Эта система представлена скоплениями лимфоцитов в слизистых оболочках желудочно-кишечного тракта, бронхов, мочеполовых путей, выводных протоков молочных и слюнных желез. Лимфоциты могут формировать одиночные или групповые лимфоидные узелки (миндалины, червеобразный отросток, групповые лимфатические узелки или пейеровы бляшки кишки). Лимфатические узелки осуществляют локальную иммунную защиту названных органов.

Общими для всех этих участков являются расположение лимфоцитов в рыхлой волокнистой соединительной ткани оболочек, покрытых эпителием, образование антител, относящихся к IgA. В образовании IgA участвуют стимулированные антигенами В-лимфоциты и их потомки плазматические клетки. А также эпителиоциты оболочек, вырабатывающие секреторный компонент IgAs. Сборка молекулы иммуноглобулина происходит в слизи на поверхности эпителиоцитов, где они обеспечивают местную антибактериальную и противовирусную защиту. Располагающиеся в узелках Т-лимфоциты осуществляют реакции клеточного иммунитета и регулируют деятельность В-лимфоцитов.

Единую (диффузную) иммунную систему слизистых оболочек в англоязычной литературе обозначают аббревиатурой MALT – mucous associated lymphatic tissue.

74. Характеристика эндокринной системы. Особенности строения эндокрин желез. Эпифиз. Строение, функции.

Эндокринная регуляция является одним из нескольких видов регуляторных воздействий , среди которых выделяют:

· аутокринную регуляцию (в пределах одной клетки или клеток одного типа);

· паракринную регуляцию (короткодистантную, - на соседние клетки);

· эндокринную (опосредованную гормонами, циркулирующими в крови);

· нервную регуляцию.

Наряду с термином "эндокринная регуляция", часто используют термин "нейро-гуморальная регуляция", подчеркивая тесную взаимосвязь нервной и эндокринной систем.

Общим для нервных и эндокринных клеток является выработка гуморальных регулирующих факторов. Эндокринные клетки синтезируют гормоны и выделяют их в кровь, а нейроны синтезируют нейромедиаторы (большинство из которых является нейроаминами): норадреналин, серотинин и другие, выделяющиеся в синаптические щели. В гипоталамусе находятся секреторные нейроны, совмещающие свойства нервных и эндокринных клеток. Они обладают способностью образовывать как нейроамины, так и олигопептидные гормоны. Выработка гормонов эндокринными органами регулируется нервной системой.

Классификация эндокринных структур

· I. Центральные регуляторные образования эндокринной системы:

o гипоталамус (нейросекреторные ядра);

o гипофиз (аденогипофиз и нейрогипофиз);

· II. Периферические эндокринные железы:

o щитовидная железа;

o околощитовидные железы;

o надпочечники (корковое и мозговое вещество).

· III. Органы, объединяющие эндокринные и неэндокринные функции:

o гонады (половые железы - семенники и яичники);

o плацента;

o поджелудочная железа.

· IV. Одиночные гормонпродуцирующие клетки, апудоциты.

Как в любой системе, центральные и периферические ее звенья имеют прямые и обратные связи. Гормоны, вырабатываемые в периферических эндокринных образованиях, могут оказывать регулирующее влияние на деятельность центральных звеньев.

Одной из особенностей строения эндокринных органов является обилие в них сосудов, особенно гемокапилляров синусоидного типа и лимфокапилляров, в которые поступают секретируемые гормоны.

Эпифиз

Эпифиз - верхний придаток головного мозга, или шишковидное тело (corpus pineale), участвует в регуляции циклических процессов в организме.

Эпифиз развивается как выпячивание крыши III желудочка промежуточного мозга. Максимального развития эпифиз достигает у детей до 7 лет.

Строение эпифиза

Снаружи эпифиз окружен тонкой соединительнотканной капсулой, от которой отходят разветвляющиеся перегородки внутрь железы, образующие ее строму и разделяющие ее паренхиму на дольки. У взрослых в строме выявляются плотные слоистые образования - эпифизарные конкреции, или мозговой песок.

В паренхиме различают клетки двух типов - секретообразующие пинеалоциты и поддерживающие глиальные , или интерстициальные клетки. Пинеалоциты располагаются в центральной части долек. Они несколько крупнее опорных нейроглиальных клеток. От тела пинеалоцита отходят длинные отростки, ветвящиеся наподобие дендритов, которые переплетаются с отростками глиальных клеток. Отростки пинеалоцитов направляются к фенестрированным капиллярам и контактируют с ними. Среди пинеалоцитов различают светлые и темные клетки.

Глиальные клетки преобладают на периферии долек. Их отростки направляются к междольковым соединительнотканным перегородкам, образуя своего рода краевую кайму дольки. Эти клетки выполняют, в основном, опорную функцию.

Гормоны эпифиза:

Мелатонин - гормон фотопериодичности, - выделяется преимущественно ночью, т.к. его выделение угнетается импульсами, поступающими из сетчатки глаза. Мелатонин синтезируется пинеалоцитами из серотонина, он угнетает секрецию гонадолиберина гипоталамусом и гонадотропинов передней доли гипофиза. При нарушении функции эпифиза в детском возрасте наблюдается преждевременное половое созревание.

Кроме мелатонина ингибирующее влияние на половые функции обусловливается и другими гормонами эпифиза - аргинин-вазотоцином, антигонадотропином.

Адреногломерулотропин эпифиза стимулирует образование альдостерона в надпочечниках.

Пинеалоциты продуцируют несколько десятков регуляторных пептидов. Из них наиболее важны аргинин-вазотоцин, тиролиберин, люлиберин и даже тиротропин.

Образование олигопептидных гормонов совместно с нейроаминами (серотонин и мелатонин) демонстрирует принадлежность пинеалоцитов эпифиза к APUD-системе.

У человека эпифиз достигает максимального развития к 5-6 годам жизни, после чего, несмотря на продолжающееся функционирование, начинается его возрастная инволюция. Некоторое количество пинеалоцитов претерпевает атрофию, а строма разрастается, и в ней увеличивается отложение конкреций - фосфатных и карбонатных солей в виде слоистых шариков - т.н. мозговой песок.

75. Гипофиз. Строение, функции. Связь гипофиза и гипоталамуса.

Гипофиз

Гипофиз - нижний придаток головного мозга, - также является центральным органом эндокринной системы. Он регулирует активность ряда желез внутренней секреции и служит местом выделения гипоталамических гормонов (вазопрессина и окситоцина).

Гипофиз состоит из двух частей, различных по происхождению, строению и функции: аденогипофиза и нейрогипофиза.

В аденогипофизе различают переднюю долю, промежуточную долю и туберальную часть. Аденогипофиз развивается из гипофизарного кармана выстилки верхней части ротовой полости. Гормонопродуцирующие клетки аденогипофиза являются эпителиальными и имеют эктодермальное происхождение (из эпителия ротовой бухты).

В нейрогипофизе различают заднюю долю, стебель и воронку. Нейрогипофиз образуется как выпячивание промежуточного мозга, т.е. имеет нейроэктодермальное происхождение.

Гипофиз покрыт капсулой из плотной волокнистой ткани. Его строма представлена очень тонкими прослойками соединительной ткани, связанными с сетью ретикулярных волокон, которая в аденогипофизе окружает тяжи эпителиальных клеток и мелкие сосуды.

Передняя доля гипофиза образована разветвленными эпителиальными тяжами - трабекулами, формирующими сравнительно густую сеть. Промежутки между трабекулами заполнены рыхлой волокнистой соединительной тканью и синусоидными капиллярами, оплетающими трабекулы.

Эндокриноциты, располагающиеся по периферии трабекул, содержат в своей цитоплазме секреторные гранулы, которые интенсивно воспринимают красители. Это хромофильные эндокриноциты. Другие клетки, занимающие середину трабекулы, имеют нечеткие границы, и их цитоплазма окрашивается слабо, - это хромофобные эндокриноциты.

Хромофильные эндокриноциты подразделяются на ацидофильные и базофильные соответственно окрашиванию их секреторных гранул.

Ацидофильные эндокриноциты представлены двумя типами клеток.

Первый тип ацидофильных клеток - соматотропы - вырабатывают соматотропный гормон (СТГ), или гормон роста; действие этого гормона опосредовано особыми белками - соматомединами.

Второй тип ацидофильных клеток - лактотропы - вырабатывают лактотропный гормон (ЛТГ), или пролактин, который стимулирует развитие молочных желез и лактацию.

Базофильные клетки аденогипофиза представлены треми типами клеток (гонадотропами, тиротропами и кортикотропами).

Первый тип базофильных клеток - гонадотропы - вырабатывают два гонадотропных гормона - фолликулостимулирующий и лютеинизирующий:

· фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) стимулирует рост фолликулов яичника и сперматогенез;

· лютеинизирующий гормон (ЛГ) способствует секреции женских и мужских половых гормонов и формирование желтого тела.

Второй тип базофильных клеток - тиротропы - вырабатывают тиреотропный гормон (ТТГ), стимулирующий активность щитовидной железы.

Третий тип базофильных клеток - кортикотропы - вырабатывают адренокортикотропный гормон (АКТГ), который стимулирует активность коры надпочечников.

Большинство клеток аденогипофиза - хромофобные. В отличие от описанных хромофильных клеток, хромофобные слабо воспринимает красители и не содержат отчетливых секреторных гранул.

Хромофобные клетки разнородны, к ним относятся:

· хромофильные клетки - после выведения гранул секрета;

· малодифференцированные камбиальные элементы;

· т.н. фолликулярно-звездчатые клетки.

Средняя (промежуточная) доля гипофиза представлена узкой полоской эпителия. Эндокриноциты промежуточной доли способны вырабатывать меланоцитостимулирующий гормон (МСГ), а также липотропный гормон (ЛПГ), усиливающий метаболизм липидов.

Для осуществления специфической функ­ции надзора за генетическим постоянством внутренней среды, сохранения биологичес­кой и видовой индивидуальности в организме человека существует иммунная система . Эта система достаточно древняя, ее зачатки обна­ружены еще у круглоротых.

Принцип действия иммунной системы ос­нован на распознавании «свой-чужой», а также постоянной рециркуляции, воспроизводстве и взаимодействии ее клеточных элементов.

Структурно-функциональные элементы иммунной системы

Иммунная система - это специализирован­ная, анатомически обособленная лимфоидная ткань.

Она разбросана по всему организму в виде различных лимфоидных образований и отдельных клеток. Суммарная масса этой ткани составляет 1-2 % от массы тела.

А натомо-физиологический принцип устройства иммунной системы - органно-циркуляторный.

В ана­ томическом плане иммунная система под­ разделена на центральные и периферические органы.

К центральным органам иммунитета относятся

костный мозг

тимус (вилочковая железа),

Периферические органы:

 Инкапсулированные органы : селезёнка, лимфатические узлы.

 Неинкапсулированная лимфоидная ткань .

 Лимфоидная ткань слизистых оболочек (MALT - Mucosal–Аssociated Lymphoid Tissue). В том числе:

 Лимфоидная ткань, ассоциированная с ЖКТ (GALT - Gut–Associated Lymphoid Tissue) - миндалины, аппендикс, пейеровы бляшки, а также субпопуляция внутриэпителиальных лимфоцитов слизистой оболочки ЖКТ.

 Лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхами и бронхиолами (BALT - Bronchus–Associated Lymphoid Tissue), а также внутриэпителиальные лимфоциты слизистой оболочки дыхательной системы.

 Лимфоидная ткань, ассоциированная с женскими половыми путями (VALT - Vulvovaginal–Associated Lymphoid Tissue), а также внутриэпителиальные лимфоциты их слизистой оболочки.

 Лимфоидная ткань, ассоциированная с носоглоткой (NALT - Nose–Associated Lymphoid Tissue), а также внутриэпителиальные лимфоциты её слизистой оболочки.

 Субпопуляции лимфоцитов печени, которые в качестве лимфоидного барьера «обслуживают» кровь воротной вены, несущей все всосавшиеся в кишечнике вещества.

 Лимфоидная подсистема кожи (SALT – Skin-Associated Lymphoid Tissue) диссеминированные внутриэпителиальные лимфоциты и региональные лимфатические узлы и сосуды лимфодренажа.

 Лимфоидная подсистема мозга, включающая различные субпопуляции лимфоцитов и других иммуноцитов.

 Периферическая кровь - транспортно–коммуникационный компонент иммунной системы.

Таким образом, вполне оправдано выделение локальных иммунных подсистем слизистых оболочек, также как и мозга, печени, кожи и других тканей.

В каждой ткани популяции лимфоцитов и других иммуноцитов имеют свои особенности. Более того, миграция лимфоцитов в определённую ткань зависит от экспрессии на мембране так называемого homing–Рц (home - дом, место «прописки» лимфоцита).

С функциональной точки зрения можно вы­делить следующие органы иммунной системы:

воспроизводства и селекции клеток им­мунной системы (костный мозг, тимус);

контроля внешней среды или экзогенной интервенции (лимфоидные системы кожи и слизистых);

контроля генетического постоянства внутренней среды (селезенка, лимфатические узлы, печень, кровь, лимфа).

Основными функциональными клетками являются 1) лимфоциты . Их число в организме достигает 10 12 . Кроме лимфоцитов, к числу функциональных клеток в составе лимфоидной ткани относят

2) мононуклеарные и гранулярные лейкоциты, тучные и дендритные клетки . Часть клеток сосредоточена в отдельных органах им­мунной системы, другие - свободно перемеща­ются по всему организму.

РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2008, том 2(11), № 1, с. 3-19

КЛЕТОЧНЫЕ ОСНОВЫ МУКОЗАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА

© 2008 г. А.А. Ярилин

Институт иммунологии ФМБА, Москва, Россия Поступил: 04.12.07 г. Принят: 18.12.07 г.

Рассмотрены структура и общие закономерности функционирования мукозального отдела иммунной системы. Представлены данные об отделах иммунной системы, ассоциированной со слизистыми оболочками (МАЛТ), особенностях эпителиальных и лимфоидных клеток, структуре лимфоидной ткани слизистых оболочек. Прослежены основные этапы развития иммунного ответа в слизистых оболочках, включающего транспортировку дендритными клетками антигена в лимфатические узлы, реализацию центрального звена иммунного ответа и последующую миграцию эффекторных клеток в слизистые, обусловленную экспрессией необходимых для этого молекул адгезии и рецепторов для хемокинов, продуцируемых в слизистых оболочках. Охарактеризованы особенности эффекторной фазы мукозального иммунитета - преобладание цитотоксического и ^2-зависимого гуморального иммунного ответа с преобладающим синтезом IgA-антител, секретируемых в просвет трактов. Рассмотрены особенности вторичного ответа в слизистых оболочках, обусловленного высоким содержанием клеток памяти, активируемых местными антигенпрезентирующими клетками. Изложено представление о слизистых оболочках как основном месте «ознакомления» организма с чужеродными антигенами, в котором делается выбор между развитием иммунного ответа или анергии к этим антигенам и формируется фонд клеток памяти к антигенам окружения.

Ключевые слова: мукозальный иммунитет, Пейеровы бляшки, М-клетки

ВВЕДЕНИЕ

Слизистые оболочки являются основной зоной контакта организма с антигенами окружения. Вопреки традиционным представлениям оказалось, что чужеродные субстанции попадают в организм не только вследствие нарушения барьеров, но и в результате активного транспорта, осуществляемого специализированными клетками слизистых оболочек. Это придает новый смысл давнему убеждению, что слизистые оболочки представляют собой отнюдь не пассивный барьер и что они в полной мере должны рассматриваться как активная часть иммунной системы. Учение об иммунитете слизистых оболочек еще находится в процессе формирования, но уже сейчас «мукозальная иммунология» требует пересмотра традиционных представлений о структуре и функционировании иммунной системы, основанных на изучении «классических» лимфоидных органов, таких, как лимфатические узлы и селезенка. Этот процесс «встраивания» знаний о мукозальном иммунитете в иммунологию ин-

следние годы, о чем свидетельствуют многочисленные обзоры , в том числе на русском языке .

1. СТРОЕНИЕ И КЛЕТОЧНЫЙ СОСТАВ МУКОЗАЛЬНОГО ОТДЕЛА ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

К мукозальному отделу иммунной системы относят иммунологически значимые структуры, которые включают эпителиальный слой слизистых оболочек и субэпителиальное пространство - собственную пластину (lamina propria), содержащие свободные лимфоциты и структурированную лимфоидную ткань нескольких разновидностей, а также лимфатические узлы, дренирующие эти тканевые сегменты. Перечисленные структуры образуют морфофункциональную единицу муко-зального отдела иммунной системы (рис. 1). Комплекс таких участков барьерных тканей, обязательно содержащих структурированные лимфоидные образования, объединяет понятие «лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми» - МАЛТ (MALT - от mucosa-associated lymphoid tissue). МАЛТ имеет представительство в кишечнике (GALT - gut-associated lymphoid tissue), носоглотке (NALT - nasopharynx-associated lymphoid

тенсивно и успешно осуществляется в по-

Адрес: 115478 Москва, Каширское шоссе, 24, к. 2, Институт иммунологии. E-mail: ayarilin [email protected]

Эпителий

Региональные лимфоузлы

Рис. 1. Структура локального сегмента иммунной системы слизистых оболочек

tissue), бронхах (BALT - bronchus-associated lymphoid tissue), а также в конъюнктиве, евстахиевых и фаллопиевых трубах, протоках экзокринных желез - слюнных, слезных и т.д. , но отсутствует в урогенитальном тракте. Отделы МАЛТ, рассеянные в слизистых оболочках, взаимосвязаны благодаря единому происхождению иммуноцитов и рециркуляции лимфоидных клеток, что позволяет говорить о единой системе мукозального иммунитета (CMIS - Common mucosal immune system ). Помимо мукозального, в барьерных тканях выделяют несколько других ком-партментов - внутрисосудистый, интерсти-циальный, внутрипросветный, которые мы не будем рассматривать в данном обзоре.

1.1. Лимфоидные структуры слизистых оболочек

Известно несколько разновидностей лимфоидных структур слизистых оболочек - пейеровы бляшки и их аналоги в толстой кишке, миндалины, изолированные фолликулы, криптобляшки (criptopatches), аппендикс. Основой строения всех этих образований служит лимфоидный фолликул, окруженный Т-зоной, развитой в большей или меньшей степени. Со стороны просвета эти структуры выстланы фолликулярным эпителием. Отличие фолликулярного эпителия от окружающего цилиндрического эпителия состоит в отсутствии щеточной каймы и бокаловидных клеток, вырабатывающих слизь . Эпителиальные клетки слизистых оболочек даже в покоящемся состоянии выделяют бактерицидные пептиды (дефензины, кателицитины) и цитокины (например, трансформирующий фактор роста в - TGFP). Кроме того, они экс-

прессируют TL-рецепторы (TLR2, TLR3, TLR4), распознающие молекулярные структуры (паттерны), связанные с патогенами - РАМР. На их поверхности присутствуют рецепторы для ряда воспалительных цитокинов (IL-1, TNFa, интерферонов), молекулы МНС, молекулы адгезии (CD58, CD44, ICAM-1). Это обеспечивает возможность вовлечения эпи-телиоцитов в воспаление и иммунные процессы под влиянием патогенов.

Наиболее специфичным компонентом фолликулярного эпителия являются М-клетки (от англ. microfold) . Микроскладки, давшие название этим клеткам, заменяют им микроворсинки. М-клетки лишены слоя слизи, покрывающего другие эпителиальные клетки слизистых оболочек. Маркером М-клеток является рецептор типа I лектина улитки европейской (Ulex europeus) - UEAR1. Эти клетки покрывают значительную часть поверхности лимфоидных структур МАЛТ (около 10% поверхности пейеровых бляшек). Они имеют форму колокола, вогнутая часть которого обращена в сторону лимфоидных фолликулов (рис. 2). К М-клеткам непосредственно примыкает купол (dome - собор) лимфоидных структур - пространство, в котором находятся Т- и В-лимфоциты - преимущественно клетки памяти . Несколько глубже наряду с этими клетками присутствуют макрофаги и CD1^+ дендритные клетки трех разновидностей - CD11p + CD8-, CD11p-CD8+ и CD11P-CD8- . Основная особенность М-клеток состоит в способности активно транспортировать из просвета трактов в лим-фоидные структуры антигенный материал, включая микробные тела. Механизм транспорта пока неясен, но он не имеет отношения к МНС-зависимому процессингу антигенов антигенпрезентирующими клетками (хотя М-клетки экспрессируют молекулы МНС II класса ).

Среди перечисленных выше разновидностей лимфоидных образований МАЛТ пейе-ровы бляшки являются наиболее развитыми, приближающимися по степени комплексности, а также по строению и клеточному составу к лимфатическим узлам. У мышей они локализуются в тонком кишечнике (у мыши - 8-12 бляшек). Их основу составляет 5 - 7 фолликулов, содержащих зародышевые центры, которые отсутствуют только у стерильных животных . Т-зона, окружающая фолликулы, занимает меньшее пространство; соотношение Т/В в пейеровых бляшках составляет 0,2. В Т-зонах преобладают CD4+ Т-лимфоциты (соотношение CD4+/CD8+ равно 5) . В местах соприкосновения фолликулов и Т-зон имеются участки, занятые клетками обоих типов. Бляшки толстой кишки у мышей имеют сходное строение, но мельче, чем пейеровы бляшки и содержатся в меньшем количестве. У человека, наоборот, пейеровы бляшки в большем количестве содержатся в толстой, чем в тонкой кишке. Оба типа бляшек у человека развиваются на 14 неделе эмбрионального развития (у мышей - постнатально); их размер и клеточность возрастают после рождения . Развитие пейеровых бляшек (как и лимфатических узлов) определяется миграцией особых клеток - LTIC (Lymphoid tissue inducer cells), которые имеют фенотип CD4+CD45+CD8-CD3-, экспрессируют мембранный лимфотоксин ЦТа1Р2 и рецептор для IL-7 . Взаимодействие ЬТа1Р2 с LTP-ре-цептором стромальных клеток индуцирует способность последних секретировать хемо-кины, привлекающие Т- и В-клетки (CCL19, CCL21, CXCL13), а также IL-7, обеспечивающий их выживание.

Изолированные фолликулы близки по своему строению фолликулам других органов - лимфатических узлов, селезенки и пейеровых бляшек. В тонкой кишке мыши содержится 150 - 300 изолированных фолликулов; их размер в 15 раз меньше, чем пейеро-вых бляшек. В одной структуре этого типа может содержаться 1 - 2 фолликула. Т-зоны в них развиты слабо. Как и в фолликулах пейеровых бляшек в них всегда содержатся зародышевые центры (в отличие от фолликулов лимфатических узлов, в которых зародышевые центры появляются при условии вовлечения узла в иммунный ответ). В составе изолированных фолликулов преобладают В-клетки (70%), на долю Т-клеток приходится 10-13% (с отношением CD4+/CD8+, равным 3). Более 10% клеток составляют лимфоидные предше-

ственники (c-kit+IL-7R+), около 10% - CD11c+ дендритные клетки . Изолированные фолликулы отсутствуют у новорожденных и индуцируются в постнатальном периоде при участии микрофлоры .

Криптобляшки (criptopatches) - скопления лимфоидных клеток в lamina propria между криптами, описанные у мышей в 1996 г. ; у человека они не обнаружены. В тонком кишечнике их содержание выше (около 1500), чем в толстом. В каждой криптобляшке содержится до 1000 клеток. На периферии бляшки находятся дендритные клетки (20 - 30% от общего числа клеток), в центре - лимфоциты. Среди них лишь 2% приходится на зрелые Т- и В-клетки. Остальные лимфоидные клетки имеют фенотип юных клеток Т-ряда CD3-TCR-CD44 + c-kit+IL-7R+ . Предполагалось, что это - предшественники Т-лимфоци-тов, которые дифференцируются

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст . Статьи высылаются в формате НОВИЦКИЙ В.В., УРАЗОВА О.И., ЧУРИНА Е.Г. - 2013 г.

ЦИТОКИНОВАЯ РЕГУЛЯЦИЯ НА УРОВНЕ МУКОЗОАССОЦИИРОВАННОЙ ЛИМФОИДНОЙ ТКАНИ САЛИВАРНОЙ ЗОНЫ В ВОЗРАСТНОМ АСПЕКТЕ

АЛЬТМАН Д.Ш., АЛЬТМАН Э.Д., ДАВЫДОВА Е.В., ЗУРОЧКА А.В., ТЕПЛОВА С.Н. - 2011 г.

Дыхательная система имеет характерную местную иммунную систему – лимфоидную ткань бронхов или лимфоидную ткань, ассоциированную с бронхами (BALT). Она состоит из скоплений лимфоидной ткани в подслизистом слое. BALT вместе со слизистыми оболочками пищеварительной системы или лимфоидной тканью, ассоциированной с кишечником (GALT) составляет морфологическую и функциональную линию защиты или лимфоидную ткань, ассоциированную со слизистыми оболочками (MALT).

MALT является основным местом, где происходит образование T- и B-лимфоцитов. Последние имеют уникальную способность образовывать в MALT димерный (секреторный) иммуноглобулин sIgA — основной иммуноглобулин, обладающий антибактериальным и антивирусным действием. На его образование оказывают влияние секретируемые Th2-лимфоцитами интерлейкины IL-10, IL-5, IL-4 и секретируемый Th1-лимфоцитами интерлейкин IL-2.

Важной особенностью MALT является присутствие в соединительной ткани и слизистой оболочке неограниченного числа свободных лимфоцитов. Их подвижность является очень важным иммунологическим фактором. Они циркулируют между кровяным руслом и лимфатическими сосудами, а затем мигрируют по периферическим лимфоидным органам. Этот феномен назван хоминг-эффектом.

MALT является основным барьером между внешней средой и организмом. Это связано с тем, что в ней содержатся клетки и механизмы, обеспечивающие эффективную защиту.
На основании анализа функционирования этой крайне важной системы, в ней можно выделить структуры, индуцирующие иммунный ответ и исполнительные структуры.

Перечисленные органы и системы выстланы особым эпителием, состоящим из специальных клеток, обладающих способностью к фагоцитозу, называемых M-клетками (или микроскладчатыми клетками). Они обладают способностью поглощать, растворять и фрагментировать антиген, а затем «представлять» его лимфоидным клеткам. Стимулированные антигеном лимфоциты мигрируют по эфферентным путям и попадают в кровяное русло. На более поздней стадии с помощью интегриновых рецепторов слизистой они снова проникают через слизистые оболочки. Такая клеточная миграция имеет место во всех органах, покрытых этим эпителием, которые в целом образуют так называемую Общую иммунную систему слизистых оболочек. Стимулированные антигеном лимфоциты реагируют через исполнительные структуры.

Иммунный ответ на антиген, проникающий в организм через слизистый барьер, индуцирует изменения посредством многих механизмов. Эти механизмы включают в себя цитокины, которые синтезируются эндотелиальными клетками сосудов. Наиболее важный из них – это хемотаксический белок, стимулирующий моноциты (MCP-1) (хемотаксический белок моноцитов) и интерлейкин IL-8, активирующий нейтрофилы и T-лимфоциты, а также интерлейкин IL-1, являющийся предшественником медиаторов воспаления. Цитокины, так же, как и медиаторы воспаления, увеличивают инфильтрацию и выживание лимфоцитов в тканях.

В результате описанного феномена антигены (также и бактериальные), стимулируя локально лимфоидную ткань, вызывают генерализованный иммунный ответ всей системы MALT. Контакт лимфоцитов с антигеном, например, в слизистой оболочке кишечника, вследствие способности лимфоцитов к миграции обеспечивает выработку общего иммунитета слизистых оболочек и в других органах (например, в дыхательных путях, мочеполовой системе). Такой иммунитет основывается на интенсивной стимуляции неспецифического иммунного ответа и на выработке секреторных антител sIgA, которые, в том числе, играют защитную роль, препятствуя адгезии микроорганизмов к эпителию, вызывая опсонизацию и агглютинацию бактерий. Таким образом, феномен местной иммунизации приводит к выработке общего иммунитета. Больше всего это проявляется в слизистых оболочках органов, в которых происходит контакт с антигеном, и в органах, в которых имеются хорошо выраженные лимфоидные структуры (например, пейеровы бляшки тонкой кишки).

Таким образом, можно утверждать, что эффект местной стимуляции слизистых оболочек дыхательной или пищеварительной системы зависит от функционирования связи между BALT и GALT. Основой эффективности этой единой системы является усиленный неспецифический иммунный ответ на чужеродный антиген, непрерывная миграция клеток иммунной системы, особенно, предшественников плазматических клеток, в места, которые в данный момент подвергаются стимуляции антигенами, и выработка секреторного sIgA, защищающего слизистые оболочки от колонизации и распространения инфекции.

Поверхность слизистых оболочек является первоначальными входными воротами для большинства инфекционных агентов, среди которых важнейшее значение имеют респираторные и кишечные вирусы. Для борьбы с этими инфекциями иммунная система использует как неспецифические, так и специфические механизмы.

Кроме индукции системного иммунитета , индукция местного иммунитета играет важную роль в защите от патогенных вирусов, которые инфицируют или находятся на поверхности слизистых. Основную роль в предупреждении заболевания или в выздоровлении играют секреторные IgA. Специфическая профилактика вирусных инфекций, при которых важное значение имеет иммунитет слизистых, должна учитывать, что нейтрализующие IgA, присутствующие на слизистых, могут происходить из сыворотки крови путем транссудации или секретироваться клетками подслизистой ткани. Преимущественная стратегия должна основываться на индукции секреторных IgA на слизистой в местах репликации вируса.

Менее эффективно стимулировать образование сывороточных IgA в высоком титре с последующей транссудацией по градиенту в легких > чем в носоглотке > чем в кишечнике. Циркулирующие ВНА при высокой концентрации могут обеспечивать защиту нижнего отдела респираторного тракта, тогда как защита верхнего отдела респираторного тракта и нижнего отдела кишечника является, главным образом, функцией нейтрализующих секреторных IgA.

Секреторный IgA кишечника играет решающую роль в защите от полиомиелита. Парентеральная вакцинация только инактивированной вакциной оказывает несущественный эффект на выработку IgA в слизистых оболочках. Однако сильный IgA-ответ развивается у людей, предварительно иммунизированных орально - живой, а затем инактивированной вакцинами.

Иммунная система слизистых основана на лимфоидной ткани, связанной со слизистыми оболочками (MALT), включающей лимфоидные ткани кишечника (GALT), бронхов (BALT) и носоглотки (NALT), а также молочной, слюнных, слезных желез и мочеполовых органов. Лучше всего изучена система GALT, которая представлена организованными лимфоидными образованиями, включающими пейеровы бляшки, аппендикс, мезентериальные лимфоузлы и солитарные лимфоузлы. Пейеровы бляшки содержат зародышевые центры, представленные преимущественно В-клетками, продуцирующими IgA, и зоны, содержащие преимущественно Т-клетки. Другие системы MALT организованы подобным образом.

Вакцины против вирусов , инфицирующих слизистые оболочки и вызывающие местный иммунитет, имеют важное значение. Большинство вакцин вызывают не местный, а системный иммунитет при парентеральном введении. Однако некоторые адъювантные вакцины индуцируют локальный иммунитет после местного и системного применения.

В предотвращении инфицирования организма некоторыми вирусами, и особенно вирусами гриппа, важную роль играет индукция местного иммунитета и, прежде всего, синтез IgA-антител. Вместе с тем большинство вирусных вакцин - инактивированные и вводятся парентерально. Эти вакцины способны индуцировать системный иммунитет, однако почти или совсем не вызывают местный иммунитет в слизистой оболочке.

Специфическая профилактика желудочно-кишечных и респираторных инфекций требует знания механизмов местного иммунитета, обеспечивающих защиту слизистых оболочек от инфекционных агентов.

В начале прошлого века была сформулирована теория местного иммунитета , давшая первый импульс к использованию перорального способа иммунизации против брюшного тифа. В последующем были накоплены данные, свидетельствующие о важной роли факторов местной защиты при ряде вирусных инфекций, однако истинная природа этих процессов оставалась невыясненной. Возобновление интереса к указанной проблеме произошло в связи с открытием иммуноглобулина А и доказательством его секреции плазматическими клетками слизистой оболочки.

Эти фундаментальные исследования явились началом новой эры в развитии прикладной иммунологии и получили блестящее подтверждение и дальнейшее развитие. В частности, было установлено, что IgA - наиболее важный иммуноглобулин внешних секретов, главная биологическая функция которого состоит в защите слизистых оболочек от инфекционных агентов. Дальнейшие исследования подтвердили ведущую роль IgA в функционировании системы секреторного иммунитета.

Наиболее вероятный механизм нейтрализации вируса IgA заключается в предотвращении связи вируса с клетками-мишенями слизистой, хотя возможны другие механизмы нейтрализации вируса антителами. Этот процесс в значительной степени зависит от эпитопной специфичности, изотипности и концентрации антител и вируса, а также от типа клеток-мишеней. Существует альтернатива подобно другим антителам, IgA могут не препятствовать присоединению вируса к клеточным рецепторам, но могут подавлять проникновение его в клетку или репликацию, как это было установлено с вирусом гриппа. Механизм, который был недавно установлен, включает внутриклеточную нейтрализацию вируса в процессе прохождения промежуточного секреторного компонента IgA через эпителиальные клетки.

Это может быть результатом взаимодействия трансклеточных везикул , содержащих IgA, с везикулами, в которых размножается вирус. Если этот механизм внутриклеточной нейтрализации имеет место in vivo, то это означает, что IgA может способствовать не только защите от вирусной инфекции слизистых, но и прекращению ее.

Масштабы вакцинопрофилактики , учитывающей механизмы местного иммунитета достаточно велики. Это обусловлено тем, что инфекционные болезни пищеварительного и респираторного трактов новорожденных животных стали одной из главных проблем современной медицины и ветеринарии, решению которой придается большое значение.