Der er en stor gruppe af sygdomme, hvoraf en vigtig patogenetisk forbindelse er virkningen af ​​surt maveindhold på slimhinden i den øvre mave-tarmkanal (GIT). Disse er mavesår og duodenalsår (DUD); gastroøsofageal reflukssygdom (GERD); sår forbundet med ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er); kronisk gastritis med ikke-ulcus dyspepsi; symptomatiske sår ved Zollinger-Ellisons syndrom; mavesår af gastroenteroanastomose osv. En ubalance mellem faktorerne for aggression af maveindhold og de beskyttende faktorer i slimhinden i maven og tolvfingertarmen er en klassisk idé om patogenesen af ​​mavesår. Spørgsmålene om rationel farmakoterapi af syreafhængige sygdomme i den øvre mave-tarmkanal er en af ​​de mest relevante på grund af den brede udbredelse, komplekse etiopatogenese og et stort arsenal af lægemidler. Denne patologi i mave-tarmkanalen påvirker hovedsageligt mennesker i den arbejdsdygtige alder, hvilket sætter dem i kategorien af ​​ikke kun medicinske, men også socialt betydelige problemer. Imidlertid forhindrer de beskyttende mekanismer i maveslimhinden dens skade. De vigtigste beskyttende faktorer er: beskyttende slimbarriere; syntese af bikarbonater; syntese af beskyttende prostaglandiner; tilstand af regional blodgennemstrømning; antroduodenal syre bremse; epitelregenerering.

Prostaglandiner (PG) er af stor betydning for at opretholde det basale niveau af bicarbonatsekretion, og Helicobacter pylori har vist sig at være involveret i mekanismen til at reducere deres sekretion. Aggressive faktorer, der beskadiger slimhinden, omfatter: hyperproduktion af saltsyre og pepsin; slimhindeinfektion med H. pylori; skadelige virkninger af galde og bugspytkirtelsaft forbundet med nedsat bevægelighed af disse organer og udvikling af duodenogastrisk refluks. Langvarig brug af en række lægemidler er en vigtig skadelig faktor i slimhinden i maven og tolvfingertarmen. Så NSAID'er (acetylsalicylsyre, indomethacin, ketorolac, diclofenac osv.) og glukokortikosteroider (GCS) bidrager til hæmning af beskyttende faktorer: den første - ved at undertrykke syntesen af ​​prostaglandiner, den anden - ved at påvirke processerne af mikrocirkulation, regenerering og stimulering af udskillelsen af ​​saltsyre og pepsin. Således er den egentlige opgave med rationel farmakoterapi af patienter, der lider af sygdomme i mave-tarmkanalen, muligheden for at stratificere risikoen for komplikationer ved kombineret brug af lægemidler af NSAID-klassen.

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler er blandt de mest populære lægemidler og har stor betydning for praktisk sundhedspleje, da de ofte bruges i daglig lægepraksis, mange af disse lægemidler udleveres uden læges recept, det vil sige, at de er bredt tilgængelige til offentligheden.

Mere end 30 millioner mennesker i verden tager NSAID dagligt, 40% af dem er over 60 år. Ifølge prognoser vil antallet af sådanne patienter stige med befolkningens aldring i de udviklede lande og følgelig stigningen i forekomsten af ​​sygdomme til behandling af hvilke NSAID'er anvendes. Først og fremmest er der tale om degenerative sygdomme i bevægeapparatet og reumatiske læsioner af blødt væv, som ikke kun har medicinsk, men også social betydning, da de fører til langvarig invaliditet og handicap.

Farmakodynamik af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler

Den udbredte brug af NSAID'er forklares af disse lægemidlers universelle virkningsspektrum. De har antiinflammatoriske, smertestillende og febernedsættende virkninger og bringer lindring til patienter med de tilsvarende symptomer, der er noteret i mange sygdomme. På grund af deres analgetiske aktivitet udgør NSAID'er en gruppe af ikke-narkotiske (ikke-opiat) analgetika. Efter at have startet behandling med NSAID, skifter patienter med gigtsygdomme meget sjældent (ikke mere end 10% af tilfældene) til at tage simple smertestillende midler. I klinisk medicin skelnes et almindeligt fænomen - smerte, som kan være forskelligartet i dets manifestationer og årsager. Det kan forekomme som en beskyttende biologisk reaktion af kroppen. Alvorlige, uudholdelige eller langvarige smerter danner imidlertid foci af patologisk excitation, hvilket øger funktionelle og morfologiske ændringer i organer og muskuloskeletale formationer. Akutte smerter er et symptom, mens kroniske smerter i det væsentlige kan blive en sygdom i sig selv. Eksperter fra forskellige lande er enige om, at forskellene i effektiviteten af ​​NSAID'er, når de bruges som smertestillende og antiinflammatoriske lægemidler, er relativt små. Anmeldelser af flere dusin kliniske undersøgelser af forskellige lægemidler i denne gruppe for slidgigt, leddegigt, dorsopati giver ikke grundlag for at rangere disse lægemidler med hensyn til deres effektivitet.

Virkningen af ​​analgetika er rettet mod at forhindre og reducere aktiveringen af ​​primære afferenter og undertrykke transmissionen af ​​smerteimpulser på segment- og suprasegmentale niveauer. En profylaktisk tilgang til at beskytte patienten mod virkningerne af kirurgisk traume er mulig ved at ordinere NSAID'er før operationen. Mekanismen for denne effekt er forbundet med forebyggelsen af ​​central hypersensibilisering af neuroner i rygmarvens bagerste horn, virkningen af ​​NSAID'er på de perifere og centrale mekanismer for indtræden og udvikling af akut smerte, og derved forhindre patologiske neuroplastiske ændringer i rygrad. Dette eliminerer muligheden for overgang af fysiologisk smerte til patologisk (neuropatisk). Samtidig kan NSAID'er betragtes som patogenetiske midler, hvilket markant udvider og transformerer ideen om denne gruppe lægemidler, ikke kun som symptomatisk terapi.

Anvendelsesområder for NSAID'er er forskellige. De vigtigste sygdomme til behandling af, hvilke lægemidler af denne gruppe anvendes, omfatter følgende:

• gigtsygdomme: gigt (gigtfeber), leddegigt, urinsyregigt og psoriasisgigt, ankyloserende spondylitis (Bechterews sygdom), Reiters syndrom;
• ikke-reumatiske sygdomme i bevægeapparatet: slidgigt, myositis, sene-vaginitis, traumer (indenrigs, sport);
• neurologiske sygdomme (neuralgi, iskias, iskias, lumbago);
• nyre, hepatisk kolik;
• forebyggelse af arteriel trombose;
• dysmenoré;
• feber;
• smertesyndrom af forskellige ætiologier.

I øjeblikket er arsenalet af NSAID'er ret bredt. Lægemidlerne i denne gruppe er traditionelt opdelt efter deres kemiske struktur, men denne klassificering afspejler ikke egenskaberne af forskellige grupper af NSAID'er. For deres korrekte anvendelse i klinisk praksis er det vigtigt at kende forskellene i virkningsmekanismen for visse NSAID'er og derfor klassificere dem på dette grundlag.

Virkningsmekanisme af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler

I de seneste årtier er der gjort betydelige fremskridt med at studere virkningsmekanismen for NSAID'er. Altså i begyndelsen af ​​1970'erne. J. R. Vane med en gruppe forskere viste, at den smertestillende, febernedsættende og antiinflammatoriske virkning af acetylsalicylsyre skyldes undertrykkelsen af ​​PG-syntese. Det er også blevet vist, at virkningsmekanismen for NSAID er hæmningen af ​​cyclooxygenase (COX), som reducerer produktionen af ​​PG. I et komplekst sæt af reaktioner, der udgør den inflammatoriske proces, er talrige biologisk aktive stoffer involveret, som er mediatorer af inflammation. Disse indbefatter proteiner og polypeptider (kininer og kallikreiner), leukocytfaktorer (kemotaksefaktorer, interleukiner, antikeyloner, etc.), proteiner i komplementsystemet; biogene aminer (histamin og serotonin) og metaboliske produkter af arachidonsyre - eicosanoider (PG, prostacyclin, thromboxaner) og leukotriener.

NSAID'er har en deprimerende effekt på dannelsen og manifestationen af ​​virkningerne af mange af de nævnte faktorer. Imidlertid tilskrives lægemidlers virkning på aktiviteten af ​​proteiner og biogene aminer hovedsageligt sekundære virkninger. Ifølge moderne koncepter er den vigtigste og mest almindelige mekanisme for den antiinflammatoriske virkning af NSAID'er hæmningen af ​​PG-biosyntese fra arachidonsyre. Tilbage i 1970'erne. en version blev fremsat om eksistensen af ​​forskellige typer COX. Syntesen af ​​COX-1 er konstitutiv, det vil sige, at enzymet konstant udtrykkes og fungerer i væv og organer og er hovedsageligt involveret i reguleringen af ​​fysiologiske processer. Ekspressionen af ​​COX-2 (niveauet af dets aktivitet under fysiologiske forhold er meget lavt) induceres af cytokiner under vævsskade eller inflammation, og syntesen af ​​flogogene PG'er er forbundet med dets aktivitet.

NSAID'ers evne til at hæmme syntesen af ​​PG'er, der er involveret i udviklingen af ​​den patologiske proces, bestemmer deres antiinflammatoriske, analgetiske og antipyretiske virkninger. Uønskede bivirkninger af NSAID'er, såsom erosion og ulcerøse læsioner i mave-tarmkanalen, maveblødninger og nedsat nyrefunktion, udvikler sig også på grund af hæmning af dannelsen af ​​eicosanoider - prostacyclin (PG I2), PG E2 og thromboxan A2. Således er den ulcerogene aktivitet af NSAID'er forårsaget af en krænkelse af de fysiologiske funktioner af PG E2 og prostacyclin i maveslimhinden. Begge hormoner udfører en beskyttende, gastrobeskyttende funktion: de stimulerer slimproduktionen, hæmmer udskillelsen af ​​saltsyre og forbedrer vævsernæringen ved at udvide blodkarrene og forbedre mikrocirkulationen. Når man tager NSAID'er, fører undertrykkelsen af ​​PG-syntese således til udviklingen af ​​erosioner af slimhinden og dens ulcerøse læsion.

I øjeblikket er det rimeligt at klassificere NSAID'er efter deres hæmmende aktivitet mod COX-isoformer eller efter virkningsmekanismen. Ifølge en række undersøgelser hæmmer de fleste NSAID'er både COX-1 og COX-2. Selektive og ikke-selektive NSAID'er er kendetegnet ved selektiviteten af ​​virkning i forhold til hæmningen af ​​begge COX-isoformer. Ikke-selektiv undertrykker begge isoenzymer lige så selektivt - hovedsageligt COX-2. En række forfattere bemærker, at selektive COX-2-hæmmere er mindre effektive i smerte forbundet med inflammatoriske læsioner i leddene og rygsøjlen end ikke-selektive NSAID'er.

Hæmning af COX-2 betragtes som en af ​​mekanismerne for den antiinflammatoriske og analgetiske aktivitet af NSAID'er, og hæmning af COX-1 betragtes som en mekanisme til udvikling af uønskede lægemiddelreaktioner.

Det er klart, at ikke-selektive COX-hæmmere, såsom ketorolac, har den højeste analgetiske aktivitet. Selektive COX-2-hæmmere giver analgesi, der kan sammenlignes med konventionelle NSAID'er, men overgår dem ikke i analgetisk aktivitet. Forholdet mellem NSAID-aktivitet i henhold til graden af ​​COX-1 / COX-2-blokering gør det muligt at bedømme deres potentielle toksicitet: jo lavere denne værdi er, desto mere selektivt er lægemidlet for COX-2 og derfor mindre giftigt. For nimesulid er det f.eks. 0,22; for meloxicam - 0,33; diclofenac - 2,2; piroxicam - 33; indomethacin - 107. Undersøgelser har vist, at efter indtagelse af 100 mg aceclofenac blokeres COX-2-aktiviteten i humane neutrofiler med mere end 97 % og COX-1-aktiviteten med 46 %; ved indtagelse af 75 mg diclofenac var dette forhold henholdsvis 97 og 82 %.

Klassificering af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler

Klassificeringen af ​​NSAID'er efter virkningsmekanismen er generelt accepteret.

• Selektive COX-1 hæmmere:
  • acetylsalicylsyre i lave doser (0,1-0,2 g pr. dag).
  • Ikke-selektive hæmmere af COX-1 og COX-2:
• acetylsalicylsyre i høje doser (1,0-3,0 g pr. dag eller mere); phenylbutazon; ibuprofen; ketoprofen; naproxen; nifluminsyre; piroxicam; lornoxicam; diclofenac; aceclofenac; indomethacin og en række andre NSAID'er.
  • Selektive COX-2 hæmmere:
• meloxicam; nimesulid.
  • Meget selektive COX-2-hæmmere:
• celecoxib; etoricoxib.

Selektive COX-3-hæmmere (?):
• acetaminophen; metamizol natrium.

I øjeblikket er undersøgelser af selektiviteten af ​​virkningen af ​​NSAID'er i gang.

Farmakokinetik af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler

Et vigtigt kendetegn, der også påvirker lægemidlers farmakodynamik, er farmakokinetikken af ​​NSAID'er.

Når det tages oralt, absorberes alle lægemidler i denne gruppe godt (op til 80-90 % eller mere) i den øvre del af tarmen, men for individuelle lægemidler kan absorptionshastigheden og tiden til at nå den maksimale plasmakoncentration variere betydeligt.

De fleste NSAID'er er derivater af svage organiske syrer. På grund af deres sure egenskaber har disse lægemidler (og/eller deres metabolitter) en høj affinitet for proteiner - de binder til plasmaproteiner med mere end 90%. Den høje affinitet for plasmaproteiner er årsagen til den konkurrencedygtige fortrængning af lægemidler fra andre grupper fra associeringen med albumin. Metabolismen af ​​NSAID'er sker hovedsageligt i leveren ved glukuronidering. En række lægemidler (diclofenac, aceclofenac, ibuprofen, piroxicam, celecoxib) er præ-hydroxyleret med deltagelse af cytochrom P-450 (hovedsageligt CYP2C9 isoenzymer). Metabolitter og restmængder af lægemidlet i uændret form udskilles af nyrerne med urin og i mindre grad af leveren med galde.

T½ af lægemidlet i plasma og i fokus for inflammation (for eksempel i ledhulen) er også forskellig, især for diclofenac er de henholdsvis 2-3 timer og 8 timer. Det er grunden til, at varigheden af ​​den antiinflammatoriske virkning ikke altid korrelerer med clearance af lægemidlet fra plasma.

De fleste NSAID'er, både selektive og ikke-selektive, er meget aktive, men relativt sikre lægemidler på grund af deres distribution og metabolisme. De trænger let ind og akkumuleres i betændt væv, men fjernes hurtigt fra det centrale rum, herunder blodet, karvæggen, hjertet og nyrerne, hvilket reducerer muligheden for bivirkninger (ADR'er).

Bivirkninger ved brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler

På trods af den utvivlsomme kliniske effekt har brugen af ​​NSAID'er sine begrænsninger. Dette skyldes, at selv kortvarig brug af disse lægemidler i små doser kan føre til udvikling af bivirkninger, som forekommer i omkring 25 % af tilfældene, og i 5 % af patienterne kan være en alvorlig trussel mod livet. Risikoen for bivirkning er især høj hos ældre og senile mennesker, som udgør mere end 60 % af NSAID-brugere.

En betydelig del af disse patienter har en og oftere flere samtidige sygdomme (arteriel hypertension, diabetes mellitus, angina pectoris osv.), som markant øger risikoen for komplikationer.

Det er nu blevet vist, at op til 50 % af alle atypiske farmakologiske reaktioner - lægemiddelsvigt eller bivirkninger - kan associeres med de genetiske karakteristika hos patienter, nemlig med polymorfe regioner af proteingener, der er involveret i lægemidlers farmakokinetik eller farmakodynamik, de såkaldte polymorfe markører eller allelvarianter. For NSAID'er er dette kandidatgen CYP2C9, som koder for hovedenzymet for NSAID-biotransformation i leveren. I den forbindelse er der i de senere år blevet henledt særlig opmærksomhed på problemet med sikker brug af NSAID, mens den vigtigste negative egenskab ved alle lægemidler i denne gruppe er den høje risiko for at udvikle bivirkninger fra mave-tarmkanalen (tabel).

Hos 30-40% af patienterne, der modtager NSAID'er, noteres dyspeptiske lidelser, hos 10-20% - erosion og sår i maven og tolvfingertarmen, hos 2-5% - blødning og perforation.

På trods af nye kontraindikationer og risici forbliver traditionelle NSAID'er og selektive COX-2-hæmmere grundpillen i behandlingen af ​​smerter, betændelse og feber. Når man vurderer sikkerheden af ​​NSAID'er, skal det huskes, at sådanne risikofaktorer som arteriel hypertension, dyslipidæmi, diabetes mellitus, rygning, overvægt er mere farlige med hensyn til udvikling af komplikationer end brugen af ​​lægemidler.

Nimesulide: sikkerhed ved brug

Et af de mest almindeligt anvendte lægemidler fra NSAID-gruppen er nimesulid.

Nimesulide (Nise ®) er en selektiv COX-2-hæmmer, som bestemmer lægemidlets aktive antiinflammatoriske og smertestillende virkning og samtidig dets høje sikkerhed.

Da lægemidlet kun i ringe grad hæmmer aktiviteten af ​​COX-1 og har ringe effekt på dannelsen af ​​drivhusgasser under fysiologiske forhold, reduceres risikoen for bivirkninger. I modsætning til de fleste COX-2 selektive midler har nimesulid en kraftig antipyretisk effekt. Antihistamin, antibradykinin og chondrobeskyttende virkninger af nimesulid er også bemærket.

Lægemidlet absorberes fuldstændigt og ret hurtigt fra mave-tarmkanalen, den maksimale koncentration i blodplasmaet nås 1,5-2,5 timer efter indtagelse. Det gennemgår virkningen af ​​den første passage gennem leveren. Plasmaproteinbinding er 95-99%. Det trænger godt ind i det sure miljø i fokus for inflammation (koncentrationen er 40% af plasma), ledvæske (43%). Trænger let gennem histoematiske barrierer. Nimesulid metaboliseres aktivt i leveren, hovedmetabolitten - 4-hydroxynimesulid (25% af dosis) - har lignende farmakologisk aktivitet, udskilles af nyrerne (65%) og leveren med galde (35%). T½ er 1,5-5 timer.

Indikationer for udnævnelsen af ​​nimesulide er: leddegigt, gigt ved gigt og forværring af gigt, psoriasisgigt, ankyloserende spondylitis, osteochondrose med radikulært syndrom, radiculitis, iskiasneuritis, lumbago, stivhedsbetændelse, vævsbetændelse, osteoartitis, vævsbetændelse. og bevægeapparatet (skader og rupturer af ledbånd, blå mærker).

Bord. Bivirkninger bemærket, når du tager ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler

Organ eller organsystem	Bivirkninger	Hyppighed af forekomst, %
Mavetarmkanalen	kvalme, opkastning, diarré, forstoppelse; erosion og mavesår i maven og tolvfingertarmen; esophagitis; indsnævringer	10–50
	Gastrointestinal blødning; erosion af tyndtarmen	1–5
Lever	Levertoksicitet, hepatitis, leversvigt	1–5
Det kardiovaskulære system	Øget blodtryk, væskeophobning og øget blodvolumen	1–5
nyrer	Nefropati, nedsat glomerulær filtration og tubulær funktion, væskeophobning i kroppen, ødem, nedsat natriumudskillelse på grund af diuretika, interstitiel nefritis	1–5
Blod	anæmi; undertrykkelse af hæmatopoiesis i knoglemarven - leukopeni og agranulocytose; e	<1
Åndedrætsorganerne	Forværring af bronkial astma hos patienter med rhinitis, næsepolypper og nældefeber (Vidal syndrom)	<1
centralnervesystemet	Hovedpine, forvirring, hallucinationer, depression, tremor, tinnitus, svimmelhed, giftig amblyopi	1–5
	Aseptisk meningitis	0,01
Immunsystemet	Overfølsomhed: nældefeber, hududslæt, kløe, pneumonitis	<1
Andre organer	Ototoksicitet, stomatitis, vaskulitis, infertilitet, bruskskader	<1

Nimesulide er effektivt ved osteochondrose, slidgigt, smertesyndrom af forskellig oprindelse, herunder smerter i den postoperative periode, skader, artralgi, myalgi, algomenoré, tandpine og hovedpine; feber af forskellig oprindelse, herunder infektionssygdomme og inflammatoriske sygdomme.

Indeni er nimesulid ordineret til voksne i en dosis på 0,1 g 2 gange om dagen, den maksimale daglige dosis er 0,2 g. Til ekstern brug frigives lægemidlet i form af en gel, påføres, fordeler et tyndt lag, 3- 4 gange om dagen.

Af de uønskede virkninger kan nimesulid forårsage dyspeptiske lidelser, sjældent - erosive og ulcerative læsioner af mave-tarmslimhinden, øget aktivitet af levertransaminaser, hovedpine, svimmelhed, trombocytopeni, leukopeni og allergiske reaktioner. En analyse af risikoen for at udvikle gastrointestinal blødning, mens man tager NSAID'er i en storstilet klinisk og epidemiologisk undersøgelse viste, at ud af 2813 (7193 patienter var inkluderet i kontrolgruppen) episoder af denne komplikation, var nimesulid en af ​​de sikreste. Den relative risiko for blødning for nimesulid var 3,2, for diclofenac - 3,7, for meloxicam - 5,7, for rofecoxib - 7,2. Nimesulid er blevet aktivt undersøgt i Rusland. En gennemgang af russiske kliniske forsøg, som bestemte den sammenlignende effektivitet og sikkerhed af dette lægemiddel for perioden fra 1995 til 2009, omfatter 21 undersøgelser (1590 patienter), hvor nimesulid blev administreret i en dosis på 200 til 400 mg/dag i en periode på 7 dage til 12 måneder.

Lægemidlet viste signifikant signifikant sikkerhed: der var ingen så farlige komplikationer fra mave-tarmkanalen som blødning eller perforering af såret. Mavesår og duodenalsår blev påvist hos 13,3 % af de undersøgte patienter, hvilket er ca. 1/3 mindre end ved brug af klassiske ikke-selektive NSAID'er.

Et vigtigt spørgsmål om sikker brug af nimesulid er vurderingen af ​​dets effekt på leverfunktionen. I gennemsnit forekommer alvorlige hepatotoksiske komplikationer, manifesteret af klinisk udtalte kolestatiske og cytolytiske syndromer eller akut leversvigt, på baggrund af regelmæssig brug af NSAID'er hos omkring 1 ud af 10 tusinde patienter. I løbet af de sidste 5 år har diskussionen om problemet med nimesulid levertoksicitet været under særlig kontrol, især af europæiske tilsynsmyndigheder. På nuværende tidspunkt er der truffet en kompromisbeslutning om at anbefale brugen af ​​nimesulid i EU-landene med en kursusaftale i gennemsnit på op til 15 dage og ved en dosis, der ikke overstiger 200 mg/dag, bestemmes videre administration af lægemidlet pr. den behandlende læge individuelt. Generelt understreger den endelige konklusion fra EMEA (European Medicines Agency - European Medicines Agency) vedrørende nimesulid den positive sikkerhedsprofil af nimesulid. Det er lovende at udvikle og vedligeholde et lægemiddelovervågningssystem i vores land for en pålidelig vurdering af alle alvorlige bivirkninger på baggrund af brugen af ​​NSAID'er, herunder virkningen af ​​nimesulid på leverens funktionelle tilstand. I øjeblikket viser en analyse af de tilgængelige litteraturdata om Den Russiske Føderation, at nimesulides hepatotoksicitet ikke adskiller sig fra andre medlemmer af NSAID-klassen. Samtidig har nimesulid en positiv farmakoøkonomisk profil, som gør det tilgængeligt for alle patienter i behov.

Konklusion

Rationel farmakoterapi af patienter med komorbid patologi, der lider af både gastrointestinale sygdomme og patologi i muskuloskeletale systemet, symptomatisk terapi af smerte og inflammatorisk syndrom bør således udføres under hensyntagen til en personlig tilgang til patienten og et rationelt valg af lægemidler.

Dette er tydeligst manifesteret, når du tager NSAID'er, glukokortikosteroider, benzodiazepiner, antibiotika (ciprofloxacin, tetracyclin, metronidazol, nitrofurantoin), anti-tuberkuloselægemidler (isoniazid), theophyllin, digoxin, quinidin, warfarin, phenytoin, jernsulfat, etc. , farmakodynamiske egenskaber, klinisk effekt og sikkerhed hjælper med at forbedre prognosen for sygdommen, patientens livskvalitet og øge patientens tilslutning til terapi.

Nimesulide (Nise ®) er et af de mest undersøgte lægemidler i NSAID-klassen, som har en positiv farmakoøkonomisk profil med et ret højt niveau af effektivitet og sikkerhed. For at øge effektiviteten af ​​behandlingen anbefales det at bruge lægemidler af NSAID-klassen i de laveste effektive doser og om muligt i det kortest mulige forløb. Brug af lægemidler baseret på principperne for evidensbaseret medicin, en omfattende vurdering af lægemiddelinteraktioner samt en omfattende vurdering af ADR-risikofaktorer er grundlaget for at forbedre effektiviteten og sikkerheden af ​​kompleks farmakoterapi ved brug af NSAID.

Liste over brugt litteratur

1. Karateev A.E., Yakhno N.N., Lazebnik L.B. og osv. Brugen af ​​ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler. M.: IMA-Press, 2009. 167 s.
2. Ignatov Yu.D., Kukes V.G., Mazurov V.I. Klinisk farmakologi af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler. M.: GEOTAR-Media, 2010. 262 s.
3. Gillis J.C., Brogden R.N. Ketorolak. En revurdering af dets farmakodinamiske og farmakokinetiske egenskaber og terapeutisk anvendelse i smertebehandling // Lægemidler. 1997 bind. 53. nr. 1. S. 139-188.
4. Konstan M.W., Byard P.J., Hoppel C.L. et al. Effekt af højdosis ibuprofen hos patienter med cystisk fibrose // N. Engl. J. Med. 1995 bind. 332. nr. 13. S. 848-854.
5. Nasonov E.L. Udsigter for brugen af ​​et nyt ikke-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel nimesulid // Klinisk farmakologi og terapi. 1999. nr. 8 (1). s. 65-69.
6. Laurence D.R., Bennett P.N.. Klinisk farmakologi. 7. udg. Edinburgh: Churcill Livingstone, 1992.
7. Noble S., Balfour J.A. Meloxicam // Lægemidler. 1996 bind. 51. nr. 3. S. 424-430.
8. Folomeeva O.M., Erdes Sh. Sociale aspekter af reumatiske sygdomme i Rusland. Moderne metoder til diagnose og behandling af reumatiske sygdomme. M., 2006. S. 14-20.
9. Espinosa L., Lipani J., Polen M. et al. Perforeringer, sår og blødninger i et stort, randomiseret, multicenter forsøg med namubeton sammenlignet med diclofenac, ibuprofen, naproxen og piroxicam // Rev. Esp. Reumatol. 1993. nr. 20 (Suppl. I). S. 324.
10. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Risiko for nyresvigt forbundet med brugen af ​​acetaminophen, aspirin og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler // N. Engl. J. Med. 1994 bind. 331. nr. 25. S. 1675-1679.
11. Nasonov E.L. Specifikke inhibitorer af cyclooxygenase 2 og inflammation: udsigter for brugen af ​​Celebrex // Russian Rheumatology. 1999. nr. 4. C. 2-13.
12. Insel P.A. Analgetiske-antipyretiske og antiinflammatoriske midler og lægemidler anvendt i behandlingen af ​​gigt // Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. 9. udgave, New York: McGraw-Hill, 1996. P. 617-657.
13. Brooks P.M., Dag R.O. Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler - forskelle og ligheder // N. Engl. J. Med. 1991 bind. 324. nr. 24. S. 1716-1725.
14. Guslandi M. Gastrisk toksicitet af trombocythæmmende behandling med lavdosis aspirin // Lægemidler. 1997 bind. 53. Nr. 1. S. 1-5.
15. Champion G.D., Feng P.H., Azuma T. et al. NSAID-induceret gastrointestinal skade Epidemiologi, risiko og forebyggelse, med en evaluering af misoprostols rolle. Et Asien-Stillehavsperspektiv og konsensus // Narkotika. 1997 bind. 53. nr. 1. S. 6-19.

Ris. en. Metabolisme af arachidonsyre

PG har alsidig biologisk aktivitet:

a) er mediatorer af det inflammatoriske respons: forårsage lokal vasodilatation, ødem, ekssudation, migration af leukocytter og andre effekter (hovedsageligt PG-E 2 og PG-I 2);

6) sensibilisere receptorer til mediatorer af smerte (histamin, bradykinin) og mekaniske påvirkninger, sænker tærsklen for smertefølsomhed;

i) øge følsomheden af ​​de hypothalamus centre for termoregulering til virkningen af ​​endogene pyrogener (interleukin-1 og andre) dannet i kroppen under påvirkning af mikrober, vira, toksiner (hovedsageligt PG-E 2).

I de senere år er det blevet fastslået, at der er mindst to cyclooxygenase-isoenzymer, der hæmmes af NSAID'er. Det første isoenzym - COX-1 (COX-1 - engelsk) - styrer produktionen af ​​prostaglandiner, som regulerer integriteten af ​​mave-tarmslimhinden, blodpladefunktionen og nyrernes blodgennemstrømning, og det andet isoenzym - COX-2 - er involveret i syntese af prostaglandiner under betændelse. Desuden er COX-2 fraværende under normale forhold, men dannes under påvirkning af nogle vævsfaktorer, der initierer en inflammatorisk reaktion (cytokiner og andre). I denne forbindelse antages det, at den antiinflammatoriske virkning af NSAID'er skyldes COX-2-hæmning, og deres uønskede reaktioner skyldes COX-hæmning, er klassificeringen af ​​NSAID'er efter selektivitet for forskellige former for cyclooxygenase præsenteret i. Forholdet mellem aktiviteten af ​​NSAID'er i form af blokering af COX-1 / COX-2 gør det muligt at bedømme deres potentielle toksicitet. Jo mindre denne værdi er, desto mere selektivt er lægemidlet i forhold til COX-2 og dermed mindre giftigt. For eksempel er det for meloxicam 0,33, diclofenac - 2,2, tenoxicam - 15, piroxicam - 33, indomethacin - 107.

Tabel 2. Klassificering af NSAID'er efter selektivitet for forskellige former for cyclooxygenase
(Narkotikaterapiperspektiver, 2000, med tilføjelser)

Andre virkningsmekanismer for NSAID'er

Den antiinflammatoriske virkning kan være forbundet med hæmning af lipidperoxidation, stabilisering af lysosommembraner (begge disse mekanismer forhindrer skade på cellulære strukturer), et fald i dannelsen af ​​ATP (energiforsyningen af ​​den inflammatoriske reaktion falder), hæmning af neutrofil aggregering (frigivelsen af ​​inflammatoriske mediatorer fra dem er svækket), hæmning af produktionen af ​​rheumatoid faktor hos patienter med rheumatoid arthritis. Den smertestillende effekt er til en vis grad forbundet med en krænkelse af ledningen af ​​smerteimpulser i rygmarven ().

Hovedvirkninger

Anti-inflammatorisk effekt

NSAID'er undertrykker overvejende eksudationsfasen. De mest kraftfulde lægemidler -,, - virker også på spredningsfasen (reducerer kollagensyntesen og den tilhørende vævssklerose), men svagere end på den eksudative fase. NSAID'er har praktisk talt ingen effekt på forandringsfasen. Med hensyn til anti-inflammatorisk aktivitet er alle NSAID'er ringere end glukokortikoider., som ved at hæmme enzymet phospholipase A 2 hæmmer metabolismen af ​​phospholipider og forstyrrer dannelsen af ​​både prostaglandiner og leukotriener, som også er de vigtigste mediatorer af inflammation ().

Smertestillende effekt

I højere grad viser det sig med smerter af lav og moderat intensitet, som er lokaliseret i muskler, led, sener, nervestammer samt ved hovedpine eller tandpine. Ved stærke viscerale smerter er de fleste NSAID'er mindre effektive og ringere i styrke i forhold til den smertestillende virkning af lægemidler i morfingruppen (narkotiske analgetika). Samtidig har en række kontrollerede studier vist en ret høj smertestillende aktivitet,,, med kolik og postoperative smerter. Effektiviteten af ​​NSAID'er ved nyrekolik, som forekommer hos patienter med urolithiasis, er i høj grad forbundet med hæmning af produktionen af ​​PG-E 2 i nyrerne, et fald i nyrernes blodgennemstrømning og urindannelse. Dette fører til et fald i trykket i nyrebækkenet og urinlederne over obstruktionsstedet og giver en langsigtet analgetisk effekt. Fordelen ved NSAID frem for narkotiske analgetika er, at de deprimer ikke åndedrætscentret, fremkald ikke eufori og stofafhængighed, og ved kolik betyder det også noget, at de ikke har en krampagtig effekt.

Antipyretisk virkning

NSAID virker kun mod feber. De påvirker ikke normal kropstemperatur, hvilket er hvordan de adskiller sig fra "hypoterme" lægemidler (chlorpromazin og andre).

Antiaggregatorisk effekt

Som et resultat af inhibering af COX-1 i blodplader undertrykkes syntesen af ​​den endogene proaggregant thromboxan. Det har den stærkeste og længste antiaggregatoriske aktivitet, som irreversibelt undertrykker en blodplades evne til at aggregere i hele dens levetid (7 dage). Den antiaggregerende virkning af andre NSAID'er er svagere og reversibel. Selektive COX-2-hæmmere påvirker ikke blodpladeaggregation.

Immunsuppressiv effekt

Det udtrykkes moderat, manifesterer sig ved langvarig brug og har en "sekundær" karakter: ved at reducere permeabiliteten af ​​kapillærer gør NSAID'er det vanskeligt for immunkompetente celler at komme i kontakt med antigenet og kontakten af ​​antistoffer med substratet.

FARMAKOKINETIK

Alle NSAID'er absorberes godt i mave-tarmkanalen. Næsten fuldstændig bundet til plasmaalbumin, mens de fortrænger nogle andre lægemidler (se kapitel), og hos nyfødte - bilirubin, som kan føre til udvikling af bilirubinencefalopati. De farligste i denne henseende er salicylater og. De fleste NSAID'er trænger godt ind i ledvæsken i leddene. NSAID'er metaboliseres i leveren og udskilles gennem nyrerne.

INDIKATIONER FOR BRUG

1. Gigtsygdomme

Gigt (gigtfeber), reumatoid arthritis, urinsyregigt og psoriasisgigt, ankyloserende spondylitis (Bekhterevs sygdom), Reiters syndrom.

Man skal huske på, at ved leddegigt har NSAID'er kun symptomatisk effekt uden at påvirke sygdomsforløbet. De er ikke i stand til at stoppe udviklingen af ​​processen, forårsage remission og forhindre udviklingen af ​​leddeformitet. Samtidig er den lettelse, som NSAID'er giver patienter med leddegigt, så betydelig, at ingen af ​​dem kan undvære disse lægemidler. Med store kollagenoser (systemisk lupus erythematosus, sklerodermi og andre) er NSAID'er ofte ineffektive.

2. Ikke-rheumatiske sygdomme i bevægeapparatet

Slidgigt, myositis, tendovaginitis, traumer (hjem, sport). Ofte, under disse forhold, er brugen af ​​lokale doseringsformer af NSAID'er (salver, cremer, geler) effektiv.

3. Neurologiske sygdomme. Neuralgi, iskias, iskias, lænd.

4. Nyre, hepatisk kolik.

5. Smertesyndrom forskellige ætiologier, herunder hovedpine og tandpine, postoperative smerter.

6. Feber(som regel ved en kropstemperatur over 38,5 ° C).

7. Forebyggelse af arteriel trombose.

8. Dysmenoré.

NSAID'er bruges ved primær dysmenoré til at lindre smerter forbundet med en stigning i livmodertonus på grund af hyperproduktion af PG-F 2a. Ud over den smertestillende effekt af NSAID'er reducerer de mængden af ​​blodtab.

En god klinisk effekt blev bemærket ved brug, og især dets natriumsalt,,,. NSAID-præparater ordineres ved den første tilsynekomst af smerte i et 3-dages kursus eller på tærsklen til menstruation. Bivirkninger, givet kortvarig brug, er sjældne.

KONTRAINDIKATIONER

NSAID'er er kontraindiceret i erosive og ulcerative læsioner i mave-tarmkanalen, især i det akutte stadium, alvorlige krænkelser af lever og nyrer, cytopenier, individuel intolerance, graviditet. Hvis det er nødvendigt, er de sikreste (men ikke før fødslen!) små doser ().

I øjeblikket er et specifikt syndrom blevet identificeret - NSAID-gastroduodenopati(). Det er kun delvist forbundet med den lokale skadelige virkning af NSAID'er (de fleste af dem er organiske syrer) på slimhinden og skyldes hovedsageligt hæmning af COX-1 isoenzymet som følge af lægemidlers systemiske virkning. Derfor kan der opstå gastrotoksicitet ved enhver administrationsvej for NSAID'er.

Nederlaget for maveslimhinden forløber i 3 trin:
1) inhibering af syntesen af ​​prostaglandiner i slimhinden;
2) reduktion af prostaglandin-medieret produktion af beskyttende slim og bicarbonater;
3) udseendet af erosioner og sår, som kan være kompliceret af blødning eller perforering.

Skader er oftere lokaliseret i maven, hovedsageligt i antrum eller prepyloric region. Kliniske symptomer ved NSAID-gastroduodenopati er fraværende hos næsten 60 % af patienterne, især ældre, hvorfor diagnosen i mange tilfælde stilles med fibrogastroduodenoskopi. Samtidig opdages slimhindeskader ikke hos mange patienter med dyspeptiske lidelser. Fraværet af kliniske symptomer ved NSAID-gastroduodenopati er forbundet med lægemidlers analgetiske virkning. Derfor betragtes patienter, især ældre, som ikke oplever bivirkninger fra mave-tarmkanalen ved langvarig brug af NSAID'er, som en gruppe med øget risiko for at udvikle alvorlige komplikationer af NSAID gastroduodenopati (blødning, svær anæmi) og kræver især omhyggelig overvågning, herunder endoskopisk forskning (1).

Risikofaktorer for gastrotoksicitet: kvinder, alder over 60 år, rygning, alkoholmisbrug, familiehistorie med ulcerøs sygdom, samtidig alvorlig kardiovaskulær sygdom, samtidig brug af glukokortikoider, immunsuppressiva, antikoagulantia, langvarig NSAID-behandling, høje doser eller samtidig brug af to eller flere NSAID'er. Har den største gastrotoksicitet, og ().

Metoder til forbedring af tolerabiliteten af ​​NSAID'er.

I. Samtidig administration af lægemidler beskytter slimhinden i mave-tarmkanalen.

Ifølge kontrollerede kliniske forsøg er den syntetiske analog af PG-E 2, misoprostol, yderst effektiv, hvilket kan forhindre udvikling af sår både i maven og i tolvfingertarmen (). Kombinationer af NSAID'er og misoprostol er tilgængelige (se nedenfor).

Tabel 3 Den beskyttende virkning af forskellige lægemidler mod NSAID-inducerede sår i mave-tarmkanalen (Ifølge Champion G.D. et al., 1997 () med tilføjelser)

+ forebyggende effekt
0 ingen forebyggende effekt
– effekt ikke specificeret
* nyere data tyder på, at famotidin er effektivt ved høje doser

Protonpumpehæmmeren omeprazol har omtrent samme effekt som misoprostol, men tolereres bedre og lindrer hurtigere refluks, smerter og fordøjelsesforstyrrelser.

H 2 -blokkere er i stand til at forhindre dannelsen af ​​duodenalsår, men er som regel ineffektive mod mavesår. Der er dog tegn på, at høje doser af famotidin (40 mg to gange dagligt) reducerer forekomsten af ​​både mavesår og duodenalsår.

Ris. 2. Algoritme til forebyggelse og behandling af NSAID-gastroduodenopati.
Ved Loeb D.S. et al., 1992 () med tilføjelser.

Det cytobeskyttende lægemiddel sucralfat reducerer ikke risikoen for mavesår, og dets virkning på duodenalsår er ikke fuldt ud fastlagt.

II. Ændring af taktikken ved brug af NSAID'er, som involverer (a) dosisreduktion; (b) skift til parenteral, rektal eller topisk administration; (c) at tage enterisk opløselige dosisformer; (d) brug af prodrugs (f.eks. sulindac). Men på grund af det faktum, at NSAID-gastroduodenopati ikke er så meget en lokal som en systemisk reaktion, løser disse tilgange ikke problemet.

III. Brugen af ​​selektive NSAID'er.

Som nævnt ovenfor er der to cyclooxygenase-isoenzymer, der blokeres af NSAID'er: COX-2, som er ansvarlig for produktionen af ​​prostaglandiner under betændelse, og COX-1, som styrer produktionen af ​​prostaglandiner, der opretholder integriteten af ​​mave-tarmslimhinden, renal blodgennemstrømning og blodpladefunktion. Derfor bør selektive COX-2-hæmmere forårsage færre bivirkninger. De første sådanne stoffer er og. Kontrollerede undersøgelser udført hos patienter med leddegigt og slidgigt har vist, at de tolereres bedre end og ikke er ringere end dem med hensyn til effektivitet ().

Udviklingen af ​​et mavesår hos en patient kræver afskaffelse af NSAID'er og brug af antiulcusmedicin. Fortsat brug af NSAID'er, for eksempel ved leddegigt, er kun mulig på baggrund af parallel administration af misoprostol og regelmæssig endoskopisk overvågning.

II. NSAID'er kan have en direkte effekt på nyreparenkymet, hvilket forårsager interstitiel nefritis(såkaldt "analgetisk nefropati"). Den farligste i denne henseende er phenacetin. Alvorlig skade på nyrerne op til udvikling af alvorlig nyresvigt er mulig. Udvikling af akut nyresvigt ved brug af NSAID som følge af alvorlig allergisk interstitiel nefritis.

Risikofaktorer for nefrotoksicitet: alder over 65 år, levercirrhose, tidligere nyrepatologi, fald i cirkulerende blodvolumen, langvarig brug af NSAID, samtidig brug af diuretika.

Hæmatotoksicitet

Mest typisk for pyrazolidiner og pyrazoloner. De mest formidable komplikationer i deres anvendelse - aplastisk anæmi og agranulocytose.

koagulopati

NSAID'er hæmmer trombocytaggregation og har en moderat antikoagulerende virkning ved at hæmme dannelsen af ​​prothrombin i leveren. Som følge heraf kan der udvikles blødninger, oftere fra mave-tarmkanalen.

Hepatotoksicitet

Der kan være ændringer i aktiviteten af ​​transaminaser og andre enzymer. I alvorlige tilfælde - gulsot, hepatitis.

Overfølsomhedsreaktioner (allergier)

Udslæt, angioødem, anafylaktisk shock, Lyell og Stevens-Johnsons syndromer, allergisk interstitiel nefritis. Hudmanifestationer observeres oftere ved brug af pyrazoloner og pyrazolidiner.

Bronkospasme

Som regel udvikles det hos patienter med bronkial astma og oftere, når de tager aspirin. Dets årsager kan være allergiske mekanismer, såvel som hæmning af syntesen af ​​PG-E 2, som er en endogen bronkodilatator.

Forlængelse af graviditeten og forsinkelse i fødslen

Denne effekt skyldes det faktum, at prostaglandiner (PG-E 2 og PG-F 2a ) stimulerer myometriet.

KONTROLLER TIL LANGVARIG BRUG

Mavetarmkanalen

Patienter bør advares om symptomer på læsioner i mave-tarmkanalen. Hver 1-3 måned skal der udføres en fækal okkult blodprøve (). Hvis det er muligt, udføre periodisk fibrogastroduodenoskopi.

Rektale stikpiller med NSAID bør anvendes til patienter, der er blevet opereret i den øvre mave-tarmkanal, og til patienter, der får flere lægemidler på samme tid. De bør ikke bruges til betændelse i endetarmen eller anus og efter nylig anorektal blødning.

Tabel 4 Laboratorieovervågning for langtidsbrug af NSAID'er

nyrer

Det er nødvendigt at overvåge udseendet af ødem, måle blodtrykket, især hos patienter med hypertension. En gang hver 3. uge udføres en klinisk urinprøve. Hver 1-3 måned er det nødvendigt at bestemme niveauet af serumkreatinin og beregne dets clearance.

Lever

Ved langvarig administration af NSAID'er er det nødvendigt straks at identificere kliniske tegn på leverskade. Hver 1-3 måned skal leverfunktionen monitoreres, transaminaseaktiviteten skal bestemmes.

hæmatopoiesis

Sammen med klinisk observation bør der udføres en klinisk blodprøve en gang hver 2.-3. uge. Særlig kontrol er nødvendig ved ordinering af pyrazolon og pyrazolidinderivater ().

REGLER FOR ADMINISTRATION OG DOSERING

Individualisering af lægemiddelvalg

For hver patient bør det mest effektive lægemiddel med den bedste tolerance vælges. Desuden kan dette være ethvert NSAID, men som antiinflammatorisk er det nødvendigt at ordinere et lægemiddel fra gruppe I. Patienternes følsomhed over for NSAID'er af selv en kemisk gruppe kan variere meget, så ineffektiviteten af ​​et af lægemidlerne betyder ikke ineffektiviteten af ​​gruppen som helhed.

Ved brug af NSAID i reumatologi, især ved udskiftning af et lægemiddel med et andet, skal det tages i betragtning, at udviklingen af ​​den anti-inflammatoriske effekt halter efter smertestillende. Sidstnævnte er noteret i de første timer, mens anti-inflammatorisk - efter 10-14 dage med regelmæssig indtagelse, og når ordineret eller oxycams endnu senere - på 2-4 uger.

Dosering

Ethvert nyt lægemiddel til denne patient skal ordineres først. ved den laveste dosis. Med god tolerance efter 2-3 dage øges den daglige dosis. Terapeutiske doser af NSAID er i en bred vifte, og i de senere år har der været en tendens til at øge enkelt- og daglige doser af lægemidler, der er karakteriseret ved den bedste tolerance ( , ), samtidig med at begrænsninger for maksimale doser opretholdes , , , . Hos nogle patienter opnås den terapeutiske effekt kun ved brug af meget høje doser af NSAID.

Tidspunkt for modtagelse

Med en lang kursusaftale (for eksempel i reumatologi) tages NSAID'er efter måltider. Men for at få en hurtig smertestillende eller febernedsættende effekt er det at foretrække at ordinere dem 30 minutter før eller 2 timer efter et måltid med 1/2-1 glas vand. Efter at have taget det i 15 minutter, er det tilrådeligt ikke at ligge ned for at forhindre udvikling af esophagitis.

Øjeblikket for at tage NSAID'er kan også bestemmes af tidspunktet for maksimal sværhedsgrad af sygdommens symptomer (smerte, stivhed i leddene), det vil sige under hensyntagen til lægemidlers kronofarmakologi. I dette tilfælde kan du afvige fra de almindeligt accepterede ordninger (2-3 gange om dagen) og ordinere NSAID'er på ethvert tidspunkt af dagen, hvilket ofte giver dig mulighed for at opnå en større terapeutisk effekt med en lavere daglig dosis.

Ved alvorlig morgenstivhed er det tilrådeligt at tage hurtigt absorberede NSAID'er så tidligt som muligt (umiddelbart efter opvågning) eller at ordinere langtidsvirkende lægemidler om natten. Den højeste absorptionshastighed i mave-tarmkanalen og derfor en hurtigere indtræden af ​​virkningen er besat af,, vandopløselige ("brusende"),.

Monoterapi

Samtidig brug af to eller flere NSAID'er er ikke tilrådelig af følgende årsager:
– effektiviteten af ​​sådanne kombinationer er ikke blevet objektivt bevist;
- i en række sådanne tilfælde er der et fald i koncentrationen af ​​lægemidler i blodet (for eksempel reducerer det koncentrationen af ​​, , , , ), hvilket fører til en svækkelse af virkningen;
- risikoen for at udvikle uønskede reaktioner stiger. En undtagelse er muligheden for at bruge i kombination med ethvert andet NSAID for at forstærke den smertestillende effekt.

Hos nogle patienter kan to NSAID'er administreres på forskellige tidspunkter af dagen, for eksempel et hurtigtabsorberende NSAID om morgenen og eftermiddagen og et langtidsvirkende NSAID om aftenen.

DRUGSINTERAKTIONER

Ganske ofte får patienter, der modtager NSAID'er, ordineret andre lægemidler. I dette tilfælde er det nødvendigt at tage højde for muligheden for deres interaktion med hinanden. Så, NSAID'er kan forstærke virkningen af ​​indirekte antikoagulantia og orale hypoglykæmiske midler.. På samme tid, de svækker virkningen af ​​antihypertensiva, øger toksiciteten af ​​aminoglykosid antibiotika, digoxin og nogle andre lægemidler, som er af væsentlig klinisk betydning og medfører en række praktiske anbefalinger (). Hvis det er muligt, bør samtidig administration af NSAID og diuretika undgås, på grund af på den ene side svækkelse af den diuretiske effekt og på den anden side risikoen for udvikling af nyresvigt. Den farligste er kombinationen med triamteren.

Mange lægemidler, der ordineres samtidigt med NSAID'er, kan til gengæld påvirke deres farmakokinetik og farmakodynamik:
– aluminiumholdige antacida(almagel, maalox og andre) og cholestyramin reducerer absorptionen af ​​NSAID'er i mave-tarmkanalen. Derfor kan samtidig administration af sådanne antacida kræve en stigning i dosis af NSAID'er, og intervaller på mindst 4 timer er nødvendige mellem indtagelse af cholestyramin og NSAID'er;
– natriumbicarbonat øger absorptionen af ​​NSAID'er i mave-tarmkanalen;
– den antiinflammatoriske virkning af NSAID'er forstærkes af glukokortikoider og "langsomt virkende" (basale) antiinflammatoriske lægemidler(præparater af guld, aminoquinoliner);
– den analgetiske virkning af NSAID'er forstærkes af narkotiske analgetika og beroligende midler.

OTC NSAID BRUG

Til håndkøbsbrug i mange år i verdenspraksis er , , , og deres kombinationer meget brugt. I de seneste år er , , og tilladt til håndkøbsbrug.

Tabel 5 Indflydelse af NSAID på virkningen af ​​andre lægemidler.
Af Brooks P.M., Day R.O. 1991 () med tilføjelser

Et stof NSAID'er Handling Anbefalinger Farmakokinetisk interaktion Indirekte antikoagulantia Oxyphenbutazon Hæmning af metabolisme i leveren, øget antikoagulerende effekt Undgå disse NSAID'er, hvis det er muligt, eller bevar streng kontrol Alt, især Forskydning fra forbindelsen med plasmaproteiner, øget antikoagulerende effekt Undgå NSAID'er, hvis det er muligt, eller bevar streng kontrol Orale hypoglykæmiske lægemidler (sulfonylurinstofderivater) Oxyphenbutazon Hæmning af metabolisme i leveren, øget hypoglykæmisk effekt Undgå NSAID'er, hvis det er muligt, eller kontroller nøje blodsukkerniveauet Alt, især Forskydning af plasmaproteiner, øget hypoglykæmisk effekt Digoxin Alle Hæmning af renal udskillelse af digoxin i tilfælde af nedsat nyrefunktion (især hos små børn og ældre), en stigning i dets koncentration i blodet, en stigning i toksicitet. Mindre tilbøjelige til at interagere med normal nyrefunktion Undgå NSAID'er, hvis det er muligt, eller kontroller nøje kreatininclearance og digoxinniveauer i blodet Antibiotika - aminoglykosider Alle Hæmning af renal udskillelse af aminoglykosider, hvilket øger deres koncentration i blodet Streng kontrol med koncentrationen af ​​aminoglykosider i blodet Methotrexat (høje "ikke-rheumatiske" doser) Alle Hæmning af renal udskillelse af methotrexat, en stigning i dets koncentration i blodet og toksicitet (interaktion med en "reumatologisk" dosis af methotrexat er ikke observeret) Samtidig administration er kontraindiceret. Kan NSAID'er bruges under kemoterapiintervaller? Lithium præparater Alle (i mindre grad - , ) Hæmning af renal udskillelse af lithium, stigning i dets koncentration i blodet og toksicitet Brug aspirin eller sulindac, hvis et NSAID er nødvendigt. Streng kontrol med koncentrationen af ​​lithium i blodet Phenytoin Oxyphenbutazon Hæmning af stofskiftet, øgede blodkoncentrationer og toksicitet Undgå disse NSAID'er, hvis det er muligt, eller kontroller strengt blodniveauerne af phenytoin Farmakodynamisk interaktion Antihypertensive lægemidler Betablokkere Diuretika ACE-hæmmere* Svækkelse af den hypotensive effekt på grund af hæmning af PG-syntese i nyrerne (natrium- og vandretention) og blodkar (vaskokonstriktion) Brug sulindac og undgå om muligt andre NSAID'er mod hypertension. Streng kontrol af blodtrykket. Øget antihypertensiv behandling kan være nødvendig Diuretika I højeste grad - , . I det mindste - Svækkelse af diuretisk og natriuretisk virkning, forværring af hjertesvigt Undgå NSAID'er (undtagen sulindac) ved hjertesvigt, overvåg nøje patientens tilstand Indirekte antikoagulantia Alle Øget risiko for gastrointestinal blødning på grund af slimhindeskader og hæmning af blodpladeaggregation Undgå NSAID'er, hvis det er muligt Højrisikokombinationer Diuretika Alle Alle (i mindre grad - ) Øget risiko for nyresvigt Kombinationen er kontraindiceret Triamteren Høj risiko for at udvikle akut nyresvigt Kombinationen er kontraindiceret Alt sammen kaliumbesparende Alle Høj risiko for at udvikle hyperkaliæmi Undgå sådanne kombinationer eller kontroller strengt plasmakaliumniveauer

Indikationer: at give smertestillende og febernedsættende virkning ved forkølelse, hovedpine og tandpine, muskel- og ledsmerter, rygsmerter, dysmenoré.

Det er nødvendigt at advare patienter om, at NSAID'er kun har en symptomatisk virkning og ikke har hverken antibakteriel eller antiviral aktivitet. Derfor, hvis feber, smerter, forværring af almentilstanden fortsætter, bør de konsultere en læge.

KARAKTERISTIKA FOR INDIVIDUELLE FORBEREDELSER

NSAID'er MED DOKUMENTET ANTI-INFLAMMATORISK AKTIVITET

NSAID'er, der tilhører denne gruppe, har en klinisk signifikant anti-inflammatorisk effekt, derfor finder de bred anvendelse primært som antiinflammatoriske midler, herunder reumatologiske sygdomme hos voksne og børn. Mange af stofferne bruges også som analgetika og antipyretika.

ACETYLSALICYLSYRE
(Aspirin, Aspro, Kolfarit)

Acetylsalicylsyre er det ældste NSAID. I kliniske forsøg fungerer det normalt som standarden, som andre NSAID'er sammenlignes med for effektivitet og tolerabilitet.

Aspirin er handelsnavnet for acetylsalicylsyre, foreslået af Bayer (Tyskland). Med tiden er det blevet så identificeret med dette lægemiddel, at det nu bruges som et generisk lægemiddel i de fleste lande i verden.

Farmakodynamik

Farmakodynamikken af ​​aspirin afhænger af daglig dosis:

små doser - 30-325 mg - forårsager hæmning af blodpladeaggregation;
gennemsnitlige doser - 1,5-2 g - har en smertestillende og antipyretisk effekt;
store doser - 4-6 g - har en anti-inflammatorisk effekt.

Ved en dosis på mere end 4 g øger aspirin udskillelsen af ​​urinsyre (uricosurisk effekt), når det ordineres i mindre doser, forsinkes dets udskillelse.

Farmakokinetik

Godt absorberet i mave-tarmkanalen. Absorptionen af ​​aspirin forstærkes ved at knuse tabletten og tage den med varmt vand, samt ved at bruge "brusetabletter", som opløses i vand inden indtagelse. Halveringstiden for aspirin er kun 15 minutter. Under virkningen af ​​esteraser i maveslimhinden, leveren og blodet spaltes salicylat fra aspirin, som har den vigtigste farmakologiske aktivitet. Den maksimale koncentration af salicylat i blodet udvikler sig 2 timer efter indtagelse af aspirin, dets halveringstid er 4-6 timer. Det metaboliseres i leveren, udskilles i urinen, og med en stigning i urinens pH (for eksempel i tilfælde af udnævnelse af antacida) øges udskillelsen. Ved brug af store doser aspirin er det muligt at mætte metaboliserende enzymer og øge salicylats halveringstid op til 15-30 timer.

Interaktioner

Glukokortikoider accelererer metabolismen og udskillelsen af ​​aspirin.

Absorptionen af ​​aspirin i mave-tarmkanalen forstærkes af koffein og metoclopramid.

Aspirin hæmmer gastrisk alkoholdehydrogenase, hvilket fører til en stigning i niveauet af ethanol i kroppen, selv med dets moderate (0,15 g / kg) brug ().

Bivirkninger

Gastrotoksicitet. Selv når det anvendes i lave doser - 75-300 mg / dag (som et trombocythæmmende middel) - kan aspirin forårsage skade på maveslimhinden og føre til udvikling af erosioner og/eller sår, som ofte kompliceres af blødning. Risikoen for blødning er dosisafhængig: når den administreres i en dosis på 75 mg/dag, er den 40 % lavere end ved en dosis på 300 mg og 30 % lavere end ved en dosis på 150 mg (). Selv let, men konstant blødende erosioner og sår kan føre til et systematisk tab af blod i afføringen (2-5 ml/dag) og udvikling af jernmangelanæmi.

Noget mindre gastrotoksicitet har doseringsformer med enterisk opløselig belægning. Nogle patienter, der tager aspirin, kan udvikle tilpasning til dets gastrotoksiske virkninger. Det er baseret på en lokal stigning i mitotisk aktivitet, et fald i neutrofil infiltration og en forbedring af blodgennemstrømningen ().

Øget blødning på grund af en krænkelse af blodpladeaggregation og hæmning af prothrombinsyntese i leveren (sidstnævnte - ved en dosis af aspirin mere end 5 g / dag), så brugen af ​​aspirin i kombination med antikoagulantia er farlig.

Overfølsomhedsreaktioner: hududslæt, bronkospasmer. En særlig nosologisk form skiller sig ud - Fernand-Vidal-syndromet ("aspirin-triade"): en kombination af nasal polypose og/eller paranasale bihuler, bronkial astma og fuldstændig intolerance over for aspirin. Derfor anbefales aspirin og andre NSAID'er at blive brugt med stor forsigtighed hos patienter med bronkial astma.

Reyes syndrom- udvikles, når aspirin ordineres til børn med virusinfektioner (influenza, skoldkopper). Det viser sig med svær encefalopati, cerebralt ødem og leverskader, der opstår uden gulsot, men med høje niveauer af kolesterol og leverenzymer. Giver meget høj dødelighed (op til 80%). Derfor bør aspirin ikke anvendes til akutte luftvejsvirusinfektioner hos børn i de første 12 leveår.

Overdosis eller forgiftning i milde tilfælde viser det sig med symptomer på "salicylisme": tinnitus (et tegn på "mætning" med salicylat), stupor, høretab, hovedpine, synsforstyrrelser, nogle gange kvalme og opkastning. Ved alvorlig forgiftning udvikles forstyrrelser i centralnervesystemet og vand-elektrolytmetabolismen. Der er åndenød (som følge af stimulering af respirationscentret), syre-base lidelser (først respiratorisk alkalose på grund af tab af kuldioxid, derefter metabolisk acidose på grund af hæmning af vævsmetabolisme), polyuri, hypertermi, dehydrering. Myokardiets iltforbrug stiger, hjertesvigt, lungeødem kan udvikle sig. De mest følsomme over for den toksiske virkning af salicylat er børn under 5 år, hos hvem det, som hos voksne, viser sig ved alvorlige lidelser i syre-base-tilstanden og neurologiske symptomer. Sværhedsgraden af ​​forgiftning afhænger af dosis af aspirin taget ().

Mild til moderat forgiftning forekommer ved 150-300 mg/kg, 300-500 mg/kg fører til alvorlig forgiftning, og doser større end 500 mg/kg er potentielt dødelige. Hjælpeforanstaltninger vist i .

Tabel 6 Symptomer på akut aspirinforgiftning hos børn. (Applied Therapeutics, 1996)

Tabel 7 Foranstaltninger til at hjælpe med aspirinforgiftning.

• Maveskylning
• Indførelsen af ​​aktivt kul - op til 15 g
• Rigelig drink (mælk, juice) - op til 50-100 ml / kg / dag
• Intravenøs administration af polyioniske hypotoniske opløsninger (1 del 0,9% natriumchlorid og 2 dele 10% glucose)
• Med kollaps - intravenøs administration af kolloide opløsninger
• Med acidose - intravenøs administration af natriumbicarbonat. Det anbefales ikke at gå ind før bestemmelse af blodets pH, især hos børn med anuri
• Intravenøs administration af kaliumchlorid
• Fysisk afkøling med vand, ikke alkohol!
• Hæmosorption
• Udvekslingstransfusion
• Ved nyresvigt, hæmodialyse

Indikationer

Aspirin er et af de foretrukne lægemidler til behandling af reumatoid arthritis, herunder juvenil arthritis. I henhold til anbefalingerne i de seneste reumatologiske retningslinjer bør antiinflammatorisk behandling af leddegigt begynde med aspirin. Samtidig skal man dog huske på, at dets anti-inflammatoriske virkning kommer til udtryk, når man tager høje doser, som kan tolereres dårligt af mange patienter.

Aspirin bruges ofte som et smertestillende og febernedsættende middel. Kontrollerede kliniske undersøgelser har vist, at aspirin kan have en effekt på mange smerter, herunder smerter i ondartede tumorer (). Sammenlignende karakteristika for den analgetiske virkning af aspirin og andre NSAID'er er præsenteret i

På trods af det faktum, at de fleste NSAID'er in vitro har evnen til at hæmme trombocytaggregation, er aspirin det mest udbredte i klinikken som et trombocythæmmende middel, da kontrollerede kliniske forsøg har bevist dets effektivitet ved angina pectoris, myokardieinfarkt, forbigående cerebrovaskulær ulykke og nogle andre sygdomme. Aspirin ordineres straks ved mistanke om myokardieinfarkt eller iskæmisk slagtilfælde. Samtidig har aspirin ringe effekt på venøs trombose, så det bør ikke bruges til at forhindre postoperativ trombose i operationer, hvor heparin er det foretrukne lægemiddel.

Det er blevet fastslået, at med langsigtet systematisk (langsigtet) indtag i lave doser (325 mg/dag) reducerer aspirin forekomsten af ​​tyktarmskræft. Først og fremmest er aspirinprofylakse indiceret til personer med risiko for kolorektal cancer: familiehistorie (kolorektal cancer, adenom, adenomatøs polypose); inflammatoriske sygdomme i tyktarmen; bryst-, ovarie-, endometriecancer; kræft eller adenom i tyktarmen ().

Tabel 8 Sammenlignende karakteristika for den analgetiske virkning af aspirin og andre NSAID'er.
Valgfrie lægemidler fra lægebrevet, 1995

Et stof enkelt dosis Interval Maksimal daglig dosis Bemærk inde 500-1000 mg 4-6 timer 4000 mg Virkningsvarighed efter en enkelt dosis på 4 timer inde 500-1000 mg 4-6 timer 4000 mg Effektiviteten er lig med aspirin; 1000 mg er normalt mere effektivt end 650 mg; aktionsvarighed 4 timer. Inde i 1. dosis på 1000 mg, derefter 500 mg 8-12 timer 1500 mg 500 mg diflunisal > 650 mg aspirin eller paracetamol, omtrent lig med paracetamol/codein; virker langsomt, men i lang tid inde 50 mg klokken 8 150 mg Sammenlignet med aspirin, længere virkende inde 200-400 mg 6-8 timer 1200 mg 200 mg er omtrent lig med 650 mg aspirin, 400 mg > 650 mg aspirin inde 200 mg 4-6 timer 1200 mg Kan sammenlignes med aspirin inde 50-100 mg 6-8 timer 300 mg 50 mg > 650 mg aspirin; 100 mg > inde 200-400 mg 4-8 timer 2400 mg 200 mg = 650 mg aspirin eller paracetamol; 400 mg = paracetamol/codein kombinationer inde 25-75 mg 4-8 timer 300 mg 25 mg = 400 mg ibuprofen og > 650 mg aspirin; 50 mg > paracetamol/codein kombinationer Intramuskulært 30-60 mg 6 timer 120 mg Sammenlignet med 12 mg morfin, længere virkende, ikke længere end 5 dage Inde i 1. dosis på 500 mg, derefter 250 mg 6 timer 1250 mg Sammenlignet med aspirin, men mere effektivt mod dysmenoré, ikke længere end 7 dage inde 1. dosis 500 mg, derefter 250 mg 6-12 timer 1250 mg 250 mg er omtrent lig med 650 mg aspirin, langsommere, men længere virkende; 500 mg > 650 mg aspirin, samme hurtige virkning som aspirin inde 1. dosis 550 mg, derefter 275 mg 6-12 timer 1375 mg 275 mg er omtrent lig med 650 mg aspirin, langsommere, men længere virkende; 550 mg > 650 mg aspirin, samme hurtige virkning som aspirin

Dosering

Voksne: ikke-reumatiske sygdomme - 0,5 g 3-4 gange om dagen; reumatiske sygdomme - startdosis er 0,5 g 4 gange om dagen, derefter øges den med 0,25-0,5 g om dagen hver uge;
som blodpladehæmmende middel - 100-325 mg / dag i en dosis.

Børn: ikke-reumatiske sygdomme - under 1 år - 10 mg / kg 4 gange om dagen, ældre end et år - 10-15 mg / kg 4 gange om dagen;
reumatiske sygdomme - med en kropsvægt på op til 25 kg - 80-100 mg / kg / dag, med en vægt på mere end 25 kg - 60-80 mg / kg / dag.

Frigivelsesformularer:

- tabletter på 100, 250, 300 og 500 mg;
- "brusetabletter" ASPRO-500. Inkluderet i kombinerede præparater alkaseltzer, aspirin C, aspro-C forte, citramon P og andre.

LYSINMONOACETYLSALICYLAT
(Aspisol, Laspal)

Bivirkninger

Udbredt brug af phenylbutazon er begrænset af dets hyppige og alvorlige bivirkninger, som forekommer hos 45 % af patienterne. Den farligste depressive effekt af lægemidlet på knoglemarven, hvilket resulterer i hæmatotoksiske reaktioner- aplastisk anæmi og agranulocytose, der ofte forårsager død. Risikoen for aplastisk anæmi er højere hos kvinder, hos personer over 40, ved langvarig brug. Men selv med et kortvarigt indtag af unge mennesker, kan dødelig aplastisk anæmi udvikle sig. Leukopeni, trombocytopeni, pancytopeni og hæmolytisk anæmi er også noteret.

Desuden bivirkninger fra mave-tarmkanalen (erosive og ulcerative læsioner, blødning, diarré), væskeophobning i kroppen med forekomst af ødem, hududslæt, ulcerøs stomatitis, forstørrede spytkirtler, forstyrrelser i centralnervesystemet (sløvhed, agitation, tremor), hæmaturi, proteinuri, leverskade.

Phenylbutazon har kardiotoksicitet (eksacerbation er mulig hos patienter med hjertesvigt) og kan forårsage et akut lungesyndrom, manifesteret ved åndenød og feber. En række patienter oplever overfølsomhedsreaktioner i form af bronkospasme, generaliseret lymfadenopati, hududslæt, Lyell og Stevens-Johnsons syndromer. Phenylbutazon og især dets metabolit oxyphenbutazon kan forværre porfyri.

Indikationer

Phenylbutazon skal bruges som reserve NSAID'er med ineffektivitet af andre lægemidler, et kort kursus. Den største effekt observeres ved Bechterews sygdom, gigt.

Advarsler

Brug ikke phenylbutazon og kombinerede præparater, der indeholder det ( rheopyrit, pyrabutol) som analgetika eller antipyretika i bred klinisk praksis.

I betragtning af muligheden for at udvikle livstruende hæmatologiske komplikationer er det nødvendigt at advare patienter om deres tidlige manifestationer og nøje følge reglerne for ordination af pyrazoloner og pyrazolidiner ().

Tabel 9 Regler for brug af phenylbutazon og andre derivater af pyrazolidin og pyrazolon

1. Tildel kun efter en grundig historieoptagelse, klinisk og laboratorieundersøgelse med bestemmelse af erytrocytter, leukocytter og blodplader. Disse undersøgelser bør gentages ved den mindste mistanke om hæmatotoksicitet.
2. Patienter skal advares om øjeblikkelig afbrydelse af behandlingen og omgående lægehjælp, hvis følgende symptomer opstår:
   • feber, kulderystelser, ondt i halsen, stomatitis (symptomer på agranulocytose);
   • dyspepsi, epigastriske smerter, usædvanlig blødning og blå mærker, tjæreagtig afføring (symptomer på anæmi);
   • hududslæt, kløe;
   • betydelig vægtøgning, ødem.
3. For at evaluere effektiviteten af ​​et ugentligt kursus er nok. Hvis der ikke er nogen effekt, skal lægemidlet seponeres. Hos patienter over 60 år bør phenylbutazon ikke anvendes i mere end 1 uge.

Phenylbutazon er kontraindiceret hos patienter med hæmatopoietiske lidelser, erosive og ulcerative læsioner i mave-tarmkanalen (inklusive deres historie), hjerte-kar-sygdomme, skjoldbruskkirtelpatologi, nedsat lever- og nyrefunktion og allergi over for aspirin og andre NSAID'er. Det kan forværre tilstanden hos patienter med systemisk lupus erythematosus.

Dosering

Voksne: initial dosis - 450-600 mg / dag i 3-4 doser. Efter opnåelse af en terapeutisk effekt anvendes vedligeholdelsesdoser - 150-300 mg / dag i 1-2 doser.
Hos børn under 14 år gælder ikke.

Frigivelsesformularer:

- tabletter på 150 mg;
- salve, 5%.

CLOFESON ( Percluson)

En ækvimolær forbindelse af phenylbutazon og clofexamid. Clofexamid har en overvejende smertestillende og mindre anti-inflammatorisk effekt, som komplementerer effekten af ​​phenylbutazon. Tolerabiliteten af ​​clofezon er noget bedre end. Bivirkninger udvikler sig sjældnere, men forholdsregler skal overholdes ().

Indikationer for brug

Indikationer for brug er de samme som

Dosering

Voksne: 200-400 mg 2-3 gange dagligt oralt eller rektalt.
Børn over 20 kg kropsvægt: 10-15 mg/kg/dag.

Frigivelsesformularer:

- kapsler på 200 mg;
- stikpiller på 400 mg;
- salve (1 g indeholder 50 mg clofeson og 30 mg clofexamid).

INDOMETACIN
(Indocid, Indobene, Metindol, Elmetatsin)

Indomethacin er en af ​​de mest kraftfulde NSAID'er.

Farmakokinetik

Den maksimale koncentration i blodet udvikler sig 1-2 timer efter indtagelse af konventionelle og 2-4 timer efter indtagelse af forlængede ("retard") doseringsformer. Spisning bremser optagelsen. Ved rektal administration optages det noget dårligere, og den maksimale koncentration i blodet udvikler sig langsommere. Halveringstiden er 4-5 timer.

Interaktioner

Indometacin, mere end andre NSAID'er, hæmmer nyrernes blodgennemstrømning, derfor kan det svække virkningen af ​​diuretika og antihypertensiva betydeligt. Kombinationen af ​​indomethacin med det kaliumbesparende diuretikum triamteren er meget farlig., da det fremkalder udviklingen af ​​akut nyresvigt.

Bivirkninger

Den største ulempe ved indomethacin er den hyppige udvikling af bivirkninger (hos 35-50% af patienterne), og deres hyppighed og sværhedsgrad afhænger af den daglige dosis. I 20% af tilfældene, på grund af bivirkninger, annulleres lægemidlet.

Den mest karakteristiske neurotoksiske reaktioner: hovedpine (forårsaget af cerebralt ødem), svimmelhed, stupor, hæmning af refleksaktivitet; gastrotoksicitet(højere end aspirin); nefrotoksicitet(bør ikke anvendes ved nyre- og hjertesvigt); overfølsomhedsreaktioner(mulig krydsallergi med).

Indikationer

Indomethacin er især effektivt ved ankyloserende spondylitis og akutte gigtanfald. Udbredt ved reumatoid arthritis og aktiv gigt. Ved juvenil reumatoid arthritis er det et reservelægemiddel. Der er stor erfaring med brug af indometacin ved slidgigt i hofte- og knæled. Det er dog for nylig blevet vist, at det hos patienter med slidgigt fremskynder ødelæggelsen af ​​ledbrusk. Et særligt anvendelsesområde for indomethacin er neonatologi (se nedenfor).

Advarsler

På grund af den kraftige antiinflammatoriske virkning kan indomethacin maskere de kliniske symptomer på infektioner, derfor anbefales det ikke at bruge det til patienter med infektioner.

Dosering

Voksne: startdosis - 25 mg 3 gange om dagen, maksimalt - 150 mg / dag. Dosis øges gradvist. Retard-tabletter og rektale stikpiller ordineres 1-2 gange om dagen. Nogle gange bruges de kun om natten, og et andet NSAID ordineres om morgenen og eftermiddagen. Salve påføres eksternt.
Børn: 2-3 mg/kg/dag i 3 opdelte doser.

Frigivelsesformularer:

- enterisk overtrukne tabletter 25 mg; - tabletter "retard" 75 mg; - stikpiller på 100 mg; - salve, 5 og 10%.

Brugen af ​​indomethacin i neonatologi

Indomethacin anvendes til præmature spædbørn til farmakologisk lukning af den patenterede ductus arteriosus. Desuden giver 75-80% af lægemidlet dig mulighed for at opnå fuldstændig lukning af arterielkanalen og undgå kirurgi. Effekten af ​​indomethacin skyldes hæmningen af ​​syntesen af ​​PG-E 1, som holder ductus arteriosus åben. De bedste resultater observeres hos børn med III-IV grad af præmaturitet.

Indikationer for udnævnelse af indomethacin til at lukke arteriekanalen:

1. Fødselsvægt før 1750
2. Alvorlige hæmodynamiske forstyrrelser - åndenød, takykardi, kardiomegali.
3. Ineffektivitet af traditionel terapi udført inden for 48 timer (væskebegrænsning, diuretika, hjerteglykosider).

Kontraindikationer: infektioner, fødselstraumer, koagulopati, nyrepatologi, nekrotiserende enterocolitis.

Uønskede reaktioner: hovedsageligt fra siden af ​​nyrerne - forringelse af blodgennemstrømningen, øget kreatinin og blodurinstof, nedsat glomerulær filtration, diurese.

Dosering

Indenfor 0,2-0,3 mg/kg 2-3 gange hver 12-24 timer. Hvis der ikke er nogen effekt, er yderligere brug af indomethacin kontraindiceret.

SULINDAK ( Clinoril)

Farmakokinetik

Det er et "prodrug", i leveren bliver det til en aktiv metabolit. Den maksimale koncentration af den aktive metabolit af sulindac i blodet observeres 3-4 timer efter indtagelse. Halveringstiden for sulindac er 7-8 timer, og den aktive metabolit er 16-18 timer, hvilket giver en langvarig effekt og mulighed for at tage 1-2 gange dagligt.

Bivirkninger

Dosering

Voksne: indeni, rektalt og intramuskulært - 20 mg / dag i én dosis (introduktion).
Børn: doser er ikke fastlagt.

Frigivelsesformularer:

- tabletter på 20 mg;
- kapsler på 20 mg;
- stikpiller på 20 mg.

LORNOXICAM ( Xefocam)

NSAID fra gruppen af ​​oxycams - chlortenoxicam. Med hensyn til hæmning af COX overgår det andre oxicamer og blokerer COX-1 og COX-2 i omtrent samme grad, og indtager en mellemposition i klassificeringen af ​​NSAID'er, bygget på selektivitetsprincippet. Det har en udtalt smertestillende og anti-inflammatorisk virkning.

Den analgetiske virkning af lornoxicam består af en krænkelse af genereringen af ​​smerteimpulser og en svækkelse af smerteopfattelsen (især ved kronisk smerte). Når det administreres intravenøst, er lægemidlet i stand til at øge niveauet af endogene opioider og derved aktivere det fysiologiske antinociceptive system i kroppen.

Farmakokinetik

Godt absorberet i mave-tarmkanalen reducerer mad en smule biotilgængeligheden. Maksimale plasmakoncentrationer observeres efter 1-2 timer Ved intramuskulær administration observeres det maksimale plasmaniveau efter 15 minutter. Det trænger godt ind i ledvæsken, hvor dets koncentrationer når 50% af plasmaniveauerne, og forbliver i det i lang tid (op til 10-12 timer). Metaboliseres i leveren, udskilles gennem tarmene (hovedsageligt) og nyrerne. Halveringstiden er 3-5 timer.

Bivirkninger

Lornoxicam er mindre gastrotoksisk end førstegenerations oxicams (piroxicam, tenoxicam). Det skyldes blandt andet den korte halveringstid, som skaber muligheder for at genoprette det beskyttende niveau af PG i mave-tarmslimhinden. I kontrollerede undersøgelser blev det fundet, at lornoxicam er overlegen i tolerabilitet i forhold til indomethacin og praktisk talt ikke er ringere end diclofenac.

Indikationer

– Smertesyndrom (akutte og kroniske smerter, herunder kræft).
Når det administreres intravenøst, er lornoxicam i en dosis på 8 mg ikke ringere med hensyn til sværhedsgraden af ​​den analgetiske virkning i forhold til meperidin (svarende til indenlandsk promedol). Når det tages oralt til patienter med postoperative smerter, svarer lornoxicam 8 mg tilnærmelsesvis til ketorolac 10 mg, ibuprofen 400 mg og aspirin 650 mg. Ved alvorligt smertesyndrom kan lornoxicam bruges i kombination med opioidanalgetika, hvilket gør det muligt at reducere dosis af sidstnævnte.
– Reumatiske sygdomme (rheumatoid arthritis, psoriasisgigt, slidgigt).

Dosering

Voksne:
med smertesyndrom - inde - 8 mg x 2 gange om dagen; det er muligt at tage en startdosis på 16 mg; i / m eller / in - 8-16 mg (1-2 doser med et interval på 8-12 timer); i reumatologi - inde 4-8 mg x 2 gange dagligt.
Doser for børn under 18 år ikke etableret.

Frigivelsesformularer:

- tabletter på 4 og 8 mg;
- hætteglas på 8 mg (til fremstilling af en injektionsopløsning).

MELOXICAM ( Movalis)

Det er en repræsentant for en ny generation af NSAID'er - selektive COX-2-hæmmere. På grund af denne egenskab, meloxicam hæmmer selektivt dannelsen af ​​prostaglandiner involveret i dannelsen af ​​inflammation. Samtidig hæmmer det COX-1 meget svagere, derfor har det mindre effekt på syntesen af ​​prostaglandiner, der regulerer nyrernes blodgennemstrømning, produktionen af ​​beskyttende slim i maven og blodpladeaggregation.

Det har kontrollerede undersøgelser af patienter med leddegigt vist med hensyn til anti-inflammatorisk aktivitet, er det ikke ringere end meloxicam, og, men væsentligt mindre forårsager uønskede reaktioner fra mave-tarmkanalen og nyrerne ().

Farmakokinetik

Biotilgængeligheden ved oral indtagelse er 89% og afhænger ikke af fødeindtagelse. Den maksimale koncentration i blodet udvikler sig efter 5-6 timer. Ligevægtskoncentration skabes på 3-5 dage. Halveringstiden er 20 timer, hvilket giver dig mulighed for at ordinere lægemidlet 1 gang om dagen.

Indikationer

Reumatoid arthritis, slidgigt.

Dosering

Voksne: indvendigt og intramuskulært ved 7,5-15 mg 1 gang pr.
Hos børn lægemidlets effektivitet og sikkerhed er ikke blevet undersøgt.

Frigivelsesformularer:

- tabletter på 7,5 og 15 mg;
- 15 mg ampuller.

NABUMETHONE ( Relafen)

Dosering

Voksne: 400-600 mg 3-4 gange om dagen, præparater "retarderer" - 600-1200 mg 2 gange om dagen.
Børn: 20-40 mg/kg/dag i 2-3 opdelte doser.
Siden 1995 har ibuprofen i USA været godkendt til håndkøb til børn over 2 år med feber og smerter ved 7,5 mg/kg op til 4 gange dagligt, maksimalt 30 mg/kg/ dag.

Frigivelsesformularer:

- tabletter på 200, 400 og 600 mg;
- tabletter "retard" 600, 800 og 1200 mg;
- fløde, 5%.

NAPROXEN ( Naprosin)

En af de mest brugte NSAID'er. Det er overlegent i anti-inflammatorisk aktivitet. Den antiinflammatoriske effekt udvikler sig langsomt, med et maksimum efter 2-4 uger. Det har en stærk smertestillende og antipyretisk effekt. Den antiaggregatoriske virkning manifesteres kun, når høje doser af lægemidlet er ordineret. Har ikke urikosurisk aktivitet.

Farmakokinetik

Det absorberes godt efter oral administration og rektal administration. Den maksimale koncentration i blodet observeres 2-4 timer efter indtagelse. Halveringstiden er omkring 15 timer, hvilket giver dig mulighed for at tildele den 1-2 gange om dagen.

Bivirkninger

Gastrotoksicitet er mindre end, og. Nefrotoksicitet noteres som regel kun hos patienter med nyrepatologi og hjertesvigt. Allergiske reaktioner er mulige, tilfælde af krydsallergi med.

Indikationer

Det er meget udbredt til reumatisme, ankyloserende spondylitis, leddegigt hos voksne og børn. Hos patienter med slidgigt hæmmer det aktiviteten af ​​proteoglycanase-enzymet, hvilket forhindrer degenerative ændringer i ledbrusken, hvilket sammenligner sig positivt med. Det er meget udbredt som et smertestillende middel, herunder til postoperative og postpartum smerter, og gynækologiske procedurer. Høj effektivitet blev noteret for dysmenoré, paraneoplastisk feber.

Dosering

Voksne: 500-1000 mg/dag i 1-2 doser oralt eller rektalt. Den daglige dosis kan øges til 1500 mg i en begrænset periode (op til 2 uger). Ved akut smertesyndrom (bursitis, tendovaginitis, dysmenoré) er 1. dosis 500 mg, derefter 250 mg hver 6.-8. time.
Børn: 10-20 mg/kg/dag i 2 opdelte doser. Som et antipyretikum - 15 mg / kg per dosis.

Frigivelsesformularer:

- tabletter på 250 og 500 mg;
- stikpiller på 250 og 500 mg;
- suspension indeholdende 250 mg / 5 ml;
– gel, 10%.

NAPROXEN-SODIUM ( Aliv, Apranax)

Indikationer

Brugt som smertestillende og febernedsættende. For en hurtig effekt indgives det parenteralt.

Dosering

Voksne: indeni 0,5-1 g 3-4 gange dagligt, intramuskulært eller intravenøst, 2-5 ml 50% opløsning 2-4 gange dagligt.
Børn: 5-10 mg/kg 3-4 gange dagligt. Med hypertermi intravenøst ​​eller intramuskulært i form af 50% opløsning: op til 1 år - 0,01 ml / kg, ældre end 1 år - 0,1 ml / leveår pr. administration.

Frigivelsesformularer:

- tabletter på 100 og 500 mg;
- 1 ml ampuller med 25% opløsning, 1 og 2 ml 50% opløsning;
- dråber, sirup, stearinlys.

AMINOPHENAZON ( Amidopyrin)

Det har været brugt i mange år som smertestillende og febernedsættende. Mere giftig end . Oftere forårsager alvorlige hudallergiske reaktioner, især når det kombineres med sulfonamider. I øjeblikket aminophenazon forbudt og afbrudt, da det, når det interagerer med fødevarenitrit, kan føre til dannelsen af ​​kræftfremkaldende forbindelser.

På trods af dette modtager apoteksnetværket fortsat lægemidler, der indeholder aminophenazon ( omazol, anapirin, pentalgin, pirabutol, piranal, pircofen, reopyrin, theofedrin N).

PROPIPHENAZON

Det har en udtalt smertestillende og antipyretisk virkning. Hurtigt absorberet i mave-tarmkanalen udvikler den maksimale koncentration i blodet 30 minutter efter indtagelse.

Sammenlignet med andre pyrazolonderivater er det det sikreste. Med dets brug blev udviklingen af ​​agranulocytose ikke noteret. I sjældne tilfælde er der et fald i antallet af blodplader og leukocytter.

Det bruges ikke som et monopræparat, det er en del af kombinerede præparater saridon og plivalgin.

PHENACETHIN

Farmakokinetik

Godt absorberet i mave-tarmkanalen. Metaboliseres i leveren og bliver delvist til en aktiv metabolit. Andre metabolitter af phenacetin er giftige. Halveringstiden er 2-3 timer.

Bivirkninger

Phenacetin er meget nefrotoksisk. Det kan forårsage tubulointerstitiel nefritis på grund af iskæmiske forandringer i nyrerne, som viser sig ved rygsmerter, dysuriske fænomener, hæmaturi, proteinuri, cylindruri ("analgetisk nefropati", "phenacetin nyre"). Udviklingen af ​​alvorlig nyresvigt er blevet beskrevet. Nefrotoksiske virkninger er mere udtalte ved langvarig brug i kombination med andre analgetika, oftere observeret hos kvinder.

Metabolitter af phenacetin kan forårsage dannelse af methæmoglobin og hæmolyse. Lægemidlet har også kræftfremkaldende egenskaber: det kan føre til udvikling af blærekræft.

Phenacetin er forbudt i mange lande.

Dosering

Voksne: 250-500 mg 2-3 gange dagligt.
Hos børn gælder ikke.

Frigivelsesformularer:

Inkluderet i forskellige kombinerede præparater: tabletter pircofen, sedalgin, theofedrin N, stearinlys cefekon.

PARACETAMOL
(Kalpol, Lekadol, Meksalen, Panadol, Efferalgan)

Paracetamol (generisk navn i nogle lande) acetaminophen) er en aktiv metabolit. Sammenlignet med phenacetin er det mindre giftigt.

Mere hæmmer syntesen af ​​prostaglandiner i centralnervesystemet end i perifere væv. Derfor har det en overvejende "central" smertestillende og febernedsættende virkning og har en meget svag "perifer" antiinflammatorisk aktivitet. Sidstnævnte kan kun vise sig med et lavt indhold af peroxidforbindelser i vævene, for eksempel ved slidgigt, ved akut bløddelsskade, men ikke ved gigtsygdomme.

Farmakokinetik

Paracetamol absorberes godt, når det administreres oralt og rektalt. Den maksimale koncentration i blodet udvikles 0,5-2 timer efter indtagelse. Hos vegetarer er optagelsen af ​​paracetamol i mave-tarmkanalen betydeligt svækket. Lægemidlet metaboliseres i leveren i 2 trin: For det første dannes der under påvirkning af cytochrom P-450 enzymsystemer mellemliggende hepatotoksiske metabolitter, som derefter spaltes med deltagelse af glutathion. Mindre end 5 % af den administrerede paracetamol udskilles uændret af nyrerne. Halveringstiden er 2-2,5 timer. Virkningens varighed er 3-4 timer.

Bivirkninger

Paracetamol betragtes som en af ​​de sikreste NSAID'er. Så i modsætning til forårsager det ikke Reyes syndrom, har ikke gastrotoksicitet og påvirker ikke blodpladeaggregation. I modsætning til og forårsager ikke agranulocytose og aplastisk anæmi. Allergiske reaktioner over for paracetamol er sjældne.

For nylig er der opnået data om, at ved langvarig brug af paracetamol mere end 1 tablet om dagen (1000 eller flere tabletter pr. liv) fordobles risikoen for at udvikle svær smertestillende nefropati, der fører til terminal nyresvigt (). Det er baseret på den nefrotoksiske virkning af paracetamol-metabolitter, især para-aminophenol, som akkumuleres i nyrepapillerne, binder sig til SH-grupper, hvilket forårsager alvorlige krænkelser af cellernes funktion og struktur indtil deres død. Samtidig er den systematiske brug af aspirin ikke forbundet med en sådan risiko. Paracetamol er således mere nefrotoksisk end aspirin og bør ikke betragtes som et "helt sikkert" lægemiddel.

Du skal også huske om hepatotoksicitet paracetamol, når det tages i meget store (!) doser. Dets samtidige administration i en dosis på mere end 10 g hos voksne eller mere end 140 mg / kg hos børn fører til forgiftning, ledsaget af alvorlig leverskade. Årsagen er udtømning af glutathionreserver og ophobning af mellemprodukter fra metabolismen af ​​paracetamol, som har en hepatotoksisk effekt. Symptomer på forgiftning er opdelt i 4 stadier ().

Tabel 10 Symptomer på paracetamolforgiftning. (Ifølge Merck Manual, 1992)

Scene Semester Klinik jeg Først 12-24 timer Milde symptomer på mave-tarm irritation. Patienten føler sig ikke syg. II 2-3 dage Gastrointestinale symptomer, især kvalme og opkastning; stigning i AST, ALAT, bilirubin, protrombintid. III 3-5 dage ukuelig opkastning; høje værdier af AST, ALT, bilirubin, protrombintid; tegn på leversvigt. IV Senere 5 dage Genoprettelse af leverfunktion eller død fra leversvigt.

Et lignende billede kan observeres, når der tages normale doser af lægemidlet i tilfælde af samtidig brug af inducere af cytochrom P-450-enzymer, såvel som hos alkoholikere (se nedenfor).

Hjælpeforanstaltninger med paracetamolforgiftning præsenteres i. Man skal huske på, at tvungen diurese ved paracetamolforgiftning er ineffektiv og endda farlig, peritonealdialyse og hæmodialyse er ineffektive. Du må under ingen omstændigheder bruge antihistaminer, glukokortikoider, phenobarbital og etacrynsyre, som kan have en inducerende effekt på cytochrom P-450 enzymsystemer og øge dannelsen af ​​hepatotoksiske metabolitter.

Interaktioner

Absorptionen af ​​paracetamol i mave-tarmkanalen forstærkes af metoclopramid og koffein.

Leverenzym-inducere (barbiturater, rifampicin, difenin og andre) fremskynder nedbrydningen af ​​paracetamol til hepatotoksiske metabolitter og øger risikoen for leverskade.

Tabel 11 Foranstaltninger til at hjælpe med forgiftning med paracetamol

• Maveskylning.
• Aktivt kul indeni.
• Fremkaldelse af opkastning.
• Acetylcystein (er en donator af glutathion) - 20% opløsning indeni.
• Glukose intravenøst.
• Vitamin K 1 (phytomenadion) - 1-10 mg intramuskulært, naturligt plasma, blodkoagulationsfaktorer (med en 3-dobling af protrombintid).

Lignende virkninger kan observeres hos personer, der systematisk indtager alkohol. De har hepatotoksicitet af paracetamol, selv når de bruges i terapeutiske doser (2,5-4 g / dag), især hvis det tages efter en kort periode efter alkohol ().

Indikationer

Paracetamol betragtes i øjeblikket som effektivt smertestillende og antipyretisk middel til en lang række anvendelser. Det anbefales primært ved tilstedeværelse af kontraindikationer til andre NSAID'er: hos patienter med bronkial astma, hos personer med en historie med sår, hos børn med virusinfektioner. Med hensyn til smertestillende og febernedsættende aktivitet er paracetamol tæt på.

Advarsler

Paracetamol bør anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat lever- og nyrefunktion, såvel som hos dem, der tager medicin, der påvirker leverfunktionen.

Dosering

Voksne: 500-1000 mg 4-6 gange dagligt.
Børn: 10-15 mg/kg 4-6 gange dagligt.

Frigivelsesformularer:

- tabletter på 200 og 500 mg;
- sirup 120 mg / 5 ml og 200 mg / 5 ml;
- suppositorier på 125, 250, 500 og 1000 mg;
- "brusetabletter" på 330 og 500 mg. Inkluderet i kombinerede præparater soridon, solpadein, tomapirin, citramon P og andre.

KETOROLAC ( Toradol, Ketrodol)

Den vigtigste kliniske værdi af lægemidlet er dets kraftfulde smertestillende effekt, i form af hvilken det overgår mange andre NSAID'er.

Det er blevet fastslået, at 30 mg ketorolac administreret intramuskulært svarer omtrent til 12 mg morfin. Samtidig er bivirkninger karakteristiske for morfin og andre narkotiske analgetika (kvalme, opkastning, respirationsdepression, forstoppelse, urinretention) meget mindre almindelige. Brugen af ​​ketorolac fører ikke til udvikling af lægemiddelafhængighed.

Ketorolac har også antipyretiske og antiaggregatoriske virkninger.

Farmakokinetik

Den orale biotilgængelighed er næsten fuldstændig og hurtigt absorberet i mave-tarmkanalen 80-100%. Den maksimale koncentration i blodet udvikles 35 minutter efter indtagelse og 50 minutter efter intramuskulær injektion. Udskilles af nyrerne. Halveringstiden er 5-6 timer.

Bivirkninger

Den hyppigst bemærkede gastrotoksicitet og øget blødning på grund af antiaggregatorisk virkning.

Interaktion

Når det kombineres med opioide analgetika, forstærkes den smertestillende effekt, hvilket gør det muligt at anvende dem i lavere doser.

Intravenøs eller intraartikulær administration af ketorolac i kombination med lokalbedøvelsesmidler (lidocain, bupivacain) giver bedre smertelindring end brug af kun ét af lægemidlerne efter artroskopi og operationer i overekstremiteterne.

Indikationer

Det bruges til at lindre smertesyndrom af forskellige lokaliseringer: nyrekolik, smerter ved traumer, ved neurologiske sygdomme, hos cancerpatienter (især med knoglemetastaser), i postoperativ og postpartum periode.

Der er tegn på muligheden for at bruge ketorolac før operation i kombination med morfin eller fentanyl. Dette giver dig mulighed for at reducere dosis af opioidanalgetika med 25-50% i de første 1-2 dage af den postoperative periode, hvilket er ledsaget af en hurtigere genopretning af funktionen af ​​mave-tarmkanalen, mindre kvalme og opkastning og reducerer varighed af patienters ophold på hospitalet ().

Det bruges også til smertelindring i operativ tandpleje og ortopædiske behandlingsprocedurer.

Advarsler

Ketorolac bør ikke anvendes før længerevarende operationer med høj blødningsrisiko, samt til vedligeholdelsesbedøvelse under operationer, til smertelindring af veer og smertelindring ved myokardieinfarkt.

Anvendelsesforløbet for Ketorolac bør ikke overstige 7 dage, og til personer over 65 år bør lægemidlet administreres med forsigtighed.

Dosering

Voksne: oralt 10 mg hver 4. til 6. time; den højeste daglige dosis er 40 mg; varigheden af ​​ansøgningen er ikke mere end 7 dage. Intramuskulært og intravenøst ​​- 10-30 mg; den højeste daglige dosis er 90 mg; varigheden af ​​ansøgningen er ikke mere end 2 dage.
Børn: intravenøst ​​1. dosis - 0,5-1 mg / kg, derefter 0,25-0,5 mg / kg hver 6. time.

Frigivelsesformularer:

- tabletter på 10 mg;
- 1 ml ampuller.

KOMBINEREDE stoffer

Der findes en række kombinerede præparater, der udover NSAID indeholder andre lægemidler, der på grund af deres specifikke egenskaber kan forstærke den smertestillende effekt af NSAID, øge deres biotilgængelighed og mindske risikoen for bivirkninger.

SARIDON

Består af, og koffein. Forholdet mellem analgetika i præparatet er 5:3, hvor de fungerer som synergister, da paracetamol i dette tilfælde øger biotilgængeligheden af ​​propyphenazon med halvanden gang. Koffein normaliserer tonen i hjernekarrene, accelererer blodgennemstrømningen uden at stimulere centralnervesystemet i den anvendte dosis, så det øger effekten af ​​smertestillende midler mod hovedpine. Derudover forbedrer det optagelsen af ​​paracetamol. Saridon er generelt karakteriseret ved høj biotilgængelighed og hurtig udvikling af den analgetiske effekt.

Indikationer

Smertesyndrom af forskellig lokalisering (hovedpine, tandpine, smerter i reumatiske sygdomme, dysmenoré, feber).

Dosering

1-2 tabletter 1-3 gange dagligt.

Udgivelsesformular:

- tabletter indeholdende 250 mg paracetamol, 150 mg propyphenazon og 50 mg koffein.

ALKA-SELTZER

Ingredienser: , citronsyre, natriumbicarbonat. Det er en godt absorberet opløselig doseringsform af aspirin med forbedrede organoleptiske egenskaber. Natriumbicarbonat neutraliserer fri saltsyre i maven, hvilket reducerer den ulcerogene effekt af aspirin. Derudover kan det øge absorptionen af ​​aspirin.

Det bruges hovedsageligt til hovedpine, især hos personer med høj surhedsgrad i maven.

Dosering

Udgivelsesformular:

- "brusetabletter" indeholdende 324 mg aspirin, 965 mg citronsyre og 1625 mg natriumbicarbonat.

FORTALGIN C

Lægemidlet er en "brusetablet", der hver indeholder 400 mg og 240 mg ascorbinsyre. Det bruges som et smertestillende og febernedsættende middel.

Dosering

1-2 tabletter op til fire gange dagligt.

PLIVALGIN

Tilgængelig i form af tabletter, som hver indeholder 210 mg og 50 mg koffein, 25 mg phenobarbital og 10 mg kodeinphosphat. Lægemidlets analgetiske virkning forstærkes af tilstedeværelsen af ​​det narkotiske smertestillende kodein og phenobarbital, som har en beroligende virkning. Koffeins rolle er diskuteret ovenfor.

Indikationer

Smerter af forskellige lokaliseringer (hovedpine, dental, muskulær, artikulær, neuralgi, dysmenoré), feber.

Advarsler

Ved hyppig brug, især ved en øget dosis, kan der være en følelse af træthed, døsighed. Måske udvikling af stofafhængighed.

Dosering

1-2 tabletter 3-4 gange dagligt.

Rheopirin (Pyrabutol)

Sammensætningen omfatter ( amidopyrin) og ( butadion). Det har været meget brugt som smertestillende i mange år. Dog han ingen præstationsfordel før moderne NSAID'er og væsentligt overgår dem i sværhedsgraden af ​​bivirkninger. Især høj risiko for at udvikle hæmatologiske komplikationer derfor er det nødvendigt at overholde alle ovenstående forholdsregler () og stræbe efter at bruge andre smertestillende midler. Når det administreres intramuskulært, binder phenylbutazon sig til vævene på injektionsstedet og absorberes dårligt, hvilket for det første forsinker udviklingen af ​​virkningen og for det andet er årsagen til den hyppige udvikling af infiltrater, bylder og læsioner i iskiasnerven. .

I øjeblikket er brugen af ​​kombinerede præparater bestående af phenylbutazon og aminophenazon forbudt i de fleste lande.

Dosering

Voksne: indeni 1-2 tabletter 3-4 gange dagligt, intramuskulært 2-3 ml 1-2 gange dagligt.
Hos børn gælder ikke.

Frigivelsesformularer:

- tabletter indeholdende 125 mg phenylbutazon og aminophenazon;
- 5 ml ampuller indeholdende 750 mg phenylbutazon og aminophenazon.

BARALGIN

Det er en kombination ( analgin) med to antispasmodika, hvoraf den ene - pitophenon - har en myotropisk virkning, og den anden - fenpiverinium - atropinlignende virkning. Det bruges til at lindre smerter forårsaget af spasmer i glatte muskler (nyrekolik, hepatisk kolik og andre). Som andre lægemidler med atropin-lignende aktivitet er det kontraindiceret ved glaukom og prostataadenom.

Dosering

Indvendigt 1-2 tabletter 3-4 gange dagligt, intramuskulært eller intravenøst, 3-5 ml 2-3 gange dagligt. Intravenøst ​​administreret med en hastighed på 1-1,5 ml pr. minut.

Frigivelsesformularer:

- tabletter indeholdende 500 mg metamizol, 10 mg pitofenon og 0,1 mg fenpiverinium;
- 5 ml ampuller indeholdende 2,5 g metamizol, 10 mg pitofenon og 0,1 mg fenpiverinium.

ARTROTECH

Det består også af misoprostol (en syntetisk analog af PG-E 1), hvis inklusion har til formål at reducere hyppigheden og sværhedsgraden af ​​bivirkninger, der er karakteristiske for diclofenac, især gastrotoksicitet. Artrotek svarer til diclofenac med hensyn til effektivitet ved reumatoid arthritis og slidgigt, og udviklingen af ​​erosioner og mavesår med dets anvendelse er meget mindre almindelig.

Dosering

Voksne: 1 tablet 2-3 gange dagligt.

Udgivelsesformular:

- tabletter indeholdende 50 mg diclofenac og 200 mg misoprostol.

BIBLIOGRAFI

1. Champion G.D, Feng P.H, Azuma T. et al. NSAID-induceret gastrointestinal skade // Drugs, 1997, 53: 6-19.
2. Laurence D.R., Bennett P.N. Klinisk farmakologi. 7. udg. Churcill Livingstone. 1992.
3. Insel P.A. Analgetiske-antipyretiske og antiinflammatoriske midler og lægemidler, der anvendes til behandling af gigt. I: Goodman & Gilman's. The pharmacological basis of therapeutics, 9. udg. McGraw-Hill, 1996, 617-657.
4. Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler. (Redaktionel artikel) // Klin. farmakol. i pharmacoter., 1994, 3, 6-7.
5. Loeb D.S., Ahlquist D.A., Talley N.J. Håndtering af gastroduodenopati forbundet med brugen af ​​ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler // Mayo Clin. Proc., 1992, 67: 354-364.
6. Espinosa L., Lipani J., Polen M., Wallin B. Perforationer, sår og blødninger i et stort, randomiseret, multicenterforsøg med namubeton sammenlignet med diclofenac, ibuprofen, naproxen og piroxicam // Rev. Esp. Reumatol., 1993, 20 (suppl. I): 324.
7. Brooks P.M., Dag R.O. Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler – forskelle og ligheder // N. Engl. J. Med., 1991, 324: 1716-1725.
8. Lieber C.S. Medicinske lidelser af alkoholisme // N. Engl. J. Med., 1995, 333: 1058-1065.
9. Guslandi M. Gastrisk toksicitet af trombocythæmmende behandling med lavdosis aspirin // Drugs, 1997, 53: 1-5.
10. Anvendt terapi: Den kliniske brug af lægemidler. 6. udg. Young L.Y., Koda-Kimble M.A. (red.). Vancouver. 1995.
11. Valgfrie lægemidler fra lægebrevet. new york. Revideret udg. 1995.
12. Marcus A.L. Aspirin som profylakse mod tyktarmskræft // N. Engl.J. Med., 1995, 333: 656-658
13. Noble S, Balfour J. Meloxicam // Drugs, 1996, 51: 424-430.
14. Konstan M.W., Byard PJ., Hoppel C.L., Davis P.B. Effekt af højdosis ibuprofen hos patienter med cystisk fibrose // N. Engl. J. Med., 1995, 332: 848-854.
15. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag MJ. Risiko for nyresvigt forbundet med brugen af ​​acetaminophen, aspirin og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler // N. Engl. J. Med, 1994, 331: 1675-1712.
16. Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 16. udg. Berkow R. (red.). Merck & Co Inc., 1992.
17. Gillis J.C., Brogden R.N. Ketorolak. En revurdering af dets farmakodinamiske og farmakokinetiske egenskaber og terapeutiske anvendelse i smertebehandling // Drugs, 1997, 53: 139-188.

2000-2009 NIIAH SGMA

Til citat: Nasonov E.L. IKKE-STEROIDE ANTI-INFLAMMATORISKE stoffer // BC. 1999. Nr. 8. S. 9

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) er en klasse af farmakologiske midler, hvis terapeutiske aktivitet er forbundet med at forhindre udviklingen eller reducere intensiteten af ​​inflammation. I øjeblikket er der mere end 50 doseringsformer, der adskiller sig i kemisk struktur og er klassificeret som NSAID, som igen er opdelt i flere hovedunderklasser (tabel 1).

H Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) er en klasse af farmakologiske midler, hvis terapeutiske aktivitet er forbundet med at forhindre udviklingen eller reducere intensiteten af ​​inflammation. I øjeblikket er der mere end 50 doseringsformer, der adskiller sig i kemisk struktur og er klassificeret som NSAID'er, som igen er opdelt i flere hovedunderklasser ( ).
Tabel 1. Klassificering af NSAID'er

I. Syrederivater
1. Arylcarboxylsyrer
Salicylsyre: . aspirin . diflunisal . trisalicylat . benorylat . natriumsalicylat		Antranilsyre (phenamater) . flufenaminsyre . mefenaminsyre . meclofenaminsyre
2. Arylalkansyrer
Aryleddikesyre . diclofenac . fenclofenac . alkofenac .fentiazak Heteroaryleddikesyre . tolmetin . Zomepirac . kloperac . ketorolac trimetamin Indol/indene eddikesyrer . indomethacin . sulindak . etodolak . acemethacin		Arylpropionsyre . ibuprofen . flurbiprofen . ketoprofen . naproxen . oxaprozin . fenoprofen . fenbufen . Suprofen . indoprofen . thiaprofensyre . benoxaprofen . pirprofen
3. Enolsyre
Pyrazolidindioner . phenylbutazon . hydroxyphenylbutazon . azapropazon . feprazon		Oxycams . piroxicam . isoxicam . sudoxam . meloxicam
II. Ikke-syrederivater
. proquazon . thiaramid . bufeksamak . epirazol . nabumeton		. flurproquazon . flufizon . tinoridin . colchicin
III. Kombinerede lægemidler
. artrotek (diclofenac + misoprostol)

NSAID'er er blandt de mest almindeligt anvendte lægemidler i klinisk praksis. De ordineres af cirka 20% af indlagte patienter, der lider af forskellige sygdomme i de indre organer.

Virkemekanisme

Med undtagelse af nabumeton (et prodrug i baseform) er NSAID'er organiske syrer med en relativt lav pH. På grund af dette binder de aktivt til plasmaproteiner og akkumuleres i fokus for inflammation, hvor der i modsætning til ikke-betændt væv observeres en stigning i vaskulær permeabilitet og en relativt lav pH. NSAID'er ligner hinanden i farmakologiske egenskaber, biologisk aktivitet og virkningsmekanismer.
I 1971 opdagede J. Vane første gang, at acetylsalicylsyre og indomethacin i lave koncentrationer udviser deres anti-inflammatoriske, smertestillende og febernedsættende virkninger pga. hæmning af COX enzymaktivitet involveret i PG biosyntese. Siden da er det synspunkt, som de antiinflammatoriske og andre virkninger af NSAID'er primært er forbundet med hæmning af PG-syntese, er generelt accepteret. Faktisk blokerer næsten alle i øjeblikket syntetiserede NSAID'er in vitro COX som en del af PG-endoperoxidsyntetasekomplekset, i mindre grad uden at påvirke aktiviteten af ​​andre enzymer involveret i metabolismen af ​​arachidonsyre (phospholipase A 2 lipoxygenase, isomerase). Det antages også, at undertrykkelse af PG-syntese på sin side kan føre til en række sekundære farmakologiske virkninger påvist hos patienter behandlet med NSAID'er, herunder dem, der er forbundet med ændringer i funktionen af ​​neutrofiler, T- og B-lymfocytter, LT-syntese, osv. Derudover forklarer antiprostaglandin-aktiviteten af ​​NSAID nogle af deres vaskulære virkninger (fald i intensiteten af ​​PG-induceret ødem og erytem), analgetisk virkning og årsagerne til udviklingen af ​​alvorlige bivirkninger (mavesår, blodpladedysfunktion, bronkospasme). , hypertension, nedsat glomerulær filtration).
Mulige anvendelsespunkter for den farmakologiske aktivitet af NVP
.PG syntese
.Syntese LT
. Dannelse af superoxidradikaler
. Frigivelse af lysosomale enzymer
.Aktivering af cellemembraner:
-enzymer
-NAPDH oxidation
-phospholipaser
-transmembran transport af anioner
-fangst af PG-prækursorer
.Aggregation og adhæsion af neutrofiler
.Funktion af lymfocytter
.RF-syntese
.Syntese af cytokiner
. Bruskstofskiftet

I de senere år er ideer om anvendelsespunkter for NSAID'er i reguleringen af ​​PG-syntese imidlertid blevet betydeligt udvidet og forfinet. Tidligere mente man, at COX er det eneste enzym, hvis hæmning reducerer syntesen af ​​PG'er involveret i udviklingen af ​​inflammation og "normale" PG'er, der regulerer funktionen af ​​mave, nyrer og andre organer. Imidlertid er to isoformer af COX (COX-1 og COX-2) for nylig blevet opdaget, som spiller forskellige roller i reguleringen af ​​PG-syntese. Som allerede nævnt er det COX-2, der regulerer syntesen af ​​PG induceret af forskellige pro-inflammatoriske stimuli, mens aktiviteten af ​​COX-1 bestemmer produktionen af ​​PG involveret i normale fysiologiske cellulære reaktioner, der ikke er forbundet med udviklingen af ​​inflammation. Foreløbige resultater, som hidtil kun er opnået i eksperimenter in vitro, viste, at nogle NSAID'er lige så hæmmer COX-1 og COX-2, mens andre undertrykte COX-1 med 10 til 30 gange mere end COX-2.
Disse resultater, selvom de er foreløbige, er af stor betydning, da de giver os mulighed for at forklare funktionerne i den farmakologiske aktivitet af NSAID'er og årsagerne til udviklingen af ​​nogle bivirkninger, der er mest karakteristiske for stærke COX-hæmmere. Det er faktisk velkendt, at PGE 2 og BGI 2 have en beskyttende effekt på maveslimhinden, som er forbundet med deres evne til at reducere mavesekretion af saltsyre og øge syntesen af ​​cytobeskyttende stoffer. Det antages, at de gastrointestinale komplikationer af NSAID'er er forbundet med suppression af COX-1. Et andet cyclooxygenaseprodukt er tromboxan A 2 , hæmning af syntesen af ​​hvilke NSAID'er forstyrrer trombocytaggregation og fremmer blødning. Derudover spiller PG'er en vigtig rolle i reguleringen af ​​glomerulær filtration, reninsekretion og vedligeholdelse af væske- og elektrolytbalance. Det er klart, at PG-hæmning kan føre til en række forskellige nyredysfunktioner, især hos patienter med samtidig nyrepatologi. Det menes, at det er HAs evne til selektivt at hæmme COX-2, der forårsager en signifikant lavere forekomst af mavesår under behandling med disse lægemidler sammenlignet med NSAID'er, fraværet af en effekt på blodkoagulation og nyrefunktion. Endelig kunne hæmning af cyclooxygenaseaktivitet potentielt fremme en ændring i arachidonsyremetabolisme. syrer på lipoxygenase-vejen, hvilket forårsager overproduktion af LT. Dette forklarer udviklingen hos nogle patienter, der får NSAID, bronkospasmer og andre reaktioner med øjeblikkelig overfølsomhed. Det menes, at hyperproduktion af LTV4 i maven kan være en af ​​årsagerne til udviklingen af ​​den vaskulære inflammatoriske komponent af ulcerøse læsioner i mave-tarmkanalen. LTV4 er kendt for at forårsage aktivering og hypersekretion af leukocytadhæsionsmolekylet CD11b/CD18. Samtidig er antistoffer mod CD11b/CD18 i stand til at forhindre udviklingen af ​​mavesår fremkaldt af NSAID'er. Fra disse positioner kan vi godt forklare den kraftige forebyggende effekt af syntetiske PG'er af E1-serien i NSAID-induceret gastropati. Det er kendt, at PGE1'er har evnen til at undertrykke aktiveringen af ​​neutrofiler, forhindre neutrofiler i at klæbe til EC stimuleret af NSAID'er og hæmme syntesen af ​​LTV4 af neutrofiler.
Generelt skaber alle disse resultater et teoretisk grundlag for målrettet udvikling af nye kemiske forbindelser, der er i stand til selektivt at hæmme COX-2, hvilket vil give os mulighed for at nærme os skabelsen af ​​lægemidler med højere anti-inflammatorisk aktivitet og lav toksicitet.
Tabel 2. Anbefalede doser af NSAID ved reumatiske sygdomme

Et stof	Dosisområde (mg/dag)	Hyppighed af modtagelse i løbet af dagen
Acetylsalicylsyre:
aspirin	1000 - 6000	2 - 4
cholin magnesiumsalicylat	1500 - 4000	2 - 4
salsalat	1500 - 5000	2 - 4
diflunisal	500 - 1500
meclofenamat natrium	200 - 400
Arylalkansyre:
ibuprofen	1200 - 3200	3 - 6
fenoprofen	1200 - 3200	3 - 4
ketoprofen	100 - 400	3 - 4
diclofenac	75 - 150	2 - 3
flurbiprofen	100 - 300	2 - 3
naproxen	250 - 1500
Indol/indeneddikesyre:
indomethacin	50 - 200	2 - 4
sulindak	300 - 400
etodolak	600 - 120	3 - 4
Heteroaryleddikesyre:
tolmetin	800 - 1600	4 - 6
ketorolac	15 - 150
Enolsyre:
phenylbutazon	200 - 800	1 - 4
piroxicam	20 - 40
Naphthylalkanoner:
nabumeton	1000 - 2000	1 - 2
Oxazolpropionsyre:
oxaprozin	600 - 1200

En af de første NSAID'er med højere selektivitet for COX-2 er nimesulid (mesulid). Næsten alle nye selektive COX-2-hæmmere, der i øjeblikket udvikles (NS-398, CGP-28238 eller flusulid, FK-3311, L-745337, MK-966 og T-614) er kemiske analoger af nimesulid. Nimesulide har cirka 1,3 - 2,512 gange højere aktivitet mod COX-2 end COX-1. Dette lægemiddel har evnen til tidsafhængigt at hæmme aktiviteten af ​​COX-2 med dannelsen af ​​et sekundært langsomt dissocierende stabilt ("sekundært") enzym-hæmmerkompleks, mens det i forhold til COX-1 udviser aktiviteten af ​​et kompetitivt reversibelt. hæmmer af COX. Denne unikke egenskab ved nimesulid er i sidste ende en vigtig faktor, der bestemmer lægemidlets højere selektivitet for COX-2 end COX-1.
Den optimale dosis af lægemidlet til patienter med slidgigt såvel som læsioner i blødt væv er 100 mg 2 gange om dagen, lige så effektiv som piroxicam (20 mg / dag), naproxen (500 - 10) 00 mg/dag), diclofenac (150 mg/dag), etodolac (600 mg/dag).
Hyppigheden af ​​bivirkninger af nimesulid er 8,87%, mens den hos patienter behandlet med andre NSAID'er når 16,7%.
I analysen af ​​22.939 patienter med slidgigt behandlet med nimesulid i en dosis på 100-400 mg/dag i 5-21 dage (gennemsnit 12 dage), blev den samlede forekomst af bivirkninger, hovedsagelig fra mave-tarmkanalen, således kun observeret. i 8,2 % af tilfældene. Samtidig var udviklingen af ​​bivirkninger grundlaget for at afbryde behandlingen hos kun 0,2 %, og der blev ikke registreret alvorlige anafylaktiske reaktioner eller komplikationer fra mave-tarmkanalen (sår, blødninger). Det er bemærkelsesværdigt, at hyppigheden af ​​bivirkninger hos patienter over 60 år ikke adskilte sig fra den generelle patientpopulation. Ved analyse af resultaterne af 151 kliniske forsøg med nimesulid var forekomsten af ​​bivirkninger 7,1 % og adskilte sig ikke fra placebogruppen. Lægemidlet forårsager sjældent øget bronkospasme hos patienter, der får anti-astmamedicin. Generelt tolereres nimesulid meget godt af patienter med bronkial astma og overfølsomhed over for aspirin eller andre NSAID'er.
Tabel 3. Gennemsnitlig halveringstid for forskellige NSAID'er

Et stof	Halveringstid, h
Kort levetid:
aspirin	0,25 (0,03)
diclofenac	1,1 (0,2)
etodolak	3,0; 6,5 (0,3)*
fenoprofen	2,5 (0,5)
flufenaminsyre	1,4; 9,0
flurbiprofen	3,8 (1,2)
ibuprofen	2,1 (0,3)
indomethacin	4,6 (0,7)
ketoprofen	1,8 (0,4)
pirprofen	3,8; 6,8
thiaprofensyre	3,0 (0,2)
tolmetin	1,0 (0,3); 5,8 (1,5)*
Lang levetid:
Azapropazon	15 (4)
Diflunisal	13 (2)
Fenbufen	11,0
Namumeton	26 (5)
Naproxen	14 (2)
Oxaprozin	58 (10)
Phenylbutazon	68 (25)
Piroxicam	57 (22)
Sulindak	14 (8)
Tenoxicam	60 (11)
Salicylater	2 - 15**
Bemærk. Standardafvigelsen er angivet i parentes; en stjerne - bifasisk eliminering; to stjerner - elimination er dosisafhængig.

I de senere år er det blevet tydeligt, at prostaglandinhypotesen tilfredsstillende passer til de terapeutiske virkninger af kun lave doser af NSAID'er, men den kan ikke fuldt ud forklare virkningsmekanismerne for høje doser lægemidler. Det viste sig, at den antiinflammatoriske og analgetiske aktivitet af NSAID'er ofte ikke korrelerer med deres evne til at undertrykke PG-syntese. For eksempel er den "anti-inflammatoriske" dosis af aspirin betydeligt højere end den, der kræves for at undertrykke PG-syntese, og salicylnatrium og andre ikke-acetylerede salicylater, som meget svagt hæmmer COX-aktivitet, er ikke ringere i anti-inflammatorisk aktivitet end NSAID'er , som er stærke inhibitorer af PG-syntese (Multicencer salicilateaspirin comparison study group, 1989). Det menes, at det er disse egenskaber, der bestemmer den lavere toksicitet af ikke-acetylerede salicylater i forhold til mave-tarmkanalen, den manglende virkning på blodplader og den gode tolerabilitet af disse lægemidler, selv hos patienter med overfølsomhed over for aspirin. Nogle toksiske reaktioner, såsom hepatitis, neurologiske lidelser (tinnitus, depression, meningitis, desorientering), interstitiel nefritis, er sandsynligvis heller ikke forbundet med PG-afhængige virkningsmekanismer af NSAID'er.
Effekter af NSAID'er, der ikke menes at være direkte relateret til deres antiprostaglandinaktivitet omfatter følgende:
1) undertrykkelse af proteoglycansyntese af ledbruskceller;
2) undertrykkelse af perifer inflammation på grund af centrale mekanismer;
3) styrkelse af T-celleproliferation og syntese af IL-2 ved hjælp af lymfocytter;
4) undertrykkelse af neutrofilaktivering;
5) krænkelse af de adhæsive egenskaber af neutrofiler medieret af CD11b/CD 18.
Det er især blevet vist, at acetylsalicylsyre og salicylnatrium (men ikke indomethacin) undertrykker udviklingen af ​​inflammatorisk ødem i lemmerne, når lægemidler injiceres i hjernens laterale ventrikel. Dette skyldes ikke systemiske antiprostaglandin-effekter, da lignende doser af salicylater og indomethacin i blodbanen ikke havde en anti-inflammatorisk effekt. Disse data tyder på, at salicylater kan undertrykke neurogene (centrale) mekanismer for udvikling af perifer inflammation. Ifølge K.K. Wu et al. (1991), undertrykker salicylater IL-1-induceret COX-genekspression i EC-kultur. Derudover har nogle NSAID'er under visse eksperimentelle forhold evnen til at øge den proliferative aktivitet af T-lymfocytter og syntesen af ​​IL-2, som er kombineret med en stigning i niveauet af intracellulært calcium, og også hæmme kemotaksi og aggregering af neutrofiler, dannelsen af ​​hypochlorsyre og superoxidradikaler af leukocytter, hæmmer aktiviteten phospholipase C og syntese af IL-1 af monocytter. Samtidig øger den stabile analog af PGE1 misoprostol den hæmmende effekt af NSAID'er på aktiveringen af ​​neutrofiler.
De molekylære mekanismer, der bestemmer disse farmakologiske virkninger af NSAID'er, er ikke fuldt ud forstået. Det antages at være anionisk lipofile molekyler, kan NSAID'er trænge ind i phospholipid-dobbeltlaget og ændre viskositeten af ​​biomembraner. Dette fører igen til afbrydelse af normale interaktioner mellem membranproteiner og fosfolipider og forhindrer cellulær aktivering af leukocytter. i de tidlige stadier af betændelse. Denne effekt kan realiseres gennem afbrydelse af aktiveringssignalering på niveauet af guanosintriphosphat-bindende protein(G-protein). Det er kendt, at G-proteinet spiller en vigtig rolle i reguleringen af ​​processen med leukocytaktivering under påvirkning af anaphylotoxin (C5a) og det kemotaktiske peptid formyl-methionin-leucin-phenylalanin (FMLF). Binding af disse ligander til specifikke membranleukocytreceptorer fører til en ændring i deres konformation. Den konformationelle omlejring overføres over membranen til G-proteinet, som et resultat af hvilket det opnår evnen til at binde intracellulært guanosintriphosphat. Dette fører til sådanne ændringer i konformationen af ​​G-proteinet, der inducerer aktiveringen af ​​phospholipase A 2 og C og dannelsen af ​​sekundære budbringere (diacylglycerol, arachidonsyre, inositoltriphosphat), der er nødvendige for implementeringen af ​​den funktionelle aktivitet af leukocytter. Eksperimentelle undersøgelser har vist, at NSAID'er er i stand til at blokere bindingen af ​​guanosintriphosphat til G-protein, hvilket fører til ophævelse af de kemotaktiske virkninger af C5a og FMLF og undertrykkelse af cellulær aktivering. Til gengæld øger arachidonsyre, frigivet fra membranfosfolipider under cellulær aktivering, bindingen af ​​guanosintrifosfat til G-proteinet, det vil sige, at den giver en effekt modsat NSAID'er.
Under hensyntagen til ovenstående data kan det således antages, at den antiinflammatoriske virkning af NSAID'er medieres af to uafhængige mekanismer: lave koncentrationer af NSAID'er, der interagerer med arachidonat-COX-komplekset, forhindre dannelsen af ​​stabile PG'er, og i høje (anti-inflammatoriske) koncentrationer - blokere associationen af ​​arachidonat med G-protein og dermed undertrykke cellulær aktivering.
For nylig opdagede E. Kopp og S. Ghosh (1994) en ny molekylær virkningsmekanisme af NSAID'er, som kan være af den største betydning i implementeringen af ​​disse lægemidlers anti-inflammatoriske og immunmodulerende aktivitet. Det viste sig, at salicylsyre og aspirin i terapeutiske koncentrationer undertrykke transkriptionsfaktoraktivering(NF-kB) i T-lymfocytter. Det er kendt, at NF-kB er en inducerbar transkriptionsfaktor, der er til stede i cytoplasmaet af eukaryote celler, og som aktiveres under påvirkning af forskellige pro-inflammatoriske stimuli (bakterielt lipopolysaccharid, IL-1, TNF, etc.). Disse aktiveringssignaler resulterer i NF-kB-translokation fra cytoplasmaet til kernen, hvor NF-kB binder til DNA og regulerer transkriptionen af ​​flere gener, hvoraf de fleste koder for syntesen af ​​molekyler involveret i inflammation og immunresponser; cytokiner (IL-1, IL-6, IL-8, IF-b, TNF-a) og celleadhæsionsmolekyler (intercellulært adhæsionsmolekyle 1 (ICAM-1), endotel-leukocytadhæsionsmolekyle-1, vaskulært adhæsionsmolekyle-1 (VCAM-1) Det er bemærkelsesværdigt, at HA og CsA har lignende virkningsmekanismer, hvilket giver os mulighed for at revurdere de terapeutiske muligheder ved at bruge NSAID'er.
Næsten alle NSAID'er har evnen til at reducere smerte ved en koncentration, der er lavere end nødvendigt for at undertrykke inflammation. Tidligere troet,at da PG øger smerteresponsen induceret af bradykinin, er undertrykkelsen af ​​deres syntese en af ​​hovedmekanismerne for de analgetiske virkninger af NSAID'er. På den anden side er der bevis for virkningen af ​​NSAID'er på de centrale mekanismer af smerte, ikke relateret med inhibering af PG-syntese. For eksempel har acetomenophen en meget høj smertestillende aktivitet på trods af den manglende evne til at hæmme aktiviteten af ​​COX.
NSAID'er undertrykker effektivt feber hos mennesker og forsøgsdyr. Det er kendt, at mange cytokiner, herunder IL-1 a/b, TNF- a/b , IL-6, makrofag inflammatorisk protein 1 og IF- a har endogen pyrogenaktivitet, og IL-2 og IF-g kan inducere feber ved at øge syntesen af ​​en eller flere af de ovennævnte cytokiner. Da udviklingen af ​​feber er forbundet med PG-syntese induceret af pro-inflammatoriske cytokiner, antages det, at Den antipyretiske virkning af NSAID'er skyldes deres anticytokin- og antiprostaglandinaktivitet..
Under påvirkning af aspirin og i meget mindre grad andre NSAID'er svækkes blodpladernes aggregeringsrespons på forskellige trombogene stimuli, herunder kollagen, noradrenalin, ADP og arachidonat. Dette skyldes det faktum, at aspirin blokerer syntesen af ​​thromboxan A2 i blodplader. , som har vasokonstriktiv aktivitet og fremmer blodpladeaggregation. Virkningsmekanismen af ​​aspirin på syntesen af ​​thromboxan A 2 bestemt af den irreversible acetylering af serinrester (Ser 529) og undertrykkelsen af ​​aktiviteten af ​​COX og hydroperoxid, der er nødvendig for syntesen af ​​thromboxan A 2 . Det menes, at aspirin ud over den antiaggregerende virkning kan have andre anvendelsespunkter i blodkoagulationsmekanismerne: undertrykkelse af syntesen af ​​vitamin K-afhængige koagulationsfaktorer, stimulering af fibrinolyse og undertrykkelse af arachidons lipoxygenasevej. metabolisme i blodplader og leukocytter. Det er blevet fastslået, at blodplader er særligt følsomme over for aspirin: en enkelt dosis på 100 mg aspirin fører til et fald i serumkoncentrationen af ​​thromboxan B2 (et hydrolyseprodukt af thromboxan A). 2)98% inden for 1 time, og kun 30 mg pr. dag hæmmer effektivt syntesen af ​​thromboxan. Samtidig er den antitrombogene effekt af aspirin begrænset af evnen til at undertrykke produktionen af ​​prostacyclin (PGI2), som har en effekt på vaskulær tonus og blodpladestatus i modsætning til thromboxan A. 2 . Men i modsætning til blodplader, genoprettes EC-prostacyclinsyntesen meget hurtigt efter aspirinindtagelse. Alt dette tilsammen skabte forudsætningerne for brugen af ​​aspirin til forebyggelse af trombotiske lidelser ved forskellige sygdomme.

Klinisk anvendelse

Inden for reumatologi er NSAID'er oftest brugt til følgende vidnesbyrd:

Derudover bruges NSAID'er ofte til at reducere sværhedsgraden af ​​menstruationssmerter; de bidrager til en hurtigere lukning af ductus arteriosus; NSAID'er har fundet anvendelse i inflammatoriske øjensygdomme, chok, paradentose, sportsskader og behandling af komplikationer af cancerkemoterapi. Der er rapporter om den antiproliferative virkning af aspirin og NSAID'er på tarmslimhinden, hvilket gjorde det muligt for os at diskutere potentialet for deres anvendelse hos patienter med ondartede neoplasmer i tyktarmen. Ifølge F.M. Giardello et al. (1993), hæmmer sulindac udviklingen af ​​adenomatøs intestinal polypose. For nylig opdagede den kliniske effekt af indomethacin i Alzheimers sygdom. NSAID'er er især udbredt i behandlingen af ​​migræne. De menes at være det foretrukne lægemiddel hos patienter med moderate eller svære migræneanfald. For eksempel, i et dobbeltblindt, kontrolleret forsøg blev naproxen vist at reducere sværhedsgraden og varigheden af ​​hovedpine og fotofobi betydeligt og at være mere effektiv end ergotamin i denne henseende. Aspirin og andre NSAID'er har en lignende effekt. For at opnå en mere udtalt effekt på kvalme og opkastning anbefales det at kombinere NSAID med metoclopramid, som fremskynder optagelsen af ​​lægemidler. Til hurtig lindring af migræneanfald anbefales det at bruge ketorolac, som kan administreres parenteralt. Det antages, at effektiviteten af ​​NSAID'er ved migræne er forbundet med deres evne til, ved at undertrykke syntesen af ​​PG, at reducere intensiteten af ​​neurogen inflammation eller, ved at interferere med serotonin, at reducere sværhedsgraden af ​​vaskulær spasmer.
På trods af ligheden mellem de kemiske egenskaber og de vigtigste farmakologiske virkninger af forskellige NSAID'er, er der hos individuelle patienter med én sygdom (f.eks. RA) eller med forskellige gigtsygdomme betydelige udsving i "responset" på et bestemt lægemiddel. På befolkningsniveau var der faktisk ingen signifikante forskelle mellem aspirin og andre NSAID'er ved RA, men de blive tydeligt, når man analyserer effektiviteten af ​​forskellige NSAID'er hos individuelle patienter. Dette dikterer behovet individuelt valg NSAID til hver patient.
Valget af NSAID er normalt empirisk og er i høj grad baseret på lægens personlige erfaringer og patientens tidligere erfaringer. Der er en holdning til, om det er tilrådeligt at bruge de mindst giftige lægemidler i begyndelsen af ​​behandlingen, som primært omfatter propionsyrederivater. Skal gradvist titrere NSAID'er skal være effektive, men ikke overskride det maksimalt tilladte, inden for 1-2 uger, og hvis der ikke er nogen effekt, prøv at bruge en anden eller anden medicin. Udnævnelsen af ​​simple analgetika (paracetamol) kan reducere behovet for NSAID'er. Anbefalede doser af de mest udbredte NSAID'er i klinisk praksis er præsenteret i .
Særligt tydeligt ses forskellene mellem NSAID'er, når man sammenligner deres kliniske effekt hos patienter med forskellige gigtsygdomme. For eksempel ved gigt er alle NSAID'er mere effektive end tolmetin, og ved ankyloserende spondylitis er indomethacin og andre NSAID'er mere effektive end aspriin.
Mulige årsager til den forskellige kliniske effekt af NSAID'er og spektret af toksiske reaktioner hos individuelle patienter med forskellige gigtsygdomme, samt praktiske anbefalinger for brugen af ​​NSAID'er, er for nylig blevet opsummeret i anmeldelser af D.E. Furst (1994) og P.M. Brooks (1993).
En vigtig egenskab ved NSAID er plasma halveringstid ( ).
Afhængigt af halveringstiden opdeles NSAID'er i to hovedkategorier: kortlivede, med en halveringstid på højst 4 timer, og langlivede, hvor dette tal er 12 timer eller mere. Man skal dog huske på, at de kinetiske parametre for NSAID'er i ledvæske og væv kan afvige væsentligt fra serum, og i dette tilfælde bliver forskellene mellem NSAID'er med hensyn til halveringstid i synovia mindre signifikante end i blodbanen. . Samtidig korrelerer den synoviale koncentration af langlivede lægemidler med serumniveauet, og ved indtagelse af kortlivede lægemidler er den i starten lav, men stiger derefter markant og kan overstige serumkoncentrationen. Dette forklarer den langsigtede kliniske effekt af kortlivede lægemidler. For eksempel er der bevis for, at ibuprofen to gange dagligt er lige så effektivt som fire gange dagligt ved RA, på trods af ibuprofens meget korte plasmahalveringstid.
Data modtaget d forskellige farmakologiske egenskaber af venstredrejende (S) og højredrejende (R) isomerer af NSAID'er. For eksempel er ibuprofen en recemisk blanding af venstre- og højrehåndede isomerer, hvor R-isomeren hovedsageligt bestemmer lægemidlets analgetiske potentiale. S-formen af ​​flurbiprofen udviser stærk analgetisk aktivitet, men hæmmer svagt PG-syntese, mens R-isomeren tværtimod har en højere antiinflammatorisk aktivitet. Disse data i fremtiden kan være en stimulans for skabelsen af ​​mere kraftfulde og selektive NSAID'er, men på nuværende tidspunkt er den kliniske betydning af eksistensen af ​​forskellige enantiomere former for NSAID'er uklar.
Af større betydning proteinbindingsevne NSAID'er. Det er kendt, at alle NSAID'er (undtagen piroxicam og salicylater) er mere end 98 % bundet til albumin. Den kliniske betydning af denne egenskab ved NSAID'er ligger i det faktum, at udviklingen af ​​hypoalbuminæmi, lever- eller nyresvigt dikterer behovet for at ordinere mindre doser af lægemidler.
I løbet af behandlingen er det nødvendigt at tage hensyn daglige udsving sværhedsgraden af ​​de kliniske symptomer og sygdommens inflammatoriske aktivitet. For eksempel ved RA observeres den maksimale intensitet af stivhed, ledsmerter og et fald i håndens grebsstyrke om morgenen, mens ved slidgigt øges symptomerne om aftenen. Der er tegn på, at flurbiprofen om natten giver en stærkere smertestillende effekt ved RA end om morgenen, dagen eller eftermiddagen og aftenen. Patienter med slidgigt, hvor sværhedsgraden af ​​smerte er maksimal om aftenen og tidlig morgen, er det at foretrække at ordinere langvarig indomethacin ved sengetid. Det er bemærkelsesværdigt, at en sådan administrationsrytme førte til en signifikant reduktion i hyppigheden af ​​bivirkninger. Synkronisering af ordinationen af ​​NSAID'er med rytmen af ​​klinisk aktivitet gør det således muligt at øge effektiviteten af ​​behandlingen, især med lægemidler med kort halveringstid.

Den inflammatoriske proces i næsten alle tilfælde ledsager reumatisk patologi, hvilket reducerer patientens livskvalitet betydeligt. Derfor er en af ​​de førende retninger i behandlingen af ​​ledsygdomme anti-inflammatorisk behandling. Flere grupper af lægemidler har denne effekt: ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), glukokortikoider til systemisk og lokal brug, delvis kun som en del af kompleks behandling, kondroprotektorer.

I denne artikel vil vi overveje gruppen af ​​lægemidler, der er anført først - NSAID'er.

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er)

Dette er en gruppe lægemidler, hvis virkninger er antiinflammatoriske, febernedsættende og smertestillende. Sværhedsgraden af ​​hver af dem i forskellige stoffer er forskellig. Disse lægemidler kaldes ikke-steroide, fordi de adskiller sig i struktur fra hormonelle lægemidler, glukokortikoider. Sidstnævnte har også en kraftig anti-inflammatorisk effekt, men samtidig har de steroidhormonernes negative egenskaber.

Virkningsmekanisme af NSAID'er

Virkningsmekanismen for NSAID'er er ikke-selektiv eller selektiv hæmning (hæmning) af varianter af COX-enzymet - cyclooxygenase. COX findes i mange væv i vores krop og er ansvarlig for produktionen af ​​forskellige biologisk aktive stoffer: prostaglandiner, prostacycliner, thromboxan og andre. Prostaglandiner er til gengæld mediatorer af inflammation, og jo flere af dem, jo ​​mere udtalt er den inflammatoriske proces. NSAID'er, der hæmmer COX, reducerer niveauet af prostaglandiner i væv, og den inflammatoriske proces går tilbage.

Ordning for ordination af NSAID'er

Nogle NSAID'er har en række ret alvorlige bivirkninger, mens andre lægemidler i denne gruppe ikke er karakteriseret som sådan. Dette skyldes de særlige kendetegn ved virkningsmekanismen: virkningen af ​​lægemidler på forskellige typer cyclooxygenase - COX-1, COX-2 og COX-3.

COX-1 hos en rask person findes i næsten alle organer og væv, især i fordøjelseskanalen og nyrerne, hvor den udfører sine vigtigste funktioner. For eksempel er prostaglandiner syntetiseret af COX aktivt involveret i at opretholde integriteten af ​​mave- og tarmslimhinden, opretholde tilstrækkelig blodgennemstrømning i den, reducere udskillelsen af ​​saltsyre, øge pH, sekretion af fosfolipider og slim, stimulere celleproliferation (reproduktion) . Lægemidler, der hæmmer COX-1, forårsager et fald i niveauet af prostaglandiner, ikke kun i fokus for inflammation, men i hele kroppen, hvilket kan føre til negative konsekvenser, som vil blive diskuteret nedenfor.

COX-2 er som regel fraværende i sundt væv eller findes, men i små mængder. Dens niveau stiger direkte under betændelse og i selve dets fokus. Lægemidler, der selektivt hæmmer COX-2, selvom de ofte tages systemisk, virker specifikt på fokus og reducerer den inflammatoriske proces i det.

COX-3 er også involveret i udviklingen af ​​smerter og feber, men det har intet med betændelse at gøre. Separate NSAID'er virker på netop denne type enzym og har ringe effekt på COX-1 og 2. Nogle forfattere mener dog, at COX-3, som en uafhængig isoform af enzymet, ikke eksisterer, og det er en variant af COX -1: disse spørgsmål skal udføre yderligere forskning.

Klassificering af NSAID'er

Der er en kemisk klassificering af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler baseret på de strukturelle egenskaber af det aktive stofs molekyle. Imidlertid er biokemiske og farmakologiske termer sandsynligvis af ringe interesse for en bred vifte af læsere, så vi tilbyder dig en anden klassificering, som er baseret på selektiviteten af ​​COX-hæmning. Ifølge hende er alle NSAID'er opdelt i:
1. Ikke-selektiv (påvirker alle typer COX, men primært COX-1):

• Indomethacin;
• Ketoprofen;
• Piroxicam;
• Aspirin;
• Diclofenac;
• Acyclofenac;
• Naproxen;
• Ibuprofen.

2. Ikke-selektiv, der påvirker både COX-1 og COX-2:

• Lornoxicam.

3. Selektiv (hæmmer COX-2):

• Meloxicam;
• Nimesulide;
• Etodolac;
• Rofecoxib;
• Celecoxib.

Nogle af de ovennævnte lægemidler har praktisk talt ingen anti-inflammatorisk effekt, men har en større smertestillende (Ketorolac) eller antipyretisk effekt (Aspirin, Ibuprofen), så vi vil ikke tale om disse lægemidler i denne artikel. Lad os tale om de NSAID'er, hvis antiinflammatoriske virkning er mest udtalt.

Kort om farmakokinetik

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler anvendes oralt eller intramuskulært.
Når de tages oralt, absorberes de godt i fordøjelseskanalen, deres biotilgængelighed er omkring 70-100%. De absorberes bedre i et surt miljø, og et skift i mavens pH til den alkaliske side bremser absorptionen. Den maksimale koncentration af det aktive stof i blodet bestemmes 1-2 timer efter indtagelse af lægemidlet.

Når det administreres intramuskulært, binder lægemidlet til blodproteiner med 90-99% og danner funktionelt aktive komplekser.

De trænger godt ind i organer og væv, især i fokus for inflammation og ledvæske (placeret i ledhulen). NSAID'er udskilles fra kroppen i urinen. Eliminationshalveringstiden varierer meget afhængigt af lægemidlet.

Kontraindikationer til brug af NSAID'er

Præparater fra denne gruppe er uønskede til brug under følgende forhold:

• individuel overfølsomhed over for komponenter;
• , såvel som andre ulcerative læsioner i fordøjelseskanalen;
• leuko- og trombopeni;
• tunge og;
• graviditet.

De vigtigste bivirkninger af NSAID'er

Disse er:

• ulcerogen effekt (evnen af ​​lægemidler fra denne gruppe til at provokere udviklingen af ​​mave-tarmkanalen);
• dyspeptiske lidelser (ubehag i maven og andre);
• bronkospasme;
• toksiske virkninger på nyrerne (krænkelse af deres funktion, øget blodtryk, nefropati);
• toksiske virkninger på leveren (øget aktivitet i blodet af levertransaminaser);
• toksiske virkninger på blodet (fald i antallet af dannede elementer op til aplastisk anæmi, manifesteret);
• forlængelse af graviditeten;
• (hududslæt, anafylaksi).

Antallet af indberetninger om bivirkninger af lægemidler fra NSAID-gruppen modtaget i 2011-2013

Funktioner ved NSAID-behandling

Da stofferne fra denne gruppe i større eller mindre grad har en skadelig virkning på maveslimhinden, skal de fleste af dem tages uden fejl efter et måltid, drikke rigeligt med vand og helst med parallel brug af lægemidler at vedligeholde mave-tarmkanalen. Som regel virker protonpumpehæmmere i denne rolle: Omeprazol, Rabeprazol og andre.

Behandling med NSAID bør udføres i kortest mulig tid og ved de laveste effektive doser.

Personer med nedsat nyrefunktion såvel som ældre patienter får som regel ordineret en dosis under den gennemsnitlige terapeutiske dosis, da processerne i disse kategorier af patienter bremses: det aktive stof både har en effekt og udskilles i en længere periode.
Overvej de individuelle lægemidler i NSAID-gruppen mere detaljeret.

Indomethacin (Indomethacin, Metindol)

Frigivelsesform - tabletter, kapsler.

Det har en udtalt anti-inflammatorisk, smertestillende og febernedsættende virkning. Hæmmer aggregering (klæber sammen) af blodplader. Den maksimale koncentration i blodet bestemmes 2 timer efter indtagelse, halveringstiden er 4-11 timer.

Tildel som regel inde 25-50 mg 2-3 gange om dagen.

Bivirkningerne nævnt ovenfor er ret udtalte for dette lægemiddel, så i øjeblikket bruges det relativt sjældent, hvilket giver plads til andre, sikrere lægemidler i denne henseende.

Diclofenac (Almiral, Voltaren, Diklak, Dicloberl, Naklofen, Olfen og andre)

Frigivelsesform - tabletter, kapsler, injektion, stikpiller, gel.

Det har en udtalt anti-inflammatorisk, smertestillende og febernedsættende virkning. Optages hurtigt og fuldstændigt i mave-tarmkanalen. Den maksimale koncentration af det aktive stof i blodet nås efter 20-60 minutter. Næsten 100% absorberes med blodproteiner og transporteres gennem hele kroppen. Den maksimale koncentration af lægemidlet i synovialvæsken bestemmes efter 3-4 timer, halveringstiden for det fra det er 3-6 timer, fra blodplasmaet - 1-2 timer. Udskilles i urin, galde og afføring.

Som regel er den anbefalede voksendosis af diclofenac 50-75 mg 2-3 gange dagligt gennem munden. Den maksimale daglige dosis er 300 mg. Den retarderede form, svarende til 100 g af lægemidlet i en tablet (kapsel), tages en gang om dagen. Ved intramuskulær injektion er en enkelt dosis 75 mg, administrationshyppigheden er 1-2 gange om dagen. Lægemidlet i form af en gel påføres i et tyndt lag på huden i området for inflammation, påføringshyppigheden er 2-3 gange om dagen.

Etodolak (Etol fort)

Frigivelsesform - kapsler på 400 mg.

De antiinflammatoriske, antipyretiske og smertestillende egenskaber af dette lægemiddel er også ret udtalte. Det har moderat selektivitet - det virker hovedsageligt på COX-2 i fokus for inflammation.

Absorberes hurtigt fra mave-tarmkanalen, når det tages oralt. Biotilgængeligheden afhænger ikke af fødeindtagelse og antacida. Den maksimale koncentration af det aktive stof i blodet bestemmes efter 60 minutter. 95 % binder sig til blodproteiner. Plasmahalveringstiden er 7 timer. Det udskilles hovedsageligt fra kroppen med urin.

Det bruges til akut eller langvarig behandling af reumatologisk patologi: såvel som i tilfælde af smertesyndrom af enhver ætiologi.
Det anbefales at tage lægemidlet 400 mg 1-3 gange om dagen efter måltider. Hvis langvarig behandling er nødvendig, skal dosis af lægemidlet justeres en gang hver 2-3 uge.

Kontraindikationer er standard. Bivirkninger ligner dem ved andre NSAID'er, men på grund af lægemidlets relative selektivitet optræder de sjældnere og er mindre udtalte.
Reducerer virkningen af ​​nogle antihypertensiva, især ACE-hæmmere.

Aceclofenac (Aertal, Diclotol, Zerodol)

Fås i form af tabletter på 100 mg.

En værdig analog af diclofenac med en lignende antiinflammatorisk og smertestillende effekt.
Efter oral administration absorberes det hurtigt og næsten 100 % af maveslimhinden. Med den samtidige indtagelse af mad sænkes absorptionshastigheden, men dens grad forbliver den samme. Det binder næsten fuldstændigt til plasmaproteiner og spreder sig i hele kroppen i denne form. Koncentrationen af ​​lægemidlet i ledvæsken er ret høj: det når 60% af dets koncentration i blodet. Den gennemsnitlige eliminationshalveringstid er 4-4,5 timer. Det udskilles hovedsageligt af nyrerne.

Af bivirkningerne bør dyspepsi, øget aktivitet af levertransaminaser, svimmelhed bemærkes: disse symptomer er ret almindelige, i 1-10 tilfælde ud af 100. Andre bivirkninger er meget mindre almindelige, især hos mindre end én patient pr. 10.000.

Det er muligt at reducere sandsynligheden for bivirkninger ved at ordinere den mindste effektive dosis til patienten så hurtigt som muligt.

Det anbefales ikke at tage aceclofenac under graviditet og amning.
Reducerer den antihypertensive virkning af antihypertensiva.

Piroxicam (Piroxicam, Fedin-20)

Frigivelsesform - tabletter på 10 mg.

Ud over antiinflammatoriske, smertestillende og febernedsættende virkninger har den også en blodpladehæmmende virkning.

Godt absorberet i mave-tarmkanalen. Samtidig indtagelse af mad sænker absorptionshastigheden, men påvirker ikke graden af ​​dens virkning. Den maksimale koncentration i blodet observeres efter 3-5 timer. Koncentrationen i blodet er meget højere ved intramuskulær administration af lægemidlet end efter oral indtagelse. 40-50% trænger ind i ledvæsken, som findes i modermælk. Undergår en række ændringer i leveren. Udskilles med urin og afføring. Halveringstiden er 24-50 timer.

Den smertestillende effekt manifesteres inden for en halv time efter at have taget pillen og varer ved i en dag.

Doser af lægemidlet varierer afhængigt af sygdommen og varierer fra 10 til 40 mg om dagen i en eller flere doser.

Kontraindikationer og bivirkninger er standard.

Tenoxicam (Texamen-L)

Frigivelsesform - pulver til opløsning til injektion.

Påfør intramuskulært med 2 ml (20 mg af lægemidlet) om dagen. Ved akut - 40 mg 1 gang om dagen i 5 dage i træk på samme tid.

Forstærker virkningen af ​​indirekte antikoagulantia.

Lornoxicam (Xefocam, Larfix, Lorakam)

Frigivelsesform - tabletter på 4 og 8 mg, pulver til opløsning til injektion indeholdende 8 mg af lægemidlet.

Den anbefalede orale dosis er 8-16 mg dagligt i 2-3 gange. Tabletten skal tages før måltider med rigeligt vand.

Intramuskulært eller intravenøst ​​administreret 8 mg ad gangen. Multipel af injektioner om dagen: 1-2 gange. Injektionsvæsken skal tilberedes umiddelbart før brug. Den maksimale daglige dosis er 16 mg.
Ældre patienter behøver ikke at reducere dosis af lornoxicam, men på grund af sandsynligheden for bivirkninger fra mave-tarmkanalen, bør personer med nogen gastroenterologisk patologi tage det med forsigtighed.

Meloxicam (Movalis, Melbek, Revmoxicam, Recox, Melox og andre)

Frigivelsesform - tabletter på 7,5 og 15 mg, injektion af 2 ml i en ampul indeholdende 15 mg af det aktive stof, rektale suppositorier, også indeholdende 7,5 og 15 mg Meloxicam.

Selektiv COX-2 hæmmer. Sjældnere end andre lægemidler i NSAID-gruppen giver det bivirkninger i form af nyreskade og gastropati.

Som regel anvendes lægemidlet parenteralt i de første par dage af behandlingen. 1-2 ml af opløsningen sprøjtes dybt ind i musklen. Når den akutte inflammatoriske proces aftager lidt, overføres patienten til tabletformen af ​​meloxicam. Indvendigt bruges den uanset fødeindtagelse, 7,5 mg 1-2 gange dagligt.

Celecoxib (Celebrex, Revmoxib, Zycel, Flogoxib)

Frigivelsesform - kapsler på 100 og 200 mg af lægemidlet.

En specifik COX-2-hæmmer med en udtalt anti-inflammatorisk og smertestillende effekt. Når det anvendes i terapeutiske doser, har det praktisk talt ikke en negativ effekt på slimhinden i mave-tarmkanalen, da det har en meget lav grad af affinitet for COX-1, derfor forårsager det ikke en krænkelse af syntesen af ​​konstitutionelle prostaglandiner .

Som regel tages celecoxib i en dosis på 100-200 mg dagligt i 1-2 doser. Den maksimale daglige dosis er 400 mg.

Bivirkninger er sjældne. I tilfælde af langvarig brug af lægemidlet i en høj dosis er ulceration af slimhinden i fordøjelseskanalen, gastrointestinal blødning og agranulocytose mulig.

Rofecoxib (Denebol)

Frigivelsesformen er en opløsning til injektion i 1 ml ampuller indeholdende 25 mg af det aktive stof, tabletter.

Meget selektiv COX-2-hæmmer med udtalte anti-inflammatoriske, smertestillende og febernedsættende egenskaber. Stort set ingen effekt på slimhinden i mave-tarmkanalen og nyrevæv.

Vær forsigtig udnævne kvinder i 1. og 2. trimester af graviditeten, under amning, personer, der lider eller er alvorlige.

Risikoen for bivirkninger fra mave-tarmkanalen øges ved indtagelse af høje doser af lægemidlet i længere tid, såvel som hos ældre patienter.

Etoricoxib (Arcoxia, Exinef)

Frigivelsesform - tabletter på 60 mg, 90 mg og 120 mg.

Selektiv COX-2 hæmmer. Det påvirker ikke syntesen af ​​gastriske prostaglandiner, det påvirker ikke funktionen af ​​blodplader.

Lægemidlet tages oralt, uanset måltidet. Den anbefalede dosis afhænger direkte af sygdommens sværhedsgrad og varierer mellem 30-120 mg dagligt i 1 dosis. Ældre patienter behøver ikke at justere dosis.

Bivirkninger er ekstremt sjældne. Som regel noteres de af patienter, der tager etoricoxib i 1 år eller mere (for alvorlige gigtsygdomme). Udvalget af bivirkninger, der opstår i dette tilfælde, er ekstremt bredt.

Nimesulide (Nimegesic, Nimesil, Nimid, Aponil, Nimesin, Remesulide og andre)

Frigivelsesform - tabletter på 100 mg, granulat til suspension til oral administration i en pose indeholdende 1 dosis af lægemidlet - 100 mg hver, gel i et rør.

En meget selektiv COX-2-hæmmer med en udtalt anti-inflammatorisk, smertestillende og febernedsættende effekt.

Tag lægemidlet inde i 100 mg to gange om dagen efter måltider. Behandlingens varighed bestemmes individuelt. Gelen påføres det berørte område og gnides forsigtigt ind i huden. Mange anvendelsesmuligheder - 3-4 gange om dagen.

Ved ordinering af Nimesulide til ældre patienter er dosisjustering af lægemidlet ikke nødvendig. Dosis bør reduceres i tilfælde af alvorlig svækkelse af patientens lever- og nyrefunktion. Kan have en hepatotoksisk virkning, hæmmer leverfunktionen.

Under graviditet, især i 3. trimester, anbefales det kraftigt ikke at tage nimesulid. Under amning er lægemidlet også kontraindiceret.

Nabumeton (Synmeton)

Frigivelsesform - tabletter på 500 og 750 mg.

Ikke-selektiv COX-hæmmer.

En enkelt dosis til en voksen patient er 500-750-1000 mg under eller efter et måltid. I særligt alvorlige tilfælde kan dosis øges til 2 gram pr. dag.

Bivirkninger og kontraindikationer ligner dem for andre ikke-selektive NSAID'er.
Det anbefales ikke at tage det under graviditet og amning.

Kombinerede ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler

Der findes lægemidler, der indeholder to eller flere aktive stoffer fra NSAID-gruppen, eller NSAID i kombination med vitaminer eller andre lægemidler. De vigtigste er anført nedenfor.

• Dolaren. Indeholder 50 mg diclofenacnatrium og 500 mg paracetamol. I dette præparat kombineres den udtalte antiinflammatoriske virkning af diclofenac med paracetamols lyse analgetiske virkning. Tag lægemidlet i 1 tablet 2-3 gange om dagen efter måltider. Den maksimale daglige dosis er 3 tabletter.
• Neurodiclovitis. Kapsler indeholdende 50 mg diclofenac, vitamin B1 og B6 og 0,25 mg vitamin B12. Her forstærkes den smertestillende og antiinflammatoriske effekt af diclofenac af B-vitaminer, som forbedrer stofskiftet i nervevævet. Den anbefalede dosis af lægemidlet er 1-3 kapsler om dagen i 1-3 doser. Tag stoffet efter måltider med masser af væske.
• Olfen-75, fremstillet i form af en opløsning til injektion, udover diclofenac i en mængde på 75 mg, indeholder også 20 mg lidocain: på grund af tilstedeværelsen af ​​sidstnævnte i opløsningen bliver injektioner af lægemidlet mindre smertefulde for patienten.
• Fanigan. Dens sammensætning svarer til Dolarens: 50 mg diclofenacnatrium og 500 mg paracetamol. Det anbefales at tage 1 tablet 2-3 gange dagligt.
• Flamidez. Meget interessant, anderledes stof. Udover 50 mg diclofenac og 500 mg paracetamol indeholder den også 15 mg serratiopeptidase, som er et proteolytisk enzym og har en fibrinolytisk, anti-inflammatorisk og anti-ødematøs effekt. Fås i form af tabletter og gel til topisk brug. Tabletten tages oralt, efter et måltid, med et glas vand. Som regel skal du udpege 1 tablet 1-2 gange om dagen. Den maksimale daglige dosis er 3 tabletter. Gelen bruges eksternt og påfører den på det berørte område af huden 3-4 gange om dagen.
• Maxigesic. Et lægemiddel, der i sammensætning og virkning ligner Flamidez, beskrevet ovenfor. Forskellen ligger i produktionsvirksomheden.
• Diplo-P-Pharmeks. Sammensætningen af ​​disse tabletter svarer til sammensætningen af ​​Dolaren. Doseringerne er de samme.
• Dolar. Samme.
• Dolex. Samme.
• Oksalgin-DP. Samme.
• Cinepar. Samme.
• Diclocain. Ligesom Olfen-75 indeholder det diclofenacnatrium og lidocain, men begge aktive ingredienser er i halvdelen af ​​dosis. Derfor er den svagere i aktion.
• Dolaren gel. Indeholder diclofenacnatrium, menthol, hørfrøolie og methylsalicylat. Alle disse komponenter har til en vis grad en anti-inflammatorisk virkning og forstærker virkningerne af hinanden. Gelen påføres de berørte områder af huden 3-4 gange om dagen.
• Nimid forte. Tabletter indeholdende 100 mg nimesulid og 2 mg tizanidin. Dette lægemiddel kombinerer med succes de antiinflammatoriske og smertestillende virkninger af nimesulid med den muskelafslappende (muskelafslappende) effekt af tizanidin. Det bruges til akut smerte forårsaget af spasmer af skeletmuskler (populært - med krænkelse af rødderne). Tag stoffet indeni efter at have spist, drikke masser af væske. Den anbefalede dosis er 2 tabletter dagligt fordelt på 2 doser. Den maksimale behandlingsvarighed er 2 uger.
• Nizalid. Ligesom nimid forte indeholder den nimesulid og tizanidin i lignende doser. De anbefalede doser er de samme.
• Alit. Opløselige tabletter indeholdende 100 mg nimesulid og 20 mg dicycloverin, som er et muskelafslappende middel. Det tages oralt efter et måltid med et glas væske. Det anbefales at tage 1 tablet 2 gange dagligt i højst 5 dage.
• Nanogan. Sammensætningen af ​​dette lægemiddel og de anbefalede doser svarer til dem af lægemidlet Alit beskrevet ovenfor.
• Oksigan. Samme.

Uden tvivl er den vigtigste virkningsmekanisme for NSAID'er evnen til at hæmme COX - et enzym, der katalyserer omdannelsen af ​​frie flerumættede fedtsyrer (f.eks. arachidon) til prostaglandiner (PG) såvel som andre eicosanoider - thromboxaner (TrA2) og prostacyclin (PG-I2) (fig. 1). Det er bevist, at prostaglandiner har alsidig biologisk aktivitet:

a) er mediatorer af det inflammatoriske respons: de akkumuleres i fokus for inflammation og forårsager lokal vasodilatation, ødem, ekssudation, migration af leukocytter og andre effekter (hovedsageligt PG-E2 og PG-I2);

b) sensibilisere receptorer til mediatorer af smerte (histamin, bradykinin) og mekaniske påvirkninger, sænker tærsklen for følsomhed;

i) øge følsomheden af ​​de hypothalamus centre for termoregulering til virkningen af ​​endogene pyrogener (interleukin-1, etc.) dannet i kroppen under påvirkning af mikrober, vira, toksiner (hovedsageligt PG-E2);

G) spiller en vigtig fysiologisk rolle i beskyttelsen af ​​slimhinden i mave-tarmkanalen(øget sekretion af slim og alkali; bevarelse af integriteten af ​​endotelceller i mikrokarrene i slimhinden, der bidrager til opretholdelsen af ​​blodgennemstrømningen i slimhinden; bevarelse af integriteten af ​​granulocytter og dermed bevarelsen af ​​den strukturelle integritet af slimhinden slimhinden);

e) påvirker nyrefunktionen: forårsage vasodilatation, opretholde renal blodgennemstrømning og glomerulær filtrationshastighed, øge reninfrigivelsen, frigivelse af natrium og vand, deltage i kaliumhomeostase.

Fig.1. "Kaskade" af metaboliske produkter af arachidonsyre og deres vigtigste virkninger.

Bemærk: * - LT-S 4 , D 4 , E 4 er de vigtigste biologiske komponenter i det langsomt reagerende anafylaksi-stof MPS-A (SRS-A).

I de senere år er det blevet fastslået, at der er mindst to cyclooxygenase-isoenzymer, der hæmmes af NSAID'er. Det første isoenzym, COX-1, kontrollerer produktionen af ​​PG'er, der regulerer integriteten af ​​mave-tarmslimhinden, blodpladefunktionen og renal blodgennemstrømning, og det andet isoenzym, COX-2, er involveret i syntesen af ​​PG'er under inflammation. Desuden er COX-2 fraværende under normale forhold, men dannes under påvirkning af nogle vævsfaktorer, der initierer en inflammatorisk reaktion (cytokiner og andre). I denne henseende antages det, at den antiinflammatoriske virkning af NSAID'er skyldes hæmning af COX-2 og deres uønskede reaktioner - hæmning af COX-1. Forholdet mellem aktiviteten af ​​NSAID'er i form af blokering af COX-1 / COX-2 gør det muligt at bedømme deres potentielle toksicitet. Jo mindre denne værdi er, desto mere selektivt er lægemidlet i forhold til COX-2 og dermed mindre giftigt. For eksempel er det for meloxicam 0,33, diclofenac - 2,2, tenoxicam - 15, piroxicam - 33, indomethacin - 107.

De seneste data indikerer, at NSAID'er ikke kun hæmmer cyclooxygenasemetabolisme, men også aktivt påvirker PG-syntese forbundet med Ca-mobilisering i glatte muskler. Butadion hæmmer således omdannelsen af ​​cykliske endoperoxider til prostaglandinerne E2 og F2, og fenamater kan også blokere modtagelsen af ​​disse stoffer i væv.

En vigtig rolle i den antiinflammatoriske virkning af NSAID'er spilles af deres indflydelse på metabolismen og bioeffekterne af kininer. I terapeutiske doser reducerer indomethacin, orthophen, naproxen, ibuprofen, acetylsalicylsyre (ASA) dannelsen af ​​bradykinin med 70-80%. Denne effekt er baseret på NSAID'ers evne til at give uspecifik hæmning af interaktionen af ​​kallikrein med højmolekylært kininogen. NSAID'er forårsager kemisk modifikation af komponenterne i kininogenese-reaktionen, som et resultat af hvilken, på grund af steriske hindringer, den komplementære interaktion mellem proteinmolekyler forstyrres, og effektiv hydrolyse af højmolekylært kininogen med kallikrein ikke forekommer. Et fald i dannelsen af ​​bradykinin fører til hæmning af aktiveringen af ​​-phosphorylase, hvilket fører til et fald i syntesen af ​​arachidonsyre og som et resultat manifestationen af ​​virkningerne af dets metaboliske produkter, vist i fig. en.

Lige så vigtig er NSAID'ernes evne til at blokere interaktionen mellem bradykinin og vævsreceptorer, hvilket fører til genopretning af forstyrret mikrocirkulation, et fald i kapillær hyperekstension, et fald i frigivelsen af ​​den flydende del af plasmaet, dets proteiner, pro- inflammatoriske faktorer og dannede elementer, som indirekte påvirker udviklingen af ​​andre faser af den inflammatoriske proces. Da kallikrein-kinin-systemet spiller den vigtigste rolle i udviklingen af ​​akutte inflammatoriske reaktioner, er NSAID'erne mest effektive i de tidlige stadier af inflammation i nærvær af en udtalt eksudativ komponent.

Hæmning af frigivelsen af ​​histamin og serotonin, blokering af vævsreaktioner på disse biogene aminer, som spiller en væsentlig rolle i den inflammatoriske proces, har en vis betydning i mekanismen for den antiinflammatoriske virkning af NSAID'er. Den intramolekylære afstand mellem reaktionscentrene i molekylet af antiphlogistics (forbindelser af butadion-typen) nærmer sig dem i molekylet af inflammatoriske mediatorer (histamin, serotonin). Dette antyder muligheden for kompetitiv interaktion af de nævnte NSAID'er med receptorer eller enzymsystemer involveret i processerne til syntese, frigivelse og transformation af disse stoffer.

Som nævnt ovenfor har NSAID en membranstabiliserende effekt. Ved at binde sig til G-proteinet i cellemembranen påvirker antiflogistik transmissionen af ​​membransignaler derigennem, hæmmer transporten af ​​anioner og påvirker biologiske processer, der afhænger af den samlede mobilitet af membranlipider. De realiserer deres membranstabiliserende effekt ved at øge membranernes mikroviskositet. NSAID'er, der trænger gennem den cytoplasmatiske membran ind i cellen, påvirker også den funktionelle tilstand af cellestrukturernes membraner, især lysosomer, og forhindrer den pro-inflammatoriske virkning af hydrolaser. Data blev opnået om de kvantitative og kvalitative træk ved affiniteten af ​​individuelle lægemidler til protein- og lipidkomponenterne i biologiske membraner, hvilket kan forklare deres membraneffekt.

En af mekanismerne for beskadigelse af cellemembraner er oxidation af frie radikaler. Frie radikaler dannet under lipidperoxidation spiller en vigtig rolle i udviklingen af ​​inflammation. Derfor kan inhiberingen af ​​NSAID-peroxidation i membraner betragtes som en manifestation af deres anti-inflammatoriske virkning. Det skal tages i betragtning, at en af ​​hovedkilderne til frie radikaler er metabolismen af ​​arachidonsyre. Individuelle metabolitter af dens kaskade forårsager akkumulering af polymorfonukleære neutrofiler og makrofager i fokus for inflammation, hvis aktivering også ledsages af dannelsen af ​​frie radikaler. NSAID'er, ved at fungere som scavengers for disse forbindelser, tilbyder en ny tilgang til forebyggelse og behandling af vævsskader forårsaget af frie radikaler.

I de senere år har undersøgelser af virkningen af ​​NSAID'er på de cellulære mekanismer af det inflammatoriske respons fået en betydelig udvikling. NSAID'er reducerer cellemigration til inflammationsstedet og reducerer deres phlogogene aktivitet, og virkningen på polymorfonukleære neutrofiler korrelerer med inhibering af lipoxygenasevejen for arachidonsyreoxidation. Denne alternative arachidonsyrevej fører til dannelsen af ​​leukotriener (LT) (fig. 1), som opfylder alle kriterierne for inflammatoriske mediatorer. Benoxaprofen har evnen til at påvirke 5-LOG og blokere syntesen af ​​LT.

Mindre undersøgt er effekten af ​​NSAID'er på de cellulære elementer i det sene stadium af inflammation - mononukleære celler. Nogle NSAID'er reducerer migrationen af ​​monocytter, der producerer frie radikaler og forårsager vævsdestruktion. Selvom den vigtige rolle af cellulære elementer i udviklingen af ​​det inflammatoriske respons og den terapeutiske virkning af antiinflammatoriske midler er ubestridelig, er virkningsmekanismen af ​​NSAID'er på migrationen og funktionen af ​​disse celler stadig at blive belyst.

Der er en antagelse om frigivelse af NSAID'er af naturlige antiinflammatoriske stoffer fra komplekset med plasmaproteiner, som kommer fra disse lægemidlers evne til at fortrænge lysin fra dets tilknytning til albumin.