KRO: Everolimus

Fabrikant: Novartis Pharma Stein AG

Anatomisk-terapeutisk-kemisk klassifikation: Everolimus

Registreringsnummer i Republikken Kasakhstan: nr. RK-LS-5 nr. 019539

Registreringsperiode: 10.10.2017 - 10.10.2022

Instruktion

Handelsnavn

Afinitor ®

Internationalt ikke-proprietært navn

Everolimus

Doseringsform

Tabletter 5 mg og 10 mg

Forbindelse

En tablet indeholder

aktivt stof - everolimus 5 mg eller 10 mg

Hjælpestoffer: vandfri laktose, crospovidon, hydroxypropylmethylcellulose, lactosemonohydrat, magnesiumstearat, butylhydroxytoluen (BHT).

Beskrivelse

Tabletter fra hvid til let gullig farve, aflange, skrå kanter, uden delekærv, indgraveret "NVR" på den ene side og "5" (for en dosis på 5 mg) eller "UHE" (for en dosis på 10 mg) på den anden side.

Farmakoterapeutisk gruppe

Lægemidler mod kræft. Andre lægemidler mod kræft. Proteinkinasehæmmere. Everolimus.

ATX-kode L01XE10

Farmakologiske egenskaber

Farmakokinetik

Sugning

Når du tager lægemidlet Afinitor® hos patienter med fremskredne solide tumorer, når koncentrationen af ​​everolimus en topværdi 1-2 timer efter indtagelse ved doser på 5 til 70 mg på tom mave eller med en lille mængde magert mad.

Cmax varierer i forhold til dosis i området fra 5 til 10 mg, når lægemidlet tages dagligt. Når der tages enkeltdoser af everolimus 20 mg og derover, sker stigningen i Cmax mindre end proportionalt med dosis, men arealet under koncentration-tidskurven (AUC) stiger proportionalt med dosis, når det tages i dosisområdet fra 5 mg til 70 mg af lægemidlet.

Madens indflydelse

Hos raske forsøgspersoner reducerede et måltid med højt fedtindhold den systemiske eksponering for everolimus 10 mg (målt ved AUC) med 22 % og den højeste plasmakoncentration, Cmax, med 54 %. Den fedtfattige diæt reducerede AUC med 32 % og Cmax med 42 %. Fødeindtagelse havde dog ingen signifikant effekt på koncentrationstiden i postabsorptionsfasen.

Fordeling

Blod/plasmaforholdet for everolimus, afhængig af koncentrationen i området fra 5 til 5000 ng/ml, er fra 17 % til 73 %. Mængden af ​​everolimus i plasma er ca. 20 % af den totale koncentration i blodet, hvilket ses hos cancerpatienter, der tager Afinitor® 10 mg/dag. Plasmaproteinbinding er ca. 74 % hos både raske frivillige og patienter med moderat nedsat leverfunktion.

I dyreforsøg er det vist, at efter intravenøs administration afhænger everolimus permeabilitet gennem blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​af dosis ikke-lineært, hvilket tyder på mætning af blod-hjerne-barrierepumpen, hvilket sikrer at stoffet kommer ind i hjernevævet fra blodet. Penetration af everolimus gennem BBB er også blevet påvist hos dyr, når lægemidlet administreres oralt.

Metabolisme

Everolimus er et substrat for CYP3A4 og P-glycoprotein (PgP). Efter oral administration er everolimus den vigtigste cirkulerende komponent i humant blod. Seks hovedmetabolitter af everolimus er blevet påvist i humant blod, herunder tre monohydroxylerede metabolitter, to hydroxylerede produkter med åben ring og everolimus phosphatidylcholin konjugat. Disse metabolitter er også blevet fundet hos dyr i toksicitetsundersøgelser. Aktiviteten af ​​disse metabolitter var næsten 100 gange mindre end everolimus. Everolimus spiller således en stor rolle i den overordnede farmakologiske aktivitet.

Elimination

Der er ikke udført specifikke eliminationsundersøgelser hos cancerpatienter, men der er data fra undersøgelser af transplanterede patienter. Efter en enkelt dosis af radioaktivt mærket everolimus med cyclosporin blev 80 % af radioaktiviteten udskilt i fæces og 5 % i urinen. Moderstoffet blev ikke påvist i afføring og urin.

Den gennemsnitlige eliminationshalveringstid for everolimus er ca. 30 timer.

Steady state farmakokinetik

Efter administration af Afinitor® til patienter med fremskredne solide tumorer var steady-state AUC0-τ-værdien proportional med dosis over det daglige dosisområde på 5 til 10 mg. Steady state blev nået inden for 2 uger. Cmax-værdien er dosisproportional mellem 5 og 10 mg. tmax-værdien observeres 1-2 timer efter dosis. AUC0-τ værdien og dalkoncentrationen før dosis var signifikant korreleret med daglig everolimus.

Særlige patientgrupper

Nedsat leverfunktion

Den gennemsnitlige AUC for everolimus hos 8 personer med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse B) var dobbelt så høj som for 8 personer med normal leverfunktion.

Hos 34 personer med forskellige leverdysfunktioner steg den systemiske eksponering af lægemidlet (AUC (0-inf)) med 1,6, 3,3 og 3,6 gange i nærværelse af mindre (Child-Pugh klasse A), moderat (Child-Pugh klasse B) ) og henholdsvis alvorlige (Child-Pugh klasse C) grader af leverdysfunktion.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med fremskredne solide tumorer blev der ikke fundet en signifikant effekt af kreatininclearance (25-178 ml/min) på CL/F-værdien af ​​everolimus. Nedsat nyrefunktion efter transplantation (kreatininclearance område 11-107 ml/min) påvirkede ikke farmakokinetikken af ​​everolimus hos transplanterede patienter.

Ældre patienter

I den farmakokinetiske evaluering af cancerpatienter blev der ikke fundet en signifikant effekt af alder (27-85 år) på clearance af everolimus ved oral indtagelse.

Etnicitet

Oral clearance af everolimus (CL/F) er ens hos japanske cancerpatienter og kaukasiske patienter med lignende leverfunktion. Baseret på en populationsfarmakokinetisk analyse er oral clearance af everolimus (CL/F) hos sorte patienter i gennemsnit 20 % højere end hos transplanterede kaukasiske patienter.

Farmakodynamik

Virkemekanisme

Everolimus er en selektiv hæmmer af mTOR (pattedyrmål for rapamycin). mTOR er den vigtigste serin-threoninkinase, hvis aktivitet øges under udviklingen af ​​mange typer kræft hos mennesker.

Everolimus binder sig til det intracellulære protein FKBP-12 og danner et kompleks, der hæmmer aktiviteten af ​​1mTOR-komplekset (mTORC1). Hæmning af mTORC1-signalvejen forhindrer translation og proteinsyntese ved at reducere aktiviteten af ​​ribosomal proteinkinase S6 (S6K1) og eukaryotisk initieringsfaktor 4E-bindende protein (4EBP-1), som regulerer funktionen af ​​proteiner involveret i cellecyklussen, angiogenese og glykolyse, som efterfølgende fører til undertrykkelse af tumorvækst og et fald i ekspressionen af ​​vaskulær endothelial vækstfaktor (VEGF), som forstærker processerne af tumorangiogenese. Everolimus er en potent hæmmer af vækst og proliferation af tumorceller, endotelceller, fibroblaster og glatte muskelceller i blodkar og reducerer glykolyse i solide tumorer. i vitro og i vivo.

Indikationer for brug

hormonreceptor-positiv fremskreden brystkræft i kombination med en aromatasehæmmer efter forudgående hormonbehandling hos postmenopausale kvinder

almindelige neuroendokrine tumorer i bugspytkirtlen

avanceret nyrecellekarcinom

behandling af patienter med tuberøs sklerosekompleks (TSC) og renale angiomyolipomer, der ikke kræver øjeblikkelig kirurgisk indgreb

behandling af patienter med CTS og ikke-kirurgisk subependymalt kæmpecelleastrocytom (SEGA)

Dosering og administration

Behandling med Afinitor bør kun ordineres af en læge med erfaring i brug af kræftbehandling og i behandling af patienter med CTS.

Hvis en dosis glemmes, skal du ikke tage en yderligere dosis, men tage den sædvanlige næste ordinerede dosis.

Afinitor bør tages oralt én gang dagligt på samme tidspunkt hver dag, uanset fødeindtagelse.

Tabletterne sluges med et glas vand. Tabletter må ikke tygges eller knuses. Hvis patienten ikke kan sluge tabletten, skal lægemidlet opløses fuldstændigt i et glas vand (ca. 30 ml), under forsigtigt omrøring, indtil tabletterne (tabletterne) er helt opløst (ca. 7 minutter), umiddelbart før lægemidlet tages. Derefter skal glasset skylles med den samme mængde vand og indholdet drikkes helt for at sikre, at den fulde dosis af lægemidlet tages.

Dosering kl hormonreceptor-positiv fremskreden brystkræft, almindelig neuroendokrine tumorer i bugspytkirtlen, nyrekræft, CTS med renale angiomyolipomer : Den anbefalede dosis af Afinitor® er 10 mg taget én gang dagligt.

Dosering til CTS med subependymalt kæmpecelleastrocytom (SEGA):

Omhyggelig dosistitrering kan være nødvendig for at opnå optimal terapeutisk effekt. Tolerable effektive doser vælges individuelt til patienter. Samtidig antiepileptisk behandling kan interferere med metabolismen af ​​everolimus og kan bidrage til variation i patientforløb. Påføringsmetoden er individualiseret på basis af kropsoverfladeareal (BSA, i m2) ved hjælp af Dubois-formlen, hvor vægt (W) måles i kilogram og højde (H) i centimeter:

PPT \u003d (B0,425 x H0,725) x 0,007184

Den anbefalede daglige startdosis af Afinitor® til behandling af patienter med CTS med SEGA er 4,5 mg/m2, rundet op til nærmeste dosis af Afinitor®-tabletter. En højere startdosis på 7 mg/m2 anbefales til patienter i alderen 1 til (ikke inkluderet) 3 år, baseret på farmakokinetisk modellering. Du kan kombinere forskellige doseringer af tabletter for at opnå den ønskede dosis.

Everolimus-koncentrationer i fuldblod bør vurderes mindst 1 uge efter påbegyndelse af behandling hos patienter i alderen< 3 лет и приблизительно через 2 недели после начала лечения пациентов в возрасте ≥ 3 лет. Дозу необходимо титровать так, чтобы получить минимальные концентрации от 5 до 15 нг/мл. Для достижения оптимальной эффективности дозу можно увеличивать с учетом переносимости так, чтобы получить более высокую минимальную концентрацию в пределах целевого диапазона.

Doseringsanbefalinger til pædiatriske patienter med SEHA er sammenlignelige med doser til voksne patienter med SEHA, undtagen for patienter i alderen 1 til (men ikke inklusive) 3 år, og med doser til patienter med nedsat leverfunktion.

Mængden af ​​SEHA bør bestemmes cirka 3 måneder efter start af behandling med Afinitor, med efterfølgende dosisjustering under hensyntagen til ændringen i volumen af ​​SEHA svarende til minimumskoncentrationen og tolerabiliteten.

Efter dosisstabilisering bør overvågning af minimumskoncentrationen udføres hver 3.-6. måned hos patienter med en ændring i kropsoverfladeareal og hver 6.-12. måned hos patienter med en stabil kropsoverfladeareal under hele behandlingsperioden.

Fortsæt behandlingen, indtil klinisk fordel er opnået, eller indtil tegn på uacceptabel toksicitet viser sig.

Hvis en dosis glemmes, bør patienten ikke tage en yderligere dosis, men tage den næste dosis som foreskrevet.

Dosisjustering på grund af bivirkninger

Håndtering af alvorlige eller utålelige bivirkninger kan kræve midlertidig afbrydelse af behandlingen (med eller uden dosisreduktion) eller seponering af Afinitor-behandling. For grad 1 bivirkninger er dosisjustering normalt ikke nødvendig. Hvis en dosisreduktion er påkrævet, bør den foreslåede dosis være ca. 50 % lavere (5 mg pr. dag) end den tidligere anvendte daglige dosis. Når doser reduceres til under den laveste koncentration, bør en dosis hver anden dag overvejes.

tabel 1

Dosisjustering af Afinitor ® og anbefalinger til håndtering af bivirkninger

Bivirkninger af lægemidlet	alvorlighed1
Ikke-infektiøs pneumonitis	Grad 2 (tilstedeværelse af symptomer, der ikke påvirker daglige aktiviteter) Grad 3 (tilstedeværelse af symptomer, der påvirker daglige aktiviteter, iltbehandling påkrævet) Grad 4 (livstruende symptomer er observeret, ekstra ventilation er indiceret)	Overvej at afbryde behandlingen, udelukke infektion og overvej kortikosteroidbehandling, indtil symptomerne forbedres til Grade< 1. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50% (5 мг). Stop med at tage, hvis symptomerne ikke forbedres inden for 4 uger. Stop med at tage Afinitor, indtil symptomerne forbedres til Grade<1. Рассмотреть возможность возобновления приема препарата Афинитор®, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50 % (5 мг). Если симптомы Степени 3 не проходят, следует отменить данный препарат.
Stomatitis	Grad 2 (alvorlige symptomer på stomatitis, men synke- og tyggefunktioner bevares, diæten er normal) Grad 3 (alvorlige symptomer på stomatitis, synke- og tyggefunktioner er nedsatte) Grad 4 (symptomer forbundet med livstruende konsekvenser)	Genoptag Afinitor med samme dosis. Hvis der er et tilbagefald af stomatitis af 2. grad, skal du stoppe med at tage lægemidlet, indtil tilstanden forbedres til den grad< 1. Midlertidig afbrydelse af modtagelsen, indtil tilstanden forbedres til en vis grad< 1. Genoptag lægemidlet, og reducer den tidligere anvendte daglige dosis med mindst 50%. Stop med at tage Afinitor.
Andre ikke-hæmatologiske toksiciteter (undtagen metaboliske forhold)	Grad 2 Grad 3 Grad 4	Hvis toksiciteten er tolerabel, Hvis toksiciteten bliver utålelig, er en midlertidig afbrydelse af dosis nødvendig, indtil tilstanden forbedres til en vis grad<1. Восстановите прием препарата Афинитор® в той же дозе. Hvis der opstår en gentagelse af grad 2 toksicitet, seponeres Afinitor, indtil tilstanden forbedres til grad<1. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50%. Midlertidig afbrydelse af dosis, indtil tilstanden forbedres til en vis grad<1. Genoptag lægemidlet, og reducer den tidligere anvendte daglige dosis med mindst 50%. Hvis der opstår et tilbagefald af grad 3 toksicitet, skal Afinitor seponeres. Stop med at tage Afinitor og tag passende medicinsk behandling.
Metaboliske hændelser (f.eks. hyperglykæmi, dyslipidæmi)	Grad 2 Grad 3 Grad 4	Dosisjustering er ikke nødvendig. Midlertidig dosisafbrydelse. Genoptag lægemidlet, og reducer den tidligere anvendte daglige dosis med mindst 50%. Stop med at tage Afinitor®
Trombocytopeni	Grad 2 (<75, ≥ 50 x 109/л) Klasse 3 og 4 (<50 x 109/л)	Midlertidig dosisafbrydelse, indtil tilstanden forbedres til grad1. Genoptag Afinitor med samme dosis. Midlertidig dosisafbrydelse, indtil tilstanden forbedres til grad1. Genoptag lægemidlet, og reducer den tidligere anvendte daglige dosis med mindst 50%.
Neutropeni	Grad 2 Grad 3 (<1, ≥0,5 x 109/л) Grad 4 (<0,5 x 109/л)	Dosisjustering er ikke nødvendig. Midlertidig dosisafbrydelse indtil forbedring til grad 2 (≥1 x 109/L). Genoptag lægemidlet, og reducer den tidligere anvendte daglige dosis med mindst 50%.
Febril neutropeni	Grad 3 Grad 4	Midlertidig dosisafbrydelse indtil bedring til grad 2 (≥1,25 x 109/l) og fravær af feber. Genoptag lægemidlet, og reducer den tidligere anvendte daglige dosis med mindst 50%. Stop med at tage Afinitor.

Karakteren er baseret på den almindelige terminologi, der anvendes i National Cancer Institute Adverse Event Criteria, version 3.0.

Terapeutisk lægemiddelovervågning

Et valideret assay er påkrævet for at udføre terapeutisk lægemiddelovervågning af everolimus-blodkoncentrationer hos patienter behandlet for SEGA. Minimumskoncentrationer bør vurderes ca. 2 uger efter den indledende dosis, efter enhver ændring i dosis eller doseringsform af lægemidlet, efter start eller ændring af samtidig brug af inducere eller hæmmere af CYP3A4 (se afsnittene "Lægemiddelinteraktioner" og " Særlige instruktioner") eller efter enhver ændring i leverfunktionstilstanden (Child-Pugh skala). For patienter i alderen<3 лет минимальные концентрации должны контролироваться как минимум через 1 неделю после начала лечения или после любого изменения дозы или лекарственной формы препарата.

Terapeutisk lægemiddelovervågning af everolimus-blodkoncentrationer med et valideret assay er en mulighed. Denne mulighed overvejes for patienter, der behandles for CTS-associeret angiomyolipom i nyren efter påbegyndelse af samtidig brug eller ændring af brugen af ​​inducere eller hæmmere af CYP3A4 (se afsnittet "Lægemiddelinteraktioner" " og "Særlige instruktioner") eller efter enhver ændring i leverfunktionstilstanden (Child-Pugh skala).

Hvor det er muligt, bør det samme assay udføres i det samme laboratorium til terapeutisk lægemiddelovervågning i behandlingsperioden.

Dosering til særlige populationer:

Patienter i alderen ≤ 18 år

Der er ingen undersøgelser af brugen af ​​lægemidlet Afinitor® hos børn under 1 år med CTS med SEGA

Resultaterne af kliniske undersøgelser har ikke vist effekten af ​​lægemidlet Afinitor® på vækst og udvikling i puberteten.

Ældre patienter (≥65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig.

Patienter med nedsat leverfunktion

Hormonreceptor-positiv fremskreden brystkræft, fremskredne neuroendokrine tumorer i bugspytkirtlen, fremskreden nyrecellekarcinom og CTS med nyre-angiomyolipomer:

Mindre leverinsufficiens (Child-Pugh klasse A) - den anbefalede daglige dosis er 7,5 mg.

Moderat leverinsufficiens (Child-Pugh klasse B) - den anbefalede daglige dosis er 5 mg.

Alvorlig leversvigt (Child-Pugh klasse C) anbefales ikke. Hvis den forventede fordel opvejer risikoen, bør den daglige dosis på 2,5 mg ikke overskrides.

Det er nødvendigt at justere dosis, hvis patientens klasse af leverinsufficiens (Child-Pugh-skalaen) ændres under behandlingen.

KTS med SEGA:

Patienter i alderen< 18 лет:

Patienter i alderen ≥ 18 år:

Let nedsat leverfunktion (Child-Pugh A) - 75 % af BSA-baseret dosis (rundet op til nærmeste dosis)

Moderat leverinsufficiens (Child-Pugh klasse B) - 25 % af dosis beregnet på basis af BSA (rundet op til nærmeste dosis)

Alvorlig leversvigt (Child-Pugh klasse C) - anbefales ikke

Everolimus fuldblodskoncentrationer bør vurderes ca. 2 uger efter behandlingsstart eller efter enhver ændring i leversvigtklassen (Child-Pugh).

Bivirkninger

Sikkerhedsprofil oversigt

Sikkerhedsprofilen er baseret på en pulje af data fra 2672 patienter behandlet med Afinitor® i 10 kliniske undersøgelser, herunder 5 randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede fase III forsøg og 5 åbne fase I og II undersøgelser relateret til registrerede indikationer .

Baseret på poolede data var de mest almindelige bivirkninger (incidens ≥ 1/10) (i faldende frekvens): stomatitis, hududslæt, træthed, diarré, infektioner, kvalme, anoreksi, anæmi, dysgeusi, pneumonitis, perifert ødem, hyperglykæmi, asteni, kløe, vægttab, hyperkolesterolæmi, epistaxis, hoste og hovedpine.

De mest almindelige bivirkninger på 3-4 grader af sværhedsgrad (hyppighed af forekomst ≥ 1/100 -< 1/10) были стоматит, анемия, гипергликемия, инфекции, повышенная утомляемость, диарея, пневмонит, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, протеинурия, лимфопения, кровотечения, гипофосфатемия, кожная сыпь, гипертензия, пневмония, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и сахарный диабет.

Bivirkninger ifølge resultaterne af onkologiske undersøgelser:

Meget almindelig (≥ 1/10)

infektioner en, *

• tab af appetit, hyperglykæmi, hyperkolesterolæmi

  dysgeusi, hovedpine

  lungebetændelse c, næseblod, hoste

  stomatitis d, diarré, kvalme

  hududslæt, kløe

  træthed, asteni, perifert ødem

  vægttab

Ofte (fra ≥ 1/100 op til< 1/10)

trombocytopeni, neutropeni, leukopeni, lymfopeni

hypertriglyceridæmi, hypofosfatæmi, diabetes mellitus, hyperlipidæmi, hypokaliæmi, dehydrering, hypocalcæmi

søvnløshed, hævelse af øjenlåg, blødning b, forhøjet blodtryk

• opkastning, mundtørhed, mavesmerter, mundsmerter, slimhindebetændelse, dyspepsi, dysfagi

  tør hud, skøre negle, mild alopeci, acne, erytem, ​​onychoclasi, palmoplantar erythrodysæstesi syndrom, hudafskalning, hudlæsioner

  artralgi

  proteinuri * , nyresvigt *

  menstruationsuregelmæssigheder e

  feber, forhøjede niveauer af AST, ALT, kreatinin i blodet

Ikke almindelig (fra ≥ 1/1000 op til< 1/100 )

pancytopeni

overfølsomhed

tab af smag

konjunktivitis

kongestiv hjertesvigt

hyperæmi, dyb venetrombose

hæmoptyse, lungeemboli

øget vandladning i dagtimerne, akut nyresvigt *

amenoré

ikke-kardiale brystsmerter, nedsat sårheling

Sjælden (≥1/10.000 til<1/1000)

ægte røde blodlegemer aplasi

respiratory distress syndrome hos voksne

angioødem

* Se også underafsnit "Beskrivelse af individuelle bivirkninger".

a Inkluderer alle hændelser inden for organsystemklassen Infektioner og invasioner, inklusive (almindelig) lungebetændelse, urinvejsinfektioner, (ualmindelig) bronkitis, herpes zoster, sepsis, byld og isolerede tilfælde af opportunistiske infektioner [f.eks. aspergillose, candidiasis, lungebetændelse, forårsaget af pneumocystis jirovecii (carinii) (pneumoni PJP, PCP), hepatitis B (se også afsnittet "Særlige instruktioner")] og (sjældent) viral myocarditis.

b Inkluderer episoder med blødning på forskellige steder, der ikke er angivet ved navn.

c Inkluderer (almindelig) pneumonitis, interstitiel lungesygdom, lungeinfiltration og (sjældent) pulmonal alveolær blødning, lungetoksicitet og alveolitis

d Omfatter (meget almindelig) stomatitis, (almindelig) aftøs stomatitis, ulceration af slimhinden i tungen og munden og (sjældent) glossodyni, glossitis.

e Frekvens baseret på antallet af kvinder i alderen 10 til 55 i de samlede data.

Beskrivelse af individuelle bivirkninger

Everolimus er blevet forbundet med alvorlige tilfælde af reaktivering af hepatitis B-virus, herunder død, baseret på kliniske forsøg og spontane post-marketing rapporter. Reaktivering af infektionen forventes i perioden med immunsuppression.

Baseret på resultaterne af kliniske undersøgelser og spontane rapporter i perioden efter registrering, er everolimus blevet forbundet med tilfælde af nyresvigt (inklusive dødsfald) og proteinuri. Det anbefales omhyggeligt at overvåge nyrefunktionen (se afsnittet "Særlige instruktioner").

Everolimus er blevet forbundet med tilfælde af amenoré (sekundær amenoré og andre menstruelle uregelmæssigheder) baseret på kliniske forsøg og spontane post-marketing rapporter.

Ifølge resultaterne af kliniske undersøgelser og spontane rapporter i perioden efter registrering er everolimus blevet forbundet med tilfælde af lungebetændelse forårsaget af pneumocystis jirovecii (carinii) (lungebetændelse PJP, PCP), nogle med dødelig udgang (se afsnittet "Særlige instruktioner" ").

Ifølge resultaterne af kliniske undersøgelser og spontane rapporter i postregistreringsperioden er tilfælde af angioødem blevet rapporteret ved samtidig brug med eller uden ACE-hæmmere (se afsnittet "Særlige instruktioner").

Ældre patienter

I sikkerhedsresuméet var 37 % af patienterne behandlet med Afinitor ≥ 65 år. Antallet af patienter, der udviklede bivirkninger, der førte til seponering af lægemidlet, var højere blandt patienter ≥ 65 år (20 % sammenlignet med 13 %). De mest almindelige bivirkninger, der førte til seponering af lægemidlet, var pneumonitis (inklusive interstitiel lungesygdom), stomatitis, træthed og dyspnø.

Til tuberøs sklerosekompleks (TSC)

Sikkerhedsprofil oversigt

Sikkerhedsprofilen for Afinitor® er baseret på to randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede fase III pivotale studier og et fase II studie.

EXIST-2 (CRAD001M2302) er et fase III randomiseret, dobbeltblindt, kontrolleret forsøg, der sammenligner everolimus (n=79) med placebo (n=39) hos patienter med enten CTS plus angiomyolipom i nyren (n=113) eller sporadisk lymfangioleiomyomatose plus angiomyolipom i nyren (n=5). Medianvarigheden af ​​den blindede fase af undersøgelsen var 48,1 uger (interval 2 til 115) hos patienter, der fik Afinitor og 45,0 uger (interval 9 til 115) hos dem, der fik placebo. Der var ingen forskel mellem de to grupper i procentdelen af ​​patienter, der ophørte med behandlingen på grund af bivirkninger (ADR'er) (2,5 % med everolimus versus 2,6 % med placebo). Kumulativ eksponering for Afinitor® (112 patienter, der tog mindst én dosis everolimus) med en gennemsnitlig eksponeringsvarighed på op til 204,1 uger (interval 2 til 278) var forbundet med en behandlingsafbrydelsesrate på grund af bivirkninger på 7,1 % (n= 8 /112).

EXIST-1 (CRAD001M2301) er et fase III randomiseret, dobbeltblindt, kontrolleret forsøg med everolimus (n=78) versus placebo (n=39) hos CTS-patienter, som havde SEHA, uanset alder. Medianvarigheden af ​​den blindede fase af undersøgelsen var 52,2 uger (interval 24 til 89) hos patienter, der fik Afinitor og 46,6 uger (interval 14 til 88) hos dem, der fik placebo. Under den blindede fase af undersøgelsen afbrød ingen patienter undersøgelsesmedicinen på grund af bivirkninger. Den kumulative eksponering for Afinitor® (111 patienter, der tog mindst én dosis everolimus) med en gennemsnitlig eksponeringsvarighed på op til 204,9 uger (interval 8,1 til 253,7) var forbundet med en bivirkningsophørsrate på 7,2 % (n=8/111) ).

CRAD001C2485 er et prospektivt, åbent, ikke-komparativt fase II-studie af everolimus hos patienter med SEGA (n=28). Den gennemsnitlige eksponeringsvarighed var 67,8 måneder (interval 4,7 til 83,2). Ingen af ​​patienterne ophørte med studiemedicin på grund af bivirkning.

De mest almindelige bivirkninger (hyppighed ≥1/10 og investigators gæt, behandlingsrelateret) i de samlede sikkerhedsdata er (i faldende rækkefølge): stomatitis, øvre luftvejsinfektioner, amenoré, hyperkolesterolæmi, nasopharyngitis, acne, menstruationsuregelmæssigheder. cyklus, bihulebetændelse. , mellemørebetændelse og lungebetændelse.

De mest almindelige grad 3-4 bivirkninger (incidens ≥1%) var stomatitis, amenoré, lungebetændelse, neutropeni, pyreksi, viral gastroenteritis og cellulitis. Karaktererne svarer til den generelle terminologi, der er brugt i beskrivelsen af ​​kriterierne for utilsigtede hændelser, version 3.0.

Meget almindelig (≥ 1/10)

øvre luftvejsinfektioner, nasopharyngitis, bihulebetændelse, mellemørebetændelse, lungebetændelse -en

hyperkolesterolæmi

stomatitis b

amenoré d, menstruationsforstyrrelser d

Ofte (fra ≥ 1/100 op til< 1/10)

urinvejsinfektioner, pharyngitis, cellulitis, streptokok pharyngitis, viral gastroenteritis, gingivitis, herpes zoster

neutropeni, anæmi, leukopeni, lymfopeni, trombocytopeni

hyperlipidæmi, nedsat appetit, hypertriglyceridæmi, hypofosfatæmi, hyperglykæmi

hovedpine, dysgeusi

hypertension, lymfødem

hoste, epistaxis, lungebetændelse

diarré, kvalme, opkastning, mavesmerter, mundsmerter, flatulens, forstoppelse, gastritis

udslæt c, acne dermatitis, tør hud, kløe, alopeci

proteinuri

vaginal blødning, menorragi, ovariecyste, forsinket menstruation d

træthed, feber, irritabilitet, aggression

øgede niveauer af blodlaktatdehydrogenase, øgede niveauer af luteiniserende hormon i blodet, vægttab

Sjældent (fra ≥ 1/1000 op til< 1/100)

viral bronkitis

overfølsomhed

søvnløshed

angioødem

rhabdomyolyse

øgede niveauer af follikelstimulerende hormon i blodet

-en Inkluderer pneumocystis jirovecii (carinii) lungebetændelse (PJP, PCP)

b Omfatter (meget almindelig) stomatitis, mundsår, aftøs stomatitis og (ualmindelig) tandkødssmerter, glossitis, læbesår, tungesår

c Omfatter (almindeligt) udslæt, erytematøst udslæt, erytem og (ikke almindeligt) udslæt makulært, makulopapulært udslæt, generaliseret udslæt

d Frekvens baseret på poolede data fra kvinder i alderen 10 til 55 år, der modtager behandling

Beskrivelse af individuelle bivirkninger

I kliniske undersøgelser er everolimus blevet forbundet med alvorlige tilfælde af hepatitis B-reaktivering, herunder død. Reaktivering af infektionen er det forventede respons i perioder med immunsuppression.

I kliniske undersøgelser og spontane post-marketing rapporter er everolimus blevet forbundet med nyresvigt (inklusive død), proteinuri og forhøjet serumkreatinin. Monitorering af nyrefunktionen anbefales (se afsnittet "Særlige instruktioner").

I kliniske undersøgelser er everolimus blevet forbundet med blødningshændelser. I sjældne tilfælde er dødelige udfald blevet observeret på baggrund af onkologi (se afsnittet "Særlige instruktioner"). Der er ikke rapporteret alvorlige tilfælde af nyreblødning med CTS.

I kliniske undersøgelser og spontane rapporter efter markedsføring er everolimus blevet forbundet med tilfælde af pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoni (pneumoni PJP, PCP), nogle med dødelig udgang (se afsnittet "Særlige instruktioner").

Derudover var bivirkninger af betydning observeret i onkologiske kliniske undersøgelser og spontane rapporter efter markedsføring hjertesvigt, lungeemboli, dyb venetrombose, svækket sårheling og hyperglykæmi.

I kliniske undersøgelser og post-marketing spontane rapporter med samtidig brug eller uden brug af angiotensin-konverterende enzymhæmmere er angioødem blevet rapporteret (se afsnittet "Særlige instruktioner").

Børnog teenagere

I det pivotale fase II-studie var 22 ud af 28 undersøgte SEHA-patienter under 18 år, og i det pivotale fase III-studie var 101 ud af 117 undersøgte SEHA-patienter under 18 år. I begge undersøgelser var forekomsten, typen og sværhedsgraden af ​​observerede bivirkninger hos børn og unge generelt i overensstemmelse med dem, der blev observeret hos voksne, med undtagelse af infektioner, som blev rapporteret med en højere frekvens, især hos børn under 3 år. .

Kontraindikationer

overfølsomhed over for det aktive stof såvel som over for andre derivater af rapamycin eller et eller flere af lægemidlets hjælpestoffer

Lægemiddelinteraktioner

Everolimus er et CYP3A4-substrat og et substrat og en moderat hæmmer af PgP. Absorption og efterfølgende elimination af everolimus kan således blive påvirket af lægemidler, der virker på CYP3A4 og/eller PgP. In vitro everolimus er en kompetitiv hæmmer af CYP3A4 og en blandet hæmmer af CYP2D6.

Etablerede, inklusive teoretiske, interaktioner med selektive inhibitorer og inducere af CYP3A4 og PgP er anført i tabel 2.

CYP3A4- og PgP-hæmmere, der øger everolimus-koncentrationerne

Stoffer, der er hæmmere af CYP3A4 eller PgP, kan øge koncentrationen af ​​everolimus i blodet ved at nedsætte metabolismen eller udskillelsen af ​​everolimus fra tarmceller.

CYP3A4- og PgP-inducere, der reducerer everolimus-niveauer

Stoffer, der inducerer CYP3A4 eller PgP, kan reducere koncentrationen af ​​everolimus i blodet ved at bremse metabolismen eller udskillelsen af ​​everolimus fra tarmceller.

Tabel 2 Virkninger af andre aktive stoffer på everolimus

Aktivt stof ved interaktion	Interaktion. Ændring i AUC/Cmaxeverolimus Forholdet mellem geometriske middelværdier(observerbar rækkevidde)
Stærke hæmmere CYP3A4/PgP
Ketoconazol	AUC 15,3 gange (interval 11,2-22,5) Cmax 4,1 gange (interval 2,6-7,0)		Samtidig behandling med Afinitor og stærke hæmmere anbefales ikke.
Itraconazol, posaconazol, voriconazol	Ikke udforsket. En signifikant stigning i everolimus-koncentrationen forventes.
telithromycin, clarithromycin
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Moderate inhibitorer CYP3A4/PgP
Erythromycin	AUC 4,4 gange (interval 2,0-12,6). Cmax 2,0 gange (interval 0,9-3,5).		Udvis forsigtighed, når samtidig brug af moderate CYP3A4-hæmmere eller PgP-hæmmere ikke kan undgås. Hvis en patient har behov for samtidig brug af en moderat CYP3A4- eller PgP-hæmmer, kan en dosisreduktion til 5 mg eller 2,5 mg dagligt overvejes. Der er dog ingen kliniske data vedrørende sådanne dosisjusteringer. På grund af interindividuel variabilitet er den anbefalede dosisjustering muligvis ikke egnet for alle patienter, så det anbefales at overvåge patientens tilstand nøje for ikke at gå glip af forekomsten af ​​bivirkninger. Ved seponering af en moderat hæmmer bør man overveje behovet for en udvaskningsperiode på mindst 2-3 dage (gennemsnitlig elimineringstid for de mest almindeligt anvendte moderate hæmmere), før dosis af Afinitor tilbageføres til den dosis, der blev brugt før påbegyndelse af samtidig brug . Hvis patienter har behov for samtidig brug af en moderat CYP3A4- eller PgP-hæmmer, kan dosisreduktion til 5 mg eller 2,5 mg dagligt overvejes. Der er dog ingen kliniske data vedrørende sådanne dosisjusteringer. På grund af interindividuel variabilitet er den anbefalede dosisjustering muligvis ikke egnet for alle patienter, så det anbefales at overvåge patientens tilstand nøje for ikke at gå glip af forekomsten af ​​bivirkninger. Når du annullerer en moderat hæmmer, skal du overveje behovet for en udvaskningsperiode på mindst 2-3 dage (den gennemsnitlige eliminationstid for de fleste af de mest almindeligt anvendte moderate hæmmere), før dosis af Afinitor® tilbageføres til den dosis, der blev brugt før starten af ​​samtidig brug. Hvis patienter har behov for samtidig brug af en moderat CYP3A4- eller PgP-hæmmer, bør den daglige dosis reduceres med ca. 50 %. Yderligere dosisreduktion kan være nødvendig for at eliminere uønskede reaktioner (se afsnittene "Anvendelsesmetode og dosis", "Særlige instruktioner"). Everolimus dalkoncentrationer bør vurderes ca. 2 uger efter påbegyndelse af en moderat CYP3A4- eller PgP-hæmmer. Hvis en moderat inhibitor seponeres, skal du overveje at etablere en udvaskningsperiode på mindst 2-3 dage (gennemsnitlig udvaskningstid for de mest almindeligt anvendte moderate inhibitorer), før Afinitor-dosis tilbageføres til den tidligere dosis, før samtidig brug påbegyndes. Minimumskoncentrationen af ​​everolimus bør vurderes ca. 2 uger efter enhver ændring i dosis (se afsnittene "Anvendelsesmetode og dosis", "Særlige instruktioner".
Imatinib	AUC 3,7 gange. Cmax med 2,2 gange.
Verapamil	AUC 3,5 gange (interval 2,2-6,3). Cmax 2,3 gange (interval 1,3-3,8).
Oral cyclosporin	AUC 2,7 gange (interval 1,5-4,7). Cmax 1,8 gange (interval 1,3-2,6).
Fluconazol
Diltiazem
Dronedarone	Ikke udforsket. Der forventes en øget effekt.
Amprenavir, fosamprenavir	Ikke udforsket. Der forventes en øget effekt.
Grapefrugtjuice eller andre fødevarer, der påvirker CYP3A4/PgP	Ikke udforsket. Der forventes en øget effekt.		Denne kombination bør undgås.
Stærke og moderate induktorer CYP3A4
Rifampicin		(interval 0-80%). (interval 10-70%).	Undgå samtidig brug med stærke CYP3A4-inducere. Til patienter med renale angiomyolipomer forbundet med CTS: Hvis patienter har behov for samtidig brug af en stærk CYP3A4-hæmmer, bør det overvejes at øge dosis af Afinitor fra 10 mg dagligt til 20 mg dagligt, med intervaller på 5 mg eller mindre på dag 4 og 8 efter start af induceren. Denne dosis af Afinitor forventes at korrigere AUC til det område, der ses uden induktorer. Der er dog ingen kliniske data om denne dosisjustering. Hvis behandlingen med en inducer afbrydes, skal du overveje at etablere en udvaskningsperiode på mindst 3-5 dage (etableret signifikant enzymdeinduktionsperiode), før dosis af Afinitor tilbageføres til den tidligere dosis før påbegyndelse af samtidig brug (se også Terapeutisk lægemiddel). overvågning” i afsnittet ”Indgivelsesmåde og dosering”). For patienter med SEGA forbundet med CTS: Patienter, der samtidig får stærke CYP3A4-inducere, kan have behov for en øget dosis af Afinitor for at opnå samme effekt som hos patienter, der ikke tager stærke inducere. Dosis skal titreres for at opnå minimumskoncentrationer fra 5 til 15 ng/ml. Hvis koncentrationerne er under 5 ng/ml, kan den daglige dosis øges med 2,5 mg hver 2. uge, hvor bunden overvåges og tolerabilitet vurderes, før dosis øges. Hvis brugen af ​​en stærk inducer afbrydes, skal du overveje at etablere en udvaskningsperiode på mindst 3-5 dage (etableret periode med signifikant deinduktion af enzymer), før dosis af Afinitor tilbageføres til niveauet for den tidligere anvendte dosis, før du starter samtidig behandling. brug. Minimumskoncentrationen af ​​everolimus bør vurderes ca. 2 uger efter enhver ændring i dosis (se afsnittene "Anvendelsesmetode og dosis", "Særlige instruktioner").
Dexamethason
Antiepileptika (fx carbamazepin, phenobarbital, phenytoin)		Ikke udforsket. Forventet reduceret effekt.
efavirenz, nevirapin		Ikke udforsket. Forventet reduceret effekt.
Perikon(Hypericum perforatum )		Ikke udforsket. Der forventes en betydelig reduktion i påvirkningen.	Præparater indeholdende perikon bør ikke anvendes under behandling med everolimus.

Lægemidler, hvis plasmakoncentrationer kan ændres af everolimus

Baseret på resultaterne in vitro det blev fundet, at virkningen af ​​inhibitorer af PgP, CYP3A4 og CYP2D6 på systemiske koncentrationer opnået efter orale daglige doser på 10 mg er usandsynlig. Hæmning af CYP3A4 og PgP i tarmen kan dog ikke udelukkes. Et interaktionsstudie med raske frivillige viste, at samtidig brug af en oral dosis midazolam, en følsom CYP3A-substratmarkør, med everolimus resulterede i en 25 % stigning i midazolam Cmax og en 30 % stigning i midazolam AUC(0-∞). Denne effekt skyldes sandsynligvis det faktum, at everolimus hæmmer CYP3A4 i tarmen. Derfor kan everolimus påvirke biotilgængeligheden af ​​samtidig administrerede orale CYP3A4-substrater. Der forventes dog ingen klinisk signifikant effekt på eksponering for CYP3A4-substrater, når det administreres systemisk (se afsnittet "Særlige instruktioner").

Den samtidige brug af everolimus og Octreotid-depot øgede Cmin for sidstnævnte med et geometrisk gennemsnitsforhold (everolimus/placebo) på 1,47. Det er ikke muligt at fastslå et klinisk relevant respons på everolimus hos patienter med fremskredne neuroendokrine tumorer.

Den samtidige brug af everolimus og exemestan øgede Cmin og C2h for exemestan med henholdsvis 45 % og 64 %. Der var dog ingen forskel i de respektive niveauer af østradiol ved steady state (4 uger) i de to behandlingsgrupper. Der var ingen stigning i antallet af bivirkninger forbundet med at tage exemestan blandt patienter med hormonreceptor-positiv fremskreden brystkræft, som fik denne kombination af lægemidler. Det er usandsynligt, at stigende niveauer af exemestan vil påvirke effektiviteten eller sikkerheden.

Patienter med samtidig behandling med angiotensin-konverterende enzymhæmmere (f.eks. ramipril) har en øget risiko for angioødem (se afsnittet "Særlige instruktioner").

Vaccination

Immunresponset på vaccination kan ændre sig, og derfor kan vaccination være mindre effektiv under behandling med Afinitor. Under behandling med Afinitor bør brug af levende vacciner undgås. Eksempler på levende vacciner: intranasal influenzavaccine, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), gul feber, skoldkopper og TY21a tyfusvacciner.

specielle instruktioner

Ikke-infektiøs lungebetændelse

Ikke-infektiøs lungebetændelse er en karakteristisk virkning af rapamycinderivater, herunder everolimus. Ikke-infektiøs lungebetændelse (inklusive interstitiel lungesygdom) er blevet beskrevet meget hyppigt hos patienter, der tager everolimus for fremskreden nyrecellekarcinom (se afsnittet "Bivirkninger"). Nogle tilfælde var alvorlige, og i sjældne tilfælde blev der observeret et dødeligt udfald. Diagnosen af ​​ikke-infektiøs lungebetændelse bør overvejes hos patienter med uspecifikke respiratoriske tegn og symptomer såsom hypoxi, pleural effusion, hoste og dyspnø, og hos patienter, hvor infektiøse, neoplastiske og andre ikke-medicinske årsager er blevet udelukket ved passende undersøgelser. Opportunistiske infektioner såsom pneumocystis jirovecii (carinii) lungebetændelse (PJP, PCP pneumoni) skal udelukkes i differentialdiagnosen af ​​ikke-specifik lungebetændelse (se Infektioner nedenfor). Patienter bør rådes til straks at rapportere nye eller forværrede luftvejssymptomer.

Patienter, der viser radiografiske ændringer med mistanke om uspecifik lungebetændelse, og patienter, som har få eller ingen symptomer, kan fortsætte behandlingen med Afinitor uden dosisjustering. Hvis symptomerne er moderate, bør det overvejes at afbryde behandlingen, indtil symptomerne forbedres. Kortikosteroider kan være indiceret, indtil de kliniske symptomer forsvinder. Det er acceptabelt at genoptage brugen af ​​lægemidlet Afinitor®, hvilket reducerer den tidligere anvendte daglige dosis med mindst 50%.

Hvis symptomer på ikke-specifik lungebetændelse er alvorlige, bør behandling med Afinitor® seponeres, og kortikosteroider kan påbegyndes, indtil de kliniske symptomer forsvinder. Brugen af ​​lægemidlet Afinitor® kan genoptages med en daglig dosis, der er cirka 50 % mindre end den tidligere anvendte daglige dosis, afhængigt af det individuelle kliniske billede.

Hvis behandlingen af ​​ikke-infektiøs pneumoni kræver brug af kortikosteroider, kan profylakse af lungebetændelse forårsaget af pneumocystis jirovecii (carinii) (pneumoni PJP, PCP) overvejes hos sådanne patienter.

infektioner

Everolimus har immunsuppressive egenskaber og kan bidrage til infektion af patienter med bakterie-, svampe-, virus- eller protozoinfektioner, herunder infektioner med opportunistiske patogener (se "Bivirkninger"). Lokale systemiske infektioner, herunder lungebetændelse, andre bakterielle infektioner, invasive svampeinfektioner såsom aspergillose, candidiasis eller pneumocystis jirovecii (carinii) lungebetændelse (lungebetændelse PJP, PCP) og virusinfektioner, herunder viral reaktivering, er blevet beskrevet hos patienter behandlet med everolimus hepatitis B. Nogle af disse infektioner har været alvorlige (f.eks. ført til sepsis, respirations- eller leversvigt) og i sjældne tilfælde dødelige.

Læger og patienter bør være opmærksomme på den øgede risiko for infektioner, når de bruger Afinitor. Eksisterende infektioner bør behandles med passende behandling, og sådanne infektioner bør forsvinde fuldstændigt, før behandling med Afinitor påbegyndes. Mens du tager lægemidlet Afinitor, bør du nøje overvåge symptomerne og tegnene på infektion. Ved diagnosticering af en infektionssygdom er det nødvendigt straks at ordinere passende behandling og også overveje muligheden for en midlertidig seponering af lægemidlet Afinitor eller dets fuldstændige afskaffelse.

Ved diagnosticering af en invasiv systemisk svampeinfektion annulleres Afinitor® øjeblikkeligt, og patienten får ordineret passende antifungal behandling.

Tilfælde af lungebetændelse forårsaget af pneumocystis jirovecii (carinii) (pneumoni PJP, PCP), inklusive dødelige tilfælde, er blevet rapporteret hos patienter, som fik everolimus. PJP/PCP-lungebetændelse kan være forbundet med samtidig brug af kortikosteroider eller andre immunsuppressive lægemidler. Når kortikosteroider eller andre immunsuppressive lægemidler er påkrævet, bør PJP/PCP pneumoniprofylakse overvejes.

Overfølsomhedsreaktioner

Ved brug af everolimus blev der observeret overfølsomhedsreaktioner, manifesteret ved anafylaktiske reaktioner, åndenød, rødmen i ansigtet, brystsmerter eller angioødem (for eksempel hævelse af luftveje og tunge med eller uden respirationssvigt) osv. (se afsnittet " Kontraindikationer").

Samtidig brug af angiotensin-konverterende enzymhæmmere

Risikoen for angioødem (f.eks. hævelse af luftvejene eller tungen med eller uden respirationssvigt) hos patienter, der samtidig behandles med angiotensin-konverterende enzymhæmmere (f.eks. ramipril) er øget (se afsnittet "Lægemiddelinteraktioner").

mundsår

Hos patienter i behandling med Afinitor® blev der observeret mundsår, stomatitis og mucositis i mundslimhinden (se afsnittet "Bivirkninger"). I disse tilfælde anbefales topisk behandling, og det er forbudt at bruge mundskyl, der indeholder alkohol, brintoverilte, jod og timianderivater, da de kan forværre tilstanden. Brug ikke svampedræbende lægemidler, medmindre der påvises en svampeinfektion (se afsnittet "Lægemiddelinteraktioner").

Blødende

Alvorlige blødningshændelser, herunder fatale tilfælde, er blevet rapporteret hos patienter, der får everolimus-behandling for onkologiske tilstande. Der er ikke rapporteret alvorlige tilfælde af nyreblødning under CTS-tilstande.

Forsigtighed tilrådes, når der ordineres til patienter, der tager Afinitor, især ved samtidig brug med aktive stoffer, der vides at påvirke trombocytfunktionen eller kan øge risikoen for blødning, såvel som til patienter med en historie med blødningsforstyrrelser. Under behandlingen bør sundhedspersonale og patienter være særligt opmærksomme på tegn og symptomer på blødning, især hvis flere risikofaktorer for blødning er til stede.

nyresvigt

Tilfælde af nyresvigt (inklusive akut nyresvigt), herunder fatale tilfælde, er blevet observeret hos patienter, der er i behandling med Afinitor® (se afsnittet "Bivirkninger"). Det er nødvendigt at overvåge nyrefunktionen, især hos patienter, som har yderligere risikofaktorer, der kan føre til nedsat nyrefunktion.

Laboratorieanalyser og overvågning

Nyrefunktion

En stigning i serumkreatinin, sædvanligvis mild, og proteinuri er blevet rapporteret hos patienter behandlet med Afinitor® (se afsnittet "Bivirkninger"). Før behandling med Afinitor påbegyndes og periodisk derefter, anbefales det at overvåge nyrefunktionen, herunder måling af blodurinstofnitrogen, urinprotein og serumkreatinin.

blodsukker

Det blev rapporteret om udviklingen af ​​hyperglykæmi hos patienter, der tog Afinitor® (se afsnittet "Bivirkninger"). Fastende serumglukosemonitorering anbefales før påbegyndelse af behandling med Afinitor og periodisk derefter. Hyppigere monitorering anbefales, når Afinitor anvendes samtidig med andre lægemidler, der kan forårsage hyperglykæmi. Hvis det er muligt, bør der opnås optimal glykæmisk kontrol, før Afinitor startes.

blodlipider

Dyslipidæmi (herunder hyperkolesterolæmi og hypertriglyceridæmi) er blevet rapporteret hos patienter, der bruger Afinitor® hos patienter. Inden behandling med Afinitor påbegyndes og periodisk derefter, anbefales det at foretage en analyse af kolesterol og triglycerider i blodet samt passende lægemiddelbehandling.

Hæmatologiske indikatorer

Nedsatte niveauer af hæmoglobin, lymfocytter, neutrofiler og blodplader er blevet rapporteret hos patienter, der bruger Afinitor® (se afsnittet "Bivirkninger"). Før behandling med Afinitor påbegyndes og periodisk derefter, anbefales det at foretage en fuldstændig blodtælling.

Interaktioner

Samtidig brug med hæmmere og inducere af CYP3A4 og/eller multiresistent P-glycoprotein (PgP) effluxpumpe bør undgås. Hvis samtidig brug ikke kan undgås moderat hæmmer eller inducer af CYP3A4 og/eller PgP, kan dosisjustering af Afinitor® være nødvendig baseret på den forventede AUC-værdi (se "Lægemiddelinteraktioner").

Samtidig behandling stærk hæmmere af CYP3A4 fører til en signifikant stigning i koncentrationen af ​​everolimus i blodet (se afsnittet "Lægemiddelinteraktioner"). De nuværende tilgængelige data er utilstrækkelige til at give anbefalinger til dosering i denne situation. Derfor anbefales det ikke at bruge lægemidlet Afinitor og stærk CYP3A4-hæmmere.

Der bør udvises forsigtighed, når Afinitor administreres sammen med orale CYP3A4-substrater med et snævert terapeutisk indeks på grund af mulige lægemiddelinteraktioner. Hvis Afinitor bruges sammen med orale CYP3A4-substrater med et snævert terapeutisk indeks (f.eks. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, quinidin eller ergotalkaloidderivater), skal patienterne overvåges nøje for at sikre, at bivirkningerne angivet i det orale produktinformationsblad er ikke overset substrat CYP3A4 (se afsnittet "Lægemiddelinteraktioner").

Nedsat leverfunktion

For onkologiske indikationer:

Everolimus-eksponeringen var øget hos patienter med mild (Child-Pugh klasse A), moderat (Child-Pugh klasse B) og svær (Child-Pugh klasse C) nedsat leverfunktion (se afsnittet Farmakokinetik).

Det anbefales kun at bruge Afinitor til patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C), hvis den forventede fordel opvejer risikoen (se afsnittet Farmakokinetik og Dosering og administration).

På nuværende tidspunkt er der ingen kliniske data om sikkerhed og effekt, der understøtter anbefalinger til dosisjustering af lægemidlet i tilfælde af bivirkninger hos patienter med nedsat leverfunktion.

Med angiomyolipomer i nyrerne, forbundet med CTS og samtidig alvorlig leverdysfunktion (klasse C på Child-Pugh skalaen), undtagen i tilfælde, hvor den potentielle fordel opvejer risikoen (se afsnittene "Farmakokinetik" og "Dosering og administration").

i alderen ≥ 18 år med SEGA og samtidig alvorlig leverdysfunktion (Child-Pugh klasse C) (se afsnittene "Farmakokinetik" og "Indgivelsesmåde og doser").

alderen< 18 лет с СЭГА og samtidig nedsat leverfunktion (klasse A, B eller C på Child-Pugh skalaen) (se afsnittene "Farmakokinetik" og "Indgivelsesmåde og doser").

Vaccination

Under behandling med Afinitor bør brugen af ​​levende vacciner undgås (se afsnittet "Lægemiddelinteraktioner"). For pædiatriske patienter med SEGA, som ikke har behov for akut behandling, anbefales det at fuldføre den anbefalede serie af vaccinationsserier med levende børn inden påbegyndelse af behandlingen i overensstemmelse med lokale behandlingsretningslinjer.

Komplikationer ved sårheling

Forringelse af sårheling er karakteristisk for en klasse af lægemidler såsom rapamycinderivater, herunder lægemidlet Afinitor®. Derfor skal der udvises forsigtighed ved brug af Afinitor® i den perioperative periode.

Laktose

Dette lægemiddel bør ikke anvendes til patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerans, Lapp lactase-mangel eller glucose-galactose malabsorptionssyndrom.

Kvinder i den fødedygtige alder/prævention hos mænd og kvinder

Kvinder i den fødedygtige alder bør bruge en yderst effektiv præventionsmetode (f.eks. oral, injicerbar eller hormonel prævention med et østrogenfrit implantat, progesteronbaserede præventionsmidler, hysterektomi, tubal ligering) under brug af everolimus og op til 8 uger efter behandlingen er afsluttet. ., total abstinens, barrieremetoder, intrauterine anordninger [IUD'er] og/eller kvindelig/mandlig sterilisering).

Mandlige patienter har ikke forbud mod at få børn.

Fertilitet

Potentialet for everolimus at forårsage infertilitet hos mandlige og kvindelige patienter er ukendt, men sekundær amenoré og lægemiddelassocieret luteiniserende hormon/follikelstimulerende hormon-ubalance er blevet observeret hos kvindelige patienter (med henvisning til prækliniske observationer i mænds og kvinders reproduktive systemer). Baseret på prækliniske data kan behandling med everolimus svække fertiliteten hos både mænd og kvinder.

Brug under graviditet og amning

Der er ingen eller begrænsede data fra brugen af ​​everolimus til gravide kvinder. Dyreforsøg har vist reproduktionstoksicitet, herunder embryotoksicitet og føtotoksicitet. Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Everolimus bør ikke anvendes under graviditet og til kvinder i den fødedygtige alder, som ikke bruger prævention.

Det vides ikke, om everolimus udskilles i modermælk. Hos rotter går everolimus og/eller dets metabolitter dog let over i mælken. Derfor bør mødre, der tager everolimus, stoppe med at amme.

Funktioner af lægemidlets indflydelse på evnen til at føre et køretøj eller potentielt farlige mekanismer

Er ikke blevet undersøgt.

Overdosis

Indberetninger om tilfælde af overdosering hos mennesker er begrænsede. Enkeltdoser op til 70 mg resulterede i acceptabel tolerabilitet. I tilfælde af overdosering bør generelle støtteforanstaltninger anvendes.

Frigivelsesformular og emballage

Brugsanvisning:

CEPTIKAH®

Registreringsnummer: LS-002281 dateret 02/07/2012.

Handelsnavn: Certican®.

Internationalt ikke-proprietært navn (INN): everolimus.

Doseringsform. Dispergerbare tabletter.

Forbindelse.

1 dispergerbar tablet indeholder: aktivt stof- everolimus 0,1 mg eller 0,25 mg; Hjælpestoffer: butylhydroxytoluen 0,01 mg eller 0,025 mg, lactosemonohydrat 0,89 mg eller 2,225 mg, hypromellose 4,00 mg eller 10,00 mg, magnesiumstearat 0,50 mg eller 1,25 mg, kolloid siliciumdioxid, vandfrit 7,00 mg, 700 mg hydroxid eller 700 mg 700 mg hydroxid eller 5,00 mg 700 mg hydroxi. mg mg eller 178,75 mg.

Beskrivelse.

Dispergerbare tabletter 0,1 mg: runde, fladcylindriske, hvide til gullige tabletter med skrå kanter; marmorering er tilladt. Den ene side er indgraveret med "I" og den anden med "NVR".

Dispergerbare tabletter 0,25 mg: runde, flade, hvide til gullige tabletter med skrå kanter; marmorering er tilladt. Den ene side er indgraveret med "JO" og den anden med "NVR".

Farmakoterapeutisk gruppe. Immunsuppressivt middel.

ATX kode: L04AA18.

farmakologiske egenskaber.

Farmakodynamik.

Det aktive stof i lægemidlet Certican - everolimus - er en hæmmer af det proliferative signal. Everolimus udøver sin immunsuppressive virkning ved at hæmme antigenaktiveret T-celleproliferation og dermed klonal ekspansion induceret af specifikke T-celle-interleukiner, såsom interleukin-2 og interleukin-15. Everolimus hæmmer den intracellulære signalvej, der normalt resulterer i celleproliferation drevet af bindingen af ​​disse T-cellevækstfaktorer til deres respektive receptorer. Blokering af dette signal fra everolimus fører til standsning af celledeling på G1-stadiet af cellecyklussen. På molekylært niveau danner everolimus et kompleks med det cytoplasmatiske protein FKBP-12. I nærvær af everolimus hæmmes phosphorylering af p70 S6-kinase stimuleret af vækstfaktor. Da p70 S6 kinasephosphorylering er under kontrol af FRAP (såkaldt m-TOR), tyder disse data på, at everolimus-PKBP-12-komplekset binder til FRAP. FRAP er et centralt regulatorisk protein, der kontrollerer cellulær metabolisme, vækst og spredning; forstyrrelsen af ​​FRAP-funktionen forklarer således cellecyklusstoppet induceret af everolimus. Everolimus har således en anden virkningsmekanisme end cyclosporin. I prækliniske allotransplantationsmodeller har kombinationen af ​​everolimus og ciclosporin vist sig at være mere effektiv end begge alene.

Effekten af ​​everolimus er ikke begrænset til virkningen på T-celler. Det hæmmer stimulerede vækstfaktorer. proliferation af både hæmatopoietiske og ikke-hæmatopoietiske celler (f.eks. glatte muskelceller). Vækstfaktor-stimuleret proliferation af vaskulære glatte muskelceller, som udløses af beskadigelse af endotelceller og fører til dannelsen af ​​neointima, spiller en nøglerolle i patogenesen af ​​kronisk afstødning. Eksperimentelle undersøgelser har vist hæmning af neointima-dannelse hos rotter med aorta-allograft.

Farmakokinetik.

Sugning. Efter oral administration nås den maksimale koncentration (Cmax) efter 1-2 timer. Hos patienter efter transplantation er koncentrationen af ​​everolimus i blodet proportional med den dosis, der tages i dosisområdet fra 0,25 mg til 15 mg. Baseret på arealet under kurven (AUC) er den relative biotilgængelighed af de dispergerbare tabletter sammenlignet med den konventionelle tablet 0,90 (90 % CI0,76-1,07). Indflydelse af føde: Cmax og AUC for everolimus faldt med henholdsvis 60 % og 16 %, når tabletdoseringsformen blev taget sammen med et meget fedtet måltid. For at minimere variationen bør Certican tages enten med eller uden mad alene.

Fordeling. Forholdet mellem koncentrationen af ​​everolimus i blodet og dets koncentration i plasma varierer fra 17% til 73% og afhænger af koncentrationsværdierne i området fra 5 til 5000 ng / ml. Hos raske frivillige og patienter med moderat nedsat leverfunktion

Plasmaproteinbinding er ca. 74%. Fordelingsvolumenet i slutfasen (Vz/F) hos patienter efter nyretransplantation, som er i vedligeholdelsesbehandling, er 342 ± 107 liter.

Metabolisme. Everolimus er et substrat for CYP3A4 og P-glykoprotein. De vigtigste metaboliske veje identificeret hos mennesker var monohydroxylering og O-dealkylering. De to hovedmetabolitter dannes ved hydrolyse af den cykliske lacton. Ingen af ​​dem har signifikant immunsuppressiv aktivitet. I det systemiske kredsløb er hovedsageligt everolimus.

Tilbagetrækning. Efter administration af en enkelt dosis radioaktivt mærket everolimus til transplanterede patienter, der fik cyclosporin, blev det meste (80 %) af radioaktiviteten bestemt i fæces, en lille mængde (5 %) blev udskilt i urinen. Det uændrede stof blev ikke bestemt hverken i urinen eller i afføringen.

Farmakokinetik ved steady state.

Farmakokinetikken hos patienter med nyre- og hjertetransplantationer, der fik everolimus 2 gange dagligt samtidig med cyclosporin i form af en mikroemulsion, var sammenlignelig. Steady-state blev nået på dag 4 med akkumulering i blodet ved koncentrationer, der var 2-3 gange højere end i blodet efter den første dosis. Efter indtagelse af lægemidlet er T max 1-2 timer. Ved doser på 0,75 mg og 1,5 mg 2 gange dagligt er gennemsnitsværdierne for C max 11,1±4,6 og 20,3±8,0 ng/ml, de gennemsnitlige AUC-værdier er 75±31 og 131±59 t/ml , henholdsvis. Ved doser på 0,75 mg og 1,5 mg 2 gange dagligt er Co af everolimus i blodet i gennemsnit henholdsvis 4,1 ± 2,1 og 7,1 ± 4,6 ng/ml (C o er den basale koncentration bestemt af om morgenen før næste dosis). Everolimus-eksponeringen forbliver stabil gennem det første år efter transplantationen. Co var stærkt korreleret med AUC med en korrelationskoefficient på mellem 0,86 og 0,94. Baseret på analysen af ​​farmakokinetik hos patienter efter transplantation er den totale clearance (CL/F) 8,8 l/t (interval er 27%), det centrale distributionsvolumen (Vc/F) er 110 l (interval er 36%) . Halveringstiden er 28 ± 7 timer.

Farmakokinetik hos visse grupper af patienter.

Leverdysfunktion.

Hos 8 patienter med moderat svær leverinsufficiens (Child-Pugh klasse B) steg AUC for everolimus ca. 2 gange sammenlignet med 8 raske frivillige. AUC var positivt korreleret med serumbilirubinkoncentration og forlængelse af protrombintid og negativt korreleret med serumalbuminkoncentration. Hvis bilirubinkoncentrationen var > 34 µmol/L, var protrombintiden > 1,3 INR (forlængelse > 4 sekunder), og/eller albuminkoncentrationen var< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Воздействие тяжелой печеночной недостаточности (класс С Чайлд-Пью) на AUC не изучено, но, вероятно, оно такое же или более выраженное, чем воздействие умеренной печеночной недостаточности.

Nyre dysfunktion.

Nyresvigt efter transplantation (kreatininclearance 11-107 ml/min) påvirkede ikke de farmakokinetiske parametre for everolimus.

Pædiatri.

Everolimus-clearance steg lineært med patientens alder (fra 1 til 16 år), kropsoverfladeareal (0,49-1,92 m2) og kropsvægt (11-77 kg). Ved steady state var clearance 10,2 ± 3,0 l/t/m 2, halveringstid -,30 ± 11 h. Nitten de novo nyretransplanterede patienter i alderen 1 til 16 år fik Certican i form af dispergerbare tabletter i en dosis på 0,8 mg / m 2 (maksimalt - 1,5 mg) 2 gange om dagen med cyclosporin i form af en mikroemulsion. Hos disse patienter var AUC for everolimus 87±27 ng*t/ml, hvilket var i overensstemmelse med det for voksne, der fik 0,75 mg to gange dagligt. Ved steady state var basalkoncentrationen 4,4±1,7 ng/ml.

voksne patienter.

Hos voksne patienter i alderen 16 til 70 år var der et fald i clearance af everolimus med 0,33 % om året. Dosisjustering er ikke nødvendig.

Negroide patienter.

Baseret på analysen af ​​befolkningens farmakokinetik var den totale clearance højere hos patienter af den sorte race med et gennemsnit på 20 %.

Effekt af eksponering på effektivitet.

Hos nyre- og hjertetransplanterede patienter blev der fundet en sammenhæng mellem basale everolimus-koncentrationer og forekomsten af ​​biopsi-bevist akut afstødning og trombocytopeni inden for 6 måneder efter transplantationen.

nyretransplantation
C o (ng/ml)
Ingen afvisning
Trombocytopeni (<100х10 9 /л)
Hjertetransplantation
C o (ng/ml)
Ingen afvisning
Trombocytopeni (<75х10 9 /л)

Indikationer for brug.

Forebyggelse af transplantatafstødning hos voksne nyre- og hjertemodtagere med lav og moderat immunologisk risiko, der får grundlæggende immunsuppressiv behandling med cyclosporin i form af en mikroemulsion og glukokortikosteroider.

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for everolimus, sirolimus eller andre komponenter i lægemidlet.

Sjældne arvelige lidelser forbundet med galactoseintolerance, alvorlig laktasemangel eller glucose-galactose malabsorption.

Børn og teenagere op til 18 år.

Forsigtigt.

Alvorlig leversvigt.

Everolimus er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion. Det anbefales, at everolimus plasmakoncentrationer overvåges nøje hos patienter med nedsat leverfunktion.

Brugen af ​​Certican med en fuld dosis ciclosporin øger risikoen for nyresvigt.

For at undgå udviklingen af ​​en sådan dysfunktion er det nødvendigt at bruge lægemidlet med reducerede doser af cyclosporin. Regelmæssig monitorering af nyrefunktionen anbefales til alle patienter. Ved en stigning i serumkreatininkoncentrationen bør det overvejes at justere det immunsuppressive behandlingsregime, især at reducere dosen af ​​ciclosporin.

Der bør udvises forsigtighed ved samtidig brug af andre lægemidler, der har en negativ effekt på nyrefunktionen.

I kliniske forsøg blev Certican brugt i kombination med cyclosporin mikroemulsion, basiliximab og glukokortikosteroider. Der er ingen tilstrækkelige undersøgelser af kombinationen af ​​lægemidlet Certican med andre lægemidler end dem, der er angivet ovenfor.

Der bør udvises forsigtighed ved brug af induktionsterapi med thymoglobulin (kanin-antithymocytglobulin) og et immunsuppressionsregime inklusive Certican/cyclosporin/kortikosteroider. Ifølge kliniske undersøgelser hos hjertetransplanterede, førte den samtidige brug af thymoglobulin-induktionsterapi og kuren Certican/cyclosporin/kortikosteroider (i koncentrationer anbefalet til hjertetransplantation) til en stigning i antallet af tilfælde af alvorlige infektionssygdomme i løbet af de første tre måneder efter transplantation. Disse episoder var forbundet med højere dødelighed blandt patienter, der havde behov for hospitalsindlæggelse og i risiko for at udvikle hyperimmunsuppression.

Bruges under graviditet og under amning.

Der er ingen data om brugen af ​​Certican til gravide kvinder. Eksperimentelle undersøgelser har vist tilstedeværelsen af ​​toksiske virkninger på reproduktion, herunder embryotoksicitet og føtotoksicitet. Det vides ikke, om der er en potentiel risiko for mennesker.

Lægemidlet bør ikke anvendes til gravide kvinder, medmindre den forventede fordel ved behandlingen for moderen opvejer den potentielle risiko for fosteret. Kvinder i den fødedygtige alder bør rådes til at bruge effektiv prævention under behandling med Certican og i 8 uger efter endt behandling.

Det vides ikke, om everolimus udskilles i human modermælk. I eksperimentelle undersøgelser blev det vist, at everolimus og/eller dets metabolitter hurtigt trænger ind i mælken hos diegivende rotter. Derfor bør kvinder, der får Certican, ikke amme.

Anvendelse hos børn.

Data om brugen af ​​lægemidlet Certican hos børn og unge er ikke nok til at anbefale brugen af ​​lægemidlet i denne kategori af patienter."Der er dog begrænsede undersøgelser af brugen af ​​lægemidlet Certican til pædiatrisk nyretransplantation.

Påføringsmetode og dosis.

Lægemidlet påføres i form af en dispersion (små faste partikler i vand).

Den daglige dosis af Certican er altid opdelt i 2 doser; lægemidlet tages enten altid med mad eller altid uden. Certican tages samtidig med cyclosporin i form af en mikroemulsion. Det kan være nødvendigt at justere doseringsregimet for Certican under hensyntagen til de opnåede plasmakoncentrationer, tolerabilitet, individuel respons på behandlingen, ændringer i samtidig lægemiddelbehandling og den kliniske situation. Dosisjusteringer kan foretages med intervaller på 4-5 dage (baseret på everolimus basalkoncentration).

Repræsentanter for den negroide race.

Forekomsten af ​​biopsi-bevist akut afstødning var højere hos sorte end hos ikke-sorte. Baseret på den begrænsede tilgængelige information kan sorte kræve en højere dosis Certican for at opnå samme effekt som hos andre patienter, der får lægemidlet i anbefalede voksendoser. Aktuelt tilgængelige effekt- og sikkerhedsdata er utilstrækkelige til at give specifikke anbefalinger til brugen af ​​everolimus hos sorte.

Ældre patienter (> 65 år).

Klinisk erfaring med Certican hos patienter > 65 år er begrænset. Der var dog ingen klare forskelle i farmakokinetikken af ​​everolimus hos patienter i alderen > 65-70 år sammenlignet med yngre voksne.

Patienter med nedsat nyrefunktion.

Hos patienter med nedsat nyrefunktion er dosisjustering ikke nødvendig.

Patienter med nedsat leverfunktion.

Hos patienter med leverinsufficiens bør den basale koncentration af everolimus i fuldblod overvåges nøje. Hos patienter med let til moderat leverinsufficiens (Child-Pugh klasse A eller B) bør dosis af Certican reduceres med ca. 2 gange sammenlignet med den gennemsnitlige dosis i tilfælde, hvor der er en kombination af to af følgende indikatorer: bilirubin > 34 µmol/l (> 2 mg/dl), albumin< 35 г/л (< 3,5 г/дл), международное нормализованное отношение, MHO (INR, International Normalized Ratio) >1,3 (forlængelse af protrombintid > 4 sekunder). Yderligere dosistitrering udføres baseret på terapeutiske monitoreringsdata. Everolimus er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C). Terapeutisk overvågning

Regelmæssig monitorering af den terapeutiske koncentration af everolimus i fuldblod anbefales. Baseret på eksponeringseffektivitet og eksponeringssikkerhedsanalyse blev det fundet, at hos patienter med Co > 3,0 ng/mL var forekomsten af ​​biopsi-påvist akut afstødning af både nyre og hjerte lavere end hos patienter med Co.< 3,0 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса составляет 8 нг/мл. Концентрации выше" 12 нг/мл не изучались. Рекомендуемые терапевтические уровни эверолимуса основаны на применении метода хроматографии. Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью в период одновременного применения сильных индукторов и ингибиторов изофермента CYP3A4, при переходе на другую лекарственную форму и/или если доза циклоспорина значительно снижена.

Koncentrationen af ​​everolimus i blodet ved brug af dispergerbare tabletter kan være lidt lavere end ved brug af konventionelle tabletter.

Det er at foretrække at justere doseringsregimet for Certican baseret på everolimus Co-værdier bestemt mere end 4-5 dage efter den tidligere dosisændring. Da cyclosporin interagerer med everolimus, er et fald i koncentrationen af ​​sidstnævnte muligt, hvis koncentrationen af ​​ciclosporin reduceres væsentligt (Co< 50 нг/мл).

Certican bør ikke bruges i længere tid med fuld dosis ciclosporin. Reduktion af dosis af ciclosporin hos nyretransplanterede patienter behandlet med Certican resulterede i en forbedring af nyrefunktionen. Dosisreduktion af ciclosporin bør begynde umiddelbart efter transplantation. Samtidig er de anbefalede værdier for den resterende koncentration af cyclosporin i blodplasmaet 12 timer efter indtagelse af lægemidlet (Co-overvågning): i perioden op til 1 måned - 100-200 ng / ml; 2-3 måneder -75-150 ng/ml; 4-5 måneder - 50-100 ng / ml; 6-12 måneder - 25-50 ng / ml. Før du reducerer dosis af cyclosporin, er det nødvendigt at sikre sig, at den basale koncentration af everolimus i blodet (Co) er lig med eller højere end 3 ng / ml.

For hjertetransplanterede patienter i vedligeholdelsesfasen bør dosis af ciclosporin reduceres en måned efter transplantationen for at forbedre nyrefunktionen. Med progression af nyreinsufficiens eller hvis den beregnede værdi af kreatininclearance er< 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. На основании данных, полученных в клинических исследованиях, установлено, что при назначении эверолимуса у данной категории больных целевые концентрации циклоспорина в плазме по данным Со мониторинга должны быть следующими: 200-300 нг/мл к 1 месяцу после трансплантации, 150-250 нг/мл через 2 месяца, 100-200 нг/мл через 3-4 месяца, 75-150 нг/мл через 5-6 месяцев, 50-100 нг/мл через 7-12 месяцев. Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что базальная концентрация эверолимуса в крови (Со) равна или выше 3 нг/мл.

Indgivet med en 10 ml oral sprøjte.

Læg de dispergerbare tabletter i sprøjten. Den maksimale mængde Certican, der kan bruges til at fremstille en dispersion med et volumen vand på 10 ml (sprøjte 10 ml), er 1,25 mg. Tilsæt vand op til 5 ml-mærket. Vent 90 sekunder, mens du forsigtigt ryster sprøjten. Efter at dispersionen er dannet, injiceres indholdet af sprøjten direkte i munden. Skyl sprøjten med 5 ml vand og injicer indholdet i munden. Derefter skal du drikke 10-100 ml vand. Modtagelse fra en plastikkop

Anbring mængden af ​​Certican dispergerbare tabletter i en plastikkop, der indeholder ca. 25 ml vand. Den maksimale mængde af lægemidlet Certican, hvorfra en dispersion med et volumen vand på 25 ml kan fremstilles, er 1,5 mg. Lad koppen stå i ca. 2 minutter, så der kan dannes en dispersion; Ryst indholdet af koppen før brug for at lade tabletterne opløses. Skyl straks koppen med 25 ml vand og drik indholdet helt.

Introduktion gennem naso-mavesonden.

Anbring mængden af ​​Certican dispergerbare tabletter i et lille medicinsk plastikbæger indeholdende 10 ml vand. Vent 90 sekunder, drej glasset lidt. Træk dispersionen ind i sprøjten, og træd langsomt (inden for 40 sekunder) ind gennem den naso-gastriske sonde. Skyl glasset (og sprøjten) 3 gange med 5 ml vand og injicer gennem et rør. Skyl derefter sonden med 10 ml vand. Efter administration af lægemidlet Certican skal naso-mavesonden være fastspændt i mindst 30 minutter.

Hvis cyclosporin i form af en mikroemulsion også indgives via en naso-mavesonde, skal dette gøres før administration af mængden af ​​Certican. Disse to lægemidler bør ikke blandes.

Side effekt.

Data om hyppigheden af ​​bivirkninger blev opnået under kliniske undersøgelser, hvoraf 5 var hos patienter med en de-novo-transplanteret nyre (poolede data fra 2497 patienter), den anden hos patienter med et de-novo-transplanteret hjerte (samlede data fra 1531 patienter). ). ). I disse randomiserede, dobbeltblindede, kontrollerede, multicenter kliniske forsøg, blev Certican brugt i kombination med mikroemulsion cyclosporin og glukokortikosteroider.

Følgende kriterier blev brugt til at bestemme hyppigheden af ​​bivirkninger: meget ofte (> 1/10); ofte (>1/100,<1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Nedenfor er anført bivirkninger, der kan eller kan være forbundet med brugen af ​​lægemidlet Certican, som blev registreret i fase III kliniske forsøg (nyre- eller hjertetransplantation).

Sygdomme i det endokrine system: sjældent - hypogonadisme hos mænd (fald i testosteronniveauer, øgede niveauer af follikelstimulerende og luteiniserende hormoner).

Metaboliske og ernæringsforstyrrelser: meget ofte - hyperkolesterolæmi,

hyperlipidæmi; ofte - hypertriglyceridæmi, nydiagnosticeret diabetes mellitus.

Hjertelidelser: meget ofte - perikardiel effusion 2.

Vaskulære lidelser: ofte - forhøjet blodtryk, lymfocele 3,

venøs trombose, trombose af transplanterede organer, sjældent leukocytoklastisk

vaskulitis 5.

Luftveje, thorax og mediastinum: meget ofte - pleural effusion 2; sjældent - interstitiel lungesygdom, pulmonal alveolær proteinose.

Forstyrrelser i fordøjelsessystemet: ofte - mavesmerter, diarré, kvalme, pancreatitis, opkastning, stomatitis / sårdannelse i mundslimhinden. Fra leveren og galdevejene: sjældent - hepatitis, nedsat leverfunktion, gulsot, øget aktivitet af alaninaminotransferase, aspartataminotransferase, gamma-glutamyltransferase.

Hud- og subkutane vævssygdomme: ofte - angioødem, acne, komplikationer fra operationssåret; sjældent - udslæt.

Sygdomme i bevægeapparatet og bindevæv: sjældent - myalgi. Nyre- og urinvejslidelser: ofte - proteinuri 3; sjældent - nekrose af nyretubuli, pyelonefritis.

Genitale og brystlidelser: ofte - erektil dysfunktion.

Generelle lidelser og lidelser på injektionsstedet: ofte - hævelse, smerte, opbremsning af reparative processer.

1 - Der blev etableret en dosisafhængig virkning, eller dette fænomen blev observeret meget oftere hos patienter, der fik lægemidlet i en dosis på 3 mg / dag;

2 - Med hjertetransplantation;

3 - Med nyretransplantation;

4 - overvejende hos patienter, der samtidig tager angiotensin-konverterende enzym (ACE) hæmmere;

5 - data fra post-marketing undersøgelser.

I kontrollerede kliniske undersøgelser, der involverede 2781 patienter, der fik Certican (1,5 mg eller 3,0 mg/dag) i kombination med andre immunsuppressiva og observeret i mindst et år, blev tilfælde af malignitet observeret hos 2,9 %, hos 1, 0 % - maligne neoplasmer af hud, lymfom eller lymfoproliferative sygdomme udviklet hos 0,40 % af patienterne. Forekomsten af ​​disse bivirkninger kan afhænge af omfanget og varigheden af ​​immunsuppressiv behandling. I hovedundersøgelserne blev en stigning i serumkreatininkoncentrationen observeret hyppigere hos patienter, der fik Certican i kombination med en fuld dosis mikroemulsionscyclosporin end hos patienter i kontrolgruppen. Den samlede forekomst af bivirkninger var lavere med en reduceret dosis af mikroemulsionscyclosporin. Lægemidlets sikkerhedsprofil i undersøgelser, hvor lægemidlet blev brugt sammen med en reduceret dosis ciclosporin, var den samme som i de 3 hovedundersøgelser, hvor der blev ordineret en standarddosis ciclosporin. Ved anvendelse af Certican sammen med en reduceret dosis af ciclosporin blev en stigning i plasmakreatininkoncentrationen imidlertid mindre hyppigt observeret, og der blev observeret lavere middel- og mediend i andre fase III-studier. Et lavt niveau af viral infektion, primært cytomegalovirus (CMV) hos patienter efter hjerte- og nyretransplantation og VC-virus (polyomavirus type 1) hos patienter efter nyretransplantation, blev observeret under udnævnelsen af ​​immunsuppressiv behandling med lægemidlet Certican hos patienter med en transplanteret nyre.

Ved brug af m-TOR-hæmmere, inklusive everolimus, blev der sjældent observeret beskadigelse af lungeparenkymet, såsom betændelse i lungeparenkymet (pneumonitis) og/eller lungefibrose af ikke-infektiøs ætiologi, i isolerede tilfælde med dødelig udgang. . I de fleste tilfælde, efter seponering af behandling med Certican og/eller udnævnelse af glukokortikosteroider, blev forsvinden af ​​disse bivirkninger noteret. Hvis nogen af ​​de bivirkninger, der er anført i vejledningen, forværres, eller hvis du bemærker andre bivirkninger, som ikke er anført i vejledningen, skal du fortælle det til din læge.

Overdosis.

I eksperimentelle undersøgelser har everolimus vist sig at have et lavt potentiale for akut toksicitet. Efter enkeltdoser på 2000 mg/kg oralt blev der ikke observeret dødelige udfald eller alvorlig toksicitet hos mus og rotter (områdekontrol). Indberetninger om tilfælde af overdosering hos mennesker er meget begrænsede. Der er kun ét tilfælde af utilsigtet indtagelse af everolimus 1,5 mg af et barn på 2 år, uden at der er observeret bivirkninger. Med en enkelt oral dosis op til 25 mg hos patienter efter transplantation blev der observeret en acceptabel tolerabilitet af lægemidlet. I alle tilfælde af overdosering bør generelle støtteforanstaltninger iværksættes.

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion.

Everolimus metaboliseres hovedsageligt i leveren og til en vis grad i tarmvæggen med deltagelse af CYP3A4-isoenzymet. Everolimus er også et substrat for P-glycoprotein-bærerproteinet. Derfor kan absorption og efterfølgende elimination af systemisk absorberet everolimus blive påvirket af lægemidler, der interagerer med CYP3A4 og/eller P-glycoprotein.

Kombineret brug af Certican med stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4-isoenzymet anbefales ikke.

P-glykoproteinhæmmere kan reducere frigivelsen af ​​everolimus fra tarmceller og øge serumkoncentrationen af ​​everolimus. In vitro var everolimus en kompetitiv hæmmer af CYP3A4 og CYP2D6, hvilket potentielt øgede plasmakoncentrationer af lægemidler udskilt af disse enzymer. Derfor bør der udvises forsigtighed, når Certican administreres sammen med CYP3A4- og CYP2D6-substrater, der har et snævert terapeutisk indeks. Alle in vivo interaktionsundersøgelser blev udført uden samtidig brug af ciclosporin.

Cyclosporin (CYP3A4/P-glykoproteinhæmmer).

Biotilgængeligheden af ​​everolimus blev signifikant øget ved samtidig brug af cyclosporin. I et enkeltdosisstudie med raske frivillige øgede cyclosporin-mikroemulsion (Sandimmun® Neoral®) everolimus AUC med 168 % (46 % til 365 %) og Cmax med 82 % (25 % til 158 %) sammenlignet med kun én everolimus. Ved ændring af dosis af ciclosporin kan det være nødvendigt at korrigere doseringsregimet for everolimus. Den kliniske betydning af virkningen af ​​lægemidlet Certican på cyclosporins farmakokinetik er minimal hos nyre- og hjertetransplanterede patienter, der får cyclosporin i form af en mikroemulsion.

Rifampicin (CYP3A4 isoenzym-inducer).

Hos raske frivillige, som modtog tidligere behandling med multiple doser rifampicin, med efterfølgende brug af lægemidlet i en enkelt dosis, var der en næsten 3-fold stigning i everolimus-clearance og et fald i C max med 58 % og AUC med 58 %.

63 %. Kombineret brug af Certican og rifampicin anbefales ikke.

Atorvastatin (et CYP3A4-substrat) og pravastatj (et P-glykoproteinsubstrat) Administration af en enkelt dosis af lægemidlet med atorvastatin eller pravastatin til raske frivillige påvirkede ikke klinisk signifikant farmakokinetikken af ​​atorvastatin, pravastatin og everolimus, såvel som den generelle plasma HMG-CoA reduktase bioreaktivitet. Disse resultater kan dog ikke ekstrapoleres til andre HMG-CoA-reduktasehæmmere. Patienter, der får HMG-CoA-reduktasehæmmere, bør overvåges for udvikling af rhabdomyolyse og andre bivirkninger i overensstemmelse med instruktionerne for brugen af ​​ovennævnte lægemidler.

En anden mulig interaktion.

Moderate hæmmere af CYP3A4 og P-glycoprotein kan øge koncentrationen af ​​everolimus i blodet (for eksempel antisvampemidler - fluconazol, antibiotika - makrolider, erythromycin, blokkere af "langsomme" calciumkanaler - verapamil, nicardipin, diltiazem; antivirale midler, herunder til behandling af HIV-infektioner: nelfinavir, indinavir, amprenavir, nevirapin, efavirenz). Inducere af CYP3A4 isoenzymet kan øge metabolismen af ​​everolimus og reducere koncentrationen af ​​everolimus i blodet (f.eks. perikon), antikonvulsiva: carbamazepin, phenobarbital, phenytoin.

Grapefrugt og grapefrugtjuice påvirker aktiviteten af ​​cytochrom P450 og P-glycoprotein, så deres brug bør undgås, mens du bruger Certican.

Vaccination.

Immunsuppressiva kan interferere med responsen på vaccination; på baggrund af lægemiddelbehandling kan vaccination være mindre effektiv. Brug af levende vacciner bør undgås.

Specielle instruktioner.

Behandling med Certican bør kun initieres og administreres af klinikere med erfaring i immunsuppressiv behandling efter organtransplantation, og som er i stand til at overvåge fuldblodskoncentrationer af everolimus. Brugen af ​​Certican til patienter med høj immunologisk risiko er ikke blevet tilstrækkeligt undersøgt.

Den kombinerede brug af lægemidlet med stærke hæmmere af CYP3A4-isoenzymet (for eksempel ketoconazol, itraconazol, voriconazol, clarithromycin, telithromycin, ritonavir) og inducere (for eksempel rifampicin, rifabutin) anbefales ikke, medmindre den forventede fordel ved en sådan terapi opvejer den potentielle risiko. Det anbefales at overvåge koncentrationen af ​​everolimus i fuldblod ved samtidig brug med inducere eller hæmmere af CYP3A4-isoenzymet og efter deres annullering.

Patienter, der får immunsuppressiv behandling, inklusive Certican, har en øget risiko for at udvikle lymfomer og andre maligne sygdomme, især i huden. Den absolutte risiko er forbundet med varigheden og intensiteten af ​​immunsuppression snarere end med brugen af ​​et bestemt lægemiddel. Patienter bør overvåges regelmæssigt for hudlæsioner. Patienter bør rådes til at minimere eksponeringen for ultraviolet stråling, sollys og bruge passende solcreme.

Brugen af ​​Certican var forbundet med udviklingen af ​​angioødem. I langt de fleste af disse tilfælde fik patienterne samtidig ACE-hæmmere som samtidig behandling.

Når lægemidlet Certican anvendes sammen med cyclosporin til patienter med en de-novo transplanteret nyre, kan der udvikles proteinuri. Risikoen for at udvikle proteinuri er proportional med serumkoncentrationen af ​​everolimus. Hos nyretransplanterede modtagere, der allerede havde moderat proteinuri og fik baseret på calcineurinhæmmere (CNI'er), var der en stigning i proteinuri med fuldstændig udskiftning af CNI'er med Certican. Denne forværring var reversibel ved seponering af Certican-behandling og tilbagevenden til CNI-baseret behandling. Sikkerheden og effekten af ​​at skifte fra CNI til Certican hos denne gruppe patienter er ikke blevet fastlagt. Proteinuri bør overvåges hos patienter, der får Certican.

Den kombinerede brug af Certican- og CNI-lægemidler kan øge risikoen for CNI-induceret hæmolytisk uremisk syndrom, trombocytopenisk purpura og trombotisk mikroangiopati.

På baggrund af brugen af ​​lægemidlet i løbet af de første 30 dage efter transplantationen blev der noteret en stigning i risikoen for at udvikle trombose i nyrearterien eller -venen, hvilket fører til transplantatafstødning.

Certican kan, ligesom andre m-TOR-hæmmere, forringe sårhelingsprocessen, føre til post-transplantationskomplikationer, der kræver kirurgisk indgreb: sårophobning, ophobning af ekssudat, sårinfektion. Nyremodtagere med overvægt har tendens til at udvikle lymfocytter. Hjertetransplanterede patienter kan udvikle perikardiale og pleurale effusioner.

På baggrund af brugen af ​​lægemidlet Certican øges risikoen for nydiagnosticeret diabetes mellitus, derfor er omhyggelig overvågning af blodsukkerniveauet nødvendig.

Reversibel azoospermi og oligospermi er blevet rapporteret hos patienter behandlet med m-TOR-hæmmere. Prækliniske toksikologiske undersøgelser har vist, at everolimus kan reducere spermatogenesen. Risikoen for mandlig infertilitet kan være en potentiel bivirkning ved langtidsbehandling med Certican.

Patienter, der får immunsuppressive lægemidler, herunder Certican, er i risiko for at udvikle infektioner, især dem, der er forårsaget af opportunistiske patogener (bakterier, svampe, vira, protozoer). Der er rapporter om udvikling af dødelige infektioner og sepsis ved brug af lægemidlet. Af de opportunistiske infektioner, der forekommer hos patienter, der får immunsuppressiv behandling, kan VC-virus-associeret nefropati, der fører til nyretransplantatafstødning og den potentielt fatale JC-virus-associerede progressiv multipel leukoencefalopati (PML) udvikle sig. Disse infektioner skyldes det generelle immunsuppressionskompleks og bør overvejes i differentialdiagnosen i tilfælde af nedsat funktion af den transplanterede nyre og udvikling af neurologiske symptomer.

I kliniske undersøgelser af lægemidlet blev forebyggelsen af ​​udviklingen af ​​lungebetændelse forårsaget af Pneumocystis jiroveci (carini) udført i 12 måneder efter transplantationen.

Interstitiel lungesygdom bør mistænkes hos "patienter med en vedvarende klinisk præsentation af lungebetændelse, som har mislykket antibiotikabehandling og udelukker infektiøse, neoplastiske eller andre ikke-lægemiddelrelaterede processer." med en øget risiko for at udvikle denne infektion.

Samtidig administration af Certican og mikroemulsionscyclosporin hos transplanterede patienter er blevet forbundet med forhøjede serumkolesterol- og triglyceridniveauer, hvilket kan kræve passende behandling. Patienter, der får Certican, bør overvåges for hyperlipidæmi; om nødvendigt behandles med lipidsænkende midler og ordineres en passende korrigerende diæt. Det er nødvendigt at evaluere forholdet mellem risiko og fordele for patienter, der er blevet diagnosticeret med hyperlipidæmi, før behandling med immunsuppressive midler, herunder Certican, påbegyndes. Risiko/benefit-forholdet ved fortsat Certican-behandling hos patienter med svær refraktær hyperlipidæmi bør også vurderes. Patienter, der får HMG-CoA-reduktasehæmmere og/eller fibrater, bør overvåges for udvikling af rabdomyolyse og andre bivirkninger forårsaget af ovennævnte lægemidler.

Indflydelse på evnen til at udføre potentielt farlige aktiviteter, der kræver en øget koncentration af opmærksomhed og hastighed af psykomotoriske reaktioner (kørsel i bil, arbejde med bevægelige mekanismer osv.) Undersøgelser af effekten af ​​Certican på evnen til at køre bil og arbejde med mekanismer har ikke blevet gennemført.

Frigivelsesformular.

Dispergerbare tabletter 0,1 mg: 10 tabletter i blisterpakning PA/Alu/PVC. På 5, 6, 10 og 25 blister sammen med instruktionerne i en pappakning. Dispergerbare tabletter 0,25 mg: 10 tabletter i blisterpakning PA/Alu/PVC. På 5, 6, 10 og 25 blister sammen med instruktionerne i en pappakning.

Opbevaringsforhold.

På et tørt sted beskyttet mod lys ved en temperatur på ikke over 25 ° C. Lægemidlet skal opbevares utilgængeligt for børn.

Bedst før dato.

3 år. Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der er angivet på pakken.

Betingelser for udlevering fra apoteker.

Udgivet på recept.

Fabrikant. " Novartis Pharma AG, Schweiz.

Inkluderet i medicin

Inkluderet på listen (Dekret fra Den Russiske Føderations regering nr. 2782-r dateret 30. december 2014):

VED

ONLS

ATH:

L.04.A.A.18 Everolimus

Farmakodynamik:

Immunsuppressivt middel, proliferativ signalhæmmer. Sirolimus-derivat; hæmmer antigenaktiveret T-celleproliferation og dermed klonal ekspansion induceret af specifikke T-celle-interleukiner såsom interleukin 2 og interleukin 15. Hæmmer også intracellulær signalering, der normalt resulterer i celleproliferation udløst af bindingen af ​​disse vækstfaktorer T-celler med tilsvarende receptorer. Blokering af dette signal fører til standsning af celledeling på G 1-stadiet af cellecyklussen.

Farmakokinetik:

Efter oral administration nås den maksimale koncentration efter 1-2 timer Ved indtagelse af lægemidlet sammen med et meget fedtet måltid reduceres den maksimale koncentration og den systemiske eksponering med henholdsvis 60 og 16 %. Kommunikation med plasmaproteiner ~ 74%. Fordelingsvolumenet er 5,31 ± 1,52 l/kg. Biotransformation: hovedsageligt i leveren, til en vis grad i tarmvæggen ved monohydroxylering og O-dealkylering med deltagelse af CYP34 og P-glycoprotein, til to hovedinaktive metabolitter. Det findes hovedsageligt i det systemiske kredsløb. Elimination med fæces (80 % i form af metabolitter), urin (5 % i form af metabolitter). Tiden til at nå den maksimale koncentration er 1-2 timer Ved oral indtagelse i doser på 0,75 mg og 1,5 mg 2 gange dagligt er den maksimale koncentration henholdsvis 11,1 ± 4,6 og 20,3 ± 8,0 ng/ml. Den systemiske eksponering var henholdsvis 75 ± 31 og 131 ± 59 ng×h/mL. Kreatininclearance 8,8 l/t (interval - 27%). Halveringstiden er 28 ± 7 timer.

Indikationer:

Forebyggelse af nyre- og hjertetransplantationsafstødning hos voksne modtagere med lav og moderat immunologisk risiko, der får grundlæggende immunsuppressiv behandling (og glukokortikosteroider).

Udbredt og/eller metastatisk nyrecellekarcinom (med ineffektiviteten af ​​anti-angiogene terapi).

XXI.Z80-Z99.Z94.1 At have et transplanteret hjerte

XXI.Z80-Z99.Z94.0 At have en transplanteret nyre

XXI.Z80-Z99.Z94 Tilstedeværelse af transplanterede organer og væv

XIX.T80-T88.T86.2 Død og afvisning af en hjertetransplantation

XIX.T80-T88.T86.1 Død og afvisning af en nyretransplantation

Kontraindikationer:

Overfølsomhed, barndom.

Forsigtigt:

Leversvigt, kronisk nyresvigt, graviditet. For doseringsformer indeholdende laktose (valgfrit): arvelig galactoseintolerance, laktasemangel, glucose-galactose malabsorption.

Graviditet og amning:

Der er ingen data om brug under graviditet. Det bør ikke anvendes under graviditet, medmindre den forventede fordel for moderen opvejer den potentielle risiko for fosteret.

Det vides ikke, om det udskilles i human modermælk. Hvis det er nødvendigt at bruge everolimus under amning, bør spørgsmålet om at stoppe amning overvejes.

Eksperimentelle undersøgelser har vist tilstedeværelsen af ​​toksiske virkninger på reproduktion, herunder embryotoksicitet og føtotoksicitet. Det vides ikke, om der er en potentiel risiko for mennesker. Det blev vist, at og/eller dets metabolitter hurtigt trængte ind i mælken hos diegivende rotter.

Dosering og administration:

Inde kun med mad eller uden det (for minimal variabilitet) umiddelbart efter transplantation, samtidig med cyclosporin (mikroemulsion); tabletter sluges hele med et glas vand (eller i form af dispergerbare tabletter) 0,5 mg 2 gange dagligt. Efter 4-5 dage justeres doseringsregimet (baseret på den basale koncentration af everolimus).

Ved leversvigt (klasse A eller B på Child-Puge-skalaen) reduceres dosis 2 gange (sammenlignet med gennemsnitsdosis) i tilfælde, hvor der er en kombination af to af indikatorerne: bilirubin mere end 34 µmol/l , albumin mindre end 35 g/l, protrombintid mere end 1,3 ifølge INR (stigning mere end 4 s). Dosis titreres baseret på terapeutisk monitorering.

Sorte (begrænset information) kan kræve en højere dosis for at opnå samme effekt som andre patienter, der får lægemidlet i anbefalede voksendoser.

Bivirkninger:

Fra siden hæmatopoietiske og lymfatiske systemer: meget ofte - leukopeni; ofte - trombocytopeni, anæmi, koagulopati, trombotisk trombocytopenisk purpura, hæmolytisk uremisk syndrom; nogle gange - hæmolyse.

Fra siden endokrine system: nogle gange - hypogonadisme hos mænd (fald i testosteronniveauer, stigning i LH-niveauer).

Fra siden stofskifte: meget ofte - hyperkolesterolæmi, hyperlipidæmi; ofte - hypertriglyceridæmi.

Fra siden af det kardiovaskulære system: ofte - forhøjet blodtryk, lymfocele, venøs trombose.

Fra siden åndedrætsorganerne: ofte - lungebetændelse; nogle gange lungebetændelse.

Fra siden fordøjelsessystemet: ofte - mavesmerter, diarré, kvalme, opkastning; nogle gange - hepatitis, leverdysfunktion, gulsot, øget ALT, ACT, GGT.

Fra siden hud og subkutant væv: ofte - angioødem, acne, komplikationer fra operationssåret; nogle gange udslæt.

Fra siden muskuloskeletale system: nogle gange myalgi.

Fra siden urinveje: ofte - urinvejsinfektioner; nogle gange - nekrose af nyretubuli, pyelonefritis.

Andre: ofte - hævelse, smerte, virale, bakterielle og svampeinfektioner, sepsis; nogle gange sårinfektion.

I kontrollerede kliniske forsøg, hvor patienterne blev fulgt i mindst et år, blev forekomsten af ​​lymfomer eller lymfoproliferativ sygdom rapporteret i 1,4 % af tilfældene, når everolimus blev brugt sammen med andre immunsuppressiva; ondartede neoplasmer i huden (1,3%); andre former for malignitet (1,2%).

Overdosis:

Det har vist sig i eksperimentelle undersøgelser at have et lavt potentiale for akut toksicitet. Efter oral administration af lægemidlet i en dosis på 2000 mg/kg én gang blev der ikke observeret nogen dødsfald eller alvorlig toksicitet hos mus og rotter (kontrol efter værdiområde). Indberetninger om tilfælde af overdosering hos mennesker er meget begrænsede. Der er kun ét tilfældigt tilfælde af everolimus 1,5 mg hos et barn på 2 år, uden at der er observeret bivirkninger. Med en enkelt oral administration i doser op til 25 mg til patienter efter transplantation blev en acceptabel tolerabilitet af lægemidlet noteret.

Behandling: symptomatisk.

Interaktion:

Det metaboliseres med deltagelse af CYP3A4-isoenzymet, er et substrat for P-glycoprotein-bærerproteinet, derfor anbefales det ikke at bruge potente CYP3A4-hæmmere eller -inducere.

P-glykoproteinhæmmere kan reducere frigivelsen af ​​everolimus fra tarmceller og øge dens serumkoncentration.

Everolimus var en kompetitiv hæmmer af CYP3A4 og CYP2D6, hvilket potentielt øgede koncentrationer af lægemidler metaboliseret af disse enzymer. Der bør udvises forsigtighed ved samtidig administration af everolimus med CYP3A4- og CYP2D6-substrater, der har et snævert terapeutisk indeks.

Biotilgængeligheden af ​​everolimus øges signifikant ved samtidig brug af cyclosporin (en hæmmer af CYP3A4/P-glykoprotein).

Cyclosporin i form af en mikroemulsion øger den systemiske eksponering af everolimus med 168 % (46-365 %) og den maksimale koncentration med 82 % (25-158 %) sammenlignet med everolimus alene. Ved ændring af dosis af ciclosporin kan en dosisjustering af everolimus være nødvendig.

Den kliniske betydning af effekten af ​​everolimus på farmakokinetikken af ​​cyclosporin er minimal hos nyre- og hjertetransplanterede patienter, der får i form af en mikroemulsion.

Brug af everolimus efter flere doser rifampicin (CYP3A4-inducer) øger clearance af everolimus med 3 gange, reducerer den maksimale koncentration med 58 % og systemisk eksponering med 63 %.

Kombineret brug af everolimus og rifampicin anbefales ikke.

Administration af en enkelt dosis everolimus med atorvastatin (et CYP3A4-substrat) eller pravastatin (et P-glycoprotein-substrat) har ingen klinisk effekt på farmakokinetikken af ​​atorvastatin, pravastatin, everolimus eller på den samlede plasma-HMG-CoA-reduktase-bioreaktivitet. Disse resultater tager dog ikke højde for virkningen af ​​andre hæmmere af HMG-CoA-reduktase. Patienter, der får HMG-CoA-reduktasehæmmere, bør observeres for udvikling af rabdomyolyse og andre bivirkninger.

Moderate hæmmere af CYP3A4 og P-glycoprotein (, nicardipin,) kan øge koncentrationen af ​​everolimus i blodet.

CYP3A4-inducere (perikon) kan øge metabolismen af ​​everolimus og reducere dets koncentration i blodet.

Grapefrugtjuice påvirker aktiviteten af ​​cytochrom P450 og P-glycoprotein, så dets samtidige brug med everolimus bør undgås.

Under behandling med everolimus kan vaccination være mindre effektiv. Brug af levende vacciner bør undgås.

Specielle instruktioner:

Behandling bør kun administreres af klinikere med erfaring i immunsuppressiv behandling efter organtransplantation og i stand til at overvåge fuldblodskoncentrationer af everolimus.

Hos patienter med en basalkoncentration på 3 ng/ml eller mere er hyppigheden af ​​akut afstødning (nyrer og hjerter) lavere end hos patienter med en basalkoncentration på mindre end 3 ng/ml.

Hos patienter med leverinsufficiens, med samtidig brug af potente inducere og hæmmere af CYP3A4, ved skift til andre doseringsformer og/eller hvis dosis af ciclosporin er væsentligt reduceret, er det nødvendigt at kontrollere koncentrationen af ​​everolimus i blodet.

Everolimus-koncentrationerne er noget lavere med dispergerbare tabletter end med konventionelle tabletter.

Da det interagerer med everolimus, er et fald i koncentrationen af ​​sidstnævnte muligt, hvis koncentrationen af ​​cyclosporin reduceres betydeligt (basal koncentration er mindre end 50 ng / ml).

Everolimus bør ikke bruges i længere tid med fuld dosis ciclosporin. Dosisreduktion af ciclosporin påbegyndes 1 måned efter nyretransplantation, hvilket resulterer i en forbedring af nyrefunktionen.

Den anbefalede koncentration af cyclosporin (2 timer efter administration): 0-4 uger - 1000-1400 ng / ml; 5-8 uger - 700-900 ng / ml; 9-12 uger - 550-650 ng / ml; 13-52 uger - 350-450 ng/ml. I dette tilfælde skal den basale koncentration af cyclosporin være (ng / ml): 1. måned - 125-353; 3. måned - 46-216; 6. måned - 22-142; 12. måned - 33-89.

Det er meget vigtigt (i den tidlige post-transplantationsperiode), at everolimus- og ciclosporinkoncentrationerne ikke falder under det terapeutiske område for at minimere risikoen for svigt. Før dosis af ciclosporin reduceres, skal det præciseres, at ligevægtskoncentrationen af ​​everolimus er 3 ng/ml eller mere.

Der er begrænsede data om brugen af ​​everolimus, når basale ciclosporinniveauer er mindre end 50 ng/ml eller vedligeholdelsesfase ciclosporinniveauer er mindre end 350 ng/ml.

Hvis patienten ikke kan tåle en reduktion af dosis af ciclosporin, bør den efterfølgende brug af everolimus genovervejes.

Hos hjertetransplanterede patienter i vedligeholdelsesfasen bør dosis af ciclosporin reduceres for at forbedre nyrefunktionen.

Hvis nyrefunktionen forværres, eller hvis kreatininclearance er mindre end 60 ml/min, er en korrektion af behandlingsregimen nødvendig. Dosis af cyclosporin indstilles på basis af dets basale koncentration.

Ved hjertetransplantation er der begrænsede data om brugen af ​​everolimus med en basal ciclosporinkoncentration på mindre end 175 ng/ml i de første 3 måneder; mindre end 135 ng / ml - for den 6. måned; mindre end 100 ng / ml - efter 6 måneder.

Everolimus anvendes samtidig med cyclosporin i form af en mikroemulsion, basiliximab og glukokortikosteroider.

Det er nødvendigt at kontrollere koncentrationen af ​​everolimus i blodet under brug med inducere eller hæmmere af CYP3A4 og efter deres annullering.

I løbet af behandlingsperioden bør patientens tilstand overvåges for at påvise hudneoplasmer; udsættelse for UV-stråling, sollys bør minimeres, passende solbeskyttelse bør anvendes. Risikoen for hudneoplasmer er forbundet med varigheden og intensiteten af ​​immunsuppression snarere end med brugen af ​​et bestemt lægemiddel. Overdreven immunsuppression disponerer for udvikling af infektioner, især opportunistiske. Der er rapporter om fatale infektioner og sepsis.

Inden for 3 måneder efter transplantation anbefales profylakse af cytomegalovirusinfektion (hos patienter med øget risiko for at udvikle infektion).

Den kombinerede brug af everolimus med cyclosporin (mikroemulsion) øger serumkolesterol og triglycerider, hvilket kan kræve passende behandling. Patienter bør monitoreres for hyperlipidæmi, behandles med lipidsænkende lægemidler om nødvendigt og gives en passende diæt.

I tilfælde af påvisning af hyperlipidæmi ved udnævnelse af immunsuppressive lægemidler er det nødvendigt at evaluere risiko/benefit-forholdet.

Risiko/benefit-forholdet ved fortsat everolimus-behandling hos patienter med svær refraktær hyperlipidæmi bør vurderes. Patienter, der får HMG-CoA-reduktasehæmmere og/eller fibrater, bør observeres for udvikling af bivirkninger forårsaget af ovennævnte lægemidler.

Der bør udvises forsigtighed ved samtidig brug af andre lægemidler, der har en negativ effekt på nyrefunktionen. Der er begrænsede data om brugen af ​​everolimus til børn, der gennemgår nyretransplantation.

Hos patienter med leverinsufficiens bør den basale koncentration af everolimus i fuldblod overvåges nøje.

Instruktioner

L04AA18 (Everolimus)
L01XE10 (Everolimus)

Du bør rådføre dig med din læge, før du bruger EVEROLIMUS. Disse brugsanvisninger er kun til informationsformål. For mere information henvises til producentens anmærkning.

Kliniske og farmakologiske grupper

14.015 (immunsuppressivt lægemiddel)
22.011 (Antineoplastisk lægemiddel. Proteintyrosinkinasehæmmer)

farmakologisk effekt

Immunsuppressiv, proliferativ signalhæmmer. Den immunsuppressive virkning skyldes inhiberingen af ​​antigenaktiveret T-celleproliferation og følgelig den klonale ekspansion forårsaget af specifikke T-celle-interleukiner, for eksempel interleukin-2 og interleukin-15. Everolimus hæmmer den intracellulære signalvej, der normalt resulterer i celleproliferation drevet af bindingen af ​​disse T-cellevækstfaktorer til deres respektive receptorer. Blokering af dette signal fra everolimus fører til standsning af celledeling på G1-stadiet af cellecyklussen.

På molekylært niveau danner everolimus et kompleks med det cytoplasmatiske protein FKBP-12. I nærvær af everolimus hæmmes phosphorylering af p70 S6-kinase stimuleret af vækstfaktor. Da p70 S6 kinasephosphorylering er under kontrol af FRAP (såkaldt m-TOR), tyder disse data på, at everolimus-PKBP-12-komplekset binder til FRAP. FRAP er et centralt regulatorisk protein, der kontrollerer cellulær metabolisme, vækst og spredning; forstyrrelsen af ​​FRAP-funktionen forklarer således cellecyklusstoppet induceret af everolimus. Everolimus har således en anden virkningsmekanisme end cyclosporin. I prækliniske allotransplantationsmodeller har kombinationen af ​​everolimus vist sig at være mere effektiv end med begge alene.

Ud over sin effekt på T-celler hæmmer everolimus vækstfaktor-stimuleret proliferation af både hæmatopoietiske og ikke-hæmatopoietiske celler (f.eks. glatte muskelceller). Vækstfaktor-stimuleret proliferation af vaskulære glatte muskelceller, som udløses af beskadigelse af endotelceller og fører til dannelsen af ​​neointima, spiller en nøglerolle i patogenesen af ​​kronisk afstødning.

Eksperimentelle undersøgelser har vist hæmning af neointima-dannelse hos rotter med aorta-allograft.

Farmakokinetik

Efter oral administration nås Cmax efter 1-2 timer Hos patienter efter transplantation er koncentrationen af ​​everolimus i blodet proportional med dosis i dosisområdet fra 0,25 mg til 15 mg.

Forholdet mellem koncentrationen af ​​everolimus i blodet og dets koncentration i plasma varierer fra 17% til 73% og afhænger af koncentrationsværdierne i området fra 5 til 5000 ng / ml. Hos raske frivillige og patienter med moderat nedsat leverfunktion er plasmaproteinbindingen ca. 74 %. Vd i slutfasen hos patienter efter nyretransplantation, som er i vedligeholdelsesbehandling, er 342 ± 107 liter.

Everolimus er et substrat for CYP3A4 og P-glykoprotein. De vigtigste metaboliske veje identificeret hos mennesker var monohydroxylering og O-dealkylering. De to hovedmetabolitter dannes ved hydrolyse af den cykliske lacton. Ingen af ​​dem har signifikant immunsuppressiv aktivitet. I det systemiske kredsløb er hovedsageligt everolimus.

Efter administration af en enkelt dosis radioaktivt mærket everolimus til transplanterede patienter, der fik cyclosporin, blev det meste (80 %) af radioaktiviteten bestemt i fæces, en lille mængde (5 %) blev udskilt i urinen. Det uændrede stof blev ikke bestemt hverken i urinen eller i afføringen.

Hos patienter med moderat svær leverinsufficiens (Child-Pugh klasse B) steg AUC for everolimus. AUC var positivt korreleret med serumbilirubinkoncentration og forlængelse af protrombintid og negativt korreleret med serumalbuminkoncentration. Hvis bilirubinkoncentrationen var > 34 µmol/L, var protrombintiden >1,3 INR (forlængelse > 4 sek), og/eller albuminkoncentrationen var

Everolimus-clearance steg lineært med patientens alder (fra 1 til 16 år), kropsoverfladeareal (0,49-1,92 m2) og kropsvægt (11-77 kg). I ligevægtstilstanden var clearance 10,2 ± 3,0 l/h/m2, T1/2 - 30 ± 11 timer.

Hos nyre- og hjertemodtagere inden for 6 måneder efter transplantation blev der fundet en sammenhæng mellem den basale koncentration af everolimus og hyppigheden af ​​biopsi-påvist akut afstødning og trombocytopeni.

NyretransplantationC0 (ng/ml)
≤3.4
3.5-4.5
4.6-5.7
5.8-7.7
7.8-15
Ingen afvisning
68%
81%
86%
81%
91%
Trombocytopeni (10 %
9%
7%
14%
17%
HjertetransplantationC0 (ng/ml)
≤3,5
3.6-5.3
5.4-7.3
7.4-10.2
10.3-21.8
Ingen afvisning
65%
69%
80%
85%
85%
Trombocytopeni (5 %
5%
6%
8%
9%

EVEROLIMUS: DOSERING

Taget indenfor.

Den anbefalede startdosis af lægemidlet til voksne patienter med nyre- og hjertetransplantationer er 0,75 mg 2 gange om dagen. Påføring bør begynde så hurtigt som muligt efter transplantation. Den daglige dosis er opdelt i 2 doser og tages enten altid med mad eller altid uden. Tages samtidig med cyclosporin i en speciel doseringsform. Det kan være nødvendigt at justere doseringsregimet for everolimus under hensyntagen til de opnåede plasmakoncentrationer, tolerabilitet, individuelt respons på behandlingen, ændringer i samtidig lægemiddelbehandling og den kliniske situation. Korrektion af doseringsregimet kan udføres med intervaller på 4-5 dage.

Forekomsten af ​​biopsi-bevist akut afstødning var højere hos sorte end hos ikke-sorte.

Hos patienter med leverinsufficiens bør den basale koncentration af everolimus i fuldblod overvåges nøje. Hos patienter med let til moderat leverinsufficiens (Child-Pugh klasse A eller B), bør dosis reduceres til ca. 2 gange gennemsnitsdosis, når der er en kombination af to af følgende: bilirubin >34 µmol/l (> 2) mg/dl), albumin 1,3 INR (forlængelse >4 sek). Yderligere dosistitrering udføres under kontrol af koncentrationen af ​​everolimus i blodplasmaet.

lægemiddelinteraktion

Absorption og efterfølgende eliminering af everolimus kan blive påvirket af lægemidler, der interagerer med CYP3A4 og/eller P-glycoprotein. Samtidig brug af everolimus og stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4 anbefales ikke. P-glykoproteinhæmmere kan reducere frigivelsen af ​​everolimus fra tarmceller og øge serumkoncentrationen af ​​everolimus. In vitro var everolimus en kompetitiv hæmmer af CYP3A4 og CYP2D6, hvilket potentielt øgede plasmakoncentrationer af lægemidler udskilt af disse enzymer.

Biotilgængeligheden af ​​everolimus blev signifikant øget ved samtidig brug af cyclosporin (en hæmmer af CYP3A4/P-glykoprotein).

Ved undersøgelse af lægemiddelinteraktioner hos raske frivillige, som tidligere har modtaget behandling med flere doser rifampicin (en inducer af CYP3A4), viste efterfølgende brug af everolimus i en enkelt dosis en næsten 3 gange stigning i everolimus-clearance og et fald i Cmax med 58 % og AUC med 63 % (denne kombination anbefales ikke).

Moderate hæmmere af CYP3A4 og P-glykoprotein kan øge koncentrationen af ​​everolimus i blodet, inkl. antifungale midler: fluconazol; makrolidantibiotika (erythromycin); calciumkanalblokkere (verapamil, nicardipin, diltiazem); proteasehæmmere (nelfinavir, indinavir, amprenavir).

CYP3A4-inducere kan øge metabolismen af ​​everolimus og reducere koncentrationen af ​​everolimus i blodet, inkl. perikon, antikonvulsiva (carbamazepin, phenobarbital, phenytoin); lægemidler til behandling af HIV (efavirenz, nevirapin).

Grapefrugt og grapefrugtjuice påvirker aktiviteten af ​​CYP og P-glycoprotein isoenzymer, så disse juicer bør undgås, mens du tager everolimus.

Da immunsuppressiva kan interferere med responset på vaccination, kan vaccination være mindre effektiv under behandling med everolimus.

Graviditet og amning

Der er ingen data om brug under graviditet. Everolimus bør ikke anvendes under graviditet, medmindre den forventede fordel for moderen opvejer den potentielle risiko for fosteret.

Det vides ikke, om everolimus udskilles i human modermælk. Hvis det er nødvendigt at bruge everolimus under amning, bør spørgsmålet om at stoppe amning overvejes.

Eksperimentelle undersøgelser har vist tilstedeværelsen af ​​toksiske virkninger på reproduktion, herunder embryotoksicitet og føtotoksicitet. Det vides ikke, om der er en potentiel risiko for mennesker. Det er vist, at everolimus og/eller dets metabolitter hurtigt trænger ind i mælken hos diegivende rotter.

EVEROLIMUS: BIVIRKNINGER

Fra de hæmatopoietiske og lymfatiske systemer: meget ofte - leukopeni; ofte - trombocytopeni, anæmi, koagulopati, trombotisk trombocytopenisk purpura / hæmolytisk uremisk syndrom; nogle gange - hæmolyse.

Fra det endokrine system: nogle gange - hypogonadisme hos mænd (fald i testosteronniveauer, stigning i LH-niveauer).

Fra siden af ​​metabolisme: meget ofte - hyperkolesterolæmi, hyperlipidæmi; ofte - hypertriglyceridæmi.

Siden det kardiovaskulære system: ofte - øget blodtryk, lymfocele, venøs trombose.

Fra åndedrætssystemet: ofte - lungebetændelse; nogle gange lungebetændelse.

Fra fordøjelsessystemet: ofte - mavesmerter, diarré, kvalme, opkastning; nogle gange - hepatitis, leverdysfunktion, gulsot, øget ALT, ACT, GGT.

Fra siden af ​​huden og subkutant væv: ofte - angioødem, acne, komplikationer fra operationssåret; nogle gange udslæt.

Fra muskuloskeletale systemet: nogle gange - myalgi.

Fra urinsystemet: ofte - urinvejsinfektioner; nogle gange - nekrose af nyretubuli, pyelonefritis.

Andet: ofte - hævelse, smerte, virale, bakterielle og svampeinfektioner, sepsis; nogle gange sårinfektion.

I kontrollerede kliniske forsøg, hvor patienterne blev fulgt i mindst et år, blev forekomsten af ​​lymfomer eller lymfoproliferativ sygdom rapporteret i 1,4 % af tilfældene, når everolimus blev brugt sammen med andre immunsuppressiva; ondartede neoplasmer i huden (1,3%); andre former for malignitet (1,2%).

Indikationer

Forebyggelse af nyre- og hjertetransplantationsafstødning hos voksne modtagere med lav og moderat immunologisk risiko, der får grundlæggende immunsuppressiv behandling (cyclosporin og kortikosteroider).

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for everolimus, sirolimus.

specielle instruktioner

I behandlingsperioden anbefales regelmæssig overvågning af nyrefunktionen. Ved en stigning i serumkreatinin bør det overvejes at justere det immunsuppressive behandlingsregime, især at reducere dosis af ciclosporin. Forsigtighed bør udvises samtidig med andre lægemidler, der kan svække nyrefunktionen.

Samtidig administration med stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol, itraconazol, voriconazol, clarithromycin, telithromycin, ritonavir) og induktorer (f.eks. rifampicin, rifabutin) anbefales ikke, medmindre den forventede fordel ved en sådan behandling opvejer den potentielle risiko. Det anbefales at overvåge koncentrationen af ​​everolimus i fuldblod under brug med inducere eller hæmmere af CYP3A4 og efter deres seponering.

Everolimus er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion. Det anbefales, at everolimus plasmakoncentrationer overvåges nøje hos patienter med nedsat leverfunktion.

Patienter, der får immunsuppressiv behandling, inklusive everolimus, har en øget risiko for at udvikle lymfomer og andre maligne sygdomme, især i huden. Patienter bør overvåges regelmæssigt for hudlæsioner, rådes til at minimere eksponeringen for ultraviolet stråling, sollys og bruge passende solcreme.

Brug med forsigtighed til patienter med hyperlipidæmi. I behandlingsperioden bør indholdet af kolesterol og triglycerider i blodet overvåges.

Overdreven immunsuppression disponerer for udvikling af infektioner (inklusive opportunistiske). Der er rapporter om fatale infektioner og sepsis.

Patienter, der får HMG-CoA-reduktasehæmmere, kræver klinisk overvågning for rettidigt at opdage rabdomyolyse.

Levende vacciner bør ikke anvendes under behandling med everolimus.