Низкие дозы игкс. Глюкокортикостероиды. Кортикостероиды для ингаляций

Опасная Еда

Дополнительные сведения: Лекарственные средства влияющие на бронхиальную проходимость

Для лечения бронхиальной астмы используются препараты базисной терапии, воздействующие на механизм заболевания, посредством которых пациенты контролируют астму, и симптоматические препараты, влияющие только на гладкую мускулатурубронхиального дереваи снимающие приступ.

К препаратам симптоматической терапии относятбронходилятаторы:

β 2 -адреномиметики

ксантины

К препаратам базисной терапии относят

ингаляционные глюкокортикостероиды
антагонисты лейкотриеновых рецепторов
моноклональные антитела

Если не принимать базисную терапию, со временем будет расти потребность в ингаляции бронходилататоров (симптоматических средств). В этом случае и в случае недостаточности дозы базисных препаратов рост потребности в бронходилататорах является признаком неконтролируемого течения заболевания .

Кромоны

К кромонам относят кромогликат натрия(Интал) инедокромил натрия(Тайлед). Эти средства показаны в качестве базисной терапии бронхиальной астмы интермиттирующего и лёгкого течения. Кромоны уступают по своей эффективности ИГКС . Так как существуют показания для назначения ИГКС уже при лёгкой степени бронхиальной астмы , кромоны постепенно вытесняются более удобными в использовании ИГКС. Не оправдан также переход на кромоны с ИГКС при условии полного контроля над симптомами минимальными дозами ИГКС .

Глюкокортикостероиды

При астме применяются ингаляционные глюкокортикостероиды, которым не свойственно большинство побочных действий системных стероидов. При неэффективности ингаляционных кортикостероидов добавляют глюкокортикостероиды для системного применения.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (игкс)

ИГКС - основная группа препаратов для лечения бронхиальной астмы. Ниже представлена классификация ингаляционных глюкокортикостероидов в зависимости от химической структуры:

Негалогенированные

будесонид(Пульмикорт, Бенакорт, Буденит Стери-Неб)
циклесонид(Альвеско)

Хлорированные

беклометазона дипропионат(Бекотид, Беклоджет, Кленил, Беклазон Эко, Беклазон Эко Лёгкое Дыхание)
мометазона фуроат(Асманекс)

Фторированные

флунизолид(Ингакорт)
триамценолона ацетонид
азмокорт
флутиказона пропионат(Фликсотид)

Противовоспалительный эффект ИГКС связан с подавлением деятельности клеток воспаления, уменьшением продукциицитокинов, вмешательством в метаболизмарахидоновой кислотыи синтезпростагландиновилейкотриенов, снижением проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, предотвращением прямой миграции и активации клеток воспаления, повышением чувствительности b-рецепторов гладкой мускулатуры. ИГКС также увеличивают синтез противовоспалительного белка липокортина-1, путём ингибированияинтерлейкина-5увеличиваютапоптозэозинофилов, тем самым снижая их количество, приводят к стабилизации клеточных мембран. В отличие от системных глюкокортикостероидов, ИГКСлипофильны, имеют короткийпериод полувыведения, быстро инактивируются, обладают местным (топическим) действием, благодаря чему имеют минимальные системные проявления. Наиболее важное свойство - липофильность, благодаря которому ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Лёгочная биодоступность ИГКС зависит от процента попадания препарата в лёгкие (что определяется типом используемого ингалятора и правильностью техники ингаляции), наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях.

До недавнего времени главенствующией концепцией назначения ИГКС была концепция ступенчатого подхода, что означает что при более тяжёлых формах заболевания назначаются более высокие дозы ИГКС.

Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ИГКС, которые применяются при персистирующей бронхиальной астме любой степени тяжести и по сей день остаются средствами первой линии терапии бронхиальной астмы. Согласно концепции ступенчатого подхода: «Чем выше степень тяжести течения БА, тем большие дозы ингаляционных стероидов следует применять». В ряде исследований показано, что у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже 2 лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы, по сравнению с начавшими такую терапию по прошествии 5 лет и более .

Существуют фиксированные комбинации ИГКС и пролонгированных β 2 -адреномиметиков, сочетающие в себе средство базисной терапии и симптоматическое средство. Согласно глобальной стратегии GINA, фиксированные комбинации являются наиболее эффективными средствами базисной терапии бронхиальной астмы, так как позволяют снимать приступ и одновременно являются лечебным средством . ВРоссиинаибольшей популярностью пользуются две такие фиксированные комбинации:

сальметерол+флутиказон(Серетид 25/50, 25/125 и 25/250 мкг/доза, Серетид Мультидиск 50/100, 50/250 и 50/500 мкг/доза, Тевакомб 25/50, 25/125 и 25/250 мкг/доза)

формотерол+будесонид(Симбикорт Турбухалер 4,5/80 и 4,5/160 мкг/доза, В состав препарата Серетид входит салметерол в дозе 25 мкг/доза в дозированном аэрозольном ингаляторе и 50 мкг/доза в аппарате «Мультидиск». Максимально-допустимая суточная доза салметерола - 100 мкг, то есть максимальная кратность применения Серетида составляет 2 вдоха 2 раза для дозированного ингалятора и 1 вдох 2 раза для приспособления «Мультидиск». Это даёт Симбикорту преимущество в том случае, если необходимо увеличить дозу ИГКС. Симбикорт содержит формотерол,максимально-допустимая суточная дозакоторого составляет 24 мкг, делает возможным ингалироваться Симбикортом до 8 раз в сутки. В исследовании SMART выявлен риск, связанный с применением салметерола по сравнению с плацебо. Кроме того, бесспорным преимуществом формотерола является и то, что он начинает действовать сразу после ингаляции, а не через 2 часа, как салметерол .

Гидрокортизон ( Гидрокортизон , Кортеф , Латикорт , Оксикорт).

Дексаметазон ( Амбене , Декса-Гентамицин , Максидекс , Макситрол , Полидекса , Тобрадекс).

Метилпреднизолон ( Адвантан , Метипред , Солу-Медрол).

Мометазона фуроат ( Момат , Назонекс , Элоком).

Преднизолон ( Ауробин , Дермозолон , Преднизолон).

Триамцинолона ацетонид ( Кеналог , Полькортолон , Фторокорт).

Флутиказона пропионат ( Фликсоназе , Фликсотид).

Флукортолон (Ультрапрокт).

Механизм действия
Глюкокортикостероиды путем диффузии проникают в цитоплазму клетки и взаимодействуют с внутриклеточными стероидными рецепторами.

Неактивные глюкокортикостероидные рецепторы представляют собой гетероолигомерные комплексы, в состав которых, кроме самого рецептора, входят белки теплового шока, различные виды РНК и другие структуры.

С-окончание стероидных рецепторов связано с крупным белковым комплексом, включающим две субъединицы белка hsp90. После взаимодействия глюкокортикостероида с рецептором, hsp90 отщепляется, и образовавшийся комплекс «гормон-рецептор» перемещается в ядро, где воздействует на определенные участки ДНК.

Комплексы «гормон-рецептор» взаимодействуют также с различными факторами транскрипции или ядерными факторами. Ядерные факторы (например, активированный белок фактора транскрипции) являются естественными регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, их рецепторов, молекул адгезии, протеинов.

Стимулируя стероидные рецепторы, глюкокортикостероиды индуцируют синтез особого класса белков – липокортинов, в том числе липомодулин, который угнетает активность фосфолипазы А 2 .
Основные эффекты глюкокортикостероидов.
Глюкокортикостероиды за счет многостороннего влияния на обмен веществ опосредуют адаптацию организма к стрессорным воздействиям со стороны внешней среды.

Глюкокортикостероиды оказывают противовоспалительное, десенсибилизирующее, иммунодепрессивное, противошоковое и антитоксическое действия.

Противовоспалительный эффект глюкокортикостероидов обусловлен стабилизацией мембран клеток, подавлением активности фосфолипазы А 2 и гиалуронидазы, торможением высвобождения арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран (с уменьшением уровней продуктов ее метаболизма – простагландинов, тромбоксана, лейкотриенов), а также угнетением процессов дегрануляции тучных клеток (с высвобождением гистамина, серотонина, брадикинина), синтеза фактора активации тромбоцитов и пролиферации соединительной ткани.

Иммунодепрессивная активность глюкокортикостероидов является суммарным результатом подавления различных этапов иммуногенеза: миграции стволовых клеток и В-лимфоцитов, взаимодействия Т- и В-лимфоцитов.

Противошоковое и антитоксическое действие глюкокортикостероидов объясняется в основном повышением АД (за счет увеличения концентрации циркулирующих в крови катехоламинов, восстановления чувствительности к ним адренорецепторов, а также сужения сосудов), снижением проницаемости сосудов и активацией ферментов печени, участвующих в биотрансформации эндо- и ксенобиотиков.

Глюкокортикостероиды активируют печеночный глюконеогенез и усиливают катаболизм белков, стимулируя тем самым высвобождение аминокислот – субстратов глюконеогенеза из периферических тканей. Эти процессы приводят к развитию гипергликемии.

Глюкокортикостероиды усиливают липолитическое действие катехоламинов и гормона роста, а также снижают потребление и утилизацию глюкозы жировой тканью. Избыточное количество глюкокортикостероидов приводит к стимуляции липолиза в одних частях тела (конечностях) и липогенеза в других (на лице и туловище), а также к возрастанию уровня свободных жирных кислот в плазме.

Глюкокортикостероиды оказывают анаболическое действие на обмен белков в печени и катаболическое – на обмен белков в мышцах, жировой и лимфоидной тканях, коже, костях. Они тормозят рост и деление фибробластов, образование коллагена.

В системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники глюкокортикостероиды подавляют образование кортикотропин-рилизинг-гормона и адренокортикотропного гормона.

Биологические эффекты глюкокортикостероидов сохраняются длительно.

По продолжительности действия выделяют:
- Глюкокортикостероиды короткого действия (гидрокортизон).
- Глюкокортикостероиды средней продолжительности действия (метилпреднизолон, преднизолон).
- Глюкокортикостероиды длительного действия (бетаметазон, дексаметазон, триамцинолона ацетонид).

Фармакокинетика По способу введения различают:

Пероральные глюкокортикостероиды.
Ингаляционные глюкокортикостероиды.
Интраназальные глюкокортикостероиды.

Пероральные глюкокортикостероиды.

При приеме внутрь глюкокортикостероиды хорошо всасываются в ЖКТ и активно связываются с белками плазмы (альбумином, транскортином).

Максимальная концентрация препаратов в крови достигается примерно через 1,5 ч. Глюкокортикостероиды подвергаются биотрансформации в печени, частично в почках и в других тканях, в основном путем конъюгации с глюкуронидом или сульфатом.

Около 70% конъюгированных глюкокортикостероидов выводится с мочой, 20% - с калом, оставшаяся часть – через кожу и с другими биологическими жидкостями.

Период полувыведения пероральных глюкокортикостероидов составляет в среднем 2-4 часа.

Некоторые фармакокинетические параметры глюкокортикостероидов

Препарат	Период полувыведения из плазмы, ч	Период полувыведения из тканей, ч
Гидрокортизон	0,5-1,5	8-12
Кортизон	0,7-2	8-12
Преднизолон	2-4	18-36
Метилпреднизолон	2-4	18-36
Флудрокортизон	3,5	18-36
Дексаметазон	5	36-54

Ингаляционные глюкокортикостероиды.

В настоящее время в клинической практике применяются беклометазона дипропионат, будесонид, мометазона фуроат, флунизолид, флутиказона пропионат и триамцинолона ацетонид.

Фармакокинетические параметры ингаляционных глюкокортикостероидов

Препараты	Биодоступность, %	Эффект первого прохождения через печень, %	Период полувыведения из плазмы крови, ч	Объем распределения, л/кг	Местная противовоспалительная активность, ед
Беклометазона дипропионат	25	70	0,5	-	0,64
Будесонид	26-38	90	1,7-3,4 (2,8)	4,3	1
Триамцинолона ацетонид	22	80-90	1,4-2 (1,5)	1,2	0,27
Флутиказона пропионат	16-30	99	3,1	3,7	1
Флунизолид	30-40		1,6	1,8	0,34

Интраназальные глюкокортикостероиды.

В настоящее время в клинической практике для интраназального применения применяются беклометазона дипропионат, будесонид, мометазона фуроат, триамцинолона ацетонид, флунизолид, флутиказона пропионат.

После интраназального введения глюкокортикостероидов часть дозы, которая оседает в глотке, проглатывается и всасывается в кишечнике, часть - поступает в кровь со слизистой оболочки дыхательных путей.

Глюкокортикостероиды, поступающие в ЖКТ после интраназального введения, абсорбируются на 1-8% и почти полностью биотрансформируются до неактивных метаболитов при первом прохождении через печень.

Та часть глюкокортикостероидов, которая всасывается со слизистой оболочки дыхательного тракта, гидролизуется до неактивных субстанций.

Биодоступность глюкокортикостероидов при интраназальном введении

Препарат	Биодоступность при абсорбции из ЖКТ, %	Биодоступность при всасывании со слизистой оболочки дыхательного тракта, %
Беклометазон дипропионат	20-25	44
Будесонид	11	34
Триамцинолон ацетонид	10,6-23	Нет данных
Мометазон фуроат
Флунизолид	21	40-50
Флютиказон пропионат		0,5-2

Место в терапии Показания для применения пероральных глюкокортикостероидов.
- Заместительная терапия первичной надпочечниковой недостаточности.
- Заместительная терапия вторичной хронической надпочечниковой недостаточности.
- Острая надпочечниковая недостаточность.
- Врожденная дисфункция коры надпочечников.
- Подострый тиреоидит.
- Бронхиальная астма.
- Хроническая обструктивная болезнь легких (в фазе обострения).
- Пневмония тяжелой степени.
- Острый респираторный дистресс-синдром.
- Интерстициальные заболевания легких.
- Неспецифический язвенный колит.
- Болезнь Крона.
Показания для применения интраназальных глюкокортикоидов.
- Сезонный (интермиттирующий) аллергический ринит.
- Куглогодичный (персистирующий) аллергический ринит.
- Полипоз носа.
- Неаллергический ринит с эозинофилией.
- Идиопатический (вазомоторный) ринит.
Ингаляционные глюкокортикостероиды применяются для лечения бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких.

Противопоказания Глюкокортикостероиды назначаются с осторожностью в следующих клинических ситуациях:
- Болезнь Иценко-Кушинга.
- Сахарный диабет.
- Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки.
- Тромбоэмболия.
- Артериальная гипертензия.
- Почечная недостаточность тяжелой степени.
- Психические заболевания с продуктивной симптоматикой.
- Системные микозы.
- Герпетическая инфекция.
- Туберкулез (активная форма).
- Сифилис.
- Период вакцинации.
- Гнойные инфекции.
- Вирусные или грибковые заболевания глаз.
- Заболевания роговицы, сочетающиеся с дефектами эпителия.
- Глаукома.
- Период лактации.
Интраназальное введение глюкокортикоидов противопоказано в следующих случаях:
- Гиперчувствительность.
- Геморрагический диатез.
- Повторные носовые кровотечения в анамнезе.

Побочные эффекты Системные побочные эффекты глюкокортикостероидов:
- Со стороны ЦНС:
  - Повышенная нервная возбудимость.
  - Бессонница.
  - Эйфория.
  - Депрессия.
  - Психозы.
- Со стороны сердечно-сосудистой системы:
  - Миокардиодистрофия.
  - Повышение АД.
  - Тромбозы глубоких вен.
  - Тромбоэмболии.
- Со стороны пищеварительной системы:
  - Стероидные язвы желудка и кишечника.
  - Кровотечения из ЖКТ.
  - Панкреатит.
  - Жировая дистрофия печени.
- Со стороны органов чувств:
  - Задняя субкапсулярная катаракта.
  - Глаукома.
- Со стороны эндокринной системы:
  - Угнетение функции и атрофия коры надпочечников.
  - Сахарный диабет.
  - Ожирение.
  - Синдром Кушинга.
- Со стороны кожных покровов:
  - Истончение кожи.
  - Стрии.
  - Алопеция.
- Со стороны костно-мышечной системы:
  - Остеопороз.
  - Переломы и асептические некрозы костей.
  - Задержка роста у детей.
  - Миопатия.
  - Гипотрофия мышц.
- Со стороны репродуктивной системы:
  - Нарушения менструального цикла.
  - Нарушения сексуальных функций.
  - Задержка полового развития.
  - Гирсутизм.
- Со стороны лабораторных показателей:
  - Гипокалиемия.
  - Гипергликемия.
  - Гиперлипидемия.
  - Гиперхолестеринемия.
  - Нейтрофильный лейкоцитоз.
- Прочие:
  - Задержка натрия и воды.
  - Отеки.
  - Обострения хронических инфекционно-воспалительных процессов.
Местные побочные эффекты.
Ингаляционных глюкокортикостероидов:
- Кандидоз полости рта и глотки.
- Дисфония.
- Кашель.
Интраназальных глюкокортикостероидов:
- Зуд в носу.
- Чихание.
- Сухость и жжение слизистой носа и глотки.
- Носовые кровотечения.
- Перфорация носовой перегородки.

Меры предосторожности
У больных с гипотиреоидизмом, циррозом печени, гипоальбуминемией, а также у пациентов пожилого и старческого возраста действие глюкокортикостероидов может усиливаться.

При назначении глюкокортикостероидов во время беременности должен быть учтен ожидаемый лечебный эффект для матери и риск отрицательного воздействия на плод, так как применение этих препаратов может приводить к нарушению роста плода, некоторым дефектам развития (волчья пасть), атрофии коры надпочечников у плода (в III триместре беременности).

У детей и взрослых, принимающих глюкокортикостероиды, такие инфекционные заболевания, как корь, ветряная оспа, могут протекать тяжело.

Пациентам, принимающим иммунодепрессивные дозы глюкокортикостероидов, противопоказано введение живых вакцин.

Остеопороз развивается у 30-50% больных, которые длительно принимают глюкокортикостероиды системного действия (пероральные или инъекционные лекарственные формы). Как правило, поражаются позвоночник, кости таза, ребра, кисти, стопы.

Стероидные язвы на фоне лечения глюкокортикостероидами могут протекать малосимптомно или бессимптомно, манифестируя кровотечениями и перфорацией. Поэтому больным, длительно получающим пероральные глюкокортикостероиды, необходимо периодически проводить фиброэзофагогастродуоденоскопию и анализ кала на скрытую кровь.

При различных воспалительных или аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и болезни кишечника) могут наблюдаться случаи стероидной резистентности.

Ингаляционные кортикостероиды рекомендуются с профилактической целью у больных с бронхиальной астмой персистирующего течения, начиная с легкой степени тяжести. Ингаляционные стероиды практически не имеют системных эффектов по сравнению с системными стероидами, однако высокие дозы ингаляционных стероидов следует с осторожностью использовать у больных, входящих в группу риска по развитию глаукомы и катаракты.

У меренные дозы ингаляционных кортикостероидов I и II поколения не вызывают супрессию коры надпочечников, а также не влияют на метаболизм костной ткани, однако при назначении их детям рекомендуется контролировать рост ребенка. Препараты III поколения можно назначать детям с возраста 1 год именно потому, что они обладают минимальным коэффициентом системной биодоступности. С целью достижения устойчивого эффекта ингаляционные формы кортикостероидов должны использоваться регулярно. Уменьшение симптомов астмы обычно достигается к 3-7-му дню терапии. При необходимости одновременного назначении |1г-агонистов и ингаляционных стероидов для лучшего проникновения последних в воздухоносные пути }