet (rs12979860) mellem grupper af raske individer og patienter med CHC med forskellige virusgenotyper.

3. Hos 71,4 % af patienter inficeret med HCV-1 var der en ugunstig kombination af rs12979860 CT- og TT-genotyper og følgelig en potentiel risiko for at udvikle et negativt respons på antiviral terapi med dens maksimale manifestation i TT-homozygoter.

4. Hos patienter med kronisk hepatitis C blev der fundet en sammenhæng mellem den mindre allel T af IL-28B-genet (rs12979860) og sværhedsgraden af ​​cytolyse- og kolestasesyndromer, markører for leverfibrose og -regenerering, samt niveauet af viræmi .

5. Hos patienter med CHC med HCV genotype 1, for at bestemme prognosen for antiviral terapi og løse spørgsmålet om optimering af behandlingen, er det nødvendigt at evaluere en kombination af faktorer: sværhedsgraden af ​​cytolyse og kolestase, koncentrationen af ​​HA, AFP og det initiale niveau af viræmi, især hos patienter med den mindre allel T af IL-28B-genet.

Anmeldere:

Ustinova O.Yu., doktor i medicinske videnskaber, professor, vicedirektør for medicinsk arbejde, FBSI "Federal Scientific Center for Medical and Preventive Technologies for Population Health Risk Management", Perm;

Gein SV, doktor i medicinske videnskaber, førende forsker, laboratorium for biokemi for mikrobiel udvikling, Institut for økologi og genetik af mikroorganismer, Ural-grenen af ​​det russiske videnskabsakademi, Perm.

Værket blev modtaget af redaktionen den 16. december 2013.

Bibliografisk link

Markøren er forbundet med genetisk resistens over for virusinfektioner og effektiviteten af ​​behandlingen af ​​kronisk hepatitis C med ribavirin (Rebetol) og PEG-interferon (PegIntron).

Gennavn

IL28B OMIM - *607402

Lokalisering af et gen på et kromosom

Genfunktion

IL28B-genet koder for interferon-lambda-3-proteinet, som er en klasse II cytokinreceptorligand. IL28B udløser JAK/STAT-signaleringskaskaden, som transmitterer information fra ekstracellulære polypeptidsignaler til promotorer af målgener, hvilket blokerer syntesen af ​​virale proteiner.

Genetisk markør rs12979860

DNA-regionen i den regulatoriske region af IL28B-genet, hvor nukleotidet cytosin (C) er erstattet af thymin (T), betegnes som den genetiske markør g.39738787C>T eller rs12979860.

Rs12979860 er betegnelsen for en enkelt nukleotidpolymorfi ifølge NCBI-databasen.

Mulige genotyper

Hyppighed af forekomst i befolkningen

Hyppigheden af ​​forekomsten af ​​den mindre (T) allel i den europæiske befolkning er 32 %.

Forening af markøren med sygdomme

Markøren er forbundet med genetisk resistens over for virusinfektioner og effektiviteten af ​​behandlingen af ​​kronisk hepatitis C med ribavirin (Rebetol) og PEG-interferon (PegIntron). IL28B polymorfi bestemmer både sandsynligheden for spontan eliminering af virussen og responsen på antiviral terapi. Analysen er tildelt:

Før påbegyndelse af behandling for kronisk hepatitis C - forudsigelse af respons på behandling;

Når du vælger taktik til behandling af kronisk hepatitis C.

Beskrivelse

Hepatitis C-virus overføres hovedsageligt gennem blodet. Det påvirker omkring 3% af verdens befolkning. Infektionen forårsager akut leverbetændelse og er karakteriseret ved manglende tilstrækkelig immunrespons. I 50-80% af tilfældene bliver det kronisk og fører til skrumpelever og hepatocellulært karcinom.

I øjeblikket bruges kombinationen af ​​to lægemidler, interferon-alfa ("PEG-interferon") og ribavirin, oftest som en antiviral terapi (AVT) mod hepatitis C, hvilket bekræftes af internationale undersøgelser og klinisk praksis.

Hovedformålet med antiviral terapi er forebyggelse af levercirrhose og hepatokarcinom. Behandlingsforløbet for kronisk viral hepatitis C varer 16-72 uger. Ved så langvarig brug af disse lægemidler udvikles en række udtalte bivirkninger, så behandlingen i nogle tilfælde må standses. Effektiviteten af ​​antiviral terapi afhænger af mange faktorer: virusgenotype, initial viral belastning, infektionsvarighed, jernmetabolisme i kroppen, transaminaseaktivitet, overvægt, leversteatose, insulinresistens, alder, køn, alkohol- og lægemiddelafhængighed, samtidige sygdomme, tilstedeværelsen af ​​alvorlig fibrose.

At opnå et vedvarende virologisk respons samt at bestemme risikoen for bivirkninger ved indtagelse af antivirale lægemidler er meget vigtigt for patienten. For nylig, for at vurdere effektiviteten af ​​initial eller gentagen AVT, bruges en individuel genetisk faktor - status for IL28B-genet. Det har den største diagnostiske værdi i behandlingen af ​​CHC forårsaget af den 1. genotype af virussen. I HCV forårsaget af 2. og 3. virusgenotyper er IL28B-genpolymorfien kun signifikant for patienter, der ikke har opnået et hurtigt virologisk respons (fravær af hepatitis C-virus-RNA ved 4. behandlingsuge).

Fordelingen af ​​IL28B-genotyper er forskellig i forskellige populationer rundt om i verden og forklarer den forskellige effektivitet af antiviral terapi med PEG-interferon og ribavirin i etniske grupper.

Når CC genotypen påvises hos en patient, observeres følgende:

• to-tredobbelt stigning i sandsynligheden for SVR-dannelse ved HTP;
• viral load (mængden af ​​virus i blodet) før behandling er højere end hos bærere af TT- og CT-allelerne.

CC genotypen påvises overvejende blandt mennesker med spontan opløsning af infektionen.

Patienter med C/T- og T/T-genotyper er karakteriseret ved et fald i sandsynligheden for respons på AVT, dvs. lav behandlingseffektivitet.

Fortolkning af resultater

• C/C - høj sandsynlighed for effektivitet af antiviral behandling
• S/T eller T/T - lav sandsynlighed for, at antiviral behandling er effektiv

Resultaterne af undersøgelsen fortolkes af lægen i kombination med andre genetiske, anamnestiske, kliniske og laboratoriedata.

Diagnostisk værdi

Da flere markører er kendt for IL28B-genet, der er placeret i genets regulatoriske region og bestemmer arten af ​​dets arbejde, anbefales det at udføre undersøgelsen i kombination med rs8099917-markøren.

Vigtige bemærkninger

For denne markør er der ikke noget begreb om "norm" og "patologi", da genpolymorfien studeres.

I diagnosecenteret: udtagning eller selvindsamling af biomateriale udføres i diagnosecenteret.

På egen hånd: indsamlingen af ​​biomateriale udføres af patienten selv (urin, afføring, sputum, etc.). En anden mulighed - biomaterialeprøver leveres til patienten af ​​en læge (for eksempel kirurgisk materiale, cerebrospinalvæske, biopsiprøver osv.). Efter at have modtaget prøverne kan patienten enten selvstændigt aflevere dem til diagnosecentret eller ringe til mobilhome-tjenesten for at overføre dem til laboratoriet.

Kirologi og håndfladebehandling for begyndere - lær at tyde tegnene på dine hænder

Prog til Android hurtig notesblok

Nybyggere i en person: larver, dæmoner, den døde essens i menneskekroppen hvordan man slipper af med

Internettyvens hemmelige rigdomme Videnskabelig aktivitet A