Саркоидоз: международные согласительные документы и рекомендации. Саркоидоз: международные согласительные документы и рекомендации Гематологические и иммунологические изменения

Опасная Еда

Александр Андреевич Визель
Кафедра фтизиопульмонологии Казанского медицинского университета МЗ РФ
Марина Элисовна Гурылёва
Кафедра биомедицинской этики и медицинского права с курсом истории медицины Казанского медицинского университета МЗ РФ

Третий век врачи прилагают усилия, чтобы понять сущность болезни, которую норвежский дерматолог Цезарь Бек назвал саркоидозом. Мы знаем, что это бесказеозный гранулематоз, можем с высокой долей вероятности распознать его при рентгеновском обследовании, неплохо изучили синдром Лёфгрена… Однако мы не знаем, чем вызывается это заболевание, поэтому все лечебные воздействия направлены на следствие, а не на причину. В такой ситуации любое лекарственное или иное врачебное воздействие должно прежде всего руководствоваться принципом “не навреди”. Поэтому необходимо определить, где и когда следует лечить больных саркоидозом.

Где лечить?

Если лидирующая роль фтизиатрической службы в раннем выявлении внутригрудного саркоидоза должна сохранить свое значение, то пребывание этих больных в противотуберкулезных стационарах следует пересмотреть. По меньшей мере негуманно лечить больного без туберкулеза гормонами и цитостатиками в одной клинике с больными, из мокроты которых в 30–50% случаев высеваются устойчивые к противотуберкулезным препаратам микобактерии. В противотуберкулезных учреждениях больным саркоидозом с превентивной или дифференциально-диагностической целью часто назначают туберкулостатики, что создает новые проблемы.

Если фтизиатр хочет защитить себя от иска со стороны больного, то ему следует заручиться информированным согласием пациента, в котором четко сформулирован риск заражения туберкулезом.

Достаточно давно фтизиопедиатры предложили вести учет больных саркоидозом детей в противотуберкулезных диспансерах в период дифференциальной диагностики (по 0-й группе учета), а затем наблюдать у участкового педиатра, проводя повторные курсы лечения в условиях детских стационаров . Предлагается также отменить 8_ю группу диспансерного учета в противотуберкулезных учреждениях, а сведения о больных саркоидозом передать в поликлинику по месту жительства .

Наш опыт показывает целесообразность наблюдения больных в многопрофильных диагностических центрах, где в течение 2–3 дней в условиях дневных стационаров могут быть проведены все необходимые неинвазивные исследования. Цитологическую и гистологическую верификацию диагноза лучше всего проводить в торакальных отделениях онкологических диспансеров.

Пульмонологические отделения в современных условиях нередко заполнены больными с тяжелыми деструктивными пневмониями, и пребывание там неинфекционных больных не менее опасно, чем в противотуберкулезных учреждениях.

Лечение больных саркоидозом, на наш взгляд, лучше проводить в амбулаторных условиях, сконцентрировав этих больных в региональных (областных, краевых, республиканских) центрах под наблюдением 1–2 специалистов на регион. В исключительных случаях (менее 10%) больных следует госпитализировать в специализированные отделения: при нейросаркоидозе – в неврологическое, при кардиосаркоидозе – в кардиологическое, при нефросаркоидозе – в нефрологическое и т.д. Этим больным требуются высококвалифицированная помощь и дорогостоящие методы мониторинга, которыми располагают только такие “органные” специалисты. Так, мы наблюдали 3 больных с саркоидозом сердца, которым проводилось мониторирование по Холтеру, и подростка с нейросаркоидозом, которого лечили в нейрохирургическом отделении под контролем магнитно_резонансной томографии (МРТ) головного мозга. При этом фтизиопульмонолог, постоянно занимающийся саркоидозом, выполнял роль ведущего консультанта. Следует еще раз напомнить, что, согласно МКБ_10, саркоидоз отнесен к классу “Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм”.

Когда начинать лечение?

Позднее мониторирование не потребуется до тех пор, пока не возникнут новые (усилятся старые) симптомы либо не появятся внелегочные проявления заболевания. Стабильная бессимптомная I стадия не требует назначения лечения, но предусматривает длительное наблюдение (не реже 1 раза в год). Больные с персистирующим течением на II, III и IV стадиях вне зависимости от того, назначено лечение или нет, также требуют долговременного контроля не реже 1 раза в год. Большего внимания требуют пациенты, у которых ремиссия была вызвана назначением глюкокортикостероидов (ГКС), ввиду большей частоты обострений и рецидивов среди них. У больных со спонтанной ремиссией прогрессирование болезни или рецидивы происходят редко. Больные с серьезными внелегочными проявлениями требуют длительного наблюдения вне зависимости от рентгенологической стадии процесса .

Мнения о симптомах, требующих назначения стероидной или цитостатической терапии, остаются противоречивыми. У больных с такими проявлениями заболевания, как поражение кожи, передний увеит или кашель, применяются ГКС местного действия (кремы, капли, ингаляции). Системное лечение ГКС проводится больным с системным поражением при наличии нарастающих жалоб. Системная гормональная терапия абсолютно необходима при вовлечении сердца, нервной системы, при гиперкальциемии, а также при поражении глаз, не реагирующем на локальную терапию. Применение системного лечения ГКС при других внелегочных проявлениях и при поражении легких, по мнению большинства врачей, показано только при прогрессировании симптомов. Больные с постоянными изменениями в легких (инфильтрацией) или с прогрессирующим ухудшением функции дыхания (жизненная емкость легких и DLCO) даже при отсутствии других симптомов требуют системного лечения ГКС.

Принимая решение о начале гормональной терапии, врач должен соотнести прогнозируемую опасность побочных реакций с предполагаемой пользой для больного. В последнее время мы начинаем лечение с альтернативных, щадящих схем, и это дает обнадеживающие результаты.

Чем лечить?

Однако после прекращения лечения достаточно часто происходит возобновление симптомов и рентгенологическое ухудшение (в некоторых группах рецидивы в течение 2 лет по окончании терапии отмечены более чем у 1/3 больных).

Основные препараты для лечения саркоидоза:

Системные ГКС; ингаляционные ГКС; метотрексат; хлорохин и гидроксихлорохин; пентоксифиллин, инфликсимаб; антиоксиданты.

Системные ГКС

Основными препаратами, используемыми для лечения саркоидоза, являются преднизолон и другие ГКС: метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон в дозировках, эквивалентных 20–40 мг преднизолона. Хоменко А.Г. и др. рекомендуют назначать 20–40 мг преднизолона на 2–3 мес, затем постепенно снижать дозы в течение 3–4 мес на 1/4 таблетки в течение 4 дней (на 5 мг каждые 2 нед), поддерживающие дозы (5–10 мг) использовать от нескольких месяцев до 1–1,5 лет. Для поддерживающей терапии предпочтение отдается преднизолону. Больным рекомендуются диеты, обогащенные белком и калием, витамины, диуретики, ограничение приема жидкости, поваренной соли, острых блюд. Разработаны схемы для интермиттирующей терапии .

Костина З.И. и др. рекомендуют преднизолон или метилпреднизолон 25–30 мг/сут со снижением на 5 мг каждые 3–4 нед (общий курс 2200–2500 мг) в сочетании с другими негормональными препаратами . Борисов С.Е. и Купавцева Е.А. сообщают о положительном опыте лечения больных саркоидозом ГКС per os в начальной дозе 0,5 мг/кг ежедневно.

Малые дозы ГКС (до 7,5 мг/сут) в сочетании с делагилом и витамином E вызывали побочные реакции в 2–3 раза реже, но были малоэффективными у больных с инфильтратами, сливными очагами, участками гиповентиляции, массивными диссеминациями, при нарушениях ФВД (особенно обструктивных), при саркоидозе бронхов .

Существуют рекомендации проводить пульс-терапию больным со впервые выявленным саркоидозом и с рецидивирующим течением заболевания. Методика состоит в назначении преднизолона в дозе 5 мг/кг внутривенно капельно (на 200 мл изотонического раствора хлорида натрия со скоростью 40–60 капель в минуту) трижды с интервалом в 3 дня и перорально в дозе 0,5 мг/кг в сутки на 2-й день после каждого внутривенного введения. После пульс-терапии суточную дозу преднизолона постепенно уменьшают с 0,5 до 0,25 мг/кг в течение месяца, далее дозу еженедельно снижают на 2,5 мг до 0,15 мг/кг.

Поддерживающую терапию этой дозой продолжают до 6 мес .

При синдроме Лёфгрена применение системных ГКС целесообразно только в крайних случаях. Этот тип течения заболевания в большинстве случаев имеет хороший прогноз, хотя его клиника очень беспокоит больного и пугает врача. Целесообразно применение нестероидных противовоспалительных препаратов, пентоксифиллина, витамина Е.

Ингаляционные ГКС

Постоянное совершенствование ингаляционных ГКС (ИГКС) ведется для лечения бронхиальной астмы, что позволяет в большинстве случаев взять болезнь под контроль. Результаты применения ИГКС при саркоидозе менее оптимистичны. Тем не менее, можно согласиться с мнением о том, что при саркоидозе легких без системного поражения целесообразно начинать с ИГКС .

Илькович М.М. и др. показали, что ингаляции флунизолида по 500 мкг 2 раза в сутки у больных саркоидозом I и II стадий в течение 5 мес приводят к достоверно положительной по сравнению с нелеченными больными рентгенологической динамике процесса, снижению систолического давления в легочной артерии . По мнению исследователей, преимущество ИГКС связано не только с отсутствием побочных эффектов, характерных для системных препаратов, но и с непосредственным воздействием на орган_мишень. Отмечена целесообразность последовательного и комбинированного применения ингаляционных и системных ГКС при саркоидозе II стадии и выше. Мы также располагаем положительным опытом длительного контроля за саркоидозом II cтадии с помощью ингаляций флунизолида. Сотрудниками госпиталя Св. Георгия (Лондон) был проведен метаанализ литературных данных, касающихся применения ГКС при саркоидозе легких. В обработку были включены 66 взрослых больных с гистологически верифицированным саркоидозом легких, которые получали ИГКС будесонид в дозе 0,8–1,2 мг/сут. Было доказано, что при легких формах саркоидоза, особенно при выраженном кашле, перспективно применение будесонида в течение 6 мес. В то же время достоверного влияния на рентгенологическую картину отмечено не было .

Метотрексат

Этот препарат был разработан и хорошо изучен в ревматологии. Он относится к группе антиметаболитов, по структуре близок к фолиевой кислоте. Терапевтическая эффективность и токсические реакции, возникающие в процессе лечения метотрексатом, во многом определяются антифолатными свойствами препарата. В литературе есть немало работ, описывающих успешное лечение саркоидоза метотрексатом.

В низких дозах (7,5–15 мг 1 раз в неделю) метотрексат показан для лечения рефрактерных форм саркоидоза, особенно при поражении опорнодвигательного аппарата и кожи .

Мы имеем ограниченный опыт лечения этим препаратом больных саркоидозом II–III стадий с высокой эффективностью (в 75% случаев). При длительном лечении даже небольшими дозами метотрексата обязателен контроль функции печени и биопсия печени при длительности терапии более 12 мес.

Хлорохин и гидроксихлорохин

Хлорохин и гидроксихлорохин давно и широко применяются при саркоидозе. В отечественных исследованиях хлорохин (делагил) часто рекомендуют при ранних стадиях саркоидоза, до назначения гормонов. Sharma O.P. показал эффективность хлорохина фосфата при нейросаркоидозе у больных, толерантных к ГКС или с непереносимостью ГКС. Наиболее информативным методом диагностики и наблюдения оказалась МРТ с применением контрастных веществ на основе гадолиния .

Гидроксихлорохин (плаквенил) в дозе 200 мг через день в течение 9 мес может быть полезен для лечения кожного саркоидоза и при гиперкальциемии . Оба препарата могут вызвать необратимые поражения зрения, что требует постоянного контроля офтальмолога.

Антагонисты TNF

Фактор некроза опухоли (TNF) играет значительную роль в образовании гранулем и прогрессировании саркоидоза. Поэтому в последние годы ведется интенсивное изучение препаратов, снижающих активность этого цитокина. К ним относят пентоксифиллин, печально известный тератогенностью талидомид и инфликсимаб – химерические моноклональные антитела, которые специфично ингибируют TNF.

Мы располагаем положительным опытом лечения пентоксифиллином больных саркоидозом II стадии. Рисунок иллюстрирует эффект лечения пентоксифиллином (200 мг 3 раза в день после еды) в сочетании с витамином Е в течение 1 года. Baughman R.P. и Lower E.E. рекомендуют инфликсимаб при хроническом резистентном саркоидозе при наличии lupus pernio .

Антиоксиданты

При саркоидозе установлена резкая интенсификация свободнорадикальных реакций на фоне истощения антиоксидантной обеспеченности организма. Этот факт является основанием для применения антиоксидантов, среди которых наиболее часто назначают токоферол (витамин Е). В отечественной практике многие годы применяют внутривенное введение тиосульфата натрия, однако до настоящего времени не проведено исследований, позволяющих достоверно доказать его влияние на течение саркоидоза.

Антиоксидантными свойствами обладает также N-ацетилцистеин (АЦЦ, флуимуцил).

Другие препараты и методы

В лечении саркоидоза применяются препараты различных групп, такие как азатиоприн (цитостатик и иммунодепрессант), циклофосфамид (антинеопластический препарат с сильным иммуносупрессивным действием), циклоспорин А (иммунодепрессант, тормозящий реакции клеточного и гуморального иммунитета), колхицин (алкалоид), изотретиноин (дерматопротектор), кетоконазол (фунгицидный и антиандрогенный препарат) и многие другие. Все они требуют дальнейшего изучения в контролируемых исследованиях.

Заслуживает особого внимания опыт ЦНИИ туберкулеза РАМН, сотрудники которого с успехом применяют экстракорпоральные методы для лечения саркоидоза. При неоднократных рецидивах саркоидоза и значительном количестве иммунных комплексов в крови показано проведение плазмафереза . Экстракорпоральная модификация лимфоцитов (ЭМЛ) преднизолоном наиболее активно воздействует на интерстициальный процесс в легочной ткани, приводя к значительному уменьшению проявлений альвеолита, а ЭМЛ циклоспорином, наоборот, в большей степени воздействует на гранулематозный процесс. Механизм действия ЭМЛ – опосредованный, через снижение функциональной активности Т-лимфоцитов и подавление синтеза провоспалительных цитокинов .

Разгрузочно-диетическая терапия в течение 10–14 дней оказывает стимулирующее действие на кору надпочечников, антиоксидантное действие, модулирует иммунологический статус. Она наиболее эффективна у больных саркоидозом легких I и II стадий при длительности заболевания не более 1 года. Для болеющих более длительный срок голодание показано в виде вспомогательного метода в сочетании с ГКС .

Трансплантация легких в последние годы стала реальной операцией во многих странах мира. Показанием к трансплантации могут быть тяжелые формы саркоидоза легких III–IV стадий. Выживаемость после трансплантации легких в течение первого года составляет до 80%, в течение 4 лет – до 60%. Важное значение имеет борьба с реакцией отторжения трансплантата. Положительным опытом трансплантации легких при саркоидозе обладают клиники США, Великобритании, Норвегии, Франции.

Заключение

Вопрос о месте и методах лечения саркоидоза остается открытым. Современный уровень развития медицинской науки обеспечивает лишь контроль над симптомами, но до сих пор не получено убедительных данных о том, что какой-либо метод терапии способен изменить течение саркоидоза.

Пульмонологам, ревматологам, фтизиатрам, иммунологам и специалистам многих других отраслей медицины предстоит большая работа над разгадкой этиологии саркоидоза и поиск ключей к его лечению.

Cписок литературы

1. Аминева Л.Х. Диагностика, лечение и диспансерное наблюдение больных саркоидозом: Автореф. ... канд. мед. наук. Уфа, 1999.

2. Борисов С.Е., Купавцева Е.А. // Сб. науч. тр., посвящ. 80_летию НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова. М., 1998. С. 62.

3. Илькович М.М. и др. // Тер. архив. 1996. № 3. С. 83.

4. Илькович М.М. и др. // Пульмонология. 1999. № 3. С. 71.

5. Костина З.И. и др. // Пробл. туб. 1995. № 3. С.34.

6. Лебедева Л.В., Олянишин В.Н. // Пробл. туб. 1982. № 7. С. 37.

7. Озерова Л.В. и др. // Пробл. туб. 1999. № 1. С. 44.

8. Романов В.В. // Пробл. туб. 2001. № 3. С. 45.

9. Хоменко А.Г. и др. Саркоидоз как системный гранулематоз. М., 1999.

10. Шилова М.В. и др. // Пробл. туб. 2001. № 6. С. 6.

11. Baughman R.P., Lower E.E. // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2001. V. 18. № 1. P. 70.

12. Belfer M.H., Stevens R.W. // Amer. Fam. Physician. 1998. V. 58. № 9. P. 2041.

13. Hunninghake G.W. et al. // Amer. J. Crit. Care Med. 1999. V. 160. P. 736.

14. Paramothayan N.S., Jones P.W. // Cochrane Database Syst. Rev. 2000. № 2. CD 001114.

15. Sharma O.P. // Arch. Neurol. 1998. V. 55. № 9. P. 1248.

16. Winterbauer R.H. et al. // Clin. Chest Med. 1997. V. 18. № 4. P. 843.

Для цитирования: Визель А.А., Визель И.Ю. Саркоидоз: международные согласительные документы и рекомендации // РМЖ. 2014. №5. С. 356

Саркоидоз в его современном понимании - это эпителиоидноклеточный полиорганный гранулематоз неустановленной природы. Саркоидоз встречается во всех странах мира, поражает людей любых возраста, расы и пола, однако чаще наблюдается у взрослых в возрасте 20-40 лет, у афроамериканцев и жителей стран Скандинавии. Симптомы и тяжесть течения варьируют в зависимости от пола и расы: у афроамериканцев саркоидоз протекает тяжелее, чем у представителей европеоидной расы. Внелегочные проявления различны в разных популяциях: у афроамериканцев чаще отмечается хронический увеит, у жителей Северной Европы - болезненные поражения кожи, у японцев - поражения сердца и глаз. В России этнических особенностей течения саркоидоза отмечено не было, преобладают внутригрудные проявления болезни.

Первое международное соглашение по саркоидозу, опубликованное в 1999 г. , сохраняет свою актуальность и в настоящее время. Современные методы диагностики позволяют с достаточно высокой точностью установить диагноз. Однако лечение этого заболевания - предмет постоянных дискуссий, итогом которых является одно общее резюме: если мы не знаем причины болезни, не способны на нее повлиять, то лечение должно быть направлено на предупреждение или контроль над повреждением органов, облечение симптомов и улучшение качества жизни больных. При назначении лечения необходимо взвесить ожидаемую пользу с возможными нежелательными явлениями (НЯ) и отдаленными последствиями.

Гранулематозное воспаление в легких может возникать по многим причинам, среди которых - присутствие некоего специфического антигена, индуцирующего гранулематозный ответ. Как ни парадоксально, но прототипом такой реакции является туберкулез легких, при котором микроорганизм представляет собой провоцирующий антиген. Нет сомнений, что цель лечения туберкулеза - уничтожение патогена и очищение от него макроорганизма. Мала вероятность того, что лечение гранулематозного воспаления при туберкулезе антигранулематозными иммуносупрессивными препаратами увенчается успехом. Реальная опасность развития туберкулеза у больных, получающих инфликсимаб, подтверждает это положение .

Ведение больных саркоидозом, как правило, происходит при участии врача-пульмонолога, а при внелегочных проявлениях требует мультидисциплинарного подхода. Пациент нуждается в консультации офтальмолога при поражении глаз, кардиолога - при поражении сердца, невролога - при вовлечении нервной системы, нефролога - при поражении почек и т. д. На сегодняшний день международные эксперты по саркоидозу признают, что значительная часть больных саркоидозом не нуждается в лечении, тогда как есть пациенты, безусловно требующие терапии .

При оценке эффективности лечения важно верно выбрать параметры, на которые мы будем опираться при оценке активности процесса и прогнозировании вероятных обострений и рецидивов. В качестве объективных критериев оценки используют ухудшение лучевой картины и функции дыхания (форсированная жизненная емкость легких и диффузионная способность по окиси углерода), усиление одышки и увеличение потребности в системной терапии. При отмене иммуносупрессивной терапии частота рецидивов саркоидоза составляет от 13 до 75%. В большинстве исследований нет четкого определения обострения. Велик риск того, что за рецидив принимают обострение саркоидоза.

Недавно была опубликована обзорная статья, в которой авторы указали на то, что обострения саркоидоза могут не быть истинными рецидивами саркоидоза, а скорее ситуацией, в которой болезнь реально сохраняется, а клинический ответ является лишь временным улучшением в ответ на проводимую иммуносупрессивную терапию. Поскольку мы не знаем, каким именно антигеном вызван саркоидоз, то трудно определить, элиминирован ли этот антиген из организма и действительно ли болезнь перешла в стадию ремиссии . В той же работе подчеркивается, что ранее доступные маркеры активного гранулематозного воспаления при саркоидозе, включая ангиотензинпревращающий фермент сыворотки крови, результаты сканирования с галлием-67, анализа жидкости бронхоальвеолярного лаважа часто меняются под влиянием эффективной терапии и не могут быть предикторами рецидива, особенно захват галлия-67, который быстро подавляется применением глюкокортикостероидов (ГКС) вне зависимости от влияния собственно на саркоидоз.

В качестве современных и надежных критериев активности процесса и эффективности терапии предлагается оценивать уровень растворимого рецептора интерлейкина (ИЛ) -2 сыворотки крови и результат позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с 18F-фтордезоксиглюкозой (ФДГ). В недавно опубликованном исследовании была показана возможность мониторирования больных саркоидозом путем оценки уровня растворимого рецептора ИЛ-2 и ПЭТ ФДГ. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения этих положений, но их результаты могут иметь большую клиническую и финансовую значимость. ПЭТ ФДГ - дорогое исследование, но разумное применение этого метода позволит клиницистам ограничить применение других более дорогих или более потенциально опасных режимов терапии . Более того, постоянно повышенный уровень растворимого рецептора ИЛ-2 и изменения на ПЭТ ФДГ подтверждают предположение о том, что многие обострения саркоидоза в реальности являются проявлением хронически текущего саркоидоза, который отчасти подавляется иммуносупрессивной терапией, и реальная ремиссия болезни не достигается .

В 2013 г. Международная ассоциация по саркоидозу и легочным гранулематозам (WASOG) разработала согласительные рекомендации по лечению саркоидоза , ключевые позиции которых представлены ниже.

Препараты, применяемые для лечения саркоидоза

ГКС считаются препаратами первой линии для больных саркоидозом, которым лечение показано. Оральные ГКС у большинства больных уменьшают системное воспаление, тем самым замедляют, прекращают и даже предупреждают повреждение органа. ГКС могут быть назначены в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами. Рекомендуемая суточная доза варьируется от 3 до 40 мг/сут (и только при пульс-терапии по 1000 мг разово) со снижением в течение не менее 9-12 мес. Последствиями применения ГКС могут быть сахарный диабет, артериальная гипертензия, увеличение массы тела, катаракта, глаукома. При длительном применении ГКС рекомендуется выявлять и лечить остеопороз, проходить осмотр у офтальмолога. Также требуется контролировать АД, массу тела, глюкозу крови, плотность костей. Топические ГКС или инъекции в место поражения рекомендуются при поражении кожи, при увеите назначают глазные капли. Ингаляционные ГКС могут быть полезны при доказанной гиперреактивности бронхов и кашлевом синдроме.

Гидроксихлорохин. При лечении саркоидоза этот антималярийный препарат наиболее эффективен в случае поражения кожи, суставов и гиперкальциемии в дозе 200-400 мг/сут. При приеме гидроксихлорохина возможны нарушения зрения, изменения со стороны печени и кожи. В связи с окулотоксичностью (макулотоксичностью) каждые 6 мес. показан осмотр у офтальмолога. Другой противомалярийный препарат хлорохин используется для лечения кожного и легочного саркоидоза. Он чаще, чем гидроксихлорохин, вызывает НЯ со стороны ЖКТ и органов зрения и поэтому применяется реже.

Метотрексат - в настоящее время один из самых изученных и часто назначаемых стероид-замещающих препаратов при саркоидозе. В сравнении с другими цитотоксическими агентами, применяемыми при саркоидозе, данное лекарственное средство отличается высокой эффективностью, низкой токсичностью и низкой стоимостью. Метотрексат - структурный антагонист ферментов, связанных с фолиевой кислотой. Наиболее важен фермент дигидрофолатредуктаза. Зависимые от фолиевой кислоты ферменты вовлечены в синтез ДНК и РНК. Путь влияния метотрексата на воспалительные заболевания известен лишь частично (механизмы действия - противовоспалительный, иммуномодулирующий и антипролиферативный). В 2013 г. эксперты WASOG разработали рекомендации по применению метотрексата при саркоидозе и не только опубликовали их , но и создали мобильное приложение для смартфонов и планшетов, позволяющее пользоваться руководством и дополнять его своими клиническими случаями .

1) препарат второй линии:

при рефрактерности к стероидам;
при побочных реакциях, вызванных стероидами;
как средство снижения дозы стероида;

2) препарат первой линии в качестве моно- или комбинированной со стероидами терапии.

Особенно часто этот препарат рекомендуется экспертами при нейросаркоидозе. При саркоидозе мето-трексат принимают внутрь в дозе 2,5-15 мг 1 р./нед. При нейросаркоидозе и саркоидозе сердца и глаз дозы могут составлять до 25 мг 1 р./нед. Подкожное введение может быть предложено в случаях непереносимости или неадекватного ответа. При НЯ со стороны ЖКТ, включая мукозит, рекомендуется разделение оральной дозы на 2 части в течение 12-часового периода. Препарат обладает токсичностью в отношении печени и системы крови, способен вызывать фиброз легких. Выводится преимущественно с мочой. Каждые 1-3 мес. нужно проводить общий клинический анализ крови, функциональные пробы печени и почек. Коррекция дозы или переход на другой препарат требуется при почечной недостаточности (креатинин сыворотки крови >1,5; клубочковая фильтрация <50 мл/мин). Для снижения токсичности назначают внутрь фолиевую кислоту в дозе 5 мг 1 р./нед. через 24 ч после приема метотрексата либо ежедневно 1 мг.

Азатиоприн. Эксперты WASOG отметили, что имеется ограниченное количество исследований, показывающих, что азатиоприн столь же эффективен, как метотрексат, при лечении саркоидоза. Его применяют при таких противопоказаниях к лечению метотрексатом, как почечная или печеночная дисфункция. Препарат назначают в дозе 50-200 мг/сут. При приеме азатиоприна могут возникать следующие побочные эффекты: реакции со стороны системы крови и ЖКТ, диспепсия, язвы полости рта, миалгия, слабость, желтуха и затуманивание зрения. Доказано, что азатиоприн чаще, чем метотрексат, приводит к оппортунистическим инфекциям и склонности к малигнизации. Некоторые клиницисты рекомендуют до первого назначения азатиоприна оценивать уровень тиопирина S-метилтрансферазы, при дефиците которой риск развития токсических реакций возрастает. Другие рекомендуют проводить общий клинический анализ крови через 2 и 4 нед. после начала лечения. Каждые 1-3 мес. следует проводить общий клинический анализ крови, функциональные пробы печени и почек.

Микофенолата мофетил был разработан для предупреждения реакции отторжения трансплантата и назначается в настоящее время при ряде аутоиммунных и воспалительных заболеваний, включая ревматоидный артрит и волчаночный нефрит. В отдельных наблюдениях показана его эффективность при лечении саркоидоза. Рекомендованные дозы - 500-1500 мг 2 р./сут. С микофенолата мофетилом связывают такие побочные реакции, как диарея, лейкопения, сепсис и рвота. В сравнении с азатиоприном его применение чаще сопровождается оппортунистическими инфекциями и озлокачествлением. Рекомендуется как минимум каждые 3 мес. проводить общий клинический анализ крови, функциональные пробы печени и почек.

Лефлуномид - цитотоксический агент, применяемый в виде монотерапии или в сочетании с метотрексатом для лечения ревматоидного артрита. При саркоидозе показаниями для его назначения служат поражения глаз и легких. Рекомендуемые дозы - 10-20 мг/сут. Вероятны реакции со стороны системы крови и гепатотоксичность. Хотя опыт применения этого препарата ограничен, он может быть альтернативой для пациентов с непереносимостью метотрексата. Для контроля переносимости рекомендовано проведение общего клинического анализа крови, функциональных проб печени и почек каждые 1-3 мес. При развитии тяжелой токсической реакции назначают холестирамин.

Циклофосфамид ввиду его высокой токсичности обычно оставляют в резерве для больных с тяжелым саркоидозом, рефрактерным к метотрексату и азатиоприну. В отдельных наблюдениях показано, что циклофосфамид эффективен при тяжелом нейросаркоидозе, устойчивом к другим видам лечения, включая в/в введение ГКС и терапию препаратами, подавляющими активность фактора некроза опухолей (анти-ФНО). Побочные реакции включают в себя тошноту, рвоту, анорексию, алопецию, акне, лейкопению, язвы полости рта, гиперпигментацию кожи и слабость. Реже встречаются такие более тяжелые явления, как геморрагический цистит и увеличение риска развития рака. В сравнении с ежедневным оральным применением препарата интермиттирующее в/в введение менее токсично. Как и при применении других иммуносупрессоров, мониторирование должно включать общий клинический анализ крови, функциональные пробы печени и почек каждые 1-3 мес. Ежемесячно проводят анализ мочи в связи с риском развития рака мочевого пузыря.

Инфликсимаб. Ингибитор ФНО-α, инфузионный инфликсимаб одобрен для применения при некоторых воспалительных заболеваниях, включая ревматоидный артрит и болезнь Крона. Небольшое количество краткосрочных исследований показало, что инфликсимаб уменьшает симптомы саркоидоза у больных с рефрактерностью к другим видам лечения. Рекомендуют

3-5 мг/кг изначально через 2 нед., затем каждые

4-8 нед. Инфликсимаб может вызвать аллергические реакции, увеличение риска инфекций, особенно туберкулеза, отягощение застойной сердечной недостаточностью, увеличение риска малигнизации. Может возникать тяжелая реакция на инфузию, включая анафилаксию. Инфликсимаб также увеличивает риск развития инфекций и некоторых типов рака, аутоиммунных болезней и демиенилизирующих заболеваний. До начала применения инфликсимаба рекомендуется постановка кожной туберкулиновой пробы Манту, в случае признаков активной инфекции его не применяют. При лечении инфликсимабом больных саркоидозом прекращение приема препарата с очень высокой вероятностью приводит к рецидиву.

Амалимумаб. Ингибитор ФНО адалимумаб (подкожные инъекции) одобрен для применения при ревматоидной и некоторых других формах артритов. Ограниченное число наблюдений свидетельствует о том, что адалимумаб уменьшает проявления саркоидоза. Рекомендованные дозы - 40-80 мг каждые 1-2 нед. Адалимумаб может вызывать различные НЯ, включая боль в животе, тошноту, диарею, диспепсию, головную боль, сыпь, зуд, фарингит, синусит, ангину, аллергические реакции, увеличение риска инфекций, особенно туберкулеза, отягощение застойной сердечной недостаточностью, увеличение риска малигнизации. Описаны локальные реакции в месте введения. Адалимумаб также увеличивает риск развития определенных типов рака, аутоиммунных и демиелинизирующих болезней. Адалимумаб можно назначать больным, успешно леченным инфликсимабом, у которых сформировались антитела. До начала применения адалимумаба рекомендуется постановка кожной туберкулиновой пробы, в случае наличия признаков активной инфекции его не применяют.

Пентоксифиллин. Препарат был зарегистрирован для лечения перемежающейся хромоты, а при саркоидозе в дозировке 1200-2000 мг/сут он может быть использован для снижения дозы ГКС. Главным НЯ является тошнота, которая часто встречается при применении доз, используемых для лечения саркоидоза.

Производные тетрациклина. Миноциклин и доксициклин проявили положительные свойства при лечении саркоидоза кожи. Точные рекомендации не приведены. Оба препарата могут вызывать тошноту, а миноциклин - гепатиты и головокружение.

Макролиды. Ряд исследований свидетельствует об эффективности азитромицина при длительном приеме (3 мес. и более). Проводится изучение комбинации азитромицина, левофлоксацина, рифампицина и этамбутола («режим CLEAR»), но исследования не закончены.

Особенности терапии саркоидоза разной локализации

Саркоидоз легких. Подход к лечению больных саркоидозом легких зависит от наличия симптомов заболевания и тяжести их проявлений и функциональных нарушений. Бессимптомные больные с лучевыми стадиями саркоидоза 0 или I не требуют лечения. Зарубежные эксперты отмечают, что нет достаточного основания применять ГКС больным с саркоидозом II-IV стадии без одышки. Если у больных функция внешнего дыхания нормальна или незначительно снижена, то они могут оставаться под наблюдением. Состояние около 70% этих пациентов остается стабильным или наблюдается спонтанное улучшение. Больным саркоидозом со стадиями 0 и I с одышкой рекомендуется проводить ЭхоКГ для установления причин одышки, в т. ч. кардиальных. Рентгеновская компьютерная томография высокого разрешения позволяет выявить изменения паренхимы легких, не видимые на рентгенограмме органов грудной клетки. Если не доказано наличие застойной сердечной недостаточности или легочной гипертензии, следует рассмотреть применение ГКС.

ГКС остаются препаратами первого выбора при признаках поражения паренхимы легких с дыхательной недостаточностью. Начальной дозой является 20-40 мг преднизолона или ее эквивалент. Получающий ГКС пациент должен быть под контролем врача каждые

1-3 мес. В зависимости от состояния больного на этих визитах доза может быть снижена. Спустя 3-6 мес. доза ГКС должна быть снижена до физиологического уровня - например, преднизолона до 10 мг/сут или менее. Если такое снижение недостаточно для эффективного контроля или развились токсические реакции от применения ГКС, следует рассмотреть дополнительное лечение стероид-замещающими препаратами, такими как метотрексат или азатиоприн. Оба эти препарата применяют до 6 мес. для оценки их эффективности, которая обычно высока (2/3 пациентов). Имеются определенные обоснования для сочетания 2-х цитостатиков. Лефлуномид также может быть использован в сочетании с метотрексатом. Если в ответ на применение преднизолона в сочетании с цитотоксическими агентами эффект не получен, то клиницист должен оценить, является ли фаза поражения легких обратимой (гранулема или фиброз).

Кроме того, клиницист должен иметь в виду наличие легочной гипертензии как причины одышки. Имеются также и внелегочные причины одышки, такие как анемия, сердечная недостаточность, ожирение, другие системные заболевания и синдром усталости. Тест с 6-минутной ходьбой или кардиопульмональный тест с нагрузкой могут помочь в идентификации того, что именно происходит во время нагрузки. Необходимо определять больных, которым показана кислородная поддержка.

Все эти препараты эффективны в лечении воспалительных процессов в легких, но не приводят к обратному развитию фиброза. Эффект обычно виден в течение 3-6 мес. от момента назначения одного из препаратов.

Саркоидоз сердца встречается в 5-20% случаев саркоидоза. Выживание этих больных прямо коррелирует с сохранностью нормальной функции левого желудочка. Нет различий в выживании пациентов в течение 5 лет при лечении преднизолоном в дозе более 30 мг/сут или менее этой дозы. Многие пациенты с выраженной кардиомиопатией и хроническим саркоидозом нуждаются в терапии для уменьшения прогрессирования нарушения функции сердца. Цитотоксические агенты часто применяются для снижения дозы ГКС у больных со снижением фракции изгнания левого желудочка (менее 50%), которым требуется суточная доза преднизолона более 10 мг для стабилизации функции сердца. Роль ингибиторов ФНО-α остается неясной, поскольку этот вид терапии способен усиливать застойную сердечную недостаточность и кардиомиопатию несаркоидозной природы. Однако в исследованиях, проведенных на малых группах больных, показан положительный эффект этих препаратов при саркоидозе сердца. В настоящее время разрабатываются показания для профилактической имплантации дефибриллятора или кардиостимулятора. Эффективность радиочастотной аблации для профилактики аритмий сердца при саркоидозе не определена, опыт ее применения ограничен. Поскольку поражение сердца саркоидозом часто носит диффузный характер, определение места для аблации зачастую невозможно. Постоянные кардиостимуляторы рекомендуются при высокой степени блокады сердца.

Трансплантация сердца показана больным с тяжелым саркоидозом сердца, она дает хорошую выживаемость в сравнении с пересадками по поводу других поражений сердца, хотя в пересаженном сердце возможен рецидив гранулематозного процесса.

Поражение глаз составляет 11% всех случаев саркоидоза. Саркоидоз поражает любую часть глаза, включая слезные железы, поверхность глаза, передний и задний сегменты. Лечение зависит от конкретных проявлений и их тяжести.

Лечение увеита проводит офтальмолог во взаимодействии с пульмонологом или ревматологом, осуществляющим терапию системного саркоидоза. Передний увеит часто лечится глазными каплями с ГКС для подавления воспаления, каплями, приводящими к параличу аккомодации, для снятия боли и предупреждения развития внутриглазных рубцов. В некоторых случаях применяют периокулярные инъекции ГКС и внутриглазные длительно действующие кортикостероидные имплантаты. Однако применение имплантатов чаще сопровождается развитием катаракты и глаукомы и в настоящее время находится в стадии изучения. В тяжелых случаях может быть эффективен инфликсимаб.

При заднем увеите и панувеите обычно используется системная терапия. Системные ГКС эффективны для контроля воспаления как на начальных, так и на отдаленных этапах. Если для контроля над заболеванием требуется более 10 мг преднизолона, то следует применять стероид-замещающие препараты: метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил. Недавно полученный опыт свидетельствует о том, что эффективны и моноклональные анти-ФНО антитела инфликсимаб или адалимумаб. При любых увеитах, включая саркоидозный, оба препарата эффективны при рефрактерности к другим видам лечения.

Нейросаркоидоз составляет примерно 5-15% случаев саркоидоза. Неврологические проявления саркоидоза включают в себя невропатию черепных нервов, поражение мозговых оболочек (острый и хронический менингит), гидроцефалию, паренхимальные поражения ЦНС (эндокринопатии, объемные образования, энцефало/васкулопатии, приступы судорог и аномалии спинного мозга), периферические нейропатии и миопатию.

Системные ГКС рекомендованы для терапии первой линии. Чтобы избежать осложнений при длительном применении ГКС, рекомендуется дополнять лечение цитостатиками на ранних этапах лечения тем больным, которым наиболее вероятно потребуется длительная терапия. Пациентам с острым заболеванием и тяжелым течением вводят в/в высокие дозы метилпреднизолона в течение 3-х дней либо проводят анти-ФНО терапию. Инфликсимаб также применяют для терапии хронической формы нейросаркоидоза или в качестве «мостика», до того момента, как будет достигнут эффект противовоспалительной терапии, что составляет обычно 2-3 мес. Инфузии инфликсимаба проводятся каждые 2-8 нед. или с большими интервалами в соответствии с клиническими показаниями. Микофенолат и циклофосфамид показали свою эффективность в отдельных случаях рефрактерного к ГКС нейросаркоидоза.

Поражения кожи встречаются у 25% больных саркоидозом. Несмотря на то, что саркоидоз кожи не угрожает жизни пациента, он может вызывать значительные косметические проблемы, которые оказывают существенное влияние на качество жизни. Если у пациента немногочисленные локальные изменения, то эффективно применение крема с ГКС или инъекций ГКС в место поражения. Если поражения не реагируют на местное лечение или заболевание кожи более обширные, то могут понадобиться некоторые виды системной терапии. Системные ГКС обычно используются для достижения быстрого эффекта. Но из-за риска возникновения побочных эффектов для долгосрочного лечения должны быть рассмотрены другие препараты. Гидроксихлорохин часто является стероид-снижающим препаратом первого выбора. Среди цитостатиков наилучший ответ может быть получен при применении метотрексата. В некоторых нетяжелых случаях эффективны производные тетрациклина.

При крайне тяжелом течении саркоидоза кожи может применяться инфликсимаб. В отдельных случаях применяют хлорохин и талидомид. Подходы к терапии разных форм саркоидоза кожи различны. При ознобленной волчанке (lupus pernio), по данным больших ретроспективных исследований, анти-ФНО терапия достоверно эффективнее, чем цитостатики и противомалярийные препараты, и их следует рассматривать как препараты второй линии в лечении этой особенной формы саркоидоза кожи. Однако анти-ФНО терапия сопровождается большей токсичностью, и следует взвесить отношение риск/польза при лечении этого хронического процесса.

Саркоидоз печени встречается с частотой от 11% (на основании симптомов) до 80% (по данным биопсии печени). Большинство больных саркоидозом печени лечения не требуют. Это пациенты без симптомов или с немного повышенными функциональными пробами печени, без признаков холестаза (нормальные значения билирубина) и нормальной синтетической функцией печени, без гепатомегалии по данным физикального и/или лучевого обследования. Обоснованием для начала системной терапии саркоидоза печени является повышение значений функциональных проб печени более чем в 3 раза от верхней границы нормы, даже при отсутствии симптомов. Препаратами первой линии обычно являются системные ГКС. Если ответ при ГКС недостаточен, то применяют цитостатики. Наиболее изучено применение в этой ситуации азатиоприна. Метотрексат и лефлуномид более вероятно приводят к гепатотоксическим реакциям. Однако азатиоприн также обладает гепатотоксичностью, что требует проведения и мониторирования функциональных проб печени. Для лечения симптомов холестаза, таких как желтуха и кожный зуд, можно применять урсодехолиевую кислоту в дозе 10 мг/кг/сут. К сожалению, несмотря на лечение, цирроз может прогрессировать и даже приводить к необходимости пересадки печени.

Спленомегалия характерна для саркоидоза в большей степени, чем гепатомегалия, но часто не требует лечения при ее выявлении и может проходить спонтанно. Данные, на основании которых можно давать рекомендации по лечению, ограниченны, но показаниями к началу медикаментозной терапии являются гиперспленизм с цитопенией или инфаркт селезенки. Системные ГКС приводят к хорошему результату. Как правило, спленэктомия не проводится.

Нефропатия при саркоидозе манифестирует чаще интерстициальным нефритом, могут встречаться гранулематозное воспаление или другие патологические признаки, такие как мембранозная нефропатия, пролиферативный или серповидный гломерулонефрит, фокальный гломерулосклероз и даже IgA нефропатия.

Поскольку обоснований для терапевтических рекомендаций мало, при выявлении почечной недостаточности преднизолон начинают применять с 40 мг/сут с постепенным снижением дозы, как это рекомендуется при саркоидозе других органов. Обычно функция почек улучшается, хотя достичь нормального уровня креатинина удается не всегда. В редких случаях бывает необходима пересадка почек.

Повышение продукции 1,25-(OH)2-витамина D3 макрофагами легких и гранулемами может вызвать усиление абсорбции кальция. В итоге это приводит к гиперкальциемии примерно у 5% больных саркоидозом, несколько чаще встречается гиперкальцийурия. Нефрокальциноз может развиваться вследствие персистирующей гиперкальциемии и/или гиперкальцийурии и приводить к почечной недостаточности. При более выраженной гиперкальциемии (Ca >11 мг/дкл) или нефролитиазе обычно назначают преднизолон в дозе

20-40 мг/сут. Снижение уровня гиперкальциемии происходит обычно быстро, и спустя 1-2 мес. можно начинать снижение дозы ГКС. При гиперкальциемии и гиперкальций-урии следует избегать добавок и назначений витамина D. Кетоконазол не оказывает прямого влияния на саркоидозную гранулему, но подавляет метаболизм витамина D и может быть использован как дополнительная терапия гиперкальциемии и гиперкальцийурии.

Качество жизни больных саркоидозом снижается не только по причине поражения конкретных органов, но и из-за усталости, психологического дистресса и боли, особенно когда они становятся хроническими. Специфической терапии этих состояний не разработано, но лечение процесса основной локализации, как правило, улучшает состояние пациента. В то же время некоторые работы свидетельствуют о том, что усталость могла быть связана с применением преднизолона. Ранее такие необъяснимые симптомы, как усталость, боль и снижение когнитивной функции могли - по крайней мере частично - объясняться нейропатией мелких волокон. Парадокс состоит в том, что противовоспалительные препараты могут быть малоэффективны при этом состоянии, тогда как определенный эффект достигнут при применении габапентина .

Представленные данные отражают зарубежный подход к лечению больных саркоидозом, который по ряду позиций может отличаться от отечественного. Российские клинические рекомендации по ведению больных саркоидозом в конце 2013 г. были подготовлены экспертами Российского респираторного общества и находятся в свободном доступе на сайте www.pulmonology.ru.

Литература

Hunninghake G.W., Costabel U., Ando M. et al. Statement on sarcoidosis // Amer. J. Crit. Care Med. 1999. Vol. 160 (2). Р. 736-755.
Ramiro S., Gaujoux-Viala C., Nam J.L. et al. Safety of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2014. Vol. 73 (3). Р. 529-535.
Baughman R., Drent M., Judson M., Maier L., Moller D., Rossman M., Stern B. Sarcoidosis treatment guidelines // http://www.sarcoidosisprotocol.org 06.02.2014.
Baughman R.P., Judson M.A. Relapses of sarcoidosis: what are they and can we predict who will get them? // Eur. Respir. J. 2014. Vol. 43 (2). Р. 337-339.
Vorselaars A.D.M., Verwoerd A., van Moorsel C.H.M. et al. Prediction of relapse after discontinuation of infliximab therapy in severe sarcoidosis // Eur. Respir. J. 2014. Vol. 43 (2). Р. 602-609.
Cremers J.P., Drent M., Bast A., Shigemitsu H., Baughman R.P., Valeyre D., Sweiss N.J., Jansen T.L. Multinational evidence-based World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders recommendations for the use of methotrexate in sarcoidosis: integrating systematic literature research and expert opinion of sarcoidologists worldwide // Curr. Opin. Pulm. Med. 2013. Vol. 19 (5). Р. 545-561.
Park M.K., Fontana Jr., Babaali H., Gilbert-McClain L.I., Stylianou M., Joo J., Moss J., Manganiello V.C. Steroid-sparing effects of pentoxifylline in pulmonary sarcoidosis // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung. Dis. 2009. Vol. 26 (2). Р. 121-131.

Мы знаем, что это бесказеозный гранулематоз, можем с высокой долей вероятности распознать его при рентгеновском обследовании, неплохо изучили синдром Лёфгрена… Однако мы не знаем, чем вызывается это заболевание, поэтому все лечебные воздействия направлены на следствие, а не на причину. В такой ситуации любое лекарственное или иное врачебное воздействие должно прежде всего руководствоваться принципом “не навреди”. Поэтому необходимо определить, где и когда следует лечить больных саркоидозом.

Где лечить?

Вопрос этот остается открытым, реально же часть больных по-прежнему находится под патронажем фтизиатров и вместе с преднизолоном получает изониазид, а другая часть наблюдается в пульмонологических центрах или институтах. Наш опыт показывает целесообразность наблюдения больных в многопрофильных диагностических центрах, где в течение 2–3 дней в условиях дневных стационаров могут быть проведены все необходимые неинвазивные исследования. Цитологическую и гистологическую верификацию диагноза лучше всего проводить в торакальных отделениях онкологических диспансеров.

Когда начинать лечение?

Мировой и отечественный опыт наблюдения за больными саркоидо зом свидетельствует, что до 70% вновь выявленных случаев может сопровождаться спонтанной ремиссией. Поэтому целесообразно придерживаться международного соглашения 1999 г., по которому наблюдение за больными саркоидозом должно быть наиболее интенсивным в течение первых двух лет после выявления для того, чтобы определить прогноз и необходимость назначения лечения. Для I стадии достаточно наблюдения 1 раз в 6 мес. Для II, III, IV стадий это следует делать чаще (каждые 3 мес). Лечебное вмешательство показано больным с тяжелой, активной или прогрессирующей болезнью. После прекращения лечения всех больных вне зависимости от рентгенологической стадии следует наблюдать минимум 3 года. Позднее мониторирование не потребуется до тех пор, пока не возникнут новые (усилятся старые) симптомы либо не появятся внелегочные проявления заболевания. Стабильная бессимптомная I стадия не требует назначения лечения, но предусматривает длительное наблюдение (не реже 1 раза в год). Больные с персистирующим течением на II, III и IV стадиях вне зависимости от того, назначено лечение или нет, также требуют долговременного контроля не реже 1 раза в год. Большего внимания требуют пациенты, у которых ремиссия была вызвана назначением глюкокортикостероидов (ГКС), ввиду большей частоты обострений и рецидивов среди них. У больных со спонтанной ремиссией прогрессирование болезни или рецидивы происходят редко. Больные с серьезными внелегочными проявлениями требуют длительного наблюдения вне зависимости от рентгенологической стадии процесса .

Чем лечить?

Многие исследования показали, что короткие курсы лечения адренокортикотропным гормоном или ГКС могут благоприятно влиять на инфильтративные изменения, выявляемые на рентгенограммах, а длительное лечение ГКС приводит к рассасыванию гранулем, что было доказано при проведении повторных биопсий. Применение ГКС per os обычно приводит к облегчению респираторных симптомов, улучшению рентгенологической картины и функции внешнего дыхания (ФВД). Однако после прекращения лечения достаточно часто происходит возобновление симптомов и рентгенологическое ухудшение (в некоторых группах рецидивы в течение 2 лет по окончании терапии отмечены более чем у 1/3 больных).

Основные препараты для лечения саркоидоза: системные ГКС; ингаляционные ГКС; метотрексат; хлорохин и гидроксихлорохин; пентоксифиллин, инфликсимаб; антиоксиданты.

Системные ГКС

Ингаляционные ГКС

Метотрексат

Хлорохин и гидроксихлорохин

Антагонисты TNF

Антиоксиданты

Другие препараты и методы

Заключение

Cписок литературы

3. Илькович М.М. и др. // Тер. архив. 1996. № 3. С. 83.

4. Илькович М.М. и др. // Пульмонология. 1999. № 3. С. 71.

5. Костина З.И. и др. // Пробл. туб. 1995. № 3. С.34.

6. Лебедева Л.В., Олянишин В.Н. // Пробл. туб. 1982. № 7. С. 37.

7. Озерова Л.В. и др. // Пробл. туб. 1999. № 1. С. 44.

8. Романов В.В. // Пробл. туб. 2001. № 3. С. 45.

9. Хоменко А.Г. и др. Саркоидоз как системный гранулематоз. М., 1999.

10. Шилова М.В. и др. // Пробл. туб. 2001. № 6. С. 6.

11. Baughman R.P., Lower E.E. // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2001. V. 18. № 1. P. 70.

12. Belfer M.H., Stevens R.W. // Amer. Fam. Physician. 1998. V. 58. № 9. P. 2041.

13. Hunninghake G.W. et al. // Amer. J. Crit. Care Med. 1999. V. 160. P. 736.

14. Paramothayan N.S., Jones P.W. // Cochrane Database Syst. Rev. 2000. № 2. CD 001114.

15. Sharma O.P. // Arch. Neurol. 1998. V. 55. № 9. P. 1248.

16. Winterbauer R.H. et al. // Clin. Chest Med. 1997. V. 18. № 4. P. 843.

Пульмонология

Представляет собой эпителиоидно клеточный гранулематоз. Природа возникновения которого не установлена до сих пор. Саркоидоз поражает не только лёгкие. Заболевание является полиорганным. То есть может повреждать многие органы.

Эпидемиология

Чаще всего саркоидоз развивается у взрослых людей в возрасте от 20 до 40 лет, однако это не значит, что люди иных возрастных групп не могут заболеть. Для саркоидоза в распространении нет границ в виде пола, расы.

Наиболее тяжёлые случаи патологии встречаются у жителей африканских стран и представителей негроидной расы. У этих людей частым явлением считается увеит. У жителей Европы отмечаются такие симптомы саркоидоза , как поражения кожи, которые очень болезненны, у азиатских представителей поражаются глаза и сердце.

В России саркоидоз проявляется внутригрудными заболеваниями, в число которых входят и заболевания лёгких.

Возможности современной медицины в отношении саркоидоза

На данный момент саркоидоз можно легко диагностировать при помощи современных методов обследования. Всё бы хорошо, но в лечении болезни много подводных камней, связанных с неизвестностью происхождения заболевания. Если мы не знаем, что вызвало патологии, мы не знаем, как её эффективно лечить.

Поражение лёгких при саркоидозе

В лёгких гранулематозное воспаление может возникать вследствие многих причин. Из них можно выделить наличие специфического антигена, который и вызывает развитие воспалительного процесса.

Эта реакция очень похожа на реакцию при туберкулёзе лёгких, но при туберкулёзе сам микроб является антигеном, провоцирующим гранулематозный ответ иммунной системы. Ясно, что лечить туберкулёз необходимо антибиотиками, потому как имеется известный микроорганизм.

У кого необходимо лечиться больному с саркоидозом?

Всегда саркоидоз должен вестись с участием врача-пульмонолога. Однако при наличии симптомов со стороны глаз, сердца, нервной системы, почек необходимы консультации узких специалистов, что, в принципе, и осуществляется, когда пациент попадает на приём к врачу и выставляется соответствующий диагноз. Многие врачи считают, что есть пациенты с саркоидозом, которые в лечении не нуждаются.

Критерии оценки саркоидоза

По данным критериям врачи могут определить активность заболевания, его отрицательную динамику. Из них самыми основными являются:

ухудшение дыхательной функции;
ухудшение рентгенологической картины лёгких;
усиление одышки при лёгкой физической нагрузке и в покое;
усиление потребности в лечении.

Если отменяется иммуносупрессивная терапия (терапия, которая угнетает активность иммунной системы пациента), происходит рецидивирование заболевания в 15-75% случаев, хотя некоторые специалисты предостерегают не относиться ко всем таким рецидивам, как к собственно рецидивам, поскольку это может быть обычное обострение заболевания. Рецидив отличается от обострения тем, что возникает уже после полного излечения патологии. Обострение же развивается на фоне хронически протекающего процесса.

Для того, чтобы верно оценить активность процесса и эффективность лечения используют определение уровня растворимого интерлейкина.

Какие лекарственные препараты применяются при саркоидозе?

Глюкокортикостероиды

Первыми препаратами для лечения саркоидоза принято считать глюкокортикостероиды (ГКС). При использовании оральных ГКС у многих пациентов системное воспаление затухает, что помогает спасти орган от необратимого повреждения. Эти лекарства могут назначаться как в единоличном варианте, так и в комплексе с другими препаратами. В сутки ГКС назначают в дозировке от 3 до 40 мг/кг, причём снижение дозировки проходит в течение года.

ГКС препараты достаточно опасные и последствиями их применения может стать:

сахарный диабет;
значительное увеличение массы тела;
развитие .

Если существует гиперреактивность бронхов, которая доказана клинически можно применять ГКС в виде ингаляций.

Антималярийные средства

Гидроксихлорохин успешно используется для лечения саркоидоза. Однако при легочных поражениях он почти не используется. Данный препарат эффективен в основном при поражении кожи, гипокальциемии и поражении суставов. Из побочных эффектов гидрохлорохина наиболее ярки заболевания глаз, кожи и печени. Для предотвращения возникновения заболеваний глаз каждые полгода проводится осмотр окулиста.

При легочном саркоидозе используется другой препарат из данной группы - хлорохин. Эта форма лекарственного антималярийного средства более токсична и в связи с этим применение её редко.

Метотрексат

Этот препарат замещает ГКС при саркоидозе и является цитотоксическим. Эффективность его высока, токсичность низка, по цене препарат также доступен. Использование метотрексата рекомендовано только в случае неэффективности ГКС, при наличии побочных реакций, вызванных ими, в качестве средства, которое способствует снижению дозы ГКС.

Метотрексат может использоваться и в качестве базового препарата, но только в сочетании с ГКС.

Чтобы снизить токсичность до минимума вместе с метотрексатом назначают фолиевую кислоту.

Азатиоприн

Исследования препарата показывают. Что он также эффективен, как и выше описанный метотрексат. Азатиоприн используется в случае непереносимости метотрексата. Из противопоказаний к применению метотрексата можно выделить почечную и печёночную недостаточность.

Побочные эффекты азатиоприна:

диспепсия;
язвы ротовой полости;
боль в мышцах;
желтуха;
слабость;
затуманивание зрения.

При этом азатиоприн чаще вызывает оппортунистические инфекции и рак.

Микофенолата мофетил

Препарат впервые был синтезирован для купирования реакции отторжения после пересадки органов. На данный момент его применение более широкое: аутоиммунные заболевания, воспалительные процессы системного характера, такие как волчаночный нефрит, ревматоидный артрит.

Из побочных эффектов препарата отмечают диарею, рвоту, сепсис. При его назначении каждые 3 месяца необходимо проводить лабораторное исследование крови.

Особенности лечения саркоидоза лёгких

Подходить к лечению саркоидоза лёгких врач будет индивидуально, в зависимости от наличия симптомов, функциональных нарушений. Если симптоматики не отмечается и лучевая стадия болезни находится в пределах 0-1 лечить такое заболевание нет необходимости. Нужно проводить динамическое наблюдение, дабы не упустить активизацию патологического процесса.

Если нет одышки у пациентов с саркоидозом 2-4 стадии, не стоит назначать ГКС. Такую тактику ведения больного применяют европейские врачи. При сохранении функции внешнего дыхания или при её незначительном снижении можно пациента всего лишь наблюдать без применения медикаментов. Практика показывает, что состояние у 70% этих больных остаётся на стабильном уровне, а у некоторых даже наступает улучшение.

Пациентам с саркоидозом 0-1 стадии и одышкой рекомендуется каждые полгода проводить УЗИ сердца для выявления причин одышки. Также используется и рентгеновская компьютерная томография, которая позволяет выявить неразличимые при обычной рентгенографии изменения в лёгких.

Саркоидоз - системное заболевание, при котором в различных органах образуются эпителиодно-клеточные гранулемы. Гранулемы появляются обычно в легких, лимфатических узлах бронхов и средостения, но могут поражаться и другие органы: печень, глаза, кожа, реже - сердце, селезенка, кости, мышцы.

Клинические симптомы зависят от локализации и выраженности гранулематозного поражения. Выраженность легочных симптомов может колебаться от их отсутствия до выраженной одышки и (редко) дыхательной недостаточности.

Эпидемиология
Саркоидоз встречается главным образом в возрасте от 20 до 40 лет. Больше распространен в северных странах. Максимальная распространенность в скандинавских странах до 60 больных на 100 000 населения. В России по данным НИИ туберкулеза РАМН распространенность саркоидоза в 2001 году составила 11,5 человек на 100 000 населения. В США болеют преимущественно афроамериканцы (распространенность колеблется от 5 до 100 на 100 000 населения).

Классификация
- Основные клинико-рентгенологические формы
  - Саркоидоз внутригрудных лимфатических узлов.
  - Саркоидоз легких и внутригрудных лимфатических узлов.
  - Саркоидоз легких.
  - Саркоидоз органов дыхания с поражением других органов.
- Стадии саркоидоза
  - Стадия 0 - нет изменений на рентгенограмме грудной клетки (5% случаев).
  - Стадия 1 - торакальная лимфаденопатия, паренхима легких не изменена (50%).
  - Стадия 2 - лимфаденопатия корней легких и средостения в сочетании с патологией легочной паренхимы (30%).
  - Стадия 3 - патология легочной паренхимы без лимфаденопатии (15%).
  - Стадия 4 - необратимый легочный фиброз (20%).

Код по МКБ-10
- Саркоидоз D86.
- Саркоидоз легких D86.0.
- Саркоидоз лимфатических узлов D86.1.
- Саркоидоз легких с саркоидозом лимфатических узлов D86.2.
- Саркоидоз кожи D86.3.
- Саркоидоз других уточненных и комбинированных локализаций D86.8.
- Саркоидоз неуточненный D86.9.

Лечение

План лечения
У большого числа пациентов, страдающих саркоидозом, наблюдаются спонтанные ремиссии. Пациентам с бессимптомным течением или со слабовыраженными клиническими проявлениями проводят динамическое наблюдение и повторные контрольные исследования: рентгенография грудной клетки, исследование функции внешнего дыхания, скрининг внелегочных поражений ( общеклинический и биохимический анализы крови , ЭКГ, УЗИ печени и почек, осмотры у окулиста).

При отсутствии нарушений со стороны внутренних органов (печени, почек, сердца) и признаках эндобронхиального поражения легких (обструктивные изменения ФВД) можно начать лечение с ингаляционного применения ГКС - будесонид (или эквивалент) в суточной дозе не менее 1200 мкг в виде дозированного аэрозоля или через небулайзер.

В других ситуациях (при вовлечении в процесс печени, почек, сердца), а также при неэффективности ингаляционной терапии показано системное применение ГКС. Обычная начальная доза преднизолона (или эквивалент) в таблетках 40 мг/сут.

Когда желателен быстрый терапевтический эффект, например, при быстропрогрессирующем тяжелом обострении, можно начинать с 60 мг/сут. Улучшение клинической картины наблюдается в течение 2-4 недель. Улучшение легочной функции - в течение 4-12 недель. При положительной динамики суточную дозу преднизолона постепенно снижают до 10-15 мг/сут и продолжают лечение в такой дозе от 6 до 12 месяцев.

При плохой переносимости высоких доз преднизолона лечение может быть начато с 15 мг/сут, но такой режим может оказаться малоэффективным и потребовать или увеличения дозы или усиления за счет других лекарственных средств.

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Преждевременная отмена лечения или неоправданно быстрое снижение дозы может привести к рецидиву болезни.
- Пациенты нуждаются в лечении независимо от стадии заболевания, если имеет место
  - Нарастающая симптоматика.
  - Ограничение физической активности.
  - Существенно нарушенные или ухудшающиеся показатели ФВД.
  - Ухудшение рентгенологической картины легких (образование каверн, фиброз легких, увеличение гранулем, признаки легочной гипертензии).
  - Вовлечение в патологический процесс сердца, глаз, нервной системы.
  - Нарушение функции или недостаточность почек и печени.