Ацетилсалициловая кислота или как все привыкли слышать название этого лекарственного препарата – аспирин, была разработана Феликсом Хоффманом в 1897 году. Всем известное название «Аспирин» получил препарат благодаря наименованию растения на латинском языке, из которого в свое время учеными была выделена салициловая кислота - Spiraea ulmaria. К первым буквам названия «spir» приставили «a» для того, чтобы акцентировать внимание на роли реакции ацетилирования, а «in» в конце добавили в большей степени для хорошего звучания. Так и получилось легкое и созвучное название — Аспирин. В самом начале, когда только аспирин был открыт, он изготавливался из коры ивы. В наши дни это лекарство производят химическим путем. До XX века аспирин считался исключительно жаропонижающим средством, однако позже врачи и ученые начали открывать и другие свойства этого чудесного до простоты лекарственного препарата.
На протяжении долгих лет ацетилсалициловая кислота считалась абсолютно безопасным лекарством, однако на сегодняшний день мнения врачей по этому поводу разделяются. Чем вреден и полезен аспирина? Каким группам пациентов он противопоказан? Можно ли им отравиться? На эти и другие вопросы мы ответим в данной статье.
Как работает аспирин?
На сегодняшний день у аспирина нет таких свойств и качеств, которые бы уже не были изучены. За десятки лет в медицине был накоплен колоссальный опыт относительно действия этого лекарственного средства. Аспирин уже давно занял свою нишу и входит в число незаменимых препаратов, как в Российской Федерации, так и за её пределами.
Чем же можно объяснить такую невероятную популярность ацетилсалициловой кислоты? Секрет прост, этот препарат содержит минимальное количество побочных эффектов и при этом справляется с такими недугами как – жар, боли, воспаление, ревматизм и прочее. Аспирин входит в группу нестероидных противовоспалительных лекарств. Он сокращает синтез тромбоксанов, но в отличие от других лекарств этой же группы, этот процесс при использовании аспирина необратим.
Свойства препарата
- Ключевое свойство аспирина – жаропонижающее. Этот процесс происходит потому, что благодаря ацетилсалициловой кислоте сосуды головного мозга расширяются и, тем самым, увеличивается потовыделение, а это, как всем известно, приводит к уменьшению температуры тела человека.
- Эффект обезболивания — достигается путем влияния кислоты на центральную нервную систему человека, а так же посредством непосредственного воздействия на зону воспаления.
- Антиагрегантное действие на клетки человеческого тела. Аспирин способствует разжижению крови, и тем самым препятствует образованию тромбов в организме пациента.
- Противовоспалительный эффект. Данный эффект достигается при помощи уменьшения проницаемости небольших сосудов в зону, где протекает воспалительный процесс.
В Российской Федерации аспирин производится в основном в таблетках; в Европе - в порошках и (или) свечках. Также ацетилсалициловую кислоту довольно часто применяют в качестве основы для не менее известных лекарственных средств.
Показания к применению аспирина
Ацетилсалициловую кислоту следует использовать, когда у вас:
- высокая температура, как следствие, инфекционные или воспалительные заболевания;
- имеются несильные боли;
- в целях профилактики инфаркта;
- в целях профилактики появления тромбов в организме;
- ревматизм.
Важно! Лекарственное средство для длительного применения должен назначать исключительно врач!
Если планируется длительный прием данного лекарственного препарата, то необходима предварительная консультация с врачом, так как дозировка подбирается индивидуально из-за огромного диапазона терапевтического действия препарата.
Взрослым назначается дозировка от 40 миллиграмм и до 1 грамма на один приём лекарства. За сутки максимальная дозировка может достигать 8 гр. Принимать лекарственное средство необходимо от двух до шести раз в сутки, после приема пищи. Таблетки необходимо растолочь до порошковой массы и залить внушительным количеством воды, врачи также рекомендуют использовать для этих целей молоко. При продолжительном лечении с целью уменьшения его негативного влияние на желудок врачи рекомендуют запивать аспирин минеральной водой.
В том случае, если лекарственное средство принимается без рецепта и надзора врача, то продолжительность курса ни в коем случае не должна быть больше семи дней, если препарат принимается как обезболивающее средство, и срок должен составлять не более трёх дней, если же он принимается как жаропонижающий препарат.
Противопоказания, которые имеет аспирин
Приносит ли аспирин вред нашему организму? Как и любое другое лекарство, аспирин имеет ряд определенных противопоказаний к применению. Давайте их подробно разберем:
- язвенные болезни желудка (кишечника);
- кровотечения;
- ранее проявляющиеся аллергические реакции на данный компонент;
- количество тромбоцитов в крови ниже нормальных показателей;
- нехватка в организме витамина K;
- нарушение процесса свёртываемости крови или другими словами гемофилия;
- беременность;
- период лактации;
- печёночная или почечная недостаточность;
- портальная гипертензия;
- не рекомендуется принимать перед операцией.
С особым вниманием и осторожностью лекарство необходимо принимать людям, имеющим предрасположенность к подагре, то есть накоплению мочи в организме. Это обусловлено тем, что даже в минимальных количествах ацетилсалициловая кислота сильно препятствует выводу веществ из организма, что в свою очередь спровоцирует приступ подагры.
Вред, который может принести аспирин
Случаи, при которых ацетилсалициловая кислота причиняет значительный вред человеческому организму, – это неверная дозировка или как результат взаимодействия с несовместимыми препаратами. Давайте рассмотрим, как же негативно ацетилсалициловая кислота может отразиться на организме человека.
- Аспирин пагубно влияет на желудок в случае длительного использования препарата.
- Ацетилсалициловая кислота уменьшает свертываемость крови и в отдельных случаях приводит к сильнейшим кровотечениям. Так же это пагубно может отразиться на организме при хирургических операциях, или в обильный период менструального цикла.
- Аспирин крайне негативно влияет на развивающийся плод и может вызвать нарушение эмбрионального развития (высока вероятность развития патологий), поэтому запрещён к применению женщинам в положении.
- Вызывает синдром Рейе. Проявляется у детей не старше 12-15 лет, в том случае, если средство принималось в период протекания у ребенка таких болезней, как корь, оспа или грипп. Синдром Рейе проявляется посредством появления печеночной энцефалопатии, то есть болезни, которая разрушает клетки печени и головного мозга. Данный сидром впервые был раскрыт и описан в Соединенных Штатах Америки.
«Аспирин кардио» при беременности
Бывает, что врачи назначают ацетилсалициловую кислоту женщинам в период беременности. Назначается обычно отдельная разновидность аспирина — препарат «Аспирин кардио». Это лекарственное средство отличается от обычного аспирина тем, что оно покрыто оболочкой, которая не дает лекарству раствориться в желудке, а растворяется и усваивается только в кишечнике. Врачи прописывают это средство беременным женщинам с целью снижения свёртываемости их крови, а также в целях профилактики сердечнососудистых заболеваний.
Стоит помнить, что совмещение аспирина с алкоголем категорически запрещено. Данное сочетание может с легкостью привести к кишечному кровотечению. А вот уже после, при похмелье, аспирин рекомендуется принимать в качестве средства, которое быстро и качественно способно разжижать кровь.
Так же стоит отметить, что прием аспирина способен вызывать аллергическую реакцию, своими симптомами напоминающую бронхиальную астму.
Польза или вред - что побеждает?
В споре о том, что побеждает — польза аспирина или его вред, озвучиваются всевозможные факторы. Например, недавно в США были проведены исследования, которые показали, что при постоянном и непрерывном приёме данного лекарственного препарата уменьшается риск развития раковых клеток в легких (30%), кишечнике (40%), горле (60%) и пищеводе (60%).
Совершенно противоположные данные получились у ученых в процессе других исследований. Они показали, что у людей возрастной группы 50-80 лет, имеющих предрасположенность к сердечнососудистым заболеваниям, при постоянном использовании аспирина срок жизни увеличивается, а смертность снижается на 25 процентов.
Кардиологи всего мира говорят о том, что пользы от аспирина при сердечнососудистых болезнях значительно больше, чем её предполагаемый вред. Это утверждение в большей степени относится к женскому полу, проходящему через менопаузу. У них прием аспирина улучшает кровообращение, сокращает вероятность появления тромбов.
Но в то же время есть и противоположные мнения, и совершенно другие результаты. В США было выявлено, что от бесконтрольного и постоянного приёма аспирина каждый год уходит из жизни несколько десятков тысяч человек. Врачи в Финляндии выяснили, что употребление аспирина увеличивает смертность после перенесенного кровотечения в мозг в 2 раза. Врачи и ученые, увлекающиеся историей, предполагают, что настолько поражающая смертность от «испанки» в начале двадцатого века была связана с поголовным и безконтрольным употреблением аспирина в нереальных дозах.Так чего на самом деле больше в аспирине - пользы или вреда? Как и любой другой лекарственный препарат, его необходимо принимать только в тех случаях, если имеется назначение и рекомендация врача. При ряде заболеваний, таких как высокая свёртываемость крови, склонности к появлению тромбов - принимать аспирин на протяжении долгого времени вполне логично и оправдано. Но не стоит забывать, что дозировку предварительно необходимо обсудить с вашим лечащим врачом.
Избегать применения аспирина необходимо при беременности, детям до 15 лет, при серьезных вирусных заболеваниях, протекающих вместе с высокой температурой, а так же при язвах. И помните, что категорически нельзя совмещать приём ацетилсалициловой кислоты и алкоголя — это сочетание усиливает пагубное влияние препарата на желудок и кишечник пациента.
Видео: польза и вред аспирина
На протяжении всей истории люди использовали в медицинских целях кору или листья ивового дерева. Гиппократ советовал людям, страдающим от боли, делать чай из ивовых листьев. Другие врачи говорили своим пациентам, что способствовать облегчению их боли будет разжевывание ивовой коры. В 1800-х годах было выделено активное вещество, присутствующее в ивовом дереве, что привело к созданию аспирина.
В первой половине 19 века ученые обнаружили, что содержащимся в ивовых листьях и коре веществом, которое уменьшает и облегчает боль, является салициловая кислота. Однако эту кислоту было непрактично использовать, так как принимающие ее люди страдали от сильного раздражения полости рта и желудка, а иногда даже умирали.
В 1853 году Чарльз Герхардт, французский химик, смешал салициловую кислоту и натрием и ацелитхлоридом, создав ацетилсалициловый ангидрид. Процесс получения этого соединения был сложным и требовал много времени, из-за чего Герхардт забросил работу над ним, не став заниматься выведением его на рынок.
В 1894 году, немецкий химик по имени Феликс Хоффман искал способы избавления своего отца от артритной боли. Вместе с исследователем Артуром Эйхенгрюном, он нашел эксперименты Герхардта, и повторил их, создав ацетилсалициловую кислоту, или аспирин. Аспирин стал первым препаратом, который являлся не точной копией чего-то существующего в природе, но был синтезирован в лаборатории. Этот синтетический препарат положил начало фармацевтической индустрии.
Хоффман дал немного тогда еще безымянного нового средства своему больному артритом отцу, который сообщил об уменьшении боли. Компания «Байер» решила запатентовать аспирин и вывести его на рынок вместе с еще одним синтезированным Хоффманом препаратом, героином. Героин представлял собой синтетическую разновидность морфия и поначалу был более успешным, чем аспирин, так как считалось, что он полезнее для здоровья. Когда обнаружилось, что героин вызывает сильную зависимость, возросли продажи аспирина.
Компания «Байер» тщательно продумала название для нового препарата. Префикс «а» означал процесс ацетилирования, который Герхардт впервые осуществил в ходе своих экспериментов над салициловой кислотой. Корень «спир» был выбран в связи с тем, что салициловую кислоту получают из растения под названием спирея (spirea). Суффикс «ин» являлся в то время распространенным окончанием для лекарственных средств. Так было создано название «аспирин». Хотя Чарльз Герхардт считал полученное им соединение бесполезным, аспирин имеет множество применений.
Сегодня огромное количество людей использует аспирин для снятия боли и понижения жара.
Ученые исследуют аспирин на предмет возможности применения его и в других целях, в том числе для предупреждения инсульта и сердечного приступа, контроля диабета и замедления роста раковых опухолей и катаракт. Каждый год во всем мире производится более 30 миллионов килограммов аспирина. Это самый широко применяемый препарат. Первоначально аспирин выпускался в форме порошка, и на большей территории Европы он по-прежнему продается в такой форме. Выпускать аспирин в таблетках компания «Байер» начала в 1915 году.
Для цитирования:
Лагута П.С., Карпов Ю.А. Аспирин: история и современность // РМЖ. 2012. №25. С. 1256
Активация тромбоцитов и последующее тромбообразование играют ключевую роль в развитии и прогрессировании большинства сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому неудивительно, что успехи, которые были достигнуты в их лечении и профилактике за последние десятилетия, во многом связаны с применением различных групп антитромботических препаратов. Аспирин, эффективность и безопасность которого подтверждены многочисленными контролируемыми исследованиями и метаанализами, на сегодняшний день рассматривается в качестве «золотого стандарта» антитромботической терапии. Ежегодно во всем мире потребляется приблизительно 40 000 тонн Аспирина, и только в США более 50 млн человек принимают свыше 10 биллионов таблеток Аспирина с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний . Помимо антитромбоцитарных свойств препарата, которые стали известны сравнительно недавно, Аспирин давно и с успехом используется в общеклинической практике благодаря противовоспалительному, жаропонижающему и анальгезирующему эффектам. История применения Аспирина насчитывает многие сотни и даже тысячи лет и имеет тесную связь со всей культурой человеческой цивилизации.
История открытия Аспирина
В древнеегипетских папирусах, датируемых 1534 г. до н.э., среди описания более чем 700 лекарственных и растительных препаратов как важнейшее упоминается растение tjeret или salix, известное сегодня как ива . В античном мире это средство широко использовалось в качестве общетонизирующего. Сотни лет спустя, в 1758 г. в Англии Reverend Edward Stone опубликовал результаты первого клинического исследования по применению коры ивы в качестве эффективного средства лечения больных малярией. Начало XIX века было отмечено значительным прогрессом в области науки и развития технологий. В 1828 г. профессор фармакологии Мюнхенского университета Joseph Buchner рафинировал продукты коры ивы и идентифицировал активное вещество, названное им «салицин». В 1838 г. итальянским химиком Raffaele Piria из салицина была синтезирована салициловая кислота. В начале и середине XIX века салицин и салициловая кислота широко использовались во всей Европе для лечения различных болей, лихорадки и воспалений. Однако в то время препараты салициловой кислоты имели ужасный вкус и плохую переносимость с побочными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта, что побуждало большинство пациентов отказываться от их применения. В 1852 г. Charles Gerchard определил молекулярную структуру салициловой кислоты, заменил гидроксильную группу на ацетильную и впервые синтезировал ацетилсалициловую кислоту (АСК). К сожалению, получившееся соединение было нестойким и не привлекло дальнейшего внимания фармакологов. Более удачливым оказался Herman Kolbe в 1859 г., благодаря которому стало возможным промышленное производство АСК.
В 1897 г. молодой химик Felix Hoffmann из Friderich Bayer & Co разработал устойчивую и более удобную форму АСК, стараясь при этом минимизировать побочные действия лекарства, и в 1899 г. новый препарат был выпущен под торговой маркой Аспирин. В то время и на протяжении еще более чем 50 лет АСК использовалась исключительно как противовоспалительное, жаропонижающее и анальгезирующее средство. Действие АСК на тромбоциты было впервые описано в 1954 г. Bounameaux. В 1967 г. Quiсk обнаружил, что АСК увеличивает время кровотечения. Однако ингибиторный эффект АСК на синтез тромбоксана не был известен до 70-х годов прошлого века. В 1971 г. Vane и соавт. была опубликована работа, удостоенная Нобелевской премии, в которой было описано дозозависимое действие АСК на синтез простагландинов. Нemler и соавт. в 1976 г. была идентифицирована и выделена фармакологическая цель действия Аспирина - фермент циклооксигеназа (ЦОГ).
Механизм действия
и оптимальная доза АСК
По современным представлениям, АСК необратимо ацетилирует гидроксильную группу в положении 530 в молекуле ЦОГ-фермента, который встречается в двух изоферментных формах (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) и катализирует биосинтез простагландинов и других эйкозаноидов. ЦОГ-1 - основная форма фермента, встречающаяся в большинстве клеток и определяющая физиологические функции простагландинов, включая контроль над локальной тканевой перфузией, гемостазом и защитой слизистых оболочек . ЦОГ-2 содержится в организме в незначительном количестве, но ее уровень резко возрастает под влиянием различных воспалительных и митогенных стимулов . ЦОГ-2 в 50-100 раз менее чувствительна к действию АСК , чем ЦОГ-1, что объясняет то, почему ее противовоспалительные дозы значительно превышают антитромботические. Антитромбоцитарный эффект АСК связан с необратимым ингибированием ЦОГ-1 тромбоцитов, следствием которого является уменьшение образования тромбоксана А2 - одного из основных индукторов агрегации, а также мощного вазоконстриктора, высвобождающегося из тромбоцитов при их активации (рис. 1).
Эффективность АСК для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний была установлена для широкого диапазона доз - от 30-50 до 1500 мг/сут. . В последние годы АСК, согласно рекомендациям, назначают в малых дозах, что вполне обоснованно как с фармакологической, так и с клинической точки зрения. Показано, что однократный прием АСК в дозе 160 мг достаточен для практически полного подавления образования тромбоксана А2 в тромбоцитах и такой же эффект достигается через несколько дней при регулярном приеме 30-50 мг/сут.(кумулятивное действие) . Учитывая, что АСК ацетилирует ЦОГ-1 во всех тканях, включая эндотелиальные клетки, одновременно с уменьшением синтеза тромбоксана А2 она, по крайней мере в высоких дозах, может тормозить образование простациклина - природного антиагреганта и вазодилататора (рис. 1).
Снижением синтеза простациклина в условиях неадекватного подавления образования тромбоксана А2 объясняют негативное влияние на риск сердечно-сосудистых заболеваний ингибиторов ЦОГ-2 − нестероидных противовоспалительных препаратов . Однако данные клинических исследований не подтвердили значимого ослабления антитромботического эффекта при применении более высоких доз АСК. Следует отметить, что в отличие от тромбоксана А2, в синтезе которого основная роль принадлежит ЦОГ-1, в образовании простациклина принимают участие оба изофермента . В связи с этим в малых дозах (30-100 мг) АСК, блокируя только ЦОГ-1, вызывает преимущественное снижение образования тромбоксана А2, в то время как уровень простациклина остается достаточно высоким благодаря сохранению активности ЦОГ-2 . Тромбоциты представляют собой безъядерные клетки, которые не способны синтезировать белки. Необратимое ингибирование ЦОГ-1 и отсутствие возможности ее ресинтеза приводит к тому, что блокада образования тромбоксана А2 под действием АСК сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцитов - в течение 7-10 дней, в то время как ее действие на синтез простациклина менее продолжительное и зависит от частоты приема препарата . Важно также отметить, что наибольшее воздействие АСК на ЦОГ-1 тромбоцитов осуществляется в системе портального кровообращения, поэтому антитромбоцитарный эффект препарата не зависит от его распределения в системном кровотоке . Именно с этим связана биохимическая селективность малых доз АСК, которая объясняет, почему при их применении больший ингибирующий эффект оказывается на тромбоциты, а не на сосудистую стенку, где происходит образование простациклина.
В настоящее время достаточной для длительного применения признана доза АСК 75-100 мг/сут. . При неотложных клинических состояниях, таких как острый коронарный синдром или острый ишемический инсульт, когда необходимо быстрое и полное ингибирование тромбоксан-А2-зависимой активации тромбоцитов, показано использование нагрузочной дозы Аспирина 160-325 мг.
Вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
В 2002 г. были опубликованы результаты крупного метаанализа по оценке эффективности антитромбоцитарных препаратов, охватившего 287 исследований более чем 200 000 пациентов с высоким риском развития сосудистых осложнений . Было показано, что назначение антиагрегантов уменьшает суммарный риск развития сосудистых событий приблизительно на 1/4, нефатального инфаркта миокарда (ИМ) - на 1/3, нефатального инсульта - 1/4, сосудистой смерти - 1/6. При этом отмечено достоверное снижение абсолютного риска сосудистых осложнений в различных подгруппах, которое составило 36 на 1000 у лиц, перенесших ИМ; 38 на 1000 среди больных с острым ИМ; 36 на 1000 у пациентов, перенесших инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения; 9 на 1000 у лиц с острым инсультом; 22 на 1000 среди пациентов со стабильной стенокардией, периферическим атеросклерозом, мерцательной аритмией (табл. 1). Хотелось бы подчеркнуть, что более чем 2/3 этой информации было получено из исследований с применением Аспирина и что эффективность антитромбоцитарной терапии для каждой из категорий пациентов высокого риска была подтверждена в индивидуальных плацебо-контролируемых исследованиях с получением статистической разницы для каждой из групп. Также следует отметить, что под Аспирином подразумевается прежде всего оригинальный продукт компании «Байер», за которым было запатентовано название Аспирин. Такое уточнение необходимо сделать вследствие того, что большинство результатов крупных исследований и, следовательно, международных рекомендаций было основано именно на использовании оригинальной формы препарата, а не его дженериков. В России для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний зарегистрирован препарат компании «Байер» под торговым названием Аспирин Кардио, он выпускается в дозах 100 и 300 мг.
Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
Аспирин − единственный из антитромботических препаратов, который в настоящее время рекомендован для использования в целях первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Эффект терапии Аспирином тем более очевиден, чем выше риск развития сосудистых осложнений (рис. 2). Это обстоятельство должно учитываться при назначении препарата пациентам с относительно низким риском сосудистых событий, а именно - в целях первичной профилактики. Коррекция основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний: отказ от курения, нормализация содержания липидов крови, стабилизация цифр артериального давления, в ряде случаев оказывается достаточной у данных пациентов, и польза от дополнительного приема Аспирина будет не столь велика.
В 2009 г. были опубликованы результаты крупного метаанализа, организованного Международной группой по изучению испытаний антитромбоцитарных препаратов, в котором сравнивалась эффективность назначения Аспирина с целью первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий . Для анализа было отобрано шесть крупных контролируемых исследований по первичной профилактике, включивших 95 000 пациентов низкого/среднего риска развития сосудистых осложнений (Physicians Health Study, British Doctors Study, Thrombosis Prevention Trial, Hypertension Optimal Treatment Study, Primary Prevention Project, Women’s Health Study) . Исследований по вторичной профилактике было 16 (6 исследований у перенесших ИМ, 10 - инсульт/транзиторную ишемическую атаку), и они охватывали 17 000 больных высокого риска.
Снижение риска сосудистых событий у больных, принимавших Аспирин, в исследованиях по первичной профилактике составило 12%, что было достоверно (р=0,0001) (табл. 2). Однако в абсолютных цифрах эта разница выглядела следующим образом: 1671 событие у принимавших Аспирин (0,51% в год) против 1883 события в группе контроля (0,57% в год). Таким образом, вышеуказанное преимущество приема Аспирина составило только 0,07% в год. Для сравнения: в исследованиях по вторичной профилактике 19% снижение риска сосудистых событий на фоне применения Аспирина сопровождалось разницей в абсолютных значениях 6,7 и 8,2% (р<0,0001) в год среди получавших и не получавших препарат.
Уменьшение общего числа сосудистых событий у пациентов, принимавших Аспирин, достигалось прежде всего за счет снижения основных коронарных событий (все случаи ИМ, смерть от коронарных причин, внезапная смерть) и нефатального ИМ. Пропорциональное снижение количества основных коронарных событий и случаев нефатального ИМ было схожим в исследованиях по первичной и вторичной профилактике, но отмечались существенные различия в абсолютных значениях: 0,06 (0,05)% в год при первичной и 1 (0,66)% в год - при вторичной профилактике (табл. 2).
Аспирин значимо не влиял на общее число инсультов в исследованиях по первичной профилактике, однако достоверно снижал риск ишемического инсульта на 14%. В то же время в исследованиях по вторичной профилактике Аспирин значимо уменьшал общее число инсультов на 19%, в том числе ишемических на 22%. Большинство инсультов (84%) в исследованиях по вторичной профилактике отмечались повторно у больных с инсультами или транзиторными ишемическими атаками в анамнезе. Количество геморрагических инсультов увеличивалось на фоне терапии Аспирином как при первичной, так и при вторичной профилактике: 116 vs 89 (р=0,05) и 36 vs 19 (р=0,07) соответственно.
Назначение Аспирина при первичной профилактике не оказывало значимого влияния на частоту фатальных коронарных событий, фатальных инсультов, сосудистую и общую смертность. В то же время в исследованиях по вторичной профилактике Аспирин уменьшал сосудистую смертность на 9% (р-0,06), а общую - на 10% (р=0,02).
Следует отметить, что представленные исследования по первичной профилактике значительно отличались друг от друга по критериям включения, демографическим характеристикам, числу участников, риску развития сосудистых событий в группе контроля, используемым дозам Аспирина и прочим показателям. Кроме того, большинство участников исследований по первичной профилактике составляли лица с низким и очень низким ежегодным риском развития сосудистых событий, в несколько раз меньшим, чем у пациентов с уже имеющимся сосудистым поражением, что и сказалось на той существенной разнице в значениях снижения абсолютного риска изучаемых показателей.
В метаанализе также была проведена оценка риска развития сосудистых осложнений и больших кровотечений среди участников исследований по первичной профилактике. Наличие каждого из следующих факторов: возраст (на декаду), мужской пол, диабет, курение, повышение среднего АД (на 20 мм рт.ст.) ассоциировалось не только с увеличением риска развития коронарных событий, но и риском геморрагических осложнений (табл. 3). Авторы метаанализа считают, что существующие рекомендации по применению Аспирина с целью первичной профилактики абсолютно не учитывают этого обстоятельства. Вопрос о назначении Аспирина определяется простой суммацией факторов риска с учетом возраста пациента, при этом считается, что риск геморрагических осложнений является постоянной и неизменяемой величиной. Подчеркивается, что назначение Аспирина должно осуществляться строго индивидуально, и его применение не всегда оправданно даже у пациентов среднего риска. Исходя из полученных результатов метаанализа, возможная польза от приема Аспирина в целях первичной профилактики в абсолютных значениях лишь в 2 раза превышает риск геморрагических осложнений. Было подсчитано, что назначение Аспирина с целью первичной профилактики позволит предотвратить развитие пяти нефатальных коронарных событий при риске возникновения трех желудочно-кишечных и одного внутричерепного кровотечения на 10 000 пациентов в год.
Побочные эффекты
терапии Аспирином
Аспирин, как правило, хорошо переносится больными, но иногда его применение сопровождается развитием побочных эффектов (5-8%), частота и тяжесть которых в первую очередь связаны с дозой препарата. Так, согласно результатам метаанализа 31 рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, частота больших кровотечений составила: у принимавших низкие (30-81 мг/сут.) дозы Аспирина − менее 1%, средние (100-200 мг/сут.) - 1,56%, а высокие (283-1300 мг/сут.) - более 5% .
Наибольшую опасность представляют церебральные (геморрагический инсульт или внутричерепные кровоизлияния) осложнения и желудочно-кишечные кровотечения, однако данные осложнения достаточно редки. По результатам метаанализа, проведенного Международной группой по изучению испытаний антитромбоцитарных препаратов в 2002 г., назначение антиагрегантов сопровождалось увеличением числа больших кровотечений в 1,6 раза . При этом геморрагических инсультов было больше на 22%, однако их абсолютное количество в каждом исследовании не превышало 1 на 1000 пациентов в год. Важно отметить, что прием антитромбоцитарных препаратов приводил к уменьшению риска ишемического инсульта на 30%, а общее количество инсультов снизилось на 22%. Артериальная гипертония иногда рассматривается как противопоказание к приему Аспирина, т.к. считается, что в этом случае его назначение связано с повышенным риском церебральных кровотечений. Однако, как показали результаты исследования НОТ, применение малых доз Аспирина у больных артериальной гипертонией в условиях подобранной гипотензивной терапии приводит к снижению риска развития ИМ без повышения риска геморрагического инсульта .
Существуют несколько механизмов развития желудочно-кишечных кровотечений, связанных с приемом Аспирина . Первый обусловлен основным антитромботическим эффектом Аспирина, а именно ингибированием ЦОГ-1 тромбоцитов. Второй связан с влиянием Аспирина на синтез простагландинов слизистой желудка и зависит от принимаемой дозы препарата (см. рис. 1). Таким образом, было бы ошибкой считать, что применение даже очень низких доз (30-50 мг/сут.) Аспирина может полностью избавить от риска серьезных желудочно-кишечных кровотечений. Тем не менее, установлено, что ульцерогенный эффект Аспирина усиливается при увеличении дозы препарата. Так, при сравнении трех режимов назначения Аспирина в дозах 75, 150 и 300 мг/сут. относительный риск развития желудочно-кишечных кровотечений составлял соответственно 2,3, 3,2, 3,9 , т.е. применение препарата в минимальной дозе сопровождалось снижением риска развития данного осложнения на 30 и 40% в сравнении с дозами Аспирина 150 и 300 мг/сут.
Согласно результатам крупных популяционных исследований, риск желудочно-кишечных кровотечений при применении низких доз Аспирина сравним с риском, ассоциированным с приемом других антитромбоцитарных препаратов и антикоагулянтов . Основными факторами риска развития желудочно-кишечных кровотечений при длительном приеме Аспирина являются: предшествующий анамнез желудочно-кишечных кровотечений, совместное применение нестероидных противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, кортикостероидов, возраст старше 60, и особенно старше 75 лет . В некоторых исследованиях в качестве фактора риска рассматривается также наличие Helicobacter pylori . Риск повторных желудочно-кишечных кровотечений на фоне терапии Аспирином у лиц с их предшествующим анамнезом составляет 15% в течение года . Применение ингибиторов протонной помпы, мизопростила (синтетический аналог простагландина E2) и лечение Helicobacter pylori существенно снижают частоту желудочно-кишечных кровотечений у пациентов с высоким риском их развития . Вместе с тем рутинное использование противоязвенных препаратов в качестве сопутствующей терапии при назначении Аспирина не может быть признано приемлемым у большинства пациентов .
Однако наиболее частой причиной прекращения приема Аспирина является аспирин-индуцированная гастропатия, возникающая вследствие раздражающего влияния Аспирина на слизистую оболочку желудка при непосредственном контакте, что может проявляться различными ощущениями дискомфорта в области живота, изжогой, тошнотой и т.д. Частично эти эффекты можно уменьшить при снижении дозы препарата, но, кроме этого, другим путем улучшения субъективной переносимости Аспирина является применение его более безопасных форм. К ним можно отнести таблетки Аспирина, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, содержимое которых высвобождается в тонкой кишке, не повреждая, следовательно, слизистую оболочку желудка.
Кишечнорастворимые формы Аспирина Кардио позволяют значительно улучшить переносимость препарата, уменьшить проявления желудочно-кишечного дискомфорта. Есть данные эндоскопических исследований, в которых назначение кишечнорастворимых форм Аспирина Кардио вызывало значительно меньшее повреждение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки в сравнении с обычными формами препарата . Эффективность применения кишечнорастворимых форм Аспирина Кардио подтверждена результатами крупных исследований у различных групп высокого риска .
Проблемы терапии Аспирином
и будущие направления
В последние годы в медицинской литературе часто употребляется термин «резистентность к Аспирину», хотя четко сформулированного определения указанного понятия в настоящее время не дано. С клинической точки зрения под резистентностью к Аспирину подразумевается развитие тромботических осложнений на фоне его регулярного приема. Также указывается на отсутствие способности Аспирина адекватно подавлять продукцию тромбоксана А2, вызывать увеличение времени кровотечения и оказывать эффект на другие показатели функциональной активности тромбоцитов у ряда больных. Среди возможных механизмов, способных влиять на клинический эффект Аспирина, рассматриваются: полиморфизм и/или мутация гена ЦОГ-1, образование тромбоксана А2 в макрофагах и эндотелиальных клетках посредством ЦОГ-2, полиморфизм IIb/IIIа-рецепторов тромбоцитов, конкурентное взаимодействие с нестероидными противовоспалительными препаратами за связывание с ЦОГ-1 тромбоцитов, активация тромбоцитов через другие пути, которые не блокируются Аспирином и др..
Частота выявления резистентности к Аспирину сильно варьирует в зависимости от изучаемой патологии и используемого лабораторного метода определения (от 5 до 65%) . У ряда больных этот эффект отмечается исходно или пpоявляется через несколько месяцев регулярного приема Аспирина. Проведено очень мало исследований, в которых оценивалось бы, как отсутствие эффекта Аспирина на лабораторные показатели влияет на клинический прогноз сердечно-сосудистых заболеваний. У некоторых больных повышение дозы Аспирина или добавление омега-3-ненасыщенных жирных кислот приводит к преодолению резистентности к Аспирину in vitro, хотя количество подобных наблюдений невелико . Рабочая группа по изучению резистентности к антитромбоцитарным препаратам высказала свое мнение о том, что «в настоящее время нет достаточного количества данных, указывающих, что рутинное исследование/мониторирование функции тромбоцитов в период приема антитромбоцитарных препаратов может привести к клинически значимым преимуществам» . В рекомендациях Всероссийского общества кардиологов и Национального общества по атеротромбозу подчеркивается, что антитромбоцитарные препараты должны назначаться в соответствии с клиническими показаниями в дозах, эффективность которых документирована в крупных контролируемых клинических исследованиях .
Среди других антитромботических свойств Аспирина, не связанных с ингибированием образования тромбоксана А2, отмечены его влияние на систему фибринолиза, уменьшение образования тромбина, улучшение функции эндотелия и ряд других . Однако эти эффекты отмечаются, как правило, при применении высоких доз Аспирина, и их клиническое значение не установлено.
В последнее время обсуждается возможность антинеопластического действия Аспирина. В 2012 г. были опубликованы данные метаанализа 34 исследований с применением Аспирина (всего 69 224 пациента), в результатах которых была доступна информация о причинах некардиоваскулярной смертности . Было обнаружено, что у принимавших Аспирин достоверно ниже риск смерти от онкологических заболеваний на 15%. Более очевидное снижение риска онкологической смертности наблюдалось после 5 лет приема препарата (на 37%). При отдельном анализе восьми исследований по первичной профилактике, в которых были представлены индивидуальные данные 25 570 пациентов, отмеченные преимущества Аспирина проявлялись не зависимо от принимаемой дозы препарата, пола, стажа курения, но были более очевидны в старших возрастных группах (65 лет и выше) . Аналогичные, но менее впечатляющие результаты были получены в крупном наблюдательном исследовании, организованном в США и включившем более 100 000 исходно здоровых пациентов . Снижение риска онкологической смертности у пациентов, принимавших Аспирин, было более скромным и составило 8 или 16%, в зависимости от используемого аналитического подхода. У принимавших препарат более 5 и менее 5 лет снижение риска было одинаковым.
Данные вышеприведенного метаанализа и результаты наблюдательных исследований отмечают больший эффект Аспирина в отношении опухолей желудочно-кишечного тракта, в особенности области ободочной и прямой кишки. Приведенные результаты вызвали много критических замечаний. В ряде крупных исследований по первичной профилактике, таких как Women’s Health Study и Physicians Health Study, не было отмечено антинеопластического эффекта Аспирина . Кроме того, в представленных данных не был проанализирован действительный срок приема Аспирина. Влияние дозы препарата точно не установлено, хотя предполагаемым механизмом действия является ингибирование ЦОГ-2. Однако, несмотря на все очевидные недостатки, полученная информация представляется крайне важной и нуждается в серьезном подтверждении в дальнейших крупных исследованиях.
Заключение
Аспирин имеет длительную историю применения, но и на сегодняшний день он остается одним из наиболее востребованных препаратов. Клиническая эффективность Аспирина в отношении снижения частоты ИМ, инсульта и сосудистой смерти у различных групп высокого риска подтверждена результатами многочисленных контролируемых исследований и метаанализов. В то же время польза от его назначения пациентам низкого и среднего риска с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых событий не столь очевидна. В настоящее время организован и проводится ряд крупных исследований с применением Аспирина при первичной профилактике среди различных групп: у лиц пожилого возраста, больных сахарным диабетом без клинических проявлений атеросклероза, у лиц со средним риском сердечно-сосудистых заболеваний (10-20% в течение 10 лет), у пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска, подвергшихся некардиальным хирургическим вмешательствам. При назначении Аспирина каждому конкретному пациенту необходимо соотнести предполагаемую пользу и возможный риск от проведения подобной терапии. Необходимость длительной антитромботической терапии диктует вопросы относительно ее безопасности. Существует несколько подходов, позволяющих существенно уменьшить частоту развития побочных действий и обеспечить длительный прием Аспирина. Прежде всего, это назначение препарата в минимальной дозе (в том числе и при его использовании в комбинациях с другими антитромботическими средствами), которая доказала свою эффективность при той или иной клинической ситуации. Сегодня достаточной для длительного применения у пациентов высокого риска сосудистых осложнений признана доза Аспирина 75-100 мг/сут. Ингибиторы протонной помпы показали свою эффективность в снижении частоты желудочно-кишечных кровотечений у пациентов с высоким риском их развития. В то же время нельзя рекомендовать назначение данных препаратов всем больным, которые принимают Аспирин. В этих условиях важной задачей обеспечения долговременности терапии Аспирином является применение его более безопасных форм. Рутинное исследование и мониторирование функции тромбоцитов в период приема Аспирина признано нецелесообразным. В настоящее время активно изучаются другие дополнительные свойства Аспирина. «Аспирин - изумительное лекарство, но никто не понимает, как оно работает», - писала «Нью-Йорк Таймс» в 1966 г., и частично это утверждение актуально и сегодня.
Литература
1. Campbell C.L., Smyth S. et. al. Aspirin dose for the prevention of cardiovascular disease: a systematic review // JAMA. 2007. Vol. 297. P. 2018-2024.
2. Fuster V., Sweeny J.M. Aspirin. A historical and contemporary therapeutic overview // Circulation. 2011. Vol. 123. P. 768-778.
3. Morita I., Schindler M. et. al. Different intracellular locations for prostaglandin endoperoxide H synthase-1 and -2 // J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270. P. 10902-10908.
4. Smith W.L. Prostanoid biosynthesis and the mechanism of action // Am. J. Physiol. 1992. Vol. 263. F118-F191.
5. Hinz B., Brune K. Cyclooxygenase-2-10 years later // JPET. 2002. Vol. 300. P. 367-375.
6. Vane J.R., Bakhle Y.S., Botting R.M. Cyclooxygenases 1 and 2 // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998. Vol. 38. P. 97-120.
7. Patrono C. et. al. Platelet-Active Drugs: The Relationships among dose, effectiveness, and side effects. The Seventh ACCP Conference of Antithrombotic and Thrombolytic Therapy 2004 // Chest. 2004. Vol. 126. P. 234s-264s.
8. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug // N. Engl. J. Med. 1994. Vol. 330. P. 1287-1294.
9. Kearney P., Baigent C., Godwin J. et. al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomized trials // Br. Med. J. 2006. Vol. 332. P. 1302-1308.
10. McConnel H. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // Br. Med. J. 2002. Vol. 324. P. 71-86.
11. Clarke R.J., Mayo G. et. al. Suppression of thromboxane A2 but not systemic prostacyclin by controlled-release aspirin // N. Engl. J. Med. 1991. Vol. 325. P. 1137-1141.
12. McAdam B.F., Catella-Lawson F. et. al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase-2: the human pharmacology of a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. Vol. 96. P. 272-277.
13. Reilly I.A.G., FitzGerald G.A. Aspirin in cardiovascular disease. 1988. Vol. 35. P. 154-176.
14. Pedersen A.K., FitzGeralg G.A. Dose-related kinetics of aspirin: presystemic acetylation of platelet cyclooxygenase // N. Engl. J. Med. 1984. Vol. 311. P. 1206-1211.
15. Expert Consensus Document on the use of antiplatelet agents. The Task Force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2004. Vol. 25. P.166-181.
16. Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials // Lancet. 2009. Vol. 373. P. 1849-1860.
17. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’ Health Study. Steering Commitee of the Physicians’ Health Study Research Group // N. Engl. J. Med. 1989. Vol. 321. P. 129-135.
18. Peto R., Gray R., Collins R. et al. Randomized trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors // Br. Med. J. 1988. Vol. 296. P. 313-316.
19. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk. The Medical Research Council’s General Practice Research Framework // Lancet. 1998. Vol. 351. P. 233-241.
20. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial // Lancet. 1988. Vol. 351. P. 1766-1862.
21. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice // Lancet. 2001. Vol. 357. P. 89-95.
22. Ridker P., Cook N., Min Lee L. et. al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352.
23. Pearson T.A., Blair S.N. et. al. AHA Guidelines for Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke: 2002 Update: Consensus Panel Guide to Comprehensive Risk Reduction for Adult Patient without Coronary or other Atherosclerotic Vascular Diseases // Circulation. 2002. Vol. 106. P. 388-391.
24. Well J., Colin-Jones D. et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding // Br. Med. J. 1995. Vol. 310. P. 827-830.
25. Garcia Rodriguez L.A., Cattaruzzi C. et. al. Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal and anti-inflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs // Arch. Intern. Med. 1998. Vol. 158. P. 33-39.
26. Lanza F.L. A guideline for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcers // Am. J. Gastroent. 1998. Vol. 93. P. 2037-2046.
27. Chan F.K., Chung S.C. et al. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patient with Helicobacter pylori infection who are taken low dose aspirin or naproxen // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 344. P. 967-973.
28. Lai K.C., Lam S.K. et al Lansoprazole for the prevention of recurrences of ulcer complications from long term low dose aspirin use // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. P. 2033-2038.
29. Damann H.G. Gastroduodenal tolerability profile of low dose enteric coated ASA // Gastroenter. Int. 1998. Vol. 11. P. 205:16.
30. Cole A.T., Hudson N. et al. Protection of human gastric mucosa against aspirin-enteric coating or dose reduction? // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. Vol. 13. P.187-193.
31. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice // Lancet. 2001. Vol. 357. P. 89-95.
32. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial infarction // Lancet. 1995. Vol. 345. P. 669-685.
33. McKee S.A., Sane D.S., Deliargyris E.N. Aspirin Resistance in Cardiovascular Disease: A Review of Prevalence, Mechanisms, and Clinical Significance // Thromb. Haemost. 2002. Vol. 88. P. 711-715.
34. Patrono C. Aspirin resistance: definition, mechanism and clinical read-outs // J. Thromb. Haemost. 2003. Vol. 1. P. 1710-1713.
35. Snoep J.D., Hovens M.M. et al. Association of laboratory-defined aspirin resistance with a higher risk of recurrent cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis // Arch. Intern. Med. 2007. Vol. 167. P. 1593-1599.
36. Lev E.L., Solodky A. et al. Treatment of aspirin-resistant patients with omega-3 fatty acids versus aspirin dose escalation // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 55. P. 114-121.
37. Kuliczkowski W., Witkowski A. et al. Eur. Heart J. Interindividual variability in the response to oral antiplatelet drugs: a position paper of the Working Group on antiplatelet drug resistance appointed by the Section of Cardiovascular Interventions of the Polish Cardiac Society, endorsed by the Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2009. Vol. 30. P. 426-435.
38. Всероссийское общество кардиологов и Национальноe общество по атеротромбозу. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза.
39. Rothwell P.M., Price J.F. et al. Short-term effects of daily aspirin on cancer incidence, mortality, and nonvascular death: analysis of the time course of risks and benefits in 51 randomised controlled trials // Lancet. 2012. Vol. 379. P. 1602-1612.
40. Rothwell P.M., Fowkes F.G.R. et al. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patients data from randomised trials // Lancet. 2011. Vol. 377. P. 31-41.
41. Jacobs E.J., Newton C.C. et al. Daily aspirin use and cancer mortality in large US cohort // J. Natl. Cancer Inst. 2012. Vol. 104. 10p.
Аспирин очень широко распространенное и известное средство среди медпрепаратов. Это поистинне уникальное лекарство, завоевавшее весь мир, было разработано в химических лабораториях фабрики "Bayer" в 1897-ом году.
До сих пор неизвестно, кто именно изобрел аспирин
из двух химиков-лаборантов: двое работников спорили между собой почти 50 лет, но до конца жизни вопрос так и остался висеть в воздухе. Феликс Хоффманн
скончался раньше своего коллеги Артура Эйхенгрина
на три года,возможно поэтому, Артура Эйхенгрина
считают во многих источниках изобретателем аспирина
.
Felix Hoffmann
Arthur Eichengrün
Основа аспирина-салициловая кислота ,была известна еще задолго до изобретения аспирина своим болеутоляющим свойством. Ещё в 1875 году салициловая кислота начала выпускаться в виде лекарства. Но тот препарат обладал 2 побочными действиями: непереносимым на вкус и довольно серьезно влиял на здоровье желудка.Путём работы над химическими свойствами салициловой кислоты, немецким химикам удалось искоренить побочные эффекты и улучшить свойства препарата.Именно благодаря двум этим немцам , аспирин стал действительно народным медицинским препаратом.
Изобретатели надеялись выпустить в свет аспирин , как надежный и качественный болеутоляющий препарат. Но со временем лекарство показало и другие не менее заслуживающие внимания свойства. Даже когда ученых не стало, аспирин продолжал открывать все новые и новые показания к применению.
В год на тему аспирин выходят не менее 3000 научных статей.
Аспирин знают все, что и понятно - в этом году (1997) исполняется сто лет со дня его открытия. Поначалу препарат использовали только как средство от болей в суставах. Затем открыли его жаропонижающие и противовоспалительные свойства. А сегодня известно, что аспирин еще и препятствует образованию тромбов, способствует , то есть хорош для профилактики и лечения инфарктов и инсультов. Ученые и сегодня, то и дело находят у этого лекарства какие-то новые свойства, потому что исследования аспирина не прекращаются.
Кто и когда открыл аспирин?
Основа аспирина - ацетилсалициловая кислота. Впервые получил ее в химически чистом и стабильном виде в 1897 году молодой химик Феликс Гоффман, работавший в фирме «Байер». Он искал препарат, который мог бы помочь его отцу, страдавшему от болей в суставах. Путь поиска Гофману подсказал врач: его отец не мог принимать назначенный ему салицилат натрия, поскольку тот вызывал сильное раздражение слизистой желудка. Уже через два года название «аспирин» было зарегистрировано как товарный знак нового лекарства в патентном ведомстве в Берлине. Оно представляет собой сокращенное название ацетилсалициловой кислоты: префикс «а» - это ацетильная группа, присоединенная к салициловой кислоте, корень «спир» указывает на Spirsaure - «спирейную кислоту» (это салициловая кислота, которая в виде эфиров присутствует в некоторых растениях, например в цветках спиреи), а окончание «ин» в то время часто использовали в названиях лекарств.
Химический состав
В молекуле ацетилсалициловой кислоты (аспирина) заключено как бы два вещества: салициловая и уксусная кислоты. Если хранить аспирин даже при комнатной температуре, он под действием влаги разлагается на свои составляющие:
ацетилсалициловая кислота (АСК)
салициловая кислота + уксусная кислота
Поэтому в порошке или таблетке аспирина наряду с ацетилсалициловой кислотой всегда есть немного свободных салициловой и уксусной кислот. Со временем их постепенно становится больше, а ацетилсалициловой кислоты - соответственно меньше. Именно от этого зависит срок годности препарата, который всегда указан на упаковке.
Мы принимаем таблетку
Ацетилсалициловая кислота попадает в желудок и затем в двенадцатиперстную кишку. Желудочный сок на нее не действует: аспирин хорошо растворяется в щелочах, а в кислотах - плохо. Из двенадцатиперстной кишки он всасывается в кровь, и именно там начинаются его основные превращения. Сначала высвобождается салициловая кислота. По мере продвижения к печени, а затем к почкам количество и салициловой, и ацетилсалициловой кислот убывает, а их водорастворимых производных (метаболитов) - возрастает. По кровеносным сосудам они попадают в печень, сердце, мозг и, завершая свое путешествие по организму, оказываются в почках, откуда выводятся вместе с мочой. К этому времени от ацетилсалициловой кислоты остается всего 0,5%, остальное - ее метаболиты. Они-то и оказывают лечебное действие на организм. Напомним, что таких лечебных эффектов четыре: аспирин предотвращает образование тромбов, обладает противовоспалительным, и болеутоляющим действием.
Как аспирин предотвращает образование тромба
Тромб образуется там, где повреждены стенки кровеносного сосуда. Здесь обнажаются волокна, которые скрепляют между собой клетки (они состоят из белка коллагена). На них задерживаются тромбоциты крови, которые выделяют вещество, усиливающее процесс их слипания и сужающее сосуд, - тромбоксан. Обычно действию тромбоксана в здоровом организме противостоит другое вещество - простациклин: он, наоборот, препятствует слипанию тромбоцитов и расширяет сосуды. Когда же сосуд поврежден, равновесие между простациклином и тромбоксаном сдвигается - простациклин перестает вырабатываться, а тромбоксан производится в избытке. Комок слипшихся тромбоцитов растет, в него вплетаются эритроциты, и вот уже образовался тромб. Если сосуды сужены или на их стенках есть склеротические холестериновые бляшки, сосуд быстро закупоривается. Та часть органа, которую он обслуживает, недополучает питательные вещества и кислород. В дальнейшем это может стать причиной инфаркта или инсульта.
Но вот у организма появляется невидимый помощник - аспирин
. Салициловая и уксусная кислоты связывают ферменты крови (гистамин, серотонин, кинин) и вещества, ответственные за образование тромбоксана. Получаются метаболиты, которые легко и быстро выводятся из организма. Синтез же простациклина в клетках сосудов возобновляется. Тромб перестает расти, сосуд расширяется «Обезвреженные» аспирином тромбоциты восстановят свою способность слипаться только через 7-8 дней. Правда, за это время из костного мозга могут поступать в кровь их новые активные партии, поэтому аспирин назначают не однократно, а курсами.
Жаропонижающие свойства аспирина
Поскольку аспирин расширяет сосуды, в том числе и кожные, то выделяемое организмом тепло отводится более интенсивно - температура падает. Одновременно аспирин действует на терморегулирующие центры мозга, которые дают сигнал снизить температуру.
Противовоспалительное и действие аспирина
Активно вмешивается аспирин и в воспалительные процессы в организме. Он препятствует выбросу в кровь различных медиаторов воспаления, а также веществ, вызывающих болевые ощущения. Одновременно аспирин усиливает синтез гистамина - гормона, который расширяет сосуды и вызывает приток лейкоцитов к месту воспаления. Кроме того, он укрепляет стенки мелких кровеносных сосудов и уменьшает их проницаемость. Все это вместе и дает противовоспалительный и анальгезирующий эффект.
А чем все-таки плох аспирин?
Несмотря на все положительные свойства аспирина, считать его совершенно безопасным лекарством нельзя: это довольно агрессивное средство.
Во-первых, конечно, не надо принимать просроченный препарат - свободная салициловая кислота может вызвать сильное раздражение слизистых желудка и двенадцатиперстной кишки. Более того, людям, страдающим заболеваниями этих органов, надо принимать аспирин только по предписанию врача, после еды и запивать его не водой, а молоком. Также очень осторожны должны быть люди, страдающие бронхиальной астмой, аллергическими заболеваниями, болезнями почек и печени.
Есть данные, что с приемом больших доз салицилатов в первые три месяца беременности связан повышенный риск развития уродств у ребенка: волчьей пасти, пороков сердца. Правда, при обычных дозах этот риск, по-видимому, невелик. Принимать же аспирин в последние три месяца перед родами однозначно нежелательно - это может ослабить родовые схватки, удлинить период беременности, вызвать длительное кровотечение
Детям нужно давать аспирин с особой осторожностью, и если у них вдруг появляется сильная рвота, надо тут же обратиться к врачу. Это может быть проявлением синдрома Рейе - редко встречающейся, но опасной болезни.
Как всякое активное вещество, аспирин может взаимодействовать с другими лекарствами: действие одних он усиливает, других - ослабляет. Поэтому пусть вас не расслабляет убаюкивающая реклама - перед тем, как принимать любое, даже, как вам кажется, самое безобидное лекарство, посоветуйтесь с врачом.
Несмотря на эти побочные эффекты аспирина, ему прочат весьма радужное будущее. Сейчас ученые ищут добавки, которые могли бы ослабить эти эффекты. Специалисты считают, что другие препараты для лечения тех же недугов не вытеснят аспирин, а наоборот - он найдет новые области применения.
Новые свойства аспирина
Последние десять лет аспирином интересуются онкологи. В 1988 г. зпидемиологи обратили внимание на то, что у людей, регулярно принимающих аспирин как противовоспалительное средство, реже встречается рак кишечника и некоторые другие виды опухолей. Риск снижается на 50% - такого результата не дают и специальные противоопухолевые препараты. В Центре по исследованию рака в Гейдельберге группа ученых под руководством профессора Ф. Маркса вплотную занялась исследованием антираковых свойств аспирина. За прошедшие годы им удалось кое-что узнать. Оказалось, что аспирин блокирует синтез ферментов, вырабатывающих простагландины. Простагландины, если они в избытке, повреждают ДНК, из-за чего становится возможным злокачественное перерождение клетки. А синтезом простагландинов в опухолевых клетках занимается фермент простагландинсинте-таза-2 - вот его-то и выключает аспирин, прерывая зловещую цепь событий.
Ученые, однако, считают, что не стоит переоценивать успех применения аспирина в онкологии. Во-первых, как уже говорилось, аспирин вызывает побочные эффекты, и во-вторых, после прекращения его приема опухоль вновь может начать расти. Поэтому сейчас исследователи заняты поиском лекарств, способных, подобно аспирину, блокировать фермент, но обладающих более длительным действием и лишенных недостатков аспирина.
А аспирин продолжает расширять поле своего действия.
Недавние исследования, проведенные на кафедре нервных болезней Московской медицинской академии им. Сеченова под руководством профессора Вейна, показали, что аспирин влияет на центральную нервную систему, в частности, на головной мозг.
Ученые обнаружили, что аспирин улучшает сон человека - ускоряет засыпание и делает медленный сон более глубоким. Более того, его можно применять для лечения одного из застарелых врагов человечества - . Исследователи периодически записывали медленные потенциалы мозга больных и заметили, что после окончания приступа амплитуда этих потенциалов медленно возрастает до самого начала следующего приступа. У больных же, получавших аспирин, медленные потенциалы практически оставались в норме или увеличивались незначительно - и приступы у них были реже и слабее. Ученым стало ясно, что аспирин меняет возбудимость мозга. Эти результаты дали мощный толчок дальнейшим исследованиям природы и поиску других лекарств, оказывающих аналогичное действие.
Таблетки, порошки, шипучка...
Только на российском рынке сегодня зарегистрировано 148 лекарственных форм, содержащих ацетилсалициловую кислоту, причем 57 из них имеют одинаковый состав. Даже отечественная ацетилсалициловая кислота может скрываться под разными названиями: аспиватрин, аспитрин, аспирин. Названия импортных препаратов зачастую и вовсе никак не ассоциируются с их истинным происхождением: «колфарит», «майлайт», «микристин» и т. д.. Завозят нам все это многообразие из 20 стран, но самый крупный поставщик - Германия.
Помимо чистого аспирина выпускают еще 12 составов, содержащих аспирин с добавками, которые придают препарату дополнительные свойства. Это, например, аспирин с лимонной кислотой и гидрокарбонатом натрия - препараты «Алка-зельцер», «Алка-прим». Когда лимонная кислота реагирует с гидрокарбонатом натрия, то есть с содой, выделяется углекислый газ - получается «шипучка».
Часто к ацетилсалициловой кислоте добавляют витамин С. Никаких неожиданных новых свойств препарату это не придает - витамин действует вполне независимо, оказывая свое обычное общеукрепляющее действие.
«Цитрамон П» (ацетилсалициловая кислота + кофеин + парацетамол + какао) можно также найти и под другими названиями («цитрапар», «алгон» «алгомин»). Именно эти комбинированные препараты лучше принимать от головной боли. Однако даже одинаковые по химическому составу лекарства могут различаться по своему действию в зависимости от того, в каком виде их принимать. Разные фармацевтические компании предлагают аспирин в виде таблеток, порошка, капсул, шипучего гранулята, таблеток растворимых, диспергируемых и шипучих, таблеток с кишечнорастворимой оболочкой и даже жевательных.
Обычные (нерастворимые) таблетки ацетилсалициловой кислоты - не самая лучшая ее форма, поскольку они камнем ложатся в желудке и разъедают его слизистую. Если приходится пить аспирин ежедневно (как противовоспалительное средство или для разжижения крови), то лучше использовать таблетки растворимые, диспергируемые или с кишечнорастворимой оболочкой.
Степень дисперсности тоже может очень заметно изменять характер действия препарата. Студентам - будущим фармацевтам - часто приводят пример того, как измельчение одного из используемых в медицинской практике препаратов в десять раз делает его токсичным для организма К счастью, к аспирину это не относится, в этом случае лозунг должен быть «Чем мельче, тем лучше». Поэтому когда нужен быстрый эффект (при простудах для снижения температуры, от головной боли), специалисты рекомендуют использовать шипучие таблетки. К сожалению, если обычную, нерастворимую и не диспергированную, таблетку аспирина истолочь дома в ступке, нужной дисперсности, а значит, необходимой безопасности для желудка, все равно добиться не удастся...
Ф. Байбуртский, Т. Зимина
Авторы благодарят за предоставленную информацию сотрудников Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова Т.А.Бабаян (кафедра фармацевтической химии) и Н.А.Фоменко (кафедра неорганической химии).
По материалам журнала «Химия и жизнь» №12 за 1997 год
