Инструкция по применению:

Глюкокортикостероид – вещество природного или синтетического происхождения из подкласса гормонов коры надпочечников.

Влияние глюкокортикостероидов на организм

По своей химической природе данные вещества являются стероидами. В организме человека и животных главным местом их образования является кора надпочечников. Глюкокортикостероиды в целом повышают устойчивость организма к стрессовым воздействиям, именно в этом заключается биологическое значение этих гормональных веществ.

Глюкокортикостероиды оказывают влияние на обмен веществ в организме, главным образом на углеводный, минеральный, белковый и водный.

Искусственно созданные лекарственные препараты глюкокортикостероидов действуют как противовоспалительные, десенсибилизирующие, иммунодепрессивные, антитоксические и противошоковые средства.

Основные эффекты глюкокортикостероидов

Свое влияние глюкокортикостероиды реализуют, проникая диффузно через мембраны клеток в цитоплазму. Там они связываются со специальными внутриклеточными рецепторами, через которые влияют на синтез белка. Также известно об угнетающем влиянии этих гормонов на фосфолипазу А2 и гиалуронидазу, которые являются ферментами воспаления.

Вещества данной группы стабилизируют мембраны клеток, благодаря чему тормозят высвобождение биологически активных веществ (гистамин, лейкотриены, тромбоксан) из тучных клеток. Они замедляют образование из арахидоновой кислоты провоспалительных цитокинов.

Иммунодепрессивное влияние глюкокортикостероидных гормонов используют в медицине для подавления избыточной агрессии иммунной системы, направленной на собственный организм. Это требуется при пересадке органов (например, почек, костного мозга), при злокачественных опухолях, аутоиммунных заболеваниях. Положительный эффект от лечения глюкокортикостероидами достигается за счет подавления миграции стволовых клеток и лимфоцитов, а также взаимодействия разных групп лимфоцитов между собой.

Способность глюкокортикостероидов повышать артериальное давление реализуется за счет увеличения выброса адреналина и восстановления чувствительности к нему адреналиновых рецепторов, сужения просвета сосудов и снижения их проницаемости. Это их свойство позволяет бороться с шоковыми состояниями в критических ситуациях.

Глюкокортикостероиды усиливают образование в печени глюкозы и распад белков, за счет чего повышается содержание свободных аминокислот и глюкозы в крови. При этом организм получает достаточное количество высокоэнергетических веществ.

Лечение глюкокортикостероидами

В медицине препараты глюкокортикостероидов по продолжительности действия делят на 3 группы: короткого, средней продолжительности и длительного действия.

К глюкокортикостероидам короткого действия относится гидрокортизон. Это аналог собственного гидрокортизона организма, по сравнению с другими препаратами, он оказывает минимальное влияние на водно-солевой обмен.

Препараты глюкокортикостероидов средней продолжительности действия - метилпреднизолон и преднизолон.

К глюкокортикостероидам длительного действия можно отнести бетаметазон и дексаметазон.

При лечении глюкокортикостероидами используют формы препаратов для приема внутрь, ингаляционные, интраназальные и парентеральные.

Препараты для приема внутрь хорошо всасываются из пищеварительного тракта, в крови они связываются с белками плазмы. Их используют для лечения врожденной дисфункции коры надпочечников, первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности, при подостром тиреоидите, болезни Крона, интерстициальных заболеваниях легких и ХОБЛ в стадии обострения.

Из ингаляционных глюкокортикостероидов чаще всего применяются будесонид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, мометазона фуроат, флутиказона пропионат. Они хорошо подходят для базисного лечения бронхиальной астмы и ХОБЛ, аллергического ринита.

Интраназальные глюкокортикостероиды назначают при полипозе носа, аллергическом и идиопатическом рините. Особенность их введения предполагает, что часть препарата попадет на слизистую носа и в дыхательные пути, а часть будет проглочена и попадет в пищеварительный тракт.

Противопоказания к глюкокортикостероидам

С осторожностью их применяют при болезни Иценко-Кушинга, сахарном диабете, тромбоэмболии, язвенной болезни, повышенном артериальном давлении, тяжелой почечной недостаточности, герпесе и системных микозах.

Также противопоказаниями к глюкокортикостероидам будут активные формы сифилиса и туберкулеза, гнойничковые процессы на коже, вирусные поражения глаз, поражения роговицы с дефектами эпителия, глаукома, период грудного вскармливания.

Интраназально глюкокортикостероиды нельзя вводить при повторяющихся носовых кровотечениях, геморрагическом диатезе, индивидуальной непереносимости.

Во время лечения глюкокортикостероидами тяжелее протекают корь и ветряная оспа.

Что такое глюкокортикоиды, препараты, список заболеваний при которых их назначают, — такие вопросы интересуют многих пациентов. Глюкокортикоиды — это один из видов гормонов, которые производятся в организме вследствие деятельности надпочечников. Кортизон — это гормон, который благодаря работе печени превращается в другой гормон — кортизол.

В современной медицине существуют аналоги этих гормонов, они обладают противовоспалительным и противоаллергическим действием.

Применять эти лекарственные препараты начали в далеких 40-х годах. Еще тогда они стали пользоваться популярностью и завоевали доверие и признание наших докторов.
В медицине наиболее распространенные и чаще всего применяемые препараты — это Преднизолон и Гидрокортизон, но помимо них существует целый ряд иных аналогов.

Глюкокортикоидные препараты применяют наружно, то есть в виде мазей, кремов, нанося их на пораженные участки. Они прекрасно справляются с любыми видами воспалений. Помощь препарата зависит от тяжести заболевания, на какой участок тела его наносят. Мазь и крем на основе глюкокортикоидов прекрасно помогают при детском дерматите. Прежде чем купить препарат, посоветуйтесь с врачом, он поможет определить силу его действия и выпишет ту дозу, которая поможет непосредственно при вашем заболевании. Лечение зачастую начинается с сильного препарата, плавно переходя на более слабый.

Применяют глюкокортикоиды не более 2 раз в день. Если употреблять чаще, улучшение результата не наступит. При лечении лица или кожных складок препараты сильнее, чем гидрокортизон, не используют. К данному средству возможно привыкание, при его смене чувствительность восстанавливается.

Действие. Эти препараты помогают привести в порядок множество клеток в организме человека. Подавляется энергичность фермента, поэтому лекарство имеет противовоспалительное действие. Оказывает помощь при недомоганиях суставов. Лекарство выступает защитой против аллергии, снижает число базофилов, которые активируются при появлении аллергической реакции.

Противошоковый эффект этих лекарств основан на нормализации давления. Воздействует на все виды обмена. Помимо всего, глюкокортикоиды часто применяют в педиатрической практике.

Заболевания, при которых надо применять глюкокортикоиды

Каждый из этих лекарственных препаратов имеет свое характерное применение. Несмотря на целый ряд положительных действий, имеется множество побочных эффектов. Применять их следует с большой осторожностью. Согласовывать применение с лечащим врачом. Заболевания:

1. Надпочечниковая недостаточность.
2. Ревматические заболевания.
3. Аллергия.
4. Астма.
5. Воспаление кожи.
6. Травмирование спины.
7. Анемия.
8. Гепатит.

Если у больного астма, часто используются ингаляционные глюкокортикоиды. Запрещается применение препаратов, когда начинаются приступы. В этом случае стоит подождать. Результат появляется по истечении 7 дней, а полное выздоровление — через 7-8 недель. Как воздействует препарат, полностью неизвестно, но помощь, которую он оказывает, ощутили на себе сотни тысяч людей. Препарат имеет различную форму выпуска:

1. Спрей.
2. Таблетки.
3. Мази, крема.
4. Жидкий раствор для уколов.

Существует множество видов глюкокортикоидных медикаментов. Это самые распространенные и эффективные лекарства:

1. Кортизон.
2. Преднизолон.
3. Преднизон.
4. Дексаметазон.
5. Бетаметазон.

Список побочных эффектов

Глюкокортикоиды обладают массой положительных свойств, при этом имея серьезные побочные эффекты. Их употребляют короткими курсами, почти всегда в осложненных случаях. Нежелательные последствия, которые могут быть вызваны данным препаратом:

1. Остеопороз.
2. Хрупкость костей.
3. Кровоизлияния.
4. Психические срывы.
5. Диабет.
6. Слабое сексуальное развитие.
7. Желудочное кровотечение.

Методы контроля побочных эффектов глюкокортикоидов

Нужно обследоваться и узнать, как ваш организм переносит глюкокортикоиды. Произвести тщательный осмотр с проверкой веса тела, габитуса, выяснить общее состояние кожных покровов и слизистых оболочек. Лабораторные анализы обязательны: надо сдать кровь на сахар и на свертываемость крови, анализ мочи и исследовать иммунное состояние. Проконсультироваться у всех специалистов.

После того, как прекращается глюкокортикоидная терапия, а побочные эффекты не исчезают, больного продолжает наблюдать лечащий доктор.

Побочные явления при использовании ингаляционных глюкокортикоидов

При ингаляциях почти у половины пациентов появляется хрипота в голосе. Объясняется это явление локальной миопатией мышц горла. После того, как препарат отменяется, хрипы пропадают, голос возвращается. Лекарства, которые имеют вид порошка, намного реже ухудшают функции голоса.

Частые побочные явления ингаляционных глюкокортикоидов — это кашель и раздражение слизистой. Если применять аэрозоль, возникновение кашля неизбежно.

В обязательном порядке необходим постоянный осмотр горла, чтобы в случае необходимости можно было быстро выявить орофарингеальный кандидоз.

Побочные эффекты вызывают инъекции в месте введения препарата (мышечной и жировой тканях).

Резкая отмена препарата может вызвать обострение. Лечение должно заканчиваться постепенно. В легких случаях резкая отмена глюкокортикоидов может вызвать высокую температуру и общее недомогание. В тяжелых — начинается рвота, появляются судороги.

Catad_tema Клиническая фармакология - статьи

Сравнительный анализ эффективности и безопасности фторированных и хлорированных топических глюкокортикостероидов

Опубликовано в журнале :
«Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии», 3, 2010 Свирщевская Е. В. 1 , Матушевская Е. В. 2
1 Институт повышения квалификации ФМБА, Москва
2 Институт биоорганической химии РАН
Свирщевская Елена Викторовна 117997, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 16/10

Топические глюкокортикостероиды и механизм их действия

Топические глюкокортикостероиды (ГКС) являются основными и практически безальтернативными препаратами при наружном лечении многих дерматозов. В последнее время дерматологи определили целый ряд заболеваний кожи, основой лечения которых являются ГКС. Эта группа получила название стероидочувствительные дерматозы . В нее входят заболевания, которые отличаются по патогенезу и клиническим проявлениям, но их объединяет необходимость супрессивного воздействия на клетки иммунной системы, ассоциированные с кожей. Это атопический дерматит (АД), аллергические дерматиты, экзема, себорейное воспаление кожи, псориаз и многие другие. В соответствии с Европейской классификацией активности местных ГКС выделено 4 класса топических препаратов, разделенных по степени вазоконстрикторного эффекта (табл. 1 ).

При применении топических кортикостероидов отмечается локальное повышение концентрации ГКС в зоне воспалительного процесса, за счет чего ГКС-препараты не оказывают супрессорного действия как на центральную иммунную систему, так и на другие системы организма, что позволяет избежать тяжелых побочных эффектов. Топические кортикостероиды обладают выраженным противовоспалительным, противоаллергическим, антиэкссудативным и противозудным действиями. Они тормозят накопление лейкоцитов, высвобождение лизосомальных ферментов и провоспалительных медиаторов в очаге воспаления, угнетают фагоцитоз, уменьшают сосудисто-тканевую проницаемость, препятствуют образованию воспалительного отека. Таким образом, становится понятным, что применение топических ГКС является целесообразным за счет их локального действия на активированные клетки в коже. Современные синтетические ГКС имеют большее сродство с глюкокортикостероидным рецептором (ГКР), в связи с чем действие развивается значительно быстрее и сохраняется дольше.

Топические аналоги глюкокортикостероидов

В настоящее время синтезирован целый ряд высокоэффективных ГКС-препаратов, применяемых в виде мазей, кремов, лосьонов, аэрозолей и, реже, - в виде растворов и суспензий. Структура основных производных приведена на рисунке. Самыми эффективными на настоящий момент считаются фторированные и хлорированные производные кортизола (табл. 2 ). Среди фторированных препаратов наибольшей активностью обладают бетаметазона дипропионат (БДП), содержащий один атом фтора, и флютиказона пропионат (ФП), содержащий три атома фтора. Среди хлорированных производных наиболее эффективным считаются мометазона фуроат (МФ), содержащий 2 атома хлора, и беклометазона дипропионат (БКДП), содержащий один атом хлора .

Сравнение фторированных и хлорированных производных кортизола проведено по многим показателям. Наиболее важные параметры действия, такие как связывание стероидов с ГКР, подавление транскрипции белков, снижение в результате этого синтеза различных цитокинов и вазоактивных факторов и др., приведены в табл. 3 для наиболее изученного хлорированного производного МФ и фторированного препарата ФП по сравнению с дексаметазоном (ДМ). В тестах in vitro активность МФ и ФП практически не различается и значительно превосходит ДМ .

Рис. 1. Структура кортизола и синтетических ГКС производных. Кольцо D является основой всех производных ГКС (по материалам статьи S. P. Umland)

Фторированные кортикостероиды являются высокоэффективными ингибиторами активации клеток не только in vitro, но и при использовании in vivo . Однако при длительном применении они могут вызывать у больных атрофию кожи и повышение уровня кортизона в крови, утяжелять течение остеопороза . Имеющиеся на настоящий момент данные свидетельствуют о большей безопасности применения хлорированных производных при длительном терапии, например, сезонных ринитов и атопического дерматита. Так, использование МФ у 68 больных АД в течение 6 месяцев привело к поддержанию ремиссии у 61 больного; при этом незначительные осложнения наблюдали только у одного больного . Эффективность и безопасность МФ (крем Унидерм ) были подтверждены также в отечественных исследованиях детей и взрослых с атопическим дерматитом и псориазом .

Таблица 1. Классификация топических ГКС

Таблица 2. Классификация хлорированных и фторированных ГКС

Таблица 3. Сравнительная активность фторированных и хлорированных производных ГКС в различных тестах, % от активности мометазона фуората (по данным Umland, 2002)

Действие	МФ	ФП	ДМ
Связывание с ГКС рецептором	100	65-79	5-10
Подавление активации транскрипции	100	25	5
Подавление синтеза ИЛ-4 и ИЛ-5	100	90-100	20
Подавление конститутивной экспресии молекул адгезии	100	90-100	15
Подавление экспресии молекул адгезии VCAM-1 и ICAM-1, индуцированной ФНО-α	0	0	0
Подавление экспресии молекул адгезии VCAM-1 и ICAM-1, индуцированной риновирусом	100	100	18
Подавление функции эозинофилов	100	90-100	20
Подавление продукции лейкотриенов	100	90-100	15
Подавление миграции лейкоцитов в ткань	100	100

Примечания:
МФ - мометазон фуроат
ФП - флутиказона пропионат
ДМ - дексаметазон
ИЛ - интерлейкин
ФНО-α - фактор некроза опухоли альфа

Сравнительное исследование БДП и МФ показало, что использование больными АД мометазона фуроата раз в день давало более быстрое разрешение симптомов заболевания при меньших побочных эффектах, чем использование БДП два раза в день . Однако при краткосрочном применении (от 2 до 4 недель) фторированных препаратов побочных явлений практически не наблюдали .

Анализ стоимости препаратов в Англии показал, что МФ примерно в 2,5 - 3 раза дороже, чем БДП . При этом применение МФ раз в день позволяет снизить стоимость лечения. При необходимости длительного использования топических стероидов, особенно на больших поверхностях кожных покровов, при нанесении их на лицо, шею, складки имеет смысл применять МФ, а при необходимости короткого курса вполне адекватным является использование более дешевых и равно эффективных фторированных препаратов (табл. 4).

Таблица 4. Сравнительная характеристика эффективности действия и особенностей применения фторированных и хлорированных топических ГКС III класса

Бетаметазона дипропионат	Мометазона фуроат
Содержит 1 атом фтора	Содержит 2 атома хлора
Быстрота наступления лечебного эффекта (в первые 4 - 5 дней)	Быстрота наступления лечебного эффекта (в первые 2 - 3 дня)
Наносить на лицо, шею, складки не более 5 дней	Наносить на лицо, шею, складки не более 14 дней
Преимущественно на небольшие поверхности	Преимущественно на большие поверхности
Лекарственная форма - мазь, крем	Лекарственная форма - крем
Высокая местная безопасность	Высокая местная безопасность
Применять 2 раза в день	Применять 1 раз в день
«Линия» с комбинациями действующих веществ (Акридерм )	Монопрепарат(Унидерм )
Безрецептурный препарат	Рецептурный препарат
Разрешено применение у детей с 1 года	Разрешено применение у детей с 6 месяцев

Учитывая длительный характер течения многих кожных заболеваний, в настоящее время все более актуальной становится интермиттирующая схема применения топических ГКС - два дня в неделю или через день в течение нескольких месяцев. Эффективность и безопасность этой схемы доказана зарубежными и российскими исследованиями .

Одним из возможных вариантов топической кортикостероидной терапии является комбинирование с антимикотическими или антибактериальными препаратами . Так, при наличии сопутствующих инфекций эффективно применение таких препаратов, как Акридерм СК, Акридерм ГК и Акридерм Гента, в состав которых входит бетаметазона дипропионат в качестве действующего кортикостероида, а также салициловая кислота (СК), антибиотик гентамицин (Гента) или гентамицин и противогрибковое средство клотримазол (ГК) соответственно . Однако следует отметить: проведенные рандомизированные исследования показали, что использование только стероидов для терапии бактериальных и микотических инфекций было столь же эффективно, как и использование комбинированных топических препаратов .

В настоящее время «сильные» топические ГКС (бетаметазона дипропионат и мометазона фуроат) рекомендованы ведущими специалистами в России и за рубежом в качестве препаратов выбора при лечении многих дерматозов.

Список использованной литературы

1. Weston W. L. The use and abuse of topical steroids // Contemp. Pediatr. - 1988. - Vol. 5. - P. 57 - 66.
2. Medansky R. S., Brody N. I., Kanof N. B. Clinical investigations of momethasone furoate - a novel, non-fluorinated, topical corticosteroid // Semin. Dermatol. - 1987. - Vol. 6. - P. 94 - 100.
3. Viglioglia P., Jones M. L., Peers E. A. Once daily 0.1% momethasone furoate cream versus twice daily 0.1% betamethasone valerate cream in the treatment of a variety of dermatoses // J. Int. Med. Res. - 1990. - Vol. 18. - P. 460 - 467.
4. Roumestan C., Henriquet C., Bousquet J. et al. Fluticasone propionate and mometasone furoate have equivalent transcriptional potencies // Clin. Exp. Allergy. - 2003. - Vol. 33. - P. 895 - 901.
5. Umland S.P., Schleimer R.P., Johnston S.L. Review of the molecular and cellular mechanisms of action of glucocorticoids for use in asthma // Pulmonary Pharmacol. & Therapeutics. - 2002. - Vol. 15. - P. 35 - 50.
6. Stoppoloni G., Prisco F., Santinelli R. Potential hazards of topical steroid therapy // Am. J. Dis. Child. - 1983. - Vol. 137. - P. 1130 - 1331.
7. Faergemann J., Christensen O., Sjovall P. et al . An open study of efficacy and safety of long-term treatment with mometasone furoate fatty cream in the treatment of adult patients with atopic dermatitis // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. -2000. - Vol. 14, № 5. - P. 393 - 396.
8. Потекаев Н. Н., Жукова О. В., Лекашева Н. Н. и др. Неинвазивные методы диагностики в оценке эффективности наружной терапии хронических воспалительных дерматозов // Клин. дерматол. и венерол. - 2010. - № 2. - P. 32 - 37.
9. Короткий Н. Г., Гамаюнов Б. Н., Тихомиров А. А . Практика применения новых наружных средств в лечении атопического дерматита у детей // Клин. дерматол. и венерол. - 2010. - № 1. - P. 2 - 6.
10. Green С., Colquitt J. L., Kirby J. et al. Clinical and cost-effectiveness of once-daily versus more frequent use of same potency topical corticosteroids for atopic eczema: a systematic review and economic evaluation // Health Technol. Assessment. - 2004. - Vol. 8. - P. 47.
11. Tayab Z. R., Fardon T. C., Lee D. K. C. et al. Pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of urinary cortisol suppression after inhalation of fluticasone propionate and mometasone furoate // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2007. - Vol. 64, № 5. - P. 698 - 705
12. Bruni F. M., De Luca G., Venturoli V. et al . Intranasal corticosteroids and adrenal suppression // Neuroimmunomodulation. - 2009. - Vol. 16, № 5. - P. 353 - 362.
13. Lebrun-Vignes B., Legrain V., AmoricJ. et al . Comparative study of efficacy and effect on plasma cortisol levels of micronised desonide cream 0.1 p. 100 versus betamethasone dipropionate cream 0.05 p. 100 In the treatment of childhood atopic dermatitis // Ann. Dermatol. Venereol. - 2000. - Vol. 127, № 6 - 7. - P. 590 - 595.
14. Delescluse J., van der EndtJ. D. A comparison of the safety, tolerability, and efficacy of fluticasone propionate ointment, 0.005%, and betamethasone-17,21-dipropionate ointment, 0.05%, in the treatment of eczema // Cutis. - 1996. - Vol. 57, № 2, Suppl. - P. 32 - 38.
15. Hanifin J., Gupta A. K., Rajagopalan R. Intermittent dosing of fluticasone propionate cream for reducing the risk of relapse in atopic dermatitis patients // J. Dermatol. - 2002. - Vol. 147, № 3. - P. 528 - 537.
16. Veien N. K., Olholm Larsen P., Thestrup-Pedersen K. et al. Long-term, intermittent treatment of chronic hand eczema with mometasone furoate // Br. J. Dermatol. - 1999. - Vol. 140, № 5. - P. 882 - 886.
17. Соколовский Е. В., Монахов К. Н., Холодилова Н. А. и др. Интермиттирующая терапия бетаметазоном атопического дерматита и экземы кистей // Рос. журн. кожн. и венер. болезней. - 2009. - № 3. - С. 16 - 21.
18. Larsen F. S., Simonsen L., Melgaard A. et al . An efficient new formulation of fusidic acid and betamethasone 17-valerate (fucicort lipid cream) for treatment of clinically infected atopic dermatitis // Acta Derm. Venereol. - 2007. - Vol. 87, № 1. - P. 62 - 68.
19. Khobragade K.J. Efficacy and safety of combination ointment «fluticasone propionate 0.005% plus mupirocin 2.0%" for the treatment of atopic dermatitis with clinical suspicion of secondary bacterial infection: an open label uncontrolled study // Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. - 2005. - Vol. 71, № 2. - P. 91 - 95.
20. Hjorth N., Schmidt H., Thomsen K . Fusidic acid plus betamethasone in infected or potentially infected eczema // Pharmatherapeutica. - 1985. - Vol. 4, № 2. - P. 126 - 131.
21. Матушевская Е. В., Шакуров И. Г., Хисматулина З. Р . Эффективность и переносимость препаратов «линии» Акридерм® в практике дерматовенеролога // Клин. дерматол. и венерол. - 2008. - № 2. - С. 2 - 4.
22. Mosges R., Domrose C. M., Loffler J. Topical treatment of acute otitis externa: clinical comparison of an antibiotics ointment alone or in combination with hydrocortisone acetate // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. - 2007. - Vol. 264, № 9. - P. 1087 - 1094.
23. Gong J. Q., Lin L., Lin T. et al. Skin colonization by Staphylococcus aureus in patients with eczema and atopic dermatitis and relevant combined topical therapy: a double-blind multicentre randomized controlled trial // Br. J. Dermatol. - 2006. - Vol. 155, № 4. - P. 680 - 687.
24. Birnie A.J., Bath-Hextall F.J., Ravenscroft J. C. et al. Interventions to reduce Staphylococcus aureus in the management of atopic eczema // Cochrane Database Syst. Rev. - 2008. - Vol. 16, № 3. - CD003871.

К.м.н. Л.И. ДЯТЧИНА

К настоящему времени накоплен огромный; опыт применения глюкокортикостероидов (ГКС). Поразительный клинический эффект, мощное противовоспалительное действие, выраженная иммуномодулирующая активность ГКС позволяет использовать их при многих заболеваниях. Воздействие глюкокортикостероидов; на органы и системы является необходимым для нормального функционирования всего организма в целом.

РЕГУЛЯЦИЯ ВЫДЕЛЕНИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

Основным эндогенным ГКС является кортизол, который синтезируется и секретируется корой надпочечников в ответ на стимулирующее действие адренокортикотропного гормона (АКТГ). В норме секретируется около 15-30 мг кортизола ежедневно. Выделение гормона происходит импульсами - 8-10 имп/сут. Уровень секреции кортизола не остается постоянным в течение суток (максимальная концентрация в крови достигается к 7-8 ч утра, минимальная – к полуночи). При стрессах (инфекция, хирургическое вмешательство, гипогликемия) синтез и секреция ГКС возрастает приблизительно в 10 раз (до 250 мг/сутки).

Регуляция выделения ГКС контролируется гипоталамо-гипофизарным механизмом. При уменьшении концентрации свободного кортизола гипоталамус выделяет кортнкотропин – релизинг фактор, который стимулирует высвобождение адренокортикотропного гормона (кортикотропина) в передней доле гипофиза. Адренокортикотропный гормон (АКТГ), в свою очередь, обуславливает выброс ГКС из коры надпочечников.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

Действие глюкокортикостероидных гормонов на клетку проявляется путем их воздействия на генетический аппарат клетки. Первичным звеном в действии глюкокортикостероидов на клетку является их взаимодействие со специфическими рецепторами органов-мишеней.
ГКС являются веществами липидной природы (производными холестерола) и могут растворяться в мембранах клеток. Проникновение гормона в клетку возможно не только в связанном виде (с помощью белка-переносчика), но и пассивно. Рецепторы к стероидам находятся в цитоплазме клеток. Однако, их плотность в различных клетках неодинакова: от 10 до 100 стероидочувствительных рецепторов, что, возможно, обусловливает различную чувствительность тканей к ГКС. Кроме того ГКС могут иметь различную тропность к ГКР. Так эндогенный глюкокортикостероид кортизол преимущественно связывается с ГКР цитоплазматической мембраны, в то время как синтетический ГКС – дексаметазон, в большей степени, связывается с цитозольными ГКР. Количество глюкокортикостероидных рецепторов (ГКР) может существенно различаться и изменяться в процессе ГКС-терапии.
Дальнейший этап заключается в перемещении гормонорецепторного комплекса (ГРК) в ядро клетки. Проникновение ГРК в ядро возможно после перестройки их структуры (активации), приводящей к появлению у них способности связываться с компонентами ядра.
Активированный ГРК связывается в ядре с определенным участком ДНК. Комплекс ГРК – ДНК способствует увеличению синтеза РНК. Исследования последних лет показали, что воздействие глюкокортикостероидных гормонов на биосинтез матричных РНК (мРНК) является основным этапом в реализации биологических эффектов ГКС в клетках органов-мишеней.

ГКС могут оказывать как специфическое стимулирующее действие, так и ингибирующее действие на синтез различных РНК. Разнонаправленные эффекты могут проявляться в одном и том же органе и, возможно, от их соотношения зависит окончательный ответ клетки на гормональный сигнал. ГКС воздействуют также на активность РНК-полимеразы. Описана возможность взаимодействия стероидов с негистоновыми белками хроматина, что приводит к изменению их структуры. Противовоспалительный эффект стероидов опосредуется через специфические ГКР, изменение активности ГРК и синтез РНК и белков (ядерный путь).

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

1. Противовоспалительное действие ГКС проявляется в виде антиэкссудативных и антипролиферативных эффектов.
2. Иммунодепрессивное действие
3. Противоаллергическое действие
4. Влияние на обменные процессы

Антиэкссудативный эффект ГКС o6условлен (таблица №1):

• Мембраностабилизирующим действием и, как следствие этого, уменьшением проницаемости клеточных и субклеточных мембран (митохондрий и лизосом);
• Снижением проницаемости сосудистой стенки, в частности, капилляров и вазоконстрикцией в очаге воспаления. Вазоконстрикция является специфичным эффектом ГКС на сосудистое русло в очаге воспаления. В то же время воздействие их на другие сосуды может вызвать, напротив, вазодилатацию. Механизм такого действия ГКС до конца не выяснен, его связывают с подавлением высвобождения липидных медиаторов и активаторов кининовой системы, снижением активности гиалуронидазы;
• Подавлением синтеза некоторых цитокинов, принимающих участие в воспалительных реакциях, а также блокада синтеза белков-рецепторов цитокинов;
• Снижением продукции интерлейкинов (ИЛ): ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-б и ИЛ-8, фактора некроза опухолей – альфа (ФНО – α), гранулоцитмакрофаго- колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), посредством супрессии, транскрипции или сокращения периода полужизни информационной РНК;
• Угнетением миграции тучных клеток и эозинофилов в очаг воспаления. Известно, что глюкокортикостероиды уменьшают количество эозинофилов посредством супрессии продукции ГМ-КСФ и ИЛ-5;
• Подавлением дегрануляции тучных клеток и выброса биологически активных аминов (гистамина, серотонина, кининов и простагландинов) из тучных клеток;
• Снижением интенсивности процессов энергообразования в очаге воспаления;
• Угнетением миграции нейтрофилов в очаг воспаления, нарушением их функциональной активности (хемотаксической и фагоцитарной). ГКС вызывают периферический лейкоцитоз как после однократного назначения (на 4-6 ч), так и при длительном лечении (на 14-й день) с последующим снижением уровня лейкоцитов;
• Подавлением миграции моноцитов за счет замедления высвобождения зрелых моноцитов из костного мозга и уменьшением их функциональной активности.

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

Антиэкссудативный эффект	стабилизация клеточных и субклеточных мембран (митохондрий и лизосом); снижение проницаемости сосудистой стенки, в частности, капилляров; вазоконстрикция в очаге воспаления; уменьшение выброса биологически активных аминов (гистамина, серотонина, кининов и простагландинов) из тучных клеток; снижение интенсивности процессов энергообразования в очаге воспаления; угнетение миграции нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления, нарушение их функциональной активности (хемотаксическую и фагоцитарную), перифери-ческий лейкоцитоз; подавление миграции моноцитов, замедление высвобождения зрелых моноцитов из костного мозга и уменьшение их функциональной активности; индуцирование синтеза липомодулина, который блокирует фосфолипазу А клеточных мембран, нарушает высвобождение фосфолипидсвязанной арахидоновой кислоты и образование провоспалительных простагландинов, лейкотриенов и тромбоксана А2; угнетение образования лейкотриенов (лейкотриен В4 снижает хемотаксис лейко-цитов, а лейкотриены С4 и D4 (медленно реагирующая субстанция) уменьшают контрактильную способность гладких мышц, сосудистую проницаемость и секрецию слизи в воздухоносных путях); подавле-ние синтеза некоторых провоспалительных цитокинов и блокада синтеза белков-рецепторов цитокинов в тканях.
Антипролиферативный эффект	по-давление синтеза нуклеиновых кислот; нарушение дифференцировки фиброцитов из фибробластов; уменьшение функциональной активности фиброцитов

В настоящее время существует гипотеза о том, что в механизме противовоспалительного действия ГКС важным является их способность индуцировать синтез одних (липомодулин) и подавлять синтез других (коллаген) бел-ков в клетках. Медиатором противовоспалительного действия ГКС, вероятнее всего, является липомодулин (макрокортин, липокортин), синтез которого про-исходит под влиянием небольших концентраций этих гормонов в различных типах клеток. Липомодулин блокирует фосфолипазу А2 клеточных мембран и, тем самым, нарушает высвобождение фосфолипидсвязанной арахидоновой кислоты, которая затем превращается в простагландины, лейкотриены и тромбоксан. Последние принимают активное участие в процессах воспаления. Угнетение лейкотриена В4 снижает хемотаксис лейко-цитов, а лейкотриенов С4 и D4 (медленно реагирующая субстанция) уменьшает контрактильную способность гладких мышц, сосудистую проницаемость и секрецию слизи в воздухоносных путях.

Снижение продукции цитокинов, в частности ИЛ-1, обуcловленное ГКС, также подавляет активность фосфолипазы А2 и в значительной степени циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).
В настоящее время в качестве важнейшего инициатора воспалительной реакции рассматривают также монооксид азота (NO). Глюкокортикостероиды уменьшают продукцию оксида азота посредством угнетения активности фермента NO-синтетазы (NOS), что показано в эксперименте на моноцитах.
Увеличение экспрессии нейтральной эндопептидазы имеет значение в реализации противовоспалительного эффекта глюкокортикостероидов при нейрогенном воспалении. Нейтральная эндопептидаза играет роль в расщеплении тахикинина, последний высвобождается из чувствительных нервных окончаний. Эндопептидазы, как показали проведенные исследования, также ответственны за деградацию бронхоконстрикторных пептидов, таких как брадикинин, тахикинин и эндотелин-1.
Антипролиферативное действие ГКС связывают:

• с подавлением ими синтеза нуклеиновых кислот;
• нарушением дифференцировки фиброцитов из фибробластов;
• уменьшением их функциональной активности, что приводит и угнетению процессов склерозирования в очаге воспаления.

ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ НА ИММУННЫЙ ОТВЕТ

Влияние глюкокортикостероидов на иммунную систему опосредовано наличием специфических глюкокортикоидных рецепторов на лимфоидных клетках. Под воздействием стероидов происходит снижение количества лимфоцитов в периферической крови. Это в большей степени связано с перераспределением лимфоцитов из крови в ткани, прежде всего, в костный мозг и селезенку. При этом ГКС вызывают апоптоз незрелых или активированных Т- и В-лимфоцитов. Существует точка зрения о том, что иммунодепрессивное действие глюкокортикостероидов реализуется путем контроля абсолютного количества лимфоидных клеток и их субпопуляций.
Важная роль в иммунных реакциях принадлежит цитокинам. Ключевым цитокином является ИЛ-2, который принимает участие в индукции иммунных реакций, возникающих после взаимодействия Т-клетки с антигенпрезентирующей клеткой. ГКС значительно уменьшают продукцию ИЛ-2, в результате чего происходит снижение ИЛ-2-зависимого фосфорилирования различных протеинов. Это приводит к подавлению пролиферации Т-клеток. Кроме того, глюкокортикостероиды подавляют Т- клеточную активацию посредством угнетения продукции ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6 и других цитокинов. Поскольку глюкокортикостероиды подавляют цитокины, секретируемые и другими клетками происходит снижение функции Т-хелперов, Т-супрессоров, цитотоксических Т-лимфоцитов и, в целом, иммунологических реакций. При этом Т-хелперы более чувствительны к глюкокортикостероидам, чем Т-супрессоры.
Ингибирующий эффект ГКС в отношении В-клеток выражен слабо. Умеренные и низкие дозы кортикостероидов не вызывают каких-либо существенных изменений уровня иммуноглобулинов в крови. Уменьшение содержания иммуноглобулинов достигается назначением высоких и очень высоких доз глюкокортикостероидов (пульс-терапия). Стероиды угнетают активность системы комплемента и образование фиксированных иммунных комплексов.
Выраженное действие оказывают ГКС на активность макрофагов и моноцитов. Учитывая то, что моноциты и макрофаги играют существенную роль в развитии воспалительного процесса и вовлечении в него клеток других типов, очевидно, что воздействие ГКС на их миграцию, секрецию и функциональную активность может быть определяющим и в самой воспалительной реакции.
Другие эффекты влияния ГКС связаны с угнетением фагоцитоза, высвобождением пирогенных веществ, снижением бактерицидной активности клеток, угнетением секреции коллагеназы, эластазы и активаторов плазминогена, нарушением высвобождения макрофагальных факторов, вызывающих образование слизи.
Основные иммунодепрессивные эффекты ГКС отражены в таблице № 2.

ИММУНОДЕПРЕССИВНЫЙ ЭФФЕКТ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

Механизмы, лежащие в основе данного эффекта

Иммунодепрессивный эффект

уменьшение количества лимфоцитов в периферической крови (лимфопения), за счет перехода циркулирую-щих лимфоцитов (главным образом Т-клеток) в лимфоидную ткань, возможно и накопления их в костном мозге; усиление апоптоза незрелых или активированных Т- и В-лимфоцитов; подавление пролиферации Т-клеток; снижение функции Т-хелперов, Т-супрессоров, цитотоксических Т-лимфоцитов; угнетение активности системы комплемента; торможение образования фиксированных иммунных комплексов; снижение уровня иммуноглобулинов (высокие дозы глюкокортикоидов); угнетение реакции гиперчувствительности замедленного типа (IV тип аллергических реакций), в частности туберкулиновой пробы; нарушение кооперации между Т – и В – лимфоцитами; нарушение синтеза иммуноглобулинов и антител, в том числе и аутоантител; уменьшение количества моноцитов в сосудистом русле.

В иммунном воспалительном процессе, как и в развитии стрессовой реакции, значительную роль играет система гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников. Многие цитокины стимулируют функциональную систему гипоталамус — гипофиз — надпочечники.

ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ НА ТКАНЕВОЙ ОБМЕН

Влияние ГКС на углеводный обмен заключается в стимуляции процессов гликонеогенеза, т.е. синтеза гликогена из продуктов белкового и азотистого обмена. Одновременно нарушается скорость утилизации глюкозы тканями за счет уменьшения ее проникновения внутрь клетки. В результате у ряда больных может наблюдаться транзиторная гипергликемия и глюкозурия. Длительная гипергликемия приводит к истощению инсулярного аппарата поджелудочной железы и развитию «стероидного» сахарного диабета.
Действие ГКС на белковый обмен проявляется усилением распада белков в большинстве органов и тканей и, прежде всего, в мышечной ткани. Следствием этого является увеличение содержания свободных аминокислот и продуктов азотистого обмена в плазме крови. В дальнейшем продукты белкового и азотистого обмена используются в процессах гликонеогенеза.
Распад белков мышечной ткани вызывает исхудание, мышечные атрофии, мышечную слабость, нарушение роста хрящевой и костной ткани. Подавление синтеза белка в костном матриксе позвонков приводит к задержке формирования скелета у детей. Дистрофические процессы, протекающие в других тканях, сопровождаются развитием «стероидных» язв, миокардиодистрофий, атрофии кожи (стрии).
Усиление процессов катаболизма белков наблюдается при применении среднетерапевтических доз ГКС. Использование малых доз ГКС, напротив, стимулирует синтез альбуминов в печени из свободных аминокислот плазмы крови. Это особенно важно у больных с нарушением белково-синтетической функции печени.
Влияние ГКС на жировой обмен проявляется в виде их липолитического и одновременно липогенетического действия. Липолитическим эффект наблюдается в подкожножировой клетчатке рук и ног, липогенетическое действие проявляется преимущественным отложением жира в передней брюшной стенке, межлопаточной области, на лице и шее. Этот процесс наиболее выражен при длительном приеме ГКС, приводит к изменению внешнего вида больных и в литературе описывается как Кушингоид (лунообразное лицо, ожирение по гипофизарному типу, нарушение толерантности к глюкозе и т.д.). Действие ГКС проявляется повышением содержания холестерина и липопротеидов в сыворотке крови. ГКС ускоряют процесс превращения углеводов в жиры, что также способствует развитию ожирения.
Влияние ГКС на водно-минеральный обмен связано с одной стороны с подавлением секреции антидиуретического гормона, что сопровождается увеличением скорости клубочковой фильтрации, выделением натрия и воды из организма. В тоже время у больных с выраженной сердечной недостаточностью ГКС могут стимулировать синтез альдостерона, что приводит к задержке натрия и жидкости и нарастанию отечного синдрома. Распад белкой в тканях сопровождается увеличением калия и кальция в плазме крови. Постепенно развивающаяся гипокалигистия способствует усилению дистрофических процессов в тканях и, в первую очередь, в сердечной мышце, что может быть причиной аритмий сердца, кардиалгий и приводить к усилению выраженности сердечной недостаточности. ГКС угнетают всасывание кальция в кишечнике, усиливают его экскрецию с мочой. Вследствие этого усиливается выход кальция из костной ткани, что способствует формированию «стероидного» остеопороза. Гиперкальциурия и, одновременно, увеличение в моче содержания мочевины, мочевой кислоты приводит у ряда больных, длительно принимающих ГКС, к развитию мочекислого диатеза, обострению подагры. Дефицит кальция в костях может способствовать возникновению патологических переломов костей у детей и лиц пожилого возраста.
Действие ГКС на процессы тканевого обмена представлено в таблице #3.

ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ НА ПРОЦЕССЫ ТКАНЕВОГО ОБМЕНА

Виды обмена
на углеводный обмен	стимуляции процессов гликонеогенеза; нарушение скорости утилизации глюкозы тканями; транзиторная гипергликемия и глюкозурия истощение инсулярного аппарата поджелудочной железы.
на белковый обмен	усиление распада белков; увеличение содержания свободных аминокислот и продуктов азотистого обмена в плазме крови; стимуляция процессов гликонеогенеза; стимуляция синтеза альбуминов в печени и свободных аминокислот плазмы.
на жировой обмен	липолитический эффект в подкожножировой клетчатке рук; липогенетическое действие с преимущественным отложением жира в передней брюшной стенке, межлопаточной области, на лице и шее; повышение содержания холестерина и липопротеидов в плазме крови; ускорение процесса превращения углеводов в жиры.
на водно-минеральный обмен	подавление секреции антидиуретического гормона, увеличение скорости клубочковой фильтрации и стимуляция выделения натрия и воды из организма (при коротких курсах); стимуляция синтеза альдостерона и задержка натрия и жидкости, нарастание отечного синдрома (при длительном применении); увеличение содержания калия кальция в плазме крови, гипокалигистия; увеличение содержания кальция в плазме крови, гиперкальциурии; увеличивается содержание мочевины, моче-вой кислоты в крови, мочекислый диатез.

Следует сказать о влиянии ГКС на функции других органов и систем, не отвечающих за формирование основного фармакологического ответа.

• Назначение ГКС приводит к повышению продукции соляной кислоты и пепсина в желудке.
• Влияние ГКС на эндокринные органы проявляется в угнетении секреции АКТГ и гонадотропина в передней доле гипофиза, снижении функции половых желез с развитием вторичной аменореи и бесплодия, подавлении секреции тиреоидных гормонов.
• ГКС в ЦНС могут повышать возбудимость корковых структур головного мозга и снижать судорожный порог. Оказывают у ряда больных эйфоризирующий эффект, а при определенных условиях вызывают развитие депрессии.
• ГКС оказывают действие на периферическую кровь (таблица №4).

ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ НА ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ КРОВЬ

ФАРМАКОКИНЕТИКА ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

При приеме внутрь ГКС всасываются преимущественно в тонкой кишке. Всасывание происходит в проксимальном (75%) и дистальном (25%) отделах тонкой кишки.
Кора надпочечников здорового взрослого человека под влиянием кортикотропина производит ежедневно 15-60 мг кортизола и 1-4 мг кортикостерона. Более 95% кортизола плазмы образует комплексы с белками плазмы, в основном, с кортикостероидсвязывающим альфа-глобулином (транскортином). Сродство гормона к транскортину очень высокое, однако, связывающая способность транскортина невелика и при повышении концентрации кортизола в плазме свыше 20 мкг/100 мл полностью исчерпывается. При этом перенос препарата осуществляется альбуминами плазмы (от 40 до 90% ГКС в плазме крови находятся в связанном с альбуминами состоянии). В тоже время физиологически активной является только несвязанная (свободная) фракция ГКС, которая и оказывает свое фармакологическое действие на клетки-мишени. Побочные эффекты у больных, получающих кортикостероиды, определяются количеством свободной фракции ГКС. Однако корреляция между периодом полувыведения и продолжительностью физиологического действия конкретного препарата ГКС отсутствует.
ГКС классифицируются на препараты короткого, промежуточного и длительного действия в зависимости от продолжительности угнетения АКТГ после разовой дозы. В тоже время период полуэлиминации ГКС значительно короче: от 30 минут для кортизона и 60 минут для преднизолона до 300 минут для дексаметазона.
Интересно, что максимум фармакологической активности ГКС приходится на тот период времени, когда их пиковые концентрации в крови уже позади. Так по данным фармакокинетических исследований пиковая концентрация преднизолона в плазме достигается через 1 – 3 часа, продолжительность полужизни составляет 2 – 3,5 часа, а максимальный биологический эффект развивается примерно 6 часов. Это дает основание полагать, что эффекты ГКС в большей степени зависят от индукции ими ферментативной активности внутри клетки, чем от прямого действия. Период противовоспалительной активности ГКС приблизительно равен длительности подавления ими гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси – ГГН (от 4 до 8 дней).
В норме уровень кортизола начинает увеличиваться в 2 часа ночи с пиком в 8 часа утра и возвращается к базальному уровню к 12 часам дня. Симптомы РА (скованность, воспалительная активность) обычно уменьшаются через несколько часов после пробуждения на пике синтеза кортизола. До последнего времени считалось, что прием ГКС в утренние часы в меньшей степени угнетает синтез АКТГ и кортизола, чем в ночное и вечернее время. Недавно появились данные о том, что циркадное увеличение уровня ИЛ-6 также может ассоциироваться с нарастанием активности РА в утренние часы. Суточные колебания ИЛ-6 наблюдаются в норме и у больных РА. В норме пик концентрации ИЛ-6 наступает немного раньше, чем АКТГ и кортизола между 1 – 4 часами утра. Однако при РА пик ИЛ-6 запаздывает и наступает между 2 – 7 часами утра и концентрация ИЛ-6 существенно выше нормы. Поэтому назначение ГКС (5-7,5 мг) ночью (примерно в 2 часа ночи) более предпочтительно с точки зрения подавления секреции ИЛ-6 и ассоциируется с достоверно более выраженным снижением длительности утренней скованности, болей в суставах, индекса Лансбури, индекса Ричи.
У нелеченных больных с активной формой РА также отмечается ослабление базального и кортикотропин-стимулированного синтеза кортизола. Более того, примерно у 10% больных РА выявляются признаки надпочечниковой недостаточности. Очевидно, что у этих больных можно ожидать более высокую эффективность низких доз ГКС, чем у больных без дефекта оси ГГН.
Различная активность ГКС определяется также разной степенью связывания с белками плазмы. Так, большая часть природного кортизола находится в связанном состоянии, тогда как только 3% метилпреднизолона и менее 0,1% дексаметазона связывается с кортикостероидсвязывающим глобулином.
Микросомальные ферменты печени метаболизируют ГКС до неактивных соединений, которые затем экскретируются почками. Метаболиты зкскретируются с мочей в виде глюкуронидов, сульфатов и неконъюгированных соединений. Реакции конъюгации происходят, главным образом, в печени и, в меньшей степени, в почках. Метаболизм в печени усиливается при гипертиреозе и индуцируется фенобарбиталом и эфедрином.Гипотиреоз, цирроз, сопутствующее лечение эритромицином ведет к снижению печеночного клиренса ГКС. У больных с печеночно-клеточной недостаточностью и низким уровнем альбумина в сыворотке в плазме концентрация свободной фракции преднизолона увеличивается, что способствует более быстрому развитию побочных эффектов. При беременности, напротив, уменьшается доля его свободной фракции.

КЛАССИФИКАЦИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

В зависимости от продолжительности угнетения АКТГ после разовой дозы ГКС делятся: а) на короткодействующие ГКС – угнетают активность АКТГ до 24-36 часов, б) ГКС средней продолжительности – до 48 часов и в) длительнодействующие ГКС – свыше 48 часов.
I. ЕСТЕСТВЕННЫЕ – Кортизол, Кортизон (Гидрокортизон), Кортизон ацетат – угнетают активность АКТГ до 24-36 часов.
II. ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ

1. Препараты короткого действия – Преднизолон, Преднизон, Метилпреднизолон (Урбазон, Метипред) – угнетают активность АГТГ до 24-36 часов.
2. Препараты средней продолжительности действия – Триамцинолон (Полькортолон) – угнетает АКТГ до 48 часов.
3. Препараты длительного действия – Бетаметазон, дексаметазон – угнетают АКТГ свыше 48 часов.

ПРИМЕНЕНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

Классической сферой терапевтического применения ГКС являются такие общепатологические процессы как воспаление, аллергия, склерозирование и дегенерация производных соединительной ткани.
ГКС используются как средства противовоспалительного, противоаллергического и иммунодепрессивного действия, а также в качестве заместительной терапии при недостаточности коры надпочечников.
Выделяют следующие варианты ГК-терапии:

1. Системная:
   • среднетерапевтические дозы
   • альтернирующая терапия
   • пульс-терапия
   • «мини-пульс» терапия
   • сочетанная (в первую очередь с цитотоксиками)
2. Локальная (внутрисуставное, ингаляционное, ректальное введение и др.);
3. Местная (мази, капли, аэрозоль).

Системная терапия ГКС - один из наиболее эффективных методов лечения ряда заболеваний. Применение стероидов позволяет существенно улучшить прогноз и увеличить продолжительность жизни пациентов.
В лечении ГКС условно выделяют следующие фазы:

• Индукция: применяют ГКС короткого действия (преднизолон или метилпреднизолон) в дозе, примерно соответствующей 1 мг/кг массы тела в сутки с 8-часовым интервалом.
• Консолидация: предполагает переход на однократный прием всей дозы ГКС в утренние часы.
• Снижение: темпы снижения ГКС зависят от дозы. Возможен переход на альтернирующую терапию.
• Поддерживающее лечение: применение минимально эффективной дозы препаратов.
• Профилактика осложнений ГКС-терапии: начинается с фазы индукции.

При проведении системной терапии ГКС необходимо принимать во внимание несколько общих принципов фармакотерапии, соблюдение которых позволяет повысить эффективность и безопасность лечения, а также уменьшить частоту нежелательных побочных эффектов.
Терапию ГК следует начинать только при наличии строгих показаний и как можно раньше, не пытаясь применить вначале более «мягкие» методы лечения. При этом гормональная терапия должна применяться вместе с обычной терапией, а не назначаться вместо нее. Рациональная терапия предполагает использование ГКС короткого действия в оптимальной дозе и по возможности на срок, который необходим для контролирования активности процесса.
ГКС должны назначаться только при врачебном контроле за их применением с целью раннего выявления побочных эффектов и их коррекции. Назначая гормонотерапию, не только врач, но и больной должны быть детально информированы о возможностях и осложнениях данного метода лечения.

• Эталоном среди ГКС считается преднизолон и по отношению к нему оценивается эффективность других препаратов этой группы. Среднетерапевтические дозы ГКС в расчете на преднизолон составляют 0,5-1 мг на кг массы тела.
• При назначении ГКС следует соблюдать принцип эквивалентных доз с целью получения одинакового противовоспалительного эффекта. Эквивалентные дозы - преднизолона – 5 мг: триамцинолона – 4 мг: метилпреднизолона – 4 мг: дексаметазона – 0,5 мг: бетаметазона – 0, 75 мг: гидрокортизона – 25 мг. При этом расчет всегда идет на преднизолон. При переводе больных с парентерального введения ГКС на прием внутрь необходимо уменьшить суточную дозу в 5-6 раз.
• В случаях, когда предполагается длительный прием ГКС, следует как можно быстрее перевести больных на однократный прием всей дозы в утренние часы, а затем на альтернирующий режим ГКС-терапии. Вначале лечения дневную дозу препарата, как правило, делят на 3 приема (фаза индукции), затем переходят на однократный прием препарата в утренние часы (фаза консолидации).
• Выбор начальной дозы ГКС, определение продолжительности терапии и темпов снижения дозы следует проводить не эмпирически, а с учетом стандартизированных клинико-лабораторных показателей активности процесса и характера заболевания. При назначении ГКС-терапии следует обращать внимание на следующее:
  • необходимая суточная доза должна подбираться индивидуально, начиная с минимaльных среднетерапевтических доз, обычно рекомендуемых при данном заболевании;
  • при хронически протекающих заболеваниях ГКС не следует назначать в больших дозах и длительным курсом, а при наступлении ремиссии печение ГКС следует прекратить;
  • при жизнеугрожающих состояниях следует назначать сразу большие дозы ГКС.
• В процессе гормонотерапии в периферической крови отмечается уменьшение числа эозинофилов, лимфоцитов, эритроцитов, снижение уровня гемоглобина при одновременном увеличении содержания лейкоцитов за счет нейтрофилов (до 12000). Такая гемограмма может быть ошибочно истолкована как продолжение обострения процесса. В тоже время, указанные изменения следует считать благоприятными и свидетельствующими о достаточной дозировке ГКС.
• Темпы снижения дозы ГКС. После достижения клинического эффекта следует уменьшить дозу ГКС до поддерживающей дозы. Для этого начальную дозу ГКС постепенно снижают до минимального уровня, при котором сохраняется полученный положительный эффект. Если суточная доза проводимого курса лечения находится в пределах 15-40 мг/сутки в пересчете на преднизолон, то отмена должна осуществляться по 2,5-5 мг каждые 5-7 дней до достижения физиологической дозы. При назначении ГКС в дозах 40 мг и более уменьшение дозы может проходить быстрее (5 мг и даже в ряде случаев 10 мг в неделю) до уровня 40 мг, а далее как указывалось выше. В этих случаях темпы снижения дозы ГКС определяются длительностью их применения. Чем меньше продолжительность проводимого курса лечения, тем более быстрыми темпами возможна отмена ГКС. Однако чем ниже доза ГКС, тем продолжительнее должны быть периоды между очередными снижениями дозы препарата. Такая тактика позволяет создать условия для восстановления функциональных возможностей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы уже во время отмены препарата.
• В случае рецидива заболевания терапию гормонами возобновляют. Дозу ГКС увеличивают до той, на которой у больного отмечалась стабилизация процесса. В дальнейшем отмена должна проводиться более осторожно и постепенно. Определение продолжительности терапии и темпов снижения дозы следует проводить не эмпирически, а с учетом стандартизированных клинико-лабораторных показателей активности процесса и характера заболевания. Существуют несколько лабораторных критериев для определения эффективности ГКС терапии: стабилизация СОЭ в течение 7 дней снижение уровня С – реактивного белка, фибриногена и т.д.
• Отмена глюкокортикостероидов. Проблемы, связанные с отменой глюкокортикостероидов, возникают после проведения длительного курса терапии. В этом случае более резкая отмена препаратов грозит развитием осложнений двух типов. Во-первых, это проявления надпочечниковой недостаточности, связанные с супрессией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Во-вторых, это рецидив воспалительного процесса, лежащего в основе самого заболевания.
  • Подавление функции надпочечников зависит от дозы принимаемых гормонов и, в еще большей степени, от длительности глюкокортикоидной терапии, а также от свойств используемого препарата и основного заболевания.
  • Доза преднизолона в диапазоне 10-15 мг дает полный заместительный эффект и считается физиологической. В связи с этим отмена препарата до физиологической дозы может осуществляться достаточно быстро. Дальнейшее снижение дозы ГКС должно проходить значительно более медленными темпами.
  • В процессе лечения необходимо помнить о том, что угнетение гипоталамо-гипофизо-надпочечниковой оси сохраняется у пациентов, получавших даже небольшие дозы ГКС (свыше 10 мг/сутки в течение трех и более недель) длительное время (до 1 года) после отмены препарата.
  • Быстрая отмена препарата (в течение 1-2 дней) проводится крайне редко лишь в случае острого стероидного психоза, либо при генерализации герпесвирусной инфекции.
  • В тех случаях, когда не удается полностью уйти от глюкокортикостероидной терапии следует переводить больных на поддерживаюшие дозы гормонов, индивидуальные для каждого пациента и соответствующие, как правило, заместительным дозам из расчета 5-15 мг преднизолона в сутки. Прием гормонов должен проводиться в утренние часы (с 6 до 9 часов утра) с учетом естественного биоритма их выделения.
  • Имеются данные об отсутствии существенного угнетения гипоталамус-гипофиз-надпочечниковой оси, если доза преднизолона не превышает 10 мг в сутки. На фоне лечения ГКС, возникновение побочных реакций достоверно чаше встречается у пациентов, получавших более 10 мг преднизолона в сутки. Риск развития побочных эффектов меньше при снижении обшей дозы преднизолона и приеме препарата в определенное время. При этом лечение низкими дозами ГКС может снизить потенциальный риск остеопороза за счет ингибиции синтеза ИЛ-6.
  • С целью уменьшения дозы ГКС рекомендуется их комбинировать с НПВС, средствами базисной терапии. Однако при этом увеличивается вероятность развития язвенных поражений ЖКТ. Для стимуляции выработки собственных гормонов в ряде случаев возможно назначение АКТГ (кортикотропина) на фоне постепенной отмены ГКС.
  • При использовании ГКС в качестве заместительной терапии при первичной недостаточности коры надпочечников (болезнь Аддисона) показано назначение одновременно глюкокортикостероида и минералокортикостероида. В качестве ГКС рекомендуются кортизона ацетат или гидрокортизон в комбинации с дезоксикортикостерона ацетатом или флудрокортизоном.

При вторичной недостаточности коры надпочечников, в силу сохранившейся базисной секреции альдостерона, в большинстве случаев возможно использование одного ГКС. При адреногенитальном синдроме больные в течение всей жизни должны получать поддерживающие дозы ГКС. Гормонозависимые больные при развитии тяжелых интеркуррентных заболеваний или необходимости хирургических вмешательств должны обязательно получать заместительную терапию ГКС в дозах на 5-10 мг выше тех, которые пациенты принимают постоянно.

ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

1. Ревматические заболевания:
   • ревматизм 2-3 ст. активности процесса при наличии ревмокардита, особенно в сочетании с полиартритом и полисерозитами – среднетерапевтические дозы ГКС;
   • системная красная волчанка в период обострения (пульс-тера¬пия) , при хронических формах – среднетерапевтические дозы ГКС или в качестве поддерживающей терапии;
   • системный дерматомиозит в период обострения - пульс-терапия ГКС или в качестве поддерживающей терапии;
   • узелковый периартериит в период обострения – пульс-терапия ГКС или в качестве поддерживающей терапии;
   • ревматоидный артрит при сочетании с висцеритами (лихорадочный синдром, кардит, нефрит, серозит); при быстропрогрессирующих суставных формах ревматоидного артрита и высоком титре ревматоидного фактора – пульс-терапия, затем, нередко, поддерживающая терапия; неэффективности предшествующей терапии НПВС и базисной терапии - среднетерапевтические дозы ГКС, при моноартритах – внутрисуставное введение ГКС;
   • ювенильный ревматоидный артрит.

Основные показания к назначению ГКС при ревматических заболеваниях отражены в таблице №5.

Применение ГКС при ревматических заболеваниях
Заболевания	Показания	Препарат
РА Ревматоидный васкулит	Неэффективность НПВС или противопоказания для назначения НПВС (+базисная терапия)	Пред. 10 мг/сут	– 2 мг/кг/сут
	Артрит, низкая активность болезни. Поражение почек и ЦНС	Пред. 15 мг/сут	Пред. 1 мг/кг/сут + ЦФ
ПМ/ДМ Синдром Шегрена Узелковый полиартериит Синдром Черга – Стросса Гранулематоз Вегенера	Васкулит Умеренная активность Высокая активность	Пред. 1 мг/кг/сут Пред. 1 мг/кг/сут Пред. 1 мг/кг/сут + ЦФ 1 мг/кг/сут	2 мг/кг/сут -2 мг/кг/сут -2 мг/кг/сут
СД Синдром эозинофилии-миалгии	Миозит, плеврит, васкулит, перикардит, артрит	Пред. 15-60 мг/сут Пред. 1 мг/кг/сут
Рецидивирующий полихондрит		Пред. 0,5 – 1,0 мг/кг/сут
Побочные эффекты базисной терапии	Соли золота, пеницилламин, сульфасалазин и др.	Пред. 15 – 60 мг/сут
Примечание: Пред. – преднизолон.

1. Системные васкулиты - системная терапия ГКС.
2. Кардиты (инфекционно-аллергические миокардиты, миокардит Абрамова-Фидлера, подострый септический эндокардит – иммунологическая фаза) - системная терапия ГКС.
3. Заболевания опорно-двигательного аппарата:
   • посттравматический остеоартроз – для кратковременного применения в острый период или для внутрисуставного введения ГКС;
   • анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева);
   • подострый подагрический артрит – для кратковременного применения в острый период или для внутрисуставного введения ГКС;
   • острый и подострый бурсит;
   • острый неспецифический тендосиновиит;
   • псориатический артрит.
4. Заболевания почек (хронический нефрит с нефротическим синдромом – наиболее показано назначение ГКС при мембранозном и мембранозно – пролиферативном вариантах; при люпус-нефритах) – системная терапия ГКС.
5. Заболевания желудочно-кишечного тракта (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, СПРУ) – системная терапия ГКС.
6. Заболевания печени (аутоиммунный гепатит) – системная терапия ГКС.
7. Заболевания бронхолегочной системы (обструктивный бронхит, аллергическая бронхиальная астма, саркоидоз – системная терапия и ингаляционные ГКС).
8. Гематологические заболевания: приобретенная (аутоиммунная) гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура - системная терапия ГКС.
9. Аллергические состояния. Контроль аллергических состояний при неэффективности обычных средств: сезонного или хронического аллергического ринита, полипов носа, бронхиальной астмы (включая астматическое состояние), контактного дерматита, атопического дерматита (нейродермита), повышенной чувствительности к лекарственным препаратам и сывороточной болезни (анафилактический шок, отек Квинке, синдром Лайелла, Стивена-Джонсона, лекарственные или пищевые агранулоцитозы, тромбоцитопении, гигантская крапивница).
10. Глазные заболевания: тяжелые острые и хронические аллергические реакции и воспалительные процессы в глазах и прилежащих структурах, такие как аллергический конъюнктивит, кератит, аллергическая краевая язва роговицы, герпес роговицы, ирит и иридоциклит, хориоретинит, воспаление переднего сегмента, диффузный задний увеит и хориоидит, ретробульбарный неврит, симпатическая офтальмия.
11. Заболевания кожи: экземы (хронические дерматиты), при лечении келоидов и локализованных гипертрофических инфильтрирующих воспалений (введение ГКС в местоа поражения), красный плоский лишай, псориаз, кольцевидная гранулема, простой хронический лишай (нейродермит), дискоидная красная волчанка, липоидный некробиоз диабетиков, гнездная аллопеция, псориаз, узловатая эритема и другие – местная терапия ГКС.
12. Опухолевые заболевания: паллиативное лечение лейкозов и лимфом у взрослых, острого детского лейкоза.
13. Эндокринные расстройства: первичная или вторичная недостаточность коры надпочечников, острая недостаточность надпочечников, двусторонняя адренэктомия, врожденная гиперплазия надпочечников, острый тиреоидит и тиреотоксический криз, гиперкальциемия, связанная с раком.
14. Шоковые состояния: гемодинамический, травматический, эндотоксический, кардиогенный (инфаркт).
15. Отек мозга (повышенное внутричерепное давление) – ГКС необходимы в качестве вспомогательного средства для снижения интенсивности или предотвращения отека мозга, связанного с хирургической или иной травмой мозга, инсультами, первичными или метастатическими злокачественными опухолями мозга. Применение глюкокортикостероидов не следует рассматривать как замену нейрохирургического лечения.
16. Профилактика отторжения почечного аллотрансплантата. Препарат применяют в комбинации с обычно используемыми иммунодепрессантами.

Глюкокортикостероиды (ГКС) на протяжении многих десятилетий остаются одними из наиболее широко применяемых лекарственных средств в различных областях медицины. Это обусловлено многообразием механизмов действия и клинических эффектов данной группы препаратов.

Однако, наряду с благоприятным терапевтическим действием, позволяющим во многих случаях спасти жизнь больного, для глюкокортикостероидов характерны тяжелейшие побочные эффекты , связанные с их влиянием на все виды обмена веществ - белковый, углеводный, жировой и водно-электролитный. Часто эти побочные эффекты резко ограничивают применение препаратов системного действия.

Поэтому разработку лекарственных форм глюкокортикостероидов для местного применения , обладающих низкой биодоступностью, избирательностью действия в отношении определенных органов и тканей, а также характеризующихся гораздо меньшим риском развития системных побочных эффектов, можно рассматривать как революцию в ряде областей медицины, в частности дерматологии.

Начиная с 1950-х гг. топические кортикостероиды (ТКС) заняли важное место в дерматологической практике, превратившись в одну из основных групп препаратов, используемых у больных с кожными заболеваниями. И это не случайно, поскольку топические кортикостероиды обладают целым рядом фармакологических эффектов, полезных для данной категории больных:

• противовоспалительным,
• антиэкссудативным,
• антиаллергическим,
• иммуносупрессивным,
• сосудосуживающим,
• противозудным
• и десенсибилизирующим.

Механизм действия этих препаратов весьма сложен. Кортикостероиды, проникая в ядра эпидермальных клеток, усиливают синтез липокортинов, ингибирующих активность фософолипазы А2, что ведет к снижению синтеза медиаторов воспаления (простагландинов и лейкотриенов) из фосфолипидов (арахиданатов). Одновременно снижается синтез мукополисахаридов (глюкозаминогликанов), коллагена и эластина. Уменьшается количество антигенпрезентирующих и тучных клеток. Снижается активность гиалуронидазы и лизосомальных ферментов, что ведет к уменьшению проницаемости сосудистой стенки и уменьшению отека. В результате активации гистаминазы понижается уровень гистамина в очаге воспаления. Антигистаминное действие этих препаратов связано и со снижением чувствительности нервных окончаний к гистамину. Кроме того, замедляется миграция нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов в зону воспаления. Местные кортикостероиды оказывают и иммуносупрессивный эффект, обусловленный торможением синтеза ДНК в кератиноцитах и фибробластах дермы.

Все вышеуказанные положительные качества местных кортикостероидов обусловливают их широкое применение в дерматологической практике при самых различных заболеваниях, к числу которых относятся островоспалительные дерматозы, характеризующиеся хроническим воспалением кожи, зудящие и пролиферативные дерматозы.

Эффективность и переносимость местной терапии зависят не только от выбора препарата, но и его лекарственной формы. В настоящее время на фармацевтическом рынке имеется несколько десятков препаратов глюкокортикостероидов для наружного применения , выпускаемых в различных лекарственных формах, что позволяет осуществлять рациональный выбор при разных формах дерматозов с учетом стадии заболевания и индивидуальных особенностей пациента.

В острой стадии , сопровождающейся острым воспалением и мокнутием, применяют лосьоны, аэрозоли и гели . Они уменьшают отечность, экссудацию, мокнутие, снимают чувство жжения кожи. Лосьоны оказывают охлаждающий эффект, их преимущества перед мазями или кремами, в первую очередь, проявляются при лечении поражений на волосистых участках кожи. Гели содержат большое количество воды и особенно показаны для аппликаций на лицо и волосистую часть кожи головы.

В более спокойной стадии воспалительной реакции используются кремы . Они хорошо всасываются с поверхности кожи, имеют косметические преимущества перед мазями, отличаясь от последних меньшей жирностью. Кремы можно наносить на влажные и мокнущие поверхности.

Для лечения хронических очагов , характеризующихся лихенизацией, выраженной инфильтрацией и гиперкератотической реакцией, применяют мази , которые более глубоко проникают в кожу и, следовательно, обладают более выраженным рассасывающим действием. По сравнению с кремами они также создают более выраженный окклюзионный эффект. Средние дозы глюкокортикостероидов, рекомендуемые для аппликаций на различные участки тела в Британском национальном формуляре, представлены в таблице.

Таблица.
Средние дозы кортикостероидов

Примечание: *для взрослых пациентов при применении 2 раза в сутки в течение 1 недели .

Арсенал топических кортикостероидов постоянно расширяется. При разработке новых препаратов в течение многих лет основной целью было повышение специфической, прежде всего противовоспалительной, активности и, следовательно, терапевтической эффективности. Появились эстерифицированные и топические кортикостероиды, противовоспалительная активность которых на несколько порядков превышала таковую естественного гидрокортизона. Однако с увеличением активности этих лекарственных средств возрастали частота и степень выраженности их нежелательных побочных эффектов, особенно при длительном использовании, поэтому разработчики наиболее новых препаратов IV поколения ставили перед собой задачу повышения безопасности при сохранении сопоставимой активности с препаратами III поколения - галогенизированными кортикостероидами.

Несмотря на то что топические кортикостероиды отличаются от системных значительно большей безопасностью, они также способны вызывать многочисленные побочные эффекты. Частота и выраженность этих эффектов сопряжены с силой противовоспалительного действия. Глюкокортикоиды со слабой и умеренной активностью вызывают побочные эффекты значительно реже , чем препараты более мощного действия. Топические кортикостероиды с высокой активностью следует применять под тщательным мониторингом, так как при всасывании с обширных участков кожи они могут вызывать угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и синдром Иценко-Кушинга. Частота развития этих побочных эффектов зависит от локализации поражений и продолжительности лечения. Максимальное всасывание топических кортикостероидов наблюдается на участках с тонкой кожей, влажных и опрелых поверхностях.

К местным побочным эффектам топических кортикостероидов относятся, прежде всего, атрофия эпидермиса и дермы, эритема и телеангиоэктазии, стрии (линии растяжения кожи), пурпурозные высыпания, гипертрихоз, угревидная сыпь. Их развитие обусловлено торможением пролиферации фибробластов и синтеза коллагена, а также подавлением под влиянием кортикостероидов пролиферативной активности кератиноцитов и фибробластов. Истончение кожи (особенно на лице и сгибательных поверхностях рук) может восстановиться через некоторое время после прекращения лечения, однако структура кожи восстанавливается не всегда. Атрофические стрии и телеангиэктазии носят, как правило, необратимый характер .

Системные осложнения топических кортикостероидов, помимо выше указанных синдрома Кушинга и гипокортицизма, проявляются стероидным диабетом, артериальной гипертензией, катарактой, глаукомой, пиодермией, микотической инфекцией. Развитие системных осложнений связано с попаданием кортикостероидов в кровяное русло, где они связываются с белком - транскортином. Концентрация свободной (активной) фракции у препаратов с высокой степенью связывания с транскортином по сравнению с препаратами с низкой степенью связывания меньше, поэтому их побочные эффекты обычно менее выражены. Кроме того, степень выраженности побочных эффектов зависит от скорости метаболизма препарата. При снижении скорости метаболизма риск развития побочных эффектов возрастает.

Таким образом, при выборе конкретного препарата следует ориентироваться не только на его эффективность, но и на переносимость. Также необходимо подобрать лекарственную форму, адекватную степени воспаления (мокнутие, острое или хроническое воспаление). При влажных мокнущих поражениях обычно применяют кремы на водной основе. В случае сухих, лишаеподобных, шелушащихся поражений или при необходимости окклюзии предпочтение отдают мазям.

Согласно Европейской классификации, в зависимости от фармакотерапевтической активности все топические кортикостероиды подразделяют на 4 группы:

1. слабые (гидрокортизона ацетат);
2. средней силы (преднизолон, предникарбат, флуокортолон, алклометазона дипропионат);
3. сильные (бетаметазона валерат, бетаметазона дипропионат, будесонид, мометазона фуорат, гидрокортизона бутират, дексаметазон, триамциналона ацетонид, метилпреднизолона ацетонат, флуметазона пивалат, флуцинолона ацетонид, флутиказона пропионат);
4. очень сильные (клобетазола пропионат, хальцинонид).

К сожалению, самые активные препараты потенциально наиболее опасны с точки зрения развития осложнений. Особенно нежелательно применение галогенизированных топических средств в детской практике . Галогеносодержащие глюкокортикоиды - алклометазон (содержит хлор), клобетазол (содержит фтор), триамцинолон (содержит фтор), флутиказон (содержит фтор), флуметазон (содержит фтор), флуоцинолона ацетонид (содержит фтор), бетаметазон (содержит фтор), мометазон (содержит хлор) - не должны использоваться длительное время. Их следует назначать для купирования острого воспаления или для лечения «застарелых» инфильтратов, когда терапия менее сильными кортикостероидами не дает эффекта, после уменьшения воспалительной реакции желательно переходить на индифферентные средства. В течение всего курса лечения необходимо применять сильнодействующие негалогенизированные кортикостероиды (например, гидрокортизона бутират) или кортикостероидные мази, не содержащие галогенов, такие как гидрокортизон, метилпреднизолон, предникарбат, мазипредон. Следует избегать аппликаций высокоактивных топических кортикостероидов на лицо .

Для аппликаций на кожу лица и сгибательных поверхностей конечностей рекомендуют глюкокортикоиды со слабой активностью, например гидрокортизона ацетат в концентрации не выше 1% на период не более 4 недель.

В настоящее время на российском и белорусском фармацевтическом рынке, наряду с гидрокортизона ацетатом , имеется препарат гидрокортизона бутирата (латикорт).

Гидрокортизона бутират относится к негалогенизированным топическим кортикостероидам IV поколения , которые наиболее удачно сочетают в себе положительные свойства представителей предыдущих поколений. Эффективность гидрокортизона бутирата близка к таковой фторированных глюкокортикоидов, а с точки зрения благоприятного профиля безопасности он сопоставим с гидрокортизона ацетатом. Сродство к кортикостероидным рецепторам кожи гидрокортизона бутирата значительно превосходит таковое гидрокортизона ацетата. Поэтому по силе действия гидрокортизона бутират относится к сильной группе. В то же время особенности фармакокинетики препарата, а именно - быстрый метаболизм и элиминация из организма, сводят на минимум риск побочных реакций.

Препарат выпускается в трех лекарственных формах: лосьон, крем, мазь , - что позволяет использовать его при различных фазах воспалительного процесса (острая, подострая, хроническая). Латикорт можно применять при различных локализациях воспалительной реакции: лицо, шея, волосистая часть головы, туловище, конечности. Удобным для пациента является и способ применения латикорта, когда после недельного использования в виде аппликаций 2-3 раза в сутки он в последующем, до полного разрешения воспалительной реакции, используется в виде однократных ежедневных аппликаций.

Латикорт тормозит реакции гиперчувствительности, пролиферативные и экссудативные процессы, протекающие в соединительной ткани в очагах воспаления, уменьшает гиперемию, снижает температуру кожи. Он с успехом используется для лечения контактного, аллергического, себорейного, атопического дерматитов, псориаза (в том числе при локализации высыпаний на волосистой части головы), а также других дерматозов.

Высокая терапевтическая эффективность и хорошая переносимость латикорта отмечены как у взрослых пациентов, так и у детей . В отличие от галогенизированных препаратов, он обладает относительно низкой системной биодоступностью, поэтому его можно накладывать на обширные участки воспаленной кожи. Вероятность развития системных побочных реакций при его применении очень низка. Однако следует помнить, что площадь нанесения препарата не должна превышать 20% поверхности кожного покрова . Минимален при использовании латикорта и риск местных побочных эффектов, в том числе при его нанесении на чувствительные участки кожного покрова (лицо, шея, грудь).

В российском исследовании, включавшем 96 больных в возрасте от 14 до 78 лет с различными стероид-чувствительными дерматозами, комплексная терапия с использованием латикорта позволяла достичь клинической ремиссии или значительного улучшения состояния у большей части больных. Побочных реакций не было отмечено ни у одного из наблюдавшихся пациентов, в том числе при применении препарата на кожу лица. Наилучшие результаты были получены у больных с аллергическим дерматитом и экземой.

Результаты проведенных исследований позволяют придти к заключению, что применение у больных с аллергодерматозами и атопическим дерматитом латикорта позволяет получить более выраженный клинический эффект и сократить сроки лечения примерно на 3-5 дней по сравнению с классическими формами местной терапии (примочки, присыпки, взбалтываемые взвеси, пасты и мази). Латикорт по степени выраженности терапевтического воздействия значительно превосходит не только препараты гидрокортизона ацетата и преднизолона для наружного применения, но и флуметазон.

Более того, латикорт имел преимущества и перед высокоактивными фторсодержащими топическими кортикостероидами . В связи с риском возникновения побочных реакций последние обычно наносились на ограниченные участки пораженной кожи, поэтому при их применении стойкое разрешение всех исходно имевшихся патологических элементов нередко происходило в более поздние сроки, чем у больных, получавших местную терапию латикортом. Необходимо также подчеркнуть, что фторсодержащие кортикостероиды не использовались при локализации очагов поражения на «проблемных» участках кожи: лицо, область половых органов и крупные складки. Исследователи пришли к выводу, что латикорт существенно расширяет возможности лечения аллергодерматозов и атопического дерматита и благодаря выгодному соотношению эффективность/безопасность может рассматриваться при этих заболеваниях в качестве препарата выбора.

К достоинствам современных топических кортикостероидов относится и их хорошая совместимость с атимикробными, антибактериальными и антимикотическими препаратами . Это расширяет показания к применению топических кортикостероидов в дерматологической практике и позволяет использовать их при различных дерматозах, осложненных пиококковой или микотической инфекцией. Ниже мы приводим наиболее широко применяемые комбинированные препараты.

Топические глюкокортикоиды в сочетании с антимикробными средствами :

• бетадерм (бетаметазон + гентамицин),
• синалар К (флуоцинолон +клиохинол),
• дермозолон (преднизолон + клиохинол),
• лоринден С (флуметазон + клиохинол),
• белогент (бетаметазон + гентамицин),
• гиоксизон (окситетрациклин + гидрокортизон),
• оксикорт (окситетрациклин + гидрокортизон),
• софрадекс (дексаметазон + фрамицетин),
• оксициклозоль (преднизолон + окситетрациклин),
• полькортолон ТС (триамцинолон + тетрациклин).

Топические глюкокортикоиды в комбинации с антимикотиками :

• лотридерм (бетаметазон + клотримазол),
• травокорт (дифлукортолон + изоконазол),
• микозолон (мазипредон + миконазол).

Топические глюкокортикоиды в комбинации с антимикотиками и антимикробными средствами :

• тридерм (бетаметазон + клотримазол + гентамицин),
• пимафукорт (гидрокортизон + натамицин + неомицин).

Таким образом, топические кортикостероиды - это мощные средства для лечения самых разных дерматозов. Внедрение в медицинскую практику местных глюкокортикоидов расширило терапевтические возможности и значительно повысило эффективность проводимого лечения. Однако использование топических кортикостероидов должно быть строго индивидуальным. Выбор препаратов и лекарственных форм должен осуществляться с учетом возраста, клинической формы дерматоза, площади и степени воспалительной реакции. Правильный выбор и рациональное применение топических кортикостероидов позволяет значительно повысить безопасность терапии, снизить и даже полностью избежать побочных явлений при использовании этих мощных терапевтических средств.

Суколин Г. И., Плахова К. И., Имаева Н. А., Суколина О. Г. ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ, Москва.
Опубликовано: журнал «Медицинская панорама» № 5, май 2006 года.