В последние десятилетия XIX века были получены убедительные доказательства, что повышенная активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в кровяном русле и особенно в тканях играет важную роль в патогенезе не только реноваскулярной гипертензии и гипертонической болезни (ГБ), но и хронической сердечной недостаточности (ХСН) и диабетической нефропатии. По некоторым наблюдениям, высокая активность ренина и повышенные уровни ангиотензина II в плазме крови являются показателями неблагоприятного прогноза как у больных ГБ, так и у больных с ХСН. В частности, по расчетам M. Alderman и соавт., у больных ГБ с высокой активностью ренина в плазме крови риск развития инфаркта миокарда почти в 4 раза выше, чем у больных с низкой активностью ренина. E. Roig и соавт. показали, что у больных с ХСН, получавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), повышенные уровни другого маркера активации РАС - ангиотензина II - указывают на неблагоприятный прогноз.
До недавнего времени 3 класса лекарственных препаратов использовались для подавления повышенной активности РАС при ГБ - симпатолитики типа резерпина, агонисты центральных 2адренорецепторов и блокаторы bадренергических рецепторов.
В 1982 г. японские исследователи Y.Furukawa и соавт. показали, что производные имидазола могут действовать в качестве антагонистов прессорного действия ангиотензина II. В конце 80х - начале 90-х годов прошлого века были синтезированы лекарственные препараты, которые оказывает более селективное и более специфическое влияние на эффекты активации РАС. Это - блокаторы АТ-ангиотензиновых рецепторов 1-го типа, которые действуют как антагонисты ангиотензина II в отношении АТ1-рецепторов, опосредующих основные сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РАС.
Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обладают рядом важных преимуществ перед ингибиторами АПФ, которые делают перспективным их применение при лечении ГБ.
Вопервых, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов более эффективно, чем ИАПФ, подавляют сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РАС. Ведь в отличие от ИАПФ, которые воздействуют лишь на один из путей образования основного эффекторного пептида РАС - ангиотензина II, они действуют как антагонисты ангиотензина II вне зависимости от того, каким образом ангиотензин II образовался.
Вовторых, действие блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов более специфично, чем действие ИАПФ. Ведь в отличие от ИАПФ блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов не влияют на активность других нейрогуморальных систем, с которыми связывают такие характерные для ИАПФ побочные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек.
Первым блокатором АТ1-ангиотензиновых рецепторов, эффективным при приеме внутрь, является лозартан, который был синтезирован в 1988 г. В 90-е годы прошлого века были разработаны другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, которые отличаются от лозартана химической структурой, особенностями фармакокинетики и главное более длительным действием.

Механизмы действия и фармакологические эффекты блокаторов
АТ1-ангиотензиновых рецепторов
В основе антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов лежат несколько механизмов - один прямой и по меньшей мере два косвенных (опосредованных).
Прямой механизм антигипертензивного действия блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов связан с ослаблением эффектов ангиотензина II, которые опосредуются АТ1-ангиотензиновыми рецепторами. Блокируя АТ1-рецепторы, АТ1-ангиотензиновые блокаторы уменьшают вызываемую ангиотензином II артериальную вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают секрецию таких вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, как альдостерон, аргинин-вазопрессин, эндотелин-1 и норадреналин. При длительном применении блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов ослабляют пролиферативные эффекты ангиотензина II, а также альдостерона, аргинин-вазопрессина, эндотелина-1 и норадреналина в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а также фибробластов и мезангиальных клеток.
Косвенные механизмы фармакологических эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов связаны с реактивной гиперактивацией РАС в условиях блокады АТ1-рецепторов, которая ведет, в частности, к повышенному образованию ангиотензина II и ангиотензина-(1-7). Эти эффекторные пептиды РАС в условиях блокады АТ1-рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ2-, и АТХ-рецепторов. При АГ полезны по меньшей мере такие эффекты ангиотензина II и ангиотензина-(1-7), как артериальная вазодилатация, натрийурез, антипролиферативное действие, которые опосредуются АТ2- и АТХ -ангиотензиновыми рецепторами.
В почках благоприятными являются эффекты блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, связанные как с блокадой АТ1-рецепторов, так и со стимуляцией АТ2-рецепторов. Так, блокада АТ1-ангиотензиновых рецепторов в эфферентных (выносящих) артериолах почечных клубочков приводит к снижению в них гидравлического давления, а стимуляция АТ2-рецепторов в афферентных (приносящих) и эфферентных (выносящих) артериолах почечных клубочков сопровождается увеличением эффективного почечного плазмотока.
Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов способны проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических АТ1-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина в синаптическую щель по механизму положительной обратной связи.
Эта способность в значительной мере определяется липофильными свойствами АТ1-блокаторов. Так, например, более высоколипофильные АТ1-блокаторы кандеcартан и тельмиcартан легче проникают через гематоэнцефалический барьер, чем менее липофильные препараты типа лозартана и ирбеcартана. Благодаря способности проникать в головной мозг эти АТ1-блокаторы при системном введении могут ослаблять прессорное действие ангиотензина II, вводимого в желудочки головного мозга. Одновременно эти липофильные АТ1-блокаторы косвенным образом усиливают стимуляцию АТ2-ангиотензиновых рецепторов ангиотензином II, который в избытке образуется в головном мозге в условиях блокады АТ1-рецепторов. Предполагают, что стимуляция АТ2-рецепторов лежит в основе церебропротективного действия блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, которое проявляется в эксперименте в условиях ишемии.
Таким образом, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов оказывают разнообразные протективные эффекты - в отношении почек, сердца, головного мозга и сосудов. Эти органопротективные эффекты АТ1-блокаторов связаны как с блокадой АТ1-рецепторов, так и со стимуляцией АТ2-рецепторов и АТХ-рецепторов.

Особенности фармакокинетики кандесартана
По химической структуре кандесартана цилексетил так же, как и первый блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов лозартан, является бифениловым производным тетразола, однако он обладает более высокой липофильностью. Предполагают, что благодаря высокой липофильности кандесартан может легко проникать в ткани и ослаблять эффекты активации не только циркулирующей, но тканевых (локальных) РАС.
В отличие от лозартана кандесартана цилексетил является пролекарством. После приема внутрь кандесартана цилексетил (TCV-116) в крови практически не определяется, так как во время всасывания в желудочно-кишечном тракте в результате деэстерификации он почти полностью превращается в активный блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандесартан (CV-11974).
Кандесартан является высокоселективным и сильным блокатором АТ1-ангиотензиновых рецепторов длительного действия. Показатель АТ1-селективности у кандесартана составляет более 10 000:1, что больше, чем у лозартана (1 000:1), тельмисартана (3 000:1) и ирбесартана (>1 000:1).
Сродство кандесартана к АТ1-рецепторам примерно в 80 раз выше, чем у лозартана, в 10 раз выше, чем у активного метаболита ЕХР-3174, и в 250 раз выше, чем у кандесартана цилексетила.
По способности вытеснять ангиотензин II из связи с АТ1-рецепторами человека кандесартан также превосходит другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Сила вытеснения ангиотензина II у различных АТ1-блокаторов убывает в такой последовательности: кандесартан>ЕХР-3174>ирбесартан>лозартан .
Кандесартан прочно связывается с АТ1-рецепторами и медленно диссоциирует из связи с ними. Избыток ангиотензина II не может вытеснить кандесартан из связи с АТ1-рецепторами. Это дает основание предполагать, что кандесартан, как и вальсартан и ирбесартан, вызывает необратимую (непреодолимую) блокаду АТ1-рецепторов. Медленная диссоциация кандесартана из связи с рецепторами способствует его накоплению в среде и повторному связыванию с АТ1-рецепторами.
Прочностью связывания кандеcартана с АТ1-ангиотензиновыми рецепторами, его медленной диссоциацией из связи с ними и повторным связыванием объясняют, почему кандесартан оказывает более выраженное и более длительное антигипертензивное действие, чем лозартан, вальсартан и ирбесартан, которое сохраняется в течение 36-48 ч.
При приеме внутрь биодоступность кандесартана колеблется от 34 до 56%, составляя в среднем 42%. Биодоступность кандесартана не изменяется при совместном приеме с пищей и увеличивается (на 20%) в комбинации с гидрохлортиазидом. Плазменные концентрации кандесартана достигают максимума через 3-5 ч. после приема препарата внутрь. Более 99% кандесартана циркулирует в крови в связи с белками.
Период полужизни кандесартана в плазме крови составляет в среднем 9 ч. (от 8 до 13 ч.), что больше, чем у лозартана и его активного метаболита ЕХР-3174, а также чем у кандесартана цилексетила (3,5-4 ч.). У лиц пожилого возраста период полужизни кандесартана примерно в 2-3 раза больше, чем у молодых. Тем не менее кумуляции кандесартана у лиц пожилого возраста не происходит.
Из сосудистой стенки кандесартан элиминирует медленнее, чем из плазмы крови, что связано с его очень высокой липофильностью и прочностью связи с АТ1-рецепторами. Персистированием кандесартана в сосудистой стенке объясняется его более длительное антигипертензивное действие (более 24-36 ч.), чем то, что можно было бы ожидать, учитывая величину периода его полужизни в плазме крови.
Из организма кандесартан выводится преимущественно в неизмененном виде, большая часть (60-70%) через почки, а остальная (20-40%) - с желчью. Небольшая часть кандесартана инактивируется цитохромными ферментами печени цитохрома Р-450 (2С9), в результате чего образуется неактивный метаболит CV-15959, который выводится с мочой и желчью. Поэтому, в отличие от лозартана, фармакокинетика кандесартана при длительном его назначении не изменяется у большинства больных с циррозом печени, а также при совместном применении с индукторами или ингибиторами цитохромных печеночных ферментов. Лишь у больных с тяжелой печеночно-почечной недостаточностью начальную дозу кандесартана рекомендуется уменьшать наполовину (до 4 мг). При почечной недостаточности клиренс кандесартана замедляется, однако уменьшать дозу препарата необходимо лишь у больных с тяжелой почечной недостаточностью.

Побочные эффекты и переносимость кандеcартана
В нескольких плацебо-контролируемых исследованиях оценивалась переносимость кандесартана в дозе от 4 до 16 мг/сут. у больных ГБ . По сводным данным, касающимся 1724 больных с ГБ , общая частота неблагоприятных событий была одинаковой у больных, леченных кандесартаном (34,9%), и больных, получавших плацебо (33,5%). Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль (10% на кандесартане и 10% на плацебо), головокружение и слабость. Кашель, который является характерным побочным эффектом ИАПФ, с одинаковой частотой встречался у больных, леченных кандесартаном (1,6%), и больных, получавших плацебо (1,1%). Прекратить исследование из-за побочных эффектов пришлось у большего числа больных, получавших плацебо (2,6%), по сравнению с больными, леченными кандесартаном (2,4%). Частота отмены кандесартана не зависела от его дозы и составляла 1,6, 2,2 и 1,6% соответственно при назначении препарата в дозе 4, 8 и 16 мг/сут. Это указывает на то, что переносимость кандесартана несколько лучше, чем переносимость плацебо, что объясняется тем, что в отличие от плацебо он оказывает антигипертензивное действие.
В нескольких сравнительных исследованиях показано, что переносимость АТ1-блокаторов гораздо лучше, чем у антигипертензивных препаратов других классов, причем это касается низкой частоты возникновения не только кашля, но и других побочных эффектов. Например, в 12-недельном сравнительном исследовании продемонстрирована более низкая частота побочных эффектов у женщин с ГБ при лечении АТ1-блокатором кандесартаном, чем при лечении ИАПФ эналаприлом и диуретиком гидрохлортиазидом (табл. 1). В частности, кашель встречался при лечении кандесартаном и гидрохлортиазидом достоверно реже, чем при лечении эналаприлом (2 и 4% соответственно против 13%; p<0,001). Гиперурикемия чаще сочеталась с лечением гидрохлортиазидом (p<0,001).

Следовательно, у женщин с ГБ блокатор АТ1-рецепторов кандесартан по переносимости явно превосходит как ИАПФ эналаприл, так и тиазидный диуретик гидрохлортиазид. В частности, кашель при лечении кандесартаном встречается гораздо реже, чем при лечении ИАПФ эналаприлом и даже чем при лечении гидрохлортиазидом.
Важное клиническое значение имеет тот факт, что кандесартан, как и другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, при одинаковой антигипертензивной эффективности гораздо лучше переносятся, чем ИАПФ. Так, в плацебо-контролируемом исследовании при сравнении кандесартана и эналаприла не обнаружено существенных различий антигипертензивной эффективности препаратов, однако побочные эффекты при лечении кандесартаном встречались значительно реже, чем при лечении эналаприлом (11,3% против 23,5%), и недостоверно реже, чем при назначении плацебо (11,3% против 15,9%). Эналаприл пришлось отменить из-за кашля у 3,7% больных, но ни у одного из больных, получавших кандесартан.
При сравнении кандесартана и антагониста кальция амлодипина не обнаружено существенных различий ни в антигипертензивной эффективности, ни в частоте побочных эффектов.
Учитывая, что при лечении ИАПФ кашель чаще возникает у женщин, чем у мужчин, полученные данные дают основание предполагать, что у женщин для начальной терапии АГ, по-видимому, лучше использовать блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, а не ИАПФ или тиазидные диуретики.
Применение кандесартана, как и других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, может оказаться перспективным по тем же показаниям, по каким в настоящее время используют ИАПФ, а именно: ХСН, диабетическая нефропатия и недиабетические заболевания почек.
Опыт применения кандесартана при лечении ГБ
Наряду с превосходной переносимостью кандесартан, как и другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, обладает высокой антигипертензивной эффективностью. В крупных плацебо-контролируемых и сравнительных исследованиях показано, что у больных с мягкой и умеренной формами ГБ кандесартан в дозе от 4 до 16 мг/сут. при назначении в качестве монотерапии достоверно снижает систолическое артериальное давление (САД) и диастолическое АД (ДАД) - в среднем на 6-16,9/4-10,3 мм рт. ст. по сравнению с исходным уровнем.
Антигипертензивный эффект кандесартана проявляется после первой недели терапии и нарастает в последующую неделю. Примерно 2/3 полного антигипертензивного действия препарата достигается в течение 1-й недели терапии, 80 и 90% - после 2 и 4 нед. лечения соответственно.
В отличие от лозартана и некоторых других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов выраженность антигипертензивного действия кандесартана отчетливо зависит от дозы препарата. В одном исследовании показано, что с поправкой на эффект плацебо ДАД снижается в среднем на 4 мм рт. ст. через 24 ч. после приема кандесартана в дозе 4 мг/сут, на 6 мм рт. ст. после приема препарата в дозе 8 мг/сут. и на 7,8 мм рт. ст. в дозе 16 мг/сут.
Важным достоинством кандесартана является его способность при приеме 1 раз в день эффективно снижать АД на протяжении более 24 ч и предотвращать подъем АД в ранние утренние часы. При приеме кандесартана внутрь в суточной дозе 16 мг его антигипертензивный эффект сохраняется до 36-48 ч.
Как известно, для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного действия лекарственных препаратов в последние годы используют отношение остаточного (конечного) эффекта к наибольшему (пиковому) эффекту. Считается, что величина отношения остаточного эффекта к наибольшему (ОЭ/НЭ) для новых антигипертензивных препаратов должна быть не менее 50% (или 0,50). По мнению P. Meredith, в идеале величина отношения ОЭ/НЭ должна превышать 60%. Чем ближе величина отношения ОЭ/НЭ к 100% (или 1,00), тем равномернее антигипертензивное действие препарата в течение суток, а значит, меньше вариабельность АД, которая, как известно, является одним из факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
По сводным данным контролируемых исследований, средние значения отношения ОЭ/НЭ для ДАД у кандеcартана приближаются к 100%, что значительно больше, чем у лозартана (60-70%), вальcартана (65-70%), ирбесартана (55-77%) и эпросартана (70-90%).
Это указывает на то, что кандесартан обеспечивает более равномерное снижение АД на протяжении суток, чем лозартан и большинство других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов.
Кандесартан в одинаковой мере снижает АД у мужчин и женщин, больных среднего и пожилого возраста, а также независимо от наличия или отсутствия у больных сахарного диабета (СД) и ожирения. В суточной дозе 8-16 мг кандесартан обеспечивает хороший антигипертензивный эффект у 55-70% больных. Тиазидные диуретики и антагонисты кальция усиливают антигипертензивное действие кандесартана, как и других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов.
При длительном применении кандесартан вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) у больных с ГБ. Регрессия ГЛЖ сопровождается улучшением его диастолической функции.
В сравнительном рандомизированном исследовании CATCH показано, что блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандесартан и ИАПФ эналаприл в одинаковой мере вызывают регрессию ГЛЖ у больных ГБ. Это дает основание считать кандесартан препаратом первого ряда для длительного лечения ГБ у больных с ГЛЖ.
В начале нынешнего столетия завершено несколько крупных контролируемых исследований, которые дали однозначный ответ на вопрос, способны ли блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов затормозить возникновение СД типа 2. Наиболее убедительные доказательства антидиабетогенного действия блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов были получены в рандомизированных исследованиях ALPINE (2003 г.), SCOPE (2003 г.), и CHARM (2003 г.), в которых оценивались длительные эффекты кандесартана (табл. 2).

В небольшом 1-годичном рандомизированном исследовании ALPINE 392 больных ГБ (средний возраст 55 лет) получали либо кандесартан (± антагонист кальция фелодипин), либо гидрохлортиазид (± -адреноблокатор атенолол). Не было различий между группами в выраженности антигипертензивной терапии. Тем не менее 8 новых случаев СД развились в группе больных, получавших диуретик, но лишь 1 случай среди больных, получавших кандесартан (p=0,030). Метаболический синдром был диагностирован у 18 больных, получавших диуретик, но лишь у 5 больных, получавших кандесартан (p=0,007) (см. табл. 2).
Обнадеживающие результаты исследовании ALPINE были подтверждены данными, полученными в 2 крупных рандомизированных исследованиях SCOPE и CHARM. Например, в плацебоконтролируемом исследовании SCOPE у пожилых больных ГБ (средний возраст 76 лет) выявлено значительное, но статистически недостоверное снижение риска возникновения СД типа 2 (на 20%) при лечении кандесартаном (в дозе 8 мг/сут.) по сравнению с контрольной группой. Можно предположить, что это связано с тем, что назначалась относительно низкая доза кандесартана или же у пожилых больных антидиабетогенное действие кандесартана менее выражено. Это предположение согласуется с результатами плацебо-контролируемого исследования CHARM.
В крупной научно-исследовательской программе CHARM кандесартан сравнивали с плацебо у 7 599 больных с различными формами ХСН (средний возраст 66 лет). Кандесартан назначали в дозе до 32 мг/сут. Длительность наблюдения составляла более 3 лет. У больных без СД вероятность его возникновения в период наблюдения достоверно (на 22%) снизилась под влиянием лечения кандесартаном. Дальнейший анализ показал, что кандесартан поразному влиял на частоту новых случаев СД у различных категорий больных с ХСН, которые получали разную терапию.
Так, антидиабетогенное действие кандесартана не обнаруживалось в CHARM-Added, в котором кандесартан или плацебо добавляли к терапии ИАПФ. Это дает основание предполагать, что блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов и ИАПФ оказывают влияние на одни и те же патогенетические механизмы СД типа 2. А потому добавление кандесартана к ИАПФ не снижает вероятности развития новых случаев СД у больных с ХСН.
Иное дело - случаи, когда блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов назначаются больным, которые не получают ИАПФ. В таких случаях кандесартан проявляет свое антидиабетогенное действие, снижая вероятность развития СД на 21% в исследовании CHARM-Alternative и на 40% в исследовании CHARM-Preserved (см. табл. 2).
Представляют интерес результаты анализа влияния кандесартана на риск развития СД у больных с ХСН в научноисследовательской программе CHARM в зависимости от других факторов. Оказалось, что антидиабетогенное действие кандесартана ослабевает с возрастом и практически не обнаруживается у больных в возрасте 75 лет и старше. Кандесартан снижает вероятность развития СД у больных с ХСН II функционального класса (ФК), но не оказывает на него влияния у больных с ХСН III ФК. Возможно, это связано с тем, что больные с ХСН III ФК чаще получают ИАПФ и диуретики, которые ослабляют антидиабетогенное дйствие кандесартана.
Таким образом, имеются доказательства, что блокатор АТ1ангиотензиновых рецепторов кандесартан способен предотвращать развитие СД (и, возможно, его прогрессирование) и потому может считаться препаратом первого ряда для длительного лечения АГ у больных с метаболическим синдромом или СД.
Кандесартан оказывает благоприятное влияние на функцию почек, что убедительно продемонстрировано в экспериментальных исследованиях. Несмотря на снижение системного АД, почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации не снижаются или даже увеличиваются при лечении кандесартаном. У человека ренопротективное действие препарата наиболее выражено при диабетической нефропатии.
В рандомизированном исследовании CALM сравнивали почечные эффекты кандесартана и лизиноприла у 197 больных СД типа 2 с микроальбуминурией и АГ. В течение 12 нед. одна половина получала кандесартан (16 мг/сут.), а другая половина - лизиноприл (20 мг/сут). Через 12 нед. после рандомизации 1/3 больных, получавших кандесартан, был добавлен лизиноприл, а 1/3 больных, получавших лизиноприл, был добавлен кандесартан. В результате с 12-й по 24-ю неделю 1/3 больных получала кандесартан (n=66), другая треть - лизиноприл (n=64) и третья треть - комбинацию кандесартана и лизиноприла (n=67).
Не было существенных различий в антигипертензивном и антиальбуминурическом эффектах кандесартана и лизиноприла, назначаемых в качестве монотерапии. В то же время выявлена аддитивность антигипертензивного и антиальбуминурического эффектов кандесартана и лизиноприла у больных с диабетической нефропатией. Например, у больных, получавших комбинацию кандесартана и лизиноприла, ДАД снизилось в среднем на 16,3 мм рт. ст. против 10,4 мм рт. ст. и 10,7 мм рт. ст. в группах больных, получавших кандесартан и лизиноприл в качестве монотерапии. Среднее снижение экскреции альбуминов с мочой составило 50% после комбинированной терапии против 24 и 39% после монотерапии кандесартаном и лизиноприлом соответственно.
Полученные результаты указывают на одинаковую выраженность ренопротективных эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов и ИАПФ. Впервые у больных СД была продемонстрирована аддитивность гемодинамических и почечных эффектов блокатора АТ1ангиотензиновых рецепторов кандесартана и ИАПФ лизиноприла.
В крупном рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании SCOPE доказана способность кандесартана предотвращать развитие инсульта у пожилых больных ГБ. Как известно, в исследование SCOPE были включены 4 973 мужчины и женщины в возрасте 70 лет и старше, половине из которых был назначен кандесартан. Другие антигипертензивные препараты использовались для контроля за уровнем АД у всех больных, в частности, по этическим соображениям 85% больных из группы плацебо пришлось добавить антигипертензивные препараты (наиболее часто диуретики, -адреноблокаторы или антагонисты кальция). В результате оказалось, что в исследовании SCOPE сравнивалась эффективность терапии между больными, получавшими кандесартан, и контрольной группой больных, получавших другие антигипертензивные препараты. После 3,7 года наблюдения в группе больных, получавших кандесартан, частота основных сердечно-сосудистых событий была недостоверно (на 11%) меньше, чем в группе получавших плацебо, причем частота нефатального инсульта была достоверно (на 28%) ниже (p=0,04). Кроме того, было отмечено значительное, но статистически недостоверное снижение (на 20%) новых случаев СД среди больных, получавших кандесартан (p=0,09).
В нескольких контролируемых исследованиях сравнивали антигипертензивную эффективность кандесартана и других антигипертензивных препаратов. В этих исследованиях показано, что по антигипертензивной эффективности кандесартан в дозе от 4 до 16 мг/сут. сравним с гидрохлортиазидом (12,5-25 мг/сут.), эналаприлом (10-20 мг/сут.) и амлодипином (5 мг/сут.).
В плацебо-контролируемом сравнительном исследовании CANDLE показано, что кандесартан в дозе 8 и 16 мг/сут. вызывает достоверное снижение АД по сравнению с плацебо. Степень снижения ДАД и САД в положении больного сидя через 24 ч. после приема 16 мг кандесартана статистически больше, чем после приема 50 мг и 100 мг лозартана.
Высокая антигипертензивная эффективность кандесартана у женщин с ГБ недавно была продемонстрирована в крупном сравнительном исследовании. K. Malmquist и соавт. оценивали антигипертензивную эффективность и переносимость кандесартана в сравнении с эналаприлом и гидрохлортиазидом у 429 женщин. После рандомизации больные в течение 6 нед. получали кандесартан 8 мг/сут., эналаприл 10 мг/сут. или гидрохлортиазид 12,5 мг/сут. В конце 6-й недели дозы препараты разрешалось увеличить вдвое. Терапия продолжалась в общей сложности 12 нед. Антигипертензивный эффект кандесартана был более выраженным, чем эффекты эналаприла и гидрохлортиазида как в начальных, так и в удвоенных дозах (табл. 3).

Таким образом, у женщин с ГБ кандесартан не только лучше переносился, чем ИАПФ эналаприл и тиазидный диуретик гидрохлортиазид, но и превосходил их антигипертензивную эффективность. Эти данные указывают, что кандесартан и другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов могут быть более перспективными для длительного лечения АГ у женщин, чем тиазидные диуретики или ИАПФ.
R. Fogari и соавт. сравнивали антигипертензивную эффективность четырех АТ1-блокаторов - лозартана, вальсартана, ирбесартана и кандесартана у 40 больных с мягкой и умеренной формами ГБ. В рекомендуемой начальной дозе вальсартан (80 мг/сут.) и ирбесартан (150 мг/сут.) превосходили по эффективности лозартан (50 мг/сут): снижение АД в среднем на 13,8/9,8 и 14,1/9,9 мм рт. ст. против 9,9/6,9 мм рт. ст. Снижение АД на фоне лечения кандесартаном (8 мг/сут.) составило в среднем 10,8/7,9 мм рт. ст. и достоверно не отличалось от других изучавшихся блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов.
После удвоения начальной дозы не было существенных различий в антигипертензивной эффективности 4 сравниваемых АТ1-блокаторов. Как показывают расчеты, эквипотентные суточные дозы блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов составляют: 80,2 мг для лозартана, 115,5 мг для вальсартана, 216,6 мг для ирбесартана и 13,7 мг для кандесартана. По сравнению с периодом приема плацебо плазменная активность ренина достоверно повысилась у больных, получающих АТ1-блокаторы, причем уровни ренина были наибольшими в период приема кандесартана и наименьшими в период приема лозартана (248±85 и 152 ± 53 пг/мл соответственно против 41±16 пг/мл при приеме плацебо).
Принимая во внимание тот факт, что выраженность реактивной гиперренинемии при лечении АТ1-блокаторами отражает степень торможения активности РАС, полученные данные косвенным образом подтверждают результаты.экспериментальных исследований, в которых показано, что кандесартан связывается с АТ1-ангиотензиновыми рецепторами прочнее и длительнее, чем лозартан, вальсартан или ирбесартан.
Таким образом, новый блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандесартан оказывает выраженное антигипертензивное действие, которое сохраняется в течение более 24-36 ч. и которое не зависит от пола, возраста и массы тела больных. При длительном применении кандесартан вызывает обратное развитие ГЛЖ, оказывает ренопротективное действие и предупреждает развитие мозгового инсульта. Наряду с высокой антигипертензивной эффективностью кандесартан отличается превосходной переносимостью, которые служат основанием для его широкого применения при лечении артериальной гипертонии (АГ). Результаты исследования CALM дают основание надеятся, что кандесартан окажется полезным при лечении диабетической нефропатии.

Опыт применения кандесартана при лечении ХСН
Лечение ХСН - другая перспективная область клинического применения кандесартана и других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Место кандесартана в современной терапии ХСН было определено в ходе 3 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, выполненных в рамках крупной научно-исследовательской программы CHARM, результаты которой были недавно опубликованы.
Как известно, в рамках научно-исследовательской программы CHARM (Candesartan cilexetil in HeArt failure Reduction in Mortality and morbidity, 1999-2003) проведено 3 независимых плацебо-контролируемых исследования: 1) исследование CHARMAdded - 2548 больных с систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса ЛЖ 40%), получающих ИАПФ в адекватной дозе; 2) исследование CHARM-Alternative - 2048 больных с систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса ЛЖ 40%), не переносящих ИАПФ; 3) исследование CHARM-Preserved - 3023 больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ (фракция выброса >40%).
Под влиянием кандесартана (32 мг/сут.) смертность больных с ХСН достоверно снизилась - в среднем на 10% (p=0,032). При этом смертность от сердечно-сосудистых причин снизилась на 13% (p=0,006). Особенно значительным было снижение общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых причин среди больных с систолической дисфункцией ЛЖ (снижение на 12 и 16% соответственно).
Частота первичной конечной точки (смерть от сердечнососудистых причин или госпитализация в связи с ХСН) уменьшилась у больных с ХСН при лечении кандесартаном в среднем на 16% (p<0,0001), в том числе на 15% в исследовании CHARM-Added.
Практическое значение имеет анализ результатов отдельных исследований, выполненных в рамках научно-исследовательской программы CHARM. Так, данные исследования CHARM-Alternative подтвердили, что кандесартан и другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов могут рассматриваться в качестве альтернативы ИАПФ у больных с ХСН и с успехом использоваться при непереносимости ИАПФ. В исследовании CHARM-Preserved было показано, что кандесартан и другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов могут быть полезными при лечении ХСН у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ (фракция выброса >40%).
При анализе результатов исследования CHARMAdded высказывалось мнение, что у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, существенной пользы от добавления кандесартана к ИАПФ не было бы, если бы в качестве базисной терапии использовались максимальные дозы ИАПФ. Иными словами, предполагалось, что блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов вызывают дальнейшее подавление активности РАС в тех случаях, когда она не может адекватно подавляться из-за сравнительно небольших доз ИАПФ.
Специальный анализ результатов исследования CHARM-Added показал, что это не так. Оказалось, что у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, добавление кандесартана приводит к снижению общего числа случаев смерти от сердечно-сосудистых причин и госпитализации в связи с ХСН (первичная конечная точка) не только в целом (на 15%), но и у больных, получающих максимальные рекомендуемые дозы ИАПФ (в среднем на 25%). Благоприятный эффект добавления кандесартана к ИАПФ на течение ХСН сохранялся даже у больных, которые дополнительно получали b-адреноблокаторы.
Следовательно, у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, получающих ИАПФ и b-адреноблокаторы, добавление кандесартана (и, по-видимому, других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов) не только безопасно, но и оказывает благоприятное влияние на течение и исходы заболевания.
Таким образом, в рамках научно-исследовательского проекта CHARM получены бесспорные доказательства того, что блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов длительного действия кандесартан улучшает отдаленный прогноз жизни при ХСН у больных как с нарушенной, так и с сохраненной систолической функцией ЛЖ. Улучшение прогноза, по-видимому, не зависит ни от пола и возраста больных, ни от этиологии ХСН, ни от сопутствующей терапии.
Итак, блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандесартан оказывает выраженное антигипертензивное действие, которое сохраняется в течение более 24-36 ч. и не зависит от пола, возраста и массы тела больных. При длительном применении кандесартан вызывает обратное развитие ГЛЖ, оказывает антидиабетогенное и ренопротективное действие и предупреждает развитие мозгового инсульта. Наряду с высокой антигипертензивной эффективностью кандесартан отличается превосходной переносимостью, которая служит основанием для его широкого применения при лечении АГ. Опыт клинического применения кандесартана указывает на перспективность его использования не только при различных формах АГ, но и при ХСН, диабетической нефропатии и недиабетических заболеваниях почек.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (блокаторы АТ 1 -рецепторов)

Как действуют блокаторы АТ 1 -рецепторов?

По механизму действия блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР), как и ингибиторы АПФ, влияют на ренинангиотензиновую систему. Однако этот класс работает «более прицельно», так как убирает избыточные эффекты ангиотензина и альдостерона путем блокады АТ-рецепторов, на которые эти прессорные (повышающие АД) агенты воздействуют. БАР препятствуют образованию ангиотензина – вещества, вызывающего сужение сосудов, и сосуды расширяются. В результате снижается артериальное давление.

Какие существуют блокаторы АТ 1 -рецепторов?

В настоящее время в арсенале врачей имеется целый ряд представителей этой группы. Наиболее широкое применение получил первый представитель этой группы – лозартан. Действие всех препаратов этой группы сравнимо по эффективности и продолжительности (до 24 часов). Телмисартан обладает наиболее продолжительным действием (до 36 часов), позволяя длительно контролировать АД. У этого препарата есть еще ряд особенностей, так как он положительно влияет на углеводный обмен, и предпочтение ему следует отдавать при сахарном диабете. Он показан пациентам с заболеваниями почек.

Принимали ли Вы блокаторы АТ1-рецепторов, ингибиторы АПФ раньше, как Вы на них реагировали, беспокоил ли Вас при этом сухой кашель.

Выявляли ли у вас изменения почек, печени.

Вы беременны или хотите в ближайшее время иметь ребенка, какие средства контрацепции вы используете.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (АРА) – новый класс препаратов, которые регулируют и нормализуют артериальное давление. Не уступают по эффективности препаратам с аналогичным спектром действия, но в отличие от них имеют один неоспоримый плюс – практически не имеют побочных эффектов.

Наиболее распространенные группы лекарств:

• сартаны;
• антагонисты рецепторов ангиотензина;
• блокаторы рецепторов ангиотензина.

Исследования этих препаратов, на данный момент, находятся пока ещё только в начальной стадии и будут продолжаться на протяжении ещё, как минимум, 4 лет. Существуют некоторые противопоказания к применению блокаторов рецепторов ангиотензина 2.

Применение препаратов недопустимо при беременности и во время кормления грудью, при гиперкалиемии, а также пациентам с тяжёлой формой почечной недостаточности и двухсторонним стенозом почечных артерий. Нельзя применять эти препараты детям.

Классификация препаратов

Блокаторы рецепторов ангиотензина по химическим составляющим можно разделить на 4 группы:

• Телмисартан. Небифиниловое производное тетразола.
• Эпросартан. Небифениловый нететразол.
• Валсартан. Нециклическое соединение.
• Лозартан, Кандесартан, Ирбесартан. Эта группа относится к бифениловым производным тетразола.

Попытки достичь блокады ренин-ангиотензиновой системы на уровне рецепторов предпринимались давно. В 1972 г. был синтезирован пептидный антагонист ангиотензина II саралазин, однако он не нашел терапевтического применения из-за короткого периода полувыведения, частичной агонистической активности и необходимости внутривенного введения.

Основой для создания первого непептидного блокатора ангиотензиновых рецепторов явились исследования японских ученых, которые в 1982 г. получили данные о наличии у производных имидазола способности блокировать АТ1-рецепторы. В 1988 г. группой исследователей во главе с Р. Timmermans был синтезирован непептидный антагонист ангиотензина II лосартан, ставший прототипом новой группы антигипертензивных средств. Применяется в клинике с 1994 г.

В дальнейшем был синтезирован ряд блокаторов АТ1-рецепторов, однако в настоящее время клиническое применение нашли только несколько препаратов. Они различаются между собой по биодоступности, уровню абсорбции, распределению в тканях, скорости элиминации, наличию или отсутствию активных метаболитов.

Показания к применению блокаторов АТ1-рецепторов и побочные эффекты

Применение блокаторов рецепторов ангиотензина 2 рекомендовано пациентам со следующими патологиями:

• Артериальная гипертензия. Гипертоническая болезнь – главное показание к применению сартанов. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов хорошо переносятся пациентами, этот эффект можно сравнить с плацебо. Практически не вызывают неконтролируемую гипотензию. Также эти препараты, в отличие от бета-блокаторов, не влияют на обменные процессы и на половую функцию, отсутствует аритмогенный эффект. В сравнение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, АРА практически не вызывают кашель и ангионевротический отёк, не повышают концентрацию калия в крови. Блокаторы рецепторов ангиотензина редко вызывают толерантность к препарату у пациентов. Максимальный и стойкий эффект от приёма препарата наблюдается через две–четыре недели.
• Поражение почек (нефропатия). Эта патология является осложнением гипертонии и/или сахарного диабета. На улучшение прогноза влияет уменьшение выделенного белка в моче, что замедляет процесс развития почечной недостаточности. Согласно последним исследованиям АРА уменьшают протеинурию (выделение белка с мочой), защищая почки, но эти результаты ещё не до конца доказаны.
• Сердечная недостаточность. Развитие этой патологии обусловлено активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. В самом начале заболевания это улучшает деятельность сердца, выполняя компенсаторную функцию. В ходе развития болезни происходит ремоделирование миокарда, что, в конечном счете, приводит к его дисфункции. Лечение при помощи блокаторов ангиотензиновых рецепторов при сердечной недостаточности обусловлено тем, что они способны избирательно подавлять активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Кроме того, среди показаний к применению блокаторов ангиотензиновых рецепторов являются такие заболевания:

• инфаркт миокарда;
• диабетическая нефропатия;
• метаболический синдром;
• фибрилляция предсердий;

В настоящее время единственным показанием к применению блокаторов АТ1-рецепторов является АГ. Целесообразность их применения у пациентов с ГЛЖ, хронической сердечной недостаточностью, диабетической нефропатией уточняется в процессе клинических испытаний.

Отличительной особенностью нового класса антигипертензивных препаратов является хорошая, сравнимая с плацебо, переносимость. Побочные эффекты при их применении наблюдаются значительно реже, чем при использовании ингибиторов АПФ. В отличие от последних, применение антагонистов ангиотензина II не сопровождается накоплением брадикинина и появлением обусловленного этим кашля. Значительно реже наблюдается также ангионевротический отек.

Подобно ингибиторам АПФ, эти средства могут вызывать достаточно быстрое снижение АД при ренинзависимых формах АГ. У больных с двусторонним сужением почечных артерий почек возможно ухудшение функции почек. У пациентов с ХПН существует риск развития гиперкалиемии в связи с угнетением высвобождения альдостерона в процессе лечения.

Применение блокаторов АТ1-рецепторов в период беременности противопоказано, в связи с возможностью нарушений развития плода и его гибели.

Несмотря на вышеупомянутые нежелательные эффекты, блокаторы АТ1-рецепторов являются наиболее хорошо переносимой больными группой антигипертензивных препаратов с наименьшей частотой развития побочных реакций.

Антагонисты АТ1-рецепторов хорошо сочетаются практически со всеми группами антигипертензивных средств. Особенно эффективно их сочетание с диуретиками.

Лосартан

Представляет собой первый непептидный блокатор АТ1-рецепторов, ставший прототипом этого класса антигипертензивных препаратов. Он является производным бензилимидазола, не имеет агонистической активности к АТ1-рецепторам, которые блокирует в 30 000 раз активнее,чем АТ2-рецепторы. Период полувыведения лосартана короткий - 1,5- 2,5 ч.

При первом прохождении через печень лосартан подвергается метаболизму с образованием активного метаболита ЕРХ3174, который в 15- 30 раз активнее лосартана и имеет более длительный период полувыведения - от 6 до 9 ч. Основные биологические эффекты лосартана обусловлены этим метаболитом. Как и лосартан, он характеризуется высокой селективностью к АТ1-рецепторам и отсутствием агонистической активности.

Биодоступность лосартана при приеме внутрь составляет только 33%. Его выведение осуществляется с желчью (65%) и мочой (35%). Нарушение функции почек незначительно влияет на фармакокинетику препарата, тогда как при дисфункции печени клиренс обоих действующих агентов уменьшается, а концентрация их в крови повышается.

Некоторые авторы полагают, что повышение дозы препарата более 50 мг в сутки не дает дополнительного антигипертензивного эффекта, тогда как другие наблюдали более существенное снижение АД при повышении дозы до 100 мг/сут. Дальнейшее повышение дозы не приводит к повышению эффективности препарата.

Большие надежды связывали с применением лосартана у больных с хронической сердечной недостаточностью. Основанием послужили данные исследования ELITE (1997), в котором терапия лосартаном (50 мг/сут) в течение 48 нед способствовала снижению риска смерти на 46% у больных с хронической сердечной недостаточностью по сравнению с каптоприлом, назначавшимся по 50 мг 3 раза в сутки.

Поскольку это исследование было проведено на сравнительно небольшом контингенте (722) больных, было предпринято более масштабное исследование ELITE II (1992), включившее 3152 пациента. Целью явилось изучение влияния лосартана на прогноз больных с хронической сердечной недостаточностью. Однако результаты этого исследования не подтвердили оптимистический прогноз - смертность больных на фоне лечения каптоприлом и лосартаном была практически одинаковой.

Ирбесартан

Ирбесартан представляет собой высокоспецифический блокатор АТ1-рецепторов. По химической структуре он относится к производным имидазола. Обладает высоким сродством к АТ1-рецепторам, в 10 раз превосходя по селективности лосартан.

При сравнении антигипертензивного эффекта ирбесартана в дозе 150- 300 мг/сут и лосартана в дозе 50- 100 мг/сут отмечено, что через 24 ч после приема ирбесартан более значительно снижал ДАД, чем лосартан. Через 4 нед терапии повышать дозу для достижения целевого уровня ДАД ({amp}lt;90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

В многочисленных исследованиях установлено, что блокада активности ренин-ангиотензиновой системы оказывает защитное действие на почки у больных с АГ, диабетической нефропатией и протеинурией. В основе этого эффекта лежит инактивирующее действие препаратов на внутри почечное и системное действие ангиотензина II.

Наряду с системным снижением АД, что само по себе оказывает защитное действие, нейтрализация эффектов ангиотензина II на органном уровне способствует снижению сопротивления эфферентных артериол. Это приводит к снижению внутриклубочкового давления с последующим уменьшением протеинурии. Можно ожидать, что ренопротекторный эффект блокаторов АТ1-рецепторов может оказаться более значимым, чем эффект ингибиторов АПФ.

В нескольких исследованиях изучали ренопротекторное действие ирбесартана у больных с АГ и сахарным диабетом II типа с протеинурией. Препарат уменьшал протеинурию и замедлял процессы гломерулосклероза.

В настоящее время проводятся клинические исследования по изучению ренопротекторного действия ирбесартана у больных с диабетической нефропатией и АГ. В одном из них, IDNT, изучается сравнительная эффективность ирбесартана и амлодипина у больных с АГ на фоне диабетической нефропатии.

Телмисартан оказывает ингибирующее действие на АТ1-рецепторы, в 6 раз превосходящее таковое лосартана. Является липофильным препаратом, благодаря чему хорошо проникает в ткани.

Сравнение антигипертензивной эффективности телмисартана с другими современными средствами показывает, что он не уступает ни одному из них.

Эффект телмисартана является дозозависимым. Повышение суточной дозы с 20 мг до 80 мг сопровождается двукратным усилением действия на САД, а также более существенным уменьшением ДАД. Повышение дозы более 80 мг в сутки не дает дополнительного снижения АД.

Валсартан

Стойкое снижение САД и ДАД наступает через 2-4 нед регулярного приема, как и других блокаторов АТ1-рецепторов. Усиление эффекта наблюдается через 8 нед. Суточное мониторирование АД свидетельствует, что валсартан не нарушает нормальный циркадный ритм, а показатель Т/Р составляет, по разным данным, 60-68%.

В исследовании VALUE, которое начато в 1999 г. и включает 14 400 больных с АГ из 31 страны, сравнительная оценка эффективности влияния валсартана и амлодипина на конечные точки позволит решить вопрос о наличии у них, как у сравнительно новых препаратов, преимуществ по влиянию на риск развития осложнений у больных с АГ по сравнению с диуретиками и бета-адреноблокаторами.

Дополнительные эффекты

Сартаны обладают следующими дополнительными клиническими эффектами:

• аритмический эффект;
• защита клеток нервной системы;
• метаболические эффекты.

Побочные эффекты от приема блокаторов

Блокаторы рецепторов ангиотензина 2 отличаются хорошей переносимостью организмом больного. В принципе, эти препараты не имеют специфических побочных эффектов, в отличие от других групп препаратов аналогичного действия, но могут вызывать аллергические реакции, как и любой другой препарат.

Среди немногочисленных побочных эффектов можно отметить следующие:

• головокружение;
• головная боль;
• бессонница;
• боль в животе;
• тошнота;
• рвота;
• запор.

В редких случаях пациент может наблюдать у себя такие расстройства:

• болезненные ощущения в мышцах;
• боли в суставах;
• повышение температуры тела;
• проявление симптомов ОРВИ (насморк, кашель, боль в горле).

Иногда отмечаются побочные эффекты со стороны мочеполовой и сердечно-сосудистой систем.

Особенности применения

Как правило, препараты, блокирующие ангиотензиновые рецепторы, выпускают форме таблеток, пить которые можно не зависимо от приёма пищи. Максимально устойчивая концентрация препарата достигается спустя две недели регулярного приёма. Срок выведения из организма – минимум 9 часов.

Блокаторы ангиотензина 2 могут отличаться между собой по спектру действия.

Курс лечения гипертензии составляет 3 недели и более, в зависимости от индивидуальных особенностей.

Кроме того, этот препарат снижает концентрацию мочевой кислоты в крови и выводит воды натрия из организма. Дозировка корректируется лечащим врачом исходя из следующих показателей:

• Комбинированное лечение, включающее применение этого препарата с диуретиками, предполагает употребление не более 25 мг. в сутки.
• При возникновении побочных эффектов, таких как головная боль, головокружение, снижение артериального давления дозировку препарата необходимо снизить.
• У пациентов с печёночной и почечной недостаточностью препарат назначают с осторожностью и в малых дозах.

Препарат воздействует только на рецепторы АТ-1, блокируя их. Эффект от однократного приёма достигается спустя 2 часа. Назначается только лечащим врачом, так как существует риск того, что препарат может навредить.

С осторожностью подходить к использованию препарата следует пациентам, у которых наблюдаются такие патологии:

• Непроходимость жёлчных путей. Препарат выводится из организма с желчью, поэтому больным, у которых наблюдаются нарушения в работе этого органа, не рекомендуется применение валсартана.
• Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с этим диагнозом необходим контроль уровня мочевины сыворотке крови, а также креатинина.
• Дисбаланс водно-солевого обмена. В этом случае в обязательном порядке требуется коррекция этого нарушения.

Важно! При использовании Валсартана у пациента могут наблюдаться такие симптомы, как кашель, отёки, диарея, бессонница, снижение половой функции. Во время приёма препарата появляется риск развития различных вирусных инфекций.

С осторожностью следует принимать препарат во время выполнения работ, требующих максимальной концентрации внимания.

Эффект от приема этого препарата достигается по истечении 3 часов. После завершения курса приёма Иберсартана артериальное давление планомерно возвращается к своей исходной величине.

Иберсартан не предотвращает развитие атеросклероза, в отличие от большинства антагонистов рецепторов ангиотензина, так как не влияет на липидный обмен.

Важно! Препарат предполагает ежедневный приём в одно и то же время. При пропуске приёма удваивать дозу категорически не рекомендуется.

Побочные реакции при приёме Иберсартана:

• головная боль;
• тошнота;
• головокружение;
• слабость.

При лечении гипертензии оказывает мягкий и стойкий эффект на протяжении суток. При прекращении приёма не наблюдается резких скачков давления. Эпросартан назначают даже при сахарном диабете, так как он не влияет на уровень сахара в крови. Препарат также можно принимать пациентам с почечной недостаточностью.

Эпросартан имеет следующие побочные эффекты:

• кашель;
• насморк;
• головокружение;
• головная боль;
• диарея;
• боль за грудиной;
• одышка.

Побочные реакции, как правило, носят кратковременный характер и не требуют корректировки дозы или полной отмены препарата.

Препарат не назначают беременным, во время кормления грудью и детям. Не назначают Эпросартан пациентам со стенозом почечных артерий, а также при первичном гиперальдостеронизме.

Наиболее сильный препарат среди сартанов. Вытесняет ангиотензин 2 из связи с рецепторами АТ-1. Может назначаться пациентам с нарушением в работе почек, при этом дозировка не меняется. Однако в некоторых случаях может вызывать гипотонию даже в малых дозах.

Телмисартан противопоказан пациентам с такими нарушениями:

• первичный альдостеронизм;
• тяжёлые нарушения функции печени и почек.

Не назначают препарат во время беременности и в период лактации, а также детям и подросткам.

Среди побочных эффектов применения Телмисартана можно отметить:

• диспепсию;
• диарею;
• ангионевротический отёк;
• боли в пояснице;
• боли в мышцах;
• развитие инфекционных заболеваний.

Телмисартан относится к группе препаратов, которые действуют по накоплению. Максимальный эффект от применения может быть достигнут спустя месяц регулярного приёма препарата. Поэтому важно не корректировать самостоятельно дозировку в первые недели приёма.

Несмотря на то, что препараты, блокирующие ангиотензиновые рецепторы имеют минимум противопоказаний и побочных эффектов принимать их следует с осторожностью ввиду того, что эти средства находятся ещё на стадии изучения. Корректную дозу для лечения повышенного артериального давления у больного может назначать исключительно лечащий врач, так как самолечение может привести к нежелательным последствиям.

Лечение гипертонии с помощью блокаторов рецепторов ангиотензина-II

Первоначально сартаны были разработаны как лекарства от гипертонии. Многочисленные исследования показали, что они снижают давление примерно так же мощно, как и другие основные классы таблеток от гипертонии. Блокаторы рецепторов ангиотензина-II при приеме 1 раз в сутки равномерно понижают артериальное давление на протяжении 24 часов.

Читайте о лечении заболеваний, сопутствующих гипертонии:

• 
  Ишемическая болезнь сердца
• 
  Инфаркт миокарда
• 
  Сердечная недостаточность
• 
  Сахарный диабет

Эффективность снижения кровяного давления с помощью лекарств из этой группы зависит от исходной активности ренин-ангиотензинной системы. Наиболее сильно они действуют на больных с высокой активностью ренина в плазме крови. Проверить ее можно, сдав анализ крови. Все блокаторов рецепторов ангиотензина II оказывают длительный эффект снижения артериального давления, который продолжается в течение 24 ч.

Имеющиеся клинические наблюдения свидетельствуют о том, что при длительном применении блокаторов ангиотензиновых рецепторов (в течение двух лет и более) не происходите привыкание к их действию. Отмена лечения не приводит к «рикошетному» повышению артериального давления. Блокаторов рецепторов ангиотензина II не снижают уровень кровяного давления, если он находится в пределах нормальных значений.

Антагонисты рецепторов ангиотензина не только понижают давление, но также улучшают почечную функцию при диабетической нефропатии, вызывают регрессию гипертрофии левого желудочка сердца, улучшают показатели при сердечной недостаточности. В последние годы в литературе развернулась дискуссия относительно способности этих таблеток повышать риск развития фатального инфаркта миокарда.

Если больным назначать только одно лекарство из группы сартанов, то эффективность будет 56-70%, а если комбинировать с другими препаратами, чаще всего с мочегонными дихлотиазид (гидрохлотиазид, гипотиазид) или индапамид, то эффективность повышается до 80-85%. Укажем, что тиазидные диуретики не только усиливают, но еще и удлиняют действие блокаторов рецепторов ангиотензина-II по снижению артериального давления.

Антагонисты рецепторов ангиотензина, которые зарегистрированы и используются в России (апрель 2010 года)

Препарат	Торговое название	Производитель	Дозировки таблеток, мг
Лозартан	Козаар	Merck	50, 100
Лозартан гипотиазид	Гизаар		50 12,5
Лозартан гипотиазид	Гизаар форте		100 12,5
Лозартан	Лориста	KRKA	12,5, 25, 50, 100
Лозартан гипотиазид	Лориста Н		50 12,5
Лозартан гипотиазид	Лориста НД		100 12,5
Лозартан	Лозап	Zentiva	12,5, 50
Лозартан гипотиазид	Лозап плюс		50 12,5
Лозартан	Презартан	ИПКА	25, 50
Лозартан	Вазотенз	Actavis	50, 100
Валсартан	Диован	Novartis	40, 80, 160, 320
Валсартан гипотиазид	Ко-Диован		80 12,5, 160 12,5,
Амлодипин валсартан	Эксфорж		5(10) 80(160)
Амлодипин валсартан гидрохлотиазид	Ко-Эксфорж		5 160 12,5, 10 160 12,5
Валсартан	Вальсакор	KRKA	40, 80, 160
Кандесартан	Атаканд	АстраЗенека	8, 16, 32
Кандесартан гипотиазид	Атаканд плюс		16 12,5
Эпросартан	Теветен	Solvay Pharmaceuticals	400, 600
Эпросартан гипотиазид	Теветен плюс		600 12,5
Ирберсартан	Апровель	Sanofi	150, 300
Ирбесартан гипотиазид	Коапровель		150 12,5, 300 12,5
Микардис	Boehringer Ingelheim	40, 80
Телмисарнат гипотиазид		Микардис плюс	40 12,5, 80 12,5

Сартаны различаются по химической структуре и своему действию на организм пациента. В зависимости от наличия активного метаболита они делятся на пролекарства (лосартан, кандесартан) и активные вещества (валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан).

	Влияние пищи	Вывод из организма почками/печенью, %	Дозировки, мг в таблетке	Стартовая доза, мг	Поддерживающая доза, мг
Валсартан	40-50%	30/70	80-160	80	80-160
Ирбесартан	нет	25/75	75, 150, 300	75-150	150-300
Кандесартан	нет	60/40	4, 8, 16, 32	16	8-16
Лозартан	минимально	35/65	25, 50, 100	25-50	50-100
	нет	1/99	40, 80	40	40-80
Эпросартан	нет	30/70	200, 300, 400	60	600-800

• сердечная недостаточность;
• перенесенный инфаркт миокарда;
• диабетическая нефропатия;
• протеинурия/микроальбуминурия;
• гипертрофия левого желудочка сердца;
• фибрилляция предсердий;
• метаболический синдром;
• непереносимость ингибиторов АПФ.

Отличие сартанов от ингибиторов АПФ заключается также в том, что при их применении в крови не повышается уровень белков, связанных с воспалительными реакциями. Это позволяет избежать таких нежелательных побочных реакций, как кашель и ангионевротический шок.

В 2000-х годах завершились серьезные исследования, которые подтвердили наличие у антагонистов рецепторов ангиотензина мощного действия по защите внутренних органов от повреждений из-за гипертонии. Соответственно, у пациентов улучшается сердечно-сосудистый прогноз. У больных, которые имеют высокий риск инфаркта и инсульта, снижается вероятность сердечно-сосудистой катастрофы.

С 2001 по 2008 годы постоянно расширялись показания к применению блокаторов рецепторов ангиотензина-II в Европейских клинических рекомендациях по лечению артериальной гипертензии. Сухой кашель и непереносимость ингибиторов АПФ давно уже не являются единственным показанием для их назначения. Исследования LIFE, SCOPE и VALUE подтвердили целесообразность назначения сартанов при сердечно-сосудистых заболеваниях, а исследования IDNT и RENAAL - при проблемах с функцией почек.

Комбинация сартанов с мочегонными лекарствами

Блокаторы рецепторов ангиотензина-II часто назначают вместе с мочегонными лекарствами, особенно с дихлотиазидом (гидрохлотиазидом). Официально признано, что такая комбинация хорошо понижает давление, и ее целесообразно использовать. Сартаны в комбинации с диуретиками действуют равномерно и долго. Целевого уровня артериального давления удается достигнуть у 80-90% пациентов.

Примеры таблеток, содержащих фиксированные комбинации сартанов с мочегонными препаратами:

• Атаканд плюс - кандесартан 16 мг гидрохлотиазид 12,5 мг;
• Ко-диован - валсартан 80 мг гидрохлотиазид 12,5 мг;
• Лориста Н/НД - лозартан 50/100 мг гидрохлотиазид 12,5 мг;
• Микардис плюс - телмисартан 80 мг гидрохлотиазид 12,5 мг;
• Теветен плюс - эпросартан 600 мг гидрохлотиазид 12,5 мг.

Практика показывает, что все эти препараты эффективно понижают артериальное давление, а также защищают внутренние органы пациентов, снижая вероятность инфаркта, инсульта и почечной недостаточности. Причем побочные эффекты развиваются весьма редко. Однако, нужно учитывать, что эффект от приема таблеток нарастает медленно, постепенно.

В 2000 году были опубликованы результаты исследования CARLOS (Candesartan/HCTZ versus Losartan/HCTZ). В нем принимали участие 160 пациентов с гипертонией 2-3 степени. 81 из них принимали кандесартант дихлотиазид, 79 - лозартан дихлотиазид. В результате, обнаружили, что комбинация с кандесартаном сильнее понижает давление и действует дольше.

Как блокаторы рецепторов ангиотензина II действуют на сердечную мышцу

Снижение уровня артериального давления при применении блокаторов рецепторов ангиотензина II не сопровождается увеличением частоты сердечных сокращений. Особо важное значение имеет блокада активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон непосредственно в миокарде и сосудистой стенке, что способствует регрессии гипертрофии сердца и сосудов.

Влияние блокаторов рецепторов ангиотензина II на процессы гипертрофии и ремоделирования миокарда имеет терапевтическое значение в лечении ишемической и гипертонической кардиомиопатии, а также кардиосклероза у пациентов с ишемической болезнью сердца. Блокаторы рецепторов ангиотензина II также нейтрализуют участие ангиотензина II в процессах атерогенеза, уменьшая атеросклеротическое поражение сосудов сердца.

Показания к применению блокаторов рецепторов ангиотензина-II (2009 год)

Показатель	Лозартан	Валсартан	Кандесартан	Ирбесартан	Олмесартан	Эпросартан
Артериальная гипертония
Пациенты с гипертонией и гипертрофией миокарда левого желудочка сердца
Нефропатия (поражение почек) у пациентов с диабетом 2 типа
Хроническая сердечная недостаточность
Пациенты, перенесшие инфаркт миокарда

Как эти таблетки действуют на почки

Почки - орган-мишень при гипертонии, на функцию которого блокаторы рецепторов ангиотензина II оказывают существенное влияние. Они обычно уменьшают выделение белка с мочой (протеинурию) у больных с гипертонической и диабетической нефропатией (поражением почек). Однако необходимо помнить, что у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии эти лекарства могут вызывать повышение уровня креатинина плазмы и острую почечную недостаточность.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II оказывает умеренное натрийуретическое действие (заставляют организм избавляться от соли с мочой) посредством подавления обратного всасывания натрия в проксимальном канальце, а также вследствие угнетения синтеза и высвобождения альдостерона. Снижение обусловленного альдостероном обратного всасывания натрия в кровь в дистальном канальце способствует некоторому диуретическому эффекту.

Лекарства от гипертонии из другой группы - ингибиторы АПФ - обладают доказанным свойством защищать почки и тормозить развитие почечной недостаточности у больных. Однако, по мере накопления опыта применения, стали очевидны и проблемы, которые связаны с их назначением. У 5-25% пациентов развивается сухой кашель, который может оказаться настолько мучительным, что потребовать отмены лекарства. Изредка случаются ангионевротические отеки.

Также врачи-нефрологи придают особое значение специфических почечным осложнениям, которые иногда развиваются на фоне приема ингибиторов АПФ. Это резкое падение скорости клубочковой фильтрации, которое сопровождается повышением уровня креатинина и калия в крови. Риск таких осложнений повышен для больных, у которых диагностирован атеросклероз почечных артерий, застойная сердечная недостаточность, гипотония и уменьшение объема циркулирующей крови (гиповолемия).

Почему выбирают блокаторы рецепторов ангиотензина-II

Как известно, для лечения гипертонии существуют 5 основных классов лекарств, которые примерно одинаково снижают артериальное давление. Подробнее читайте статью “Лекарства от гипертонии: какие они бывают”. Поскольку мощность у препаратов отличается незначительно, то врач выбирает лекарство, в зависимости от того, как оно влияет на обмен веществ, насколько хорошо снижает риск инфаркта, инсульта, почечной недостаточности и других осложнений гипертонии.

Блокаторы рецепторов ангиотензина-II имеют уникально низкую частоту развития побочных эффектов, сравнимую с плацебо. Их “родственникам” - ингибиторам АПФ - свойственны такие нежелательные эффекты, как сухой кашель, а то и даже ангионевротический отек. При назначении сартанов риск этих проблем является минимальным. Упомянем также, что способность снижать концентрацию мочевой кислоты в крови выгодно отличает лозартан от других сартанов.

Антагонисты рецепторов ATII являются новым классом препаратов, блокирующих активность РААС. Они селективно блокируют АТ^рецепторы, устраняя неблагоприятные биологические эффекты АТП (взоконстрикцию, секрецию альдостерона, активацию САС, пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и миокарда). Фармакодинамика антагонистов рецепторов АТП сводится к нейрогуморальному и гемодинамическому (вазодилатирующему) эффекту, что используется в лечении АГ и сердечной недостаточности. Гипотензивное действие продолжается 24 ч при однократном приеме в сутки индекс Т/р >60%. Антипролиферативное действие обусловливает кардиопро- и ренопротекцию. Антагонисты рецепторов АТП имеют менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол клубочков, по сравнению с ингибиторами АПФ увеличивают эффективный почечный кровоток, не изменяют скорость клубочковой фильтрации. Ренопротективное действие проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с АГ и диабетической нефропатией. Антагонисты рецепторов АТП различаются липофильностью и периодом полувыведения; минимально метаболизируются в печени и имеют билиарную экскрецию, что требует коррекции режима дозирования при нарушениях функции печени (циррозе, билиарной обструкции).

Антагонисты рецепторов АТП хорошо переносятся (близким по уровню к плацебо).

Противопоказаны при гипотонии, гиперкалиемии, дегидратации, стенозе почечных артерий, беременности (I триместр - категория С, триместр - категория D), кормлении грудью, в детском

возрасте.

Ключевые слова: РАСС, ангиотензин II, рецепторы ангиотензина II, антагонисты рецепторов ангиотензина II, фармакодинамика, фармакокинетика.

1990-е ознаменовались созданием нового перспективного класса гипотензивных препаратов, воздействующих на ренин-ангиотензинальдостероновую систему (РААС) - антагонистов рецепторов АТ11. Появлению этого класса способствовало более глубокое изучение механизмов функционирования АТ-зависимых биологических процессов и открытие в организме человека специфических рецепторов, через которые АТ11 реализует свои эффекты.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ АТП

Первой лекарственной группой, оказывающей воздействие на РААС, были ингибиторы АПФ, участвующего в превращении неактивного АТ1 в АТ11. В результате достигался вазодилатирующий эффект, благодаря чему ингибиторы АПФ стали широко использоваться в качестве гипотензивных средств. Однако не всегда ингибиторам АПФ удается блокировать образование АТ11 в тканях (тканевых РААС). В настоящее время установлено, что в его превращении в тканях могут участвовать и другие ферменты, не связанные с АПФ (химазы, эндотелиальная и почечная пептидазы, ТАП и др.), на которые действие ингибиторов АПФ не распространяется. Кроме того, применение ингибиторов АПФ может сопровождается даже активацией альтернативных путей образования АТ11, не связанных с АПФ (рис. 8.1). В результате ингибиторы АПФ не могут полностью устранить эффекты АТ11, что может быть причиной их недостаточной эффективности.

Поиск другого подхода к блокированию РААС привел к открытию в организме специфических рецепторов, через которые АТ11 реализует свои эффекты, и созданию новой группы препаратов, блокирующих эти рецепторы, - антагонистов рецепторов АТ11.

Рис. 8.1. Пути образования АТ11

Наиболее хорошо изучены в настоящее время 2 типа рецепторов к АТ11, выполняющих разные функции: АТ 1 -тип и АТ 2 -тип. (табл. 8.1).

АТ 1 -рецепторы локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени. Через АТ 1 -рецепторы реализуются неблагоприятные эффекты АТ11: вазоконстрикция, секреция альдостерона, вазопрессина, норадренолина, задержка жидкости, пролиферация гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов, активация САС, а также механизм отрицательной «обратной связи» - образование ренина.

АТ2 -рецепторы также широко представлены в организме: ЦНС, эндотелий сосудов, надпочечники, органы репродукции (яичники, матка), в тканях плода их содержится больше, чем в организме взрослого. АТ2 -рецепторы выполняют «полезные» функции, такие как вазодилатация, процессы заживления, репарации и регенерации, антипролиферативное действие, дифференцировка и развитие эмбриональных тканей. Количество АТ 2 -рецепторов в тканях непостоянно: их число резко увеличивается при повреждении тканей и необходимости репаративных процессов.

твием и блокируют только биологические эффекты АТ11 на уровне АТ 1 -рецепторов, не изменяя активность АПФ и не вмешиваясь в кининовую систему.

Ингибиторы АПФ, блокируя образование АТ11, снимают эффекты стимуляции как с АТ1, так и АТ2 -рецепторов. При этом блокируются не только «вредные», но и потенциально «полезные» эффекты АТ11, опосредованные через АТ 2 -рецепторы; в частности, репарация, регенерация, антипролиферативное действие и дополнительная вазодилатация. Антагонисты рецепторов АТ11 обладают селективностью действия только по отношению к АТ 1 -типу рецепторов, тем самым блокируют «вредные» эффекты АТ11 и благодаря увеличению уровня АТ11 и других продуктов деградации АТ (ATIII, ATIV, AT 1-7) вследствие блокирования механизма отрицательной «обратной» связи приводят к стимуляции АТ 2 -рецепторов.

Сравнение гуморальных эффектов ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов АТП представлено в табл. 8.2.

Таблица 8.2

Сравнение влияния антагонистов ATi-рецепторов и ингибиторов АПФ

на РААС

ФАРМАКОЛОГИЯ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ АТП

Первым неселективным антагонистом АТ-рецепторов был препарат пептидной природы - саралазин, не нашедший широкого клинического применения ввиду быстрого распада в организме и внутривенного способа введения.

В настоящее время созданы непептидные антагонисты рецепторов АТП. По химическому строению антагонисты рецепторов АТП относятся к 4 группам:

Бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирбесартан);

Небифениловые производные тетразола (телмисартан);

Небифениловые не тетразолы (эпросартан);

Негетероциклические производные (валсартан).

Некоторые антагонисты рецепторов АТП являются фармакологически активными (телмисартан, ирбесартан, эпросартан); другие - представляют собой пролекарства (лозартан, кандесартан) (табл. 8.3).

Антагонисты рецепторов АТП отличаются более высокой степенью селективности к АТ 1 -рецепторам, чем к АТ 2 -рецепторам (показатель АТ 1 -селективности составляет 10000-30000:1).

Таблица 8.3

Классификация антагонистов рецепторов АТП

Фармакология антагонистов АТ 1 -рецепторов различается по силе связывания с рецепторами (аффинности) и характером связи (конкурентным или неконкурентным). Первый антагонист АТ 1 -рецепторов лозартан характеризуется самой слабой аффинностью к АТ 1 -рецепторам, но его активный метаболит (EXP-3174) в 10 раз сильнее лозартана. В этой связи лозартан стали рассматривать как пролекарство, активность которого связана с его метаболитом EXP-3174. Новые антагонисты АТ 1 -рецепторов отличаются большей аффинностью (табл. 8.3), что характеризуется и более выраженным клиническим эффектом. По силе аффиннитета к АТ 1 -рецепторам препараты располагаются следующим образом: кандесартан>ирбесартан>лосарта н=валсартан=телмисартан. Различия по силе связывания с рецепторами влияют и на прочность связи, что характеризуется продолжительностью связывания с АТ 1 -рецепторами (T1/2) и длительностью эффекта. Сравнительные характеристики силы и продолжительности связи с АТ 1 -рецепторами представлены в табл. 8.4.

Таблица 8.4

Характеристика связывания бифениловых производных с АТррецепторами

Подавляющее большинство антагонистов АТ 1 -рецепторов являются неконкурентными антагонистами АТП, что в совокупности с высокой силой связи с рецептором делает их фармакологическую кинетику необратимой (например, ирбесартан, кандесартан, телмисартан). Лозартан является слабым конкурентным антагонистом, но благодаря наличию активного метаболита - неконкурентного антагониста, также относится к группе неконкурентных антагонистов. Эпросартан - единственный конкурентный антагонист, действие которого преодолимо высокими концентрациями АТП.

ФАРМАКОДИНАМИКА АНТАГОНИСТОВ

АТ 1 -РЕЦЕПТОРОВ

Антагонисты АТ 1 -рецепторов имеют сложный нейрогуморальный механизм действия, включающий влияние на две наиболее важные системы организма - РААС и САС, участвующие в патогенезе развития многих сердечно-сосудистых заболеваний (табл. 8.5).

Таблица 8.5

Роль ангиотензина II в регуляции АД

Прямой механизм действия антагонистов АТ 1 -рецепторов связан с блокированием эффектов АТП, опосредуемых через АТ 1 -рецепторы, такие как артериальная вазоконстрикция, задержка натрия и воды, ремоделирование сосудистой стенки и миокарда. Кроме того, препараты обладают центральным (активация высвобождения норадренолина в ЦНС) и периферическим (уменьшение высвобождения норадреналина в синаптическую щель) симпатолитическим действием, что предотвращает симпатическую вазоконстрикцию. В результате антагонисты АТ 1 -рецепторов приводят к системной вазодилатации и снижению ОПСС без увеличения ЧСС, натрийуретическому эффекту. Кроме того, антагонисты АТ 1 -рецепторов оказывают антипролиферативное действие, прежде всего в сердечно-сосудистой системе.

Гемодинамические и нейрогуморальные фармакодинамические эффекты блокаторов АТ 1 -рецепторов обусловливают их применение при артериальной гипертонии и сердечной недостаточности.

Почти все антагонисты рецепторов АТ11 проявляют гипотензивный эффект при однократном приеме в сутки и обеспечивают контроль АД на протяжении 24 ч. Сравнительные данные индекса Т/Р (отношение конечного эффекта к пиковому эффекту) как показателя продолжительности и стабильности гипотензивного действия представлены в табл. 8.7.

Антипролиферативное действие антагонистов АТ 1 -рецепторов обусловливает органопротективные эффекты: кардиопротективный за счет регресса гипертрофии и гиперплазии миокарда и мускулатуры сосудистой стенки; ренопротективный.

Почечные эффекты антагонистов АТ 1 -рецепторов близки к группе ингибиторов АПФ, но имеют некоторые важные отличия (табл. 8.8).

Наиболее важным является отсутствие влияния антагонистов АТ 1 -рецепторов на уровень брадикинина, который представляется мощным фактором, влияющим на почечную микроциркуляцию.

Таблица 8.7

Индекс Т/Р антагонистов рецепторов ATII

Таблица 8.8

Почечные эффекты ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов АТП

В исследованиях было показано, что накопление брадикинина в результате действия ингибиторов АПФ приводит к более выраженному снижению тонуса выносящих почечных артериол. Это может быть причиной снижения интрагломерулярного давления, фильтрационной фракции и скорости клубочковой фильтрации при лечении больных ингибиторами АПФ, что является нежелательным.

В отличие от ингибиторов АПФ, антагонисты АТ 1 -рецепторов имеют менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол, увеличивают эффективный почечный кровоток и существенно не изменяет скорость клубочковой фильтрации. В результате наблюдается уменьшение гломерулярного давления и фильтрационной фракции, тем самым достигается ренопротективный эффект. Низкосолевая диета потенцирует почечные и нейрогуморальные эффекты антагонистов АТ1 -рецепторов: более значимо снижается уровень альдостерона, увеличивается активность ренина плазмы и стимулируется натрийурез, при этом не изменяется скорость клубочковой филь-

трации. Эти эффекты обусловлены блокадой АТ 1 -рецепторов, регулирующих реабсорбцию натрия в дистальных канальцах почек. При солевой нагрузке эти эффекты ослабевают.

У больных с АГ и ХПН антагонисты АТ^рецепторов поддерживают эффективный почечный кровоток и существенно не изменяют сниженную скорость клубочковой фильтрации.

Ренопротективное действие антагонистов АТ^рецепторов проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с АГ и диабетической нефропатией.

Почечные эффекты антагонистов АТ 1 -рецепторов наблюдаются в меньших дозах, чем гипотензивный эффект. Это может иметь дополнительное клиническое значение у больных с тяжелой ХПН или сердечной недостаточностью, тогда как иигибиторы АПФ даже в сниженных дозах приводят к усилению азотемии и резкой гипотонии.

Наиболее важные отличия фармакодинамических эффектов антагонистов рецепторов АТП от ингибиторов АПФ:

1) устранение биологических эффектов АТП в тканях, опосредуемое через блокирование АТ 1 - рецепторов (более полное блокирование неблагоприятных эффектов АТП);

2) усиление влияния АТП на АТ2 -рецепторов, что дополняет вазодилатирующий и антипролиферативный эффект;

3) более мягкое влияние на почечную гемодинамику (благодаря отсутствию изменения активности внутрипочечной кининовой системы);

4) отсутствие антиишемического действия вследствие неимения влияния на активность кининовой системы;

5) отсутствие нежелательных эффектов, связанных с активацией брадикининовой системы.

ФАРМАКОКИНЕТИКА АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ АТП

Фармакокинетика антагонистов рецепторов АТП определяется липофильностью (табл. 8.9). Липофильность антагонистов АТ1- рецепторов характеризует не только благоприятную фармакокинетику, но и определяет степень тканевого распределения и влияния на тканевые РААС. Лозартан является самым гидрофильным препаратом, телмисартан - наиболее липофильным.

Таблица 8.9

Сравнение липофильности антагонистов рецепторов АТП

Примечание. Отрицательные значения указывают на гидрофильность.

Сравнительная фармакокинетика антагонистов АТ 1 -рецепторов представлена в табл. 8.12. Антагонисты АТ 1 -рецепторов по фармакокинетическим характеристикам различаются биодоступностью, периодом полувыведения (Т1/2), метаболизмом, однако клиническое значение этих различий до конца не изучено.

Первые антагонисты АТ 1 -рецепторов характеризуются низкой и вариабельной биодоступностью; новые препараты отличаются улучшенной стабильной биодоступностью. После приема внутрь максимальная плазменная концентрация (Т тах) достигается через 1-2 ч; при длительном регулярном применении стационарная концентрация (C steady state ) устанавливается через 5-7 дней.

Антагонисты АТ 1 -рецепторов характеризуются высокой степенью связывания с белками плазмы (более 90%), преимущественно с альбуминами, частично с a 1 -кислым гликопротеином, γ-глобулином и липопротеинами. Однако высокая связь с белком не ограничивает плазменный клиренс и объем распределения препаратов, в связи с чем потенциальный риск взаимодействия на уровне связи с белком является низким.

Объем распределения (V d ) антагонистов АТ 1 -рецепторов различается в соответствии с их липофильностью: самый большой объем распределения имеет телмисартан, что характеризует быструю мембранную проницаемость и высокое тканевое распределение.

Все антагонисты АТ 1 -рецепторов характеризуются большим - от 9 до 24 ч. Однако антагонистов АТ 1 -рецепторов лишь

приблизительно отражает продолжительность действия: их фар-

макодинамический превышает фармакокинетический Т1/2; на продолжительность действия влияют также характер и сила взаимодействия с рецепторами. Благодаря этим особенностям кратность назначения антагонистов АТ 1 -рецепторов составляет 1 раз в сутки.

Антагонисты АТ 1 -рецепторов отличаются от ингибиторов АПФ путями элиминации, что имеет клиническое значение. Путь элиминации антагонистов АТ 1 -рецепторов преимущественно внепочечный: более 70% элиминирует через печень и менее 30% - почками. Антагонисты АТ 1 -рецепторов подвергаются частичному метаболизму в печени, их элиминация осуществляется преимущественно в активном виде. Метаболизм осуществляется глюкуронилтрансферазой или микросомальной системой печени - цитохромом Р450. Так, цитохромом Р450 участвует в метаболизме лозартана, ирбесартана и кандесартана, что является причиной лекарственных взаимодействий с другими препаратами.

У больных с тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться увеличение биодоступности C max и AUC лозартана, валсартана и телмисартана, а также снижение клиренса препаратов. Поэтому они противопоказаны у пациентов с билиарной обструкцией или тяжелой печеночной недостаточностью, но могут с осторожностью применяться у пациентов с легкой или среднетяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов с легкой или среднетяжелой почечной недостаточностью коррекция режима дозирования антагонистов АТ 1 -рецепторов не требуется; однако при тяжелой ХПН может наблюдаться увеличение C max и AUC, что требует осторожности при использовании.

У пожилых больных может наблюдаться увеличение биодоступности, приводящее к удвоению максимальной плазменной концентрации, и замедление скорости всасывания, приводящее к увеличению Т тг1Х и Т1/2. Вместе с тем, учитывая большую широту терапевтического индекса препарата, нет необходимости в снижении доз у пожилых лиц.

Показания: артериальная гипертония; сердечная недостаточность, диабетическая нефропатия. Пока применение антагонистов рецепторов АТ11 при АГ ограничено случаями непереносимости ингибиторов АПФ.

К настоящему времени антагонисты рецепторов АТ11 активно изучаются в крупных клинических исследованиях для уточнения наличия преимуществ перед другими классами препаратов в лече-

Таблица 8.10

Характеристика клинических исследований антагонистов рецепторов

нии ряда сердечно-сосудистых заболеваний. В таблице 8.11 дана характеристика этих исследований.

Опубликованы результаты первого мета-анализа эффективности антагонистов АТ 1 -рецепторов по основным конечным точкам в клинических исследованиях у пациентов с АГ (табл. 8.11). Эти данные свидетельствуют о наличии определенных преимуществ по всем главным исходам перед другими классами гипотензивных препаратов.

Таблица 8.11

Результаты мета-анализа отдаленной антагонистов рецепторов АТП у

пациентов с АГ

Примечание. ББ - бета-адреноблокаторы, Д - диуретики, ГП - гипотензивные препараты

Таблица 8.12

Сравнительная фармакокинетика антагонистов рецепторов АТП

Контроль за лечением. При лечении антагонистами рецепторов ATII необходим контроль за уровнем АД особенно у пожилых пациентов и при нарушении функции почек); контроль функции почек (уровень калия, креатинина).

Противопоказания: гиперчувствительность к препаратам, гипотония, гиперкалиемия, дегидратация, стеноз почечных артерий, беременность (I триместр - категория С, II-III триместр - категория D), кормление грудью, детский возраст.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Антагонисты рецепторов ATII обладают благоприятным профилем ПЭ, близким по уровню с плацебо. Наибольшее клиническое значение имеет частота развития кашля, связанного с влиянием брадикинина на бронхомоторику. Антагонисты AT 1 -рецепторов в отличие от ингибиторов АПФ не влияют на метаболизм кининов, однако могут вызывать кашель с частотой, не отличающейся от плацебо, - 1,5-4%. Частота других ПЭ, связанных с активностью кининовой системы (ангионевротический отек, сыпь), не превышает 1%.

Гипотония «первой дозы», возникающая при приеме ингибиторов АПФ и обусловленная резким гемодинамическим эффектом, менее выражена у блокаторов АТ 1 -рецепторов - частота гипотонии менее 1%.

Синдром отмены не отмечен для антагонистов АТ 1 -рецепторов.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Антагонисты рецепторов АТП могут иметь фармакодинамические взаимодействия с изменением выраженности гипотензивного эффекта, с усилением гиперкалиемии при сочетании с калийсберегающими диуретиками и К+-содержащими препаратами.

Фармакокинетические взаимодействия наблюдаются с варфрином, дигоксином (табл. 8.13).

Таблица 8.13

Лекарственные взаимодействия антагонистов рецепторов АТП

В 1998 г. исполнилось 100 лет со дня открытия ренина шведским физиологом Р. Тигерштедтом. Спустя почти 50 лет после этого, в 1934 г., Гольдблатт и соавторы на модели ренинзависимой АГ впервые доказали ключевую роль этого гормона в регуляции уровня АД. Синтез ангиотензина II Браун-Менендесом (1939) и Пейджем (1940) явился еще одной ступенью на пути к оценке физиологической роли ренин-ангиотензи-новой системы. Разработка первых ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы в 70-х годах (тепротида, саралазина, а затем - каптоприла, эналаприла и др.) впервые позволила повлиять на функции этой системы. Следующим событием стало создание соединений, селективно блокирующих рецепторы ангиотензина II. Их избирательная блокада является принципиально новым подходом к устранению негативных эффектов активации ренин-ангиотензиновой системы. Создание этих препаратов открыло новые перспективы в лечении АГ, сердечной недостаточности, диабетической нефропатии.

В соответствии с классическими представлениями основной эффекторный гормон ренин-ангиотензиновой системы ангиотензин II образуется в системном кровотоке в результате каскада биохимических реакций. В 1954 г. L. Skeggs и группа специалистов из Кливленда установили, что ангиотензин представлен в циркулирующей крови двумя формами: в виде декапептида и октапептида, впоследствии получивших название ангиотензин I и ангиотензин II.

Ангиотензин I образуется в результате его отщепления от ангиотензиногена, вырабатываемого клетками печени. Реакция осуществляется под действием ренина. В дальнейшем этот неактивный декаптид подвергается воздействию АПФ и в процессе химической трансформации превращается в активный октапептид ангиотензин II, являющийся мощным вазоконстрикоторным фактором.

Помимо ангиотензина II физиологические эффекты ренин-ангиотензиновой системы осуществляются еще несколькими биологически активными веществами. Наиболее важным из них является ангиотензин(1-7), образующийся преимущественно из ангиотензина I, а также (в меньшей степени) - из ангиотензина II. Гептапептид(1-7) оказывает вазодилатирующее и антипролиферативное действие. На секрецию альдостерона он, в отличие от ангиотензина II, не оказывает влияния.

Под воздействием протеиназ из ангиотензина II образуется еще несколько активных метаболитов - ангиотензин III, или ангиотензин(2-8) и ангиотензин IV, или ангиотензин(3-8). С ангиотензином III связаны процессы, способствующие повышению АД, - стимуляция рецепторов ангиотензина и образование альдостерона.

Исследования последних двух десятилетий показали, что ангиотензин II образуется не только в системном кровотоке, но и в различных тканях, где обнаружены все компоненты системы ренин-ангиотензин (ангиотензиноген, ренин, АПФ, рецепторы ангиотензина), а также выявлена экспрессия генов ренина и ангиотензина II. Значение тканевой системы обусловлено ее ведущей ролью в патогенетических механизмах формирования заболеваний сердечно-сосудистой системы на органном уровне.

В соответствии с концепцией о двухкомпонентности ренин-ангиотензиновой системы системному звену отводят ведущую роль в ее кратковременных физиологических эффектах. Тканевое звено ренин-ангиотензиновой системы обеспечивает долговременное действие на функцию и структуру органов. Вазоконстрикция и освобождение альдостерона в ответ на стимуляцию ангиотензином являются немедленными реакциями, возникающими в течение секунд, в соответствии с их физиологической ролью, которая заключается в поддержке кровообращения после кровопотери, дегидратации или при ортостатических изменениях. Другие эффекты - гипертрофия миокарда, сердечная недостаточность - развиваются в течение длительного периода. Для патогенеза хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы медленные ответы, осуществляемые на тканевом уровне, более важны, чем быстрые, реализуемые системным звеном ренин-ангиотензиновой системы.

Помимо АПФ-зависимого превращения ангиотензина I в ангиотензин II установлены альтернативные пути его образования. Было выявлено, что накопление ангиотензина II продолжается, несмотря на почти полную блокаду АПФ с помощью его ингибитора эналаприла. В последующем было установлено, что на уровне тканевого звена ренин-ангиотензиновой системы образование ангиотензина II происходит без участия АПФ. Превращение ангиотензина I в ангиотензин II осуществляется с участием других ферментов - тонина, химаз и катепсина. Эти специфические протеиназы способны не только конвертировать ангиотензин I в ангиотензин II, но и отщеплять ангиотензин II непосредственно от ангиотензиногена без участия ренина. В органах и тканях ведущее место занимают независимые от АПФ пути образования ангиотензина II. Так, в миокарде человека около 80% его образуется без участия АПФ.

Рецепторы ангиотензина II

Основные эффекты ангиотензина II осуществляются через его взаимодействие со специфическими клеточными рецепторами. В настоящее время выделено несколько типов и подтипов ангиотензиновых рецепторов: АТ1, АТ2, АТ3 и АТ4. У человека обнаружены только АТ1, — и АТ2-рецепторы. Первый тип рецепторов подразделяется на два подтипа - АТ1А и АТ1В. Ранее считали, что АТ1А- и АТ2В-подтипы имеются только у животных, но в настоящее время они идентифицированы и у человека. Функции этих изоформ окончательно не ясны. АТ1А-рецепторы превалируют в гладкомышечных клетках сосудов, сердце, легких, яичниках и в гипоталамусе. Преобладание АТ1А-рецепторов в гладких мышцах сосудов свидетельствует об их роли в процессах вазоконстрикции. В связи с тем что АТ1В-рецепторы превалируют в надпочечниках, матке, передней доле гипофиза, можно полагать, что они вовлечены в процессы гормональной регуляции. Предполагается наличие АТ1С — подтипа рецепторов у грызунов, однако точная их локализация не установлена.

Известно, что все сердечно-сосудистые, а также экстракардиальные эффекты ангиотензина II опосредуются преимущественно через АТ1 -рецепторы.

Они обнаружены в тканях сердца, печени, мозга, почек, надпочечников, матки, эндотелиальных и гладкомышечных клетках, фибробластах, макрофагах, периферических симпатических нервах, в проводящей системе сердца.

Об АТ2 -рецепторах известно значительно меньше, чем о рецепторах АТ1-типа. АТ2 -рецептор впервые был клонирован в 1993 г., установлена его локализация на Х-хромосоме. Во взрослом организме АТ2-рецепторы представлены в высоких концентрациях в мозговом слое надпочечников, в матке и яичниках, обнаружены они также в сосудистом эндотелии, сердце и различных областях мозга. В эмбриональных тканях АТ2-рецепторы представлены значительно шире, чем во взрослых и являются в них преобладающими. Вскоре после рождения АТ2-рецептор «выключается» и активируется при определенных патологических состояниях, таких, как ишемия миокарда, сердечная недостаточность, повреждение сосудов. То, что АТ2-рецепторы наиболее широко представлены в тканях плода и их концентрация резко снижается в первые недели после рождения, свидетельствует об их роли в процессах, связанных с клеточным ростом, дифференциацией и развитием.

Считают, что АТ2-рецепторы опосредуют апоптоз - запрограммированную гибель клетки, являющуюся закономерным следствием процессов ее дифференциации и развития. Благодаря этому стимуляция АТ2-рецепторов оказывает антипролиферативное действие.

АТ2-рецепторы считают физиологическим противовесом АТ1-рецепторов. Очевидно, они контролируют избыточный рост, опосредованный через АТ1-рецепторы или другие факторы роста, а также уравновешивают вазоконстрикторный эффект стимуляции АТ1-рецепторов.

Полагают, что основным механизмом вазодилатации при стимуляции АТ2-рецепторов является образование оксида азота (NО) эндотелием сосудов.

Эффекты ангиотензина II

Сердце

Влияние ангиотензина II на сердце осуществляется как прямо, так и опосредованно - через повышение симпатической активности и концентрации альдостерона в крови, увеличение постнагрузки вследствие вазоконстрикции. Прямое действие ангиотензина II на сердце заключается в инотропном эффекте, а также в усилении роста кардиомиоцитов и фибробластов, что способствует гипертрофии миокарда.

Ангиотензин II участвует в процессах прогрессирования сердечной недостаточности, вызывая такие неблагоприятные эффекты, как повышение пред- и постнагрузки на миокард в результате веноконстрикции и сужения артериол с последующим увеличением венозного возврата крови к сердцу и повышением системного сосудистого сопротивления; альдостеронзависимую задержку жидкости в организме, ведущую к увеличению объема циркулирующей крови; активацию симпатико-адреналовой системы и стимуляцию процессов пролиферации и фиброэластоза в миокарде.

Сосуды

Взаимодействуя с АТ,-рецепторами сосудов, ангиотензин II оказывает вазоконстрикторное действие, приводящее к повышению АД.

Повышению ОПСС способствует также обусловленная ангиотензином II гипертрофия и гиперплазия гладкомышечных клеток, гиперпродукция коллагена стенкой сосудов, стимуляция синтеза эндотелина, а также инактивация NO-обусловленной релаксации сосудов.

Вазоконстрикторные эффекты ангиотензина II в различных отделах сосудистого русла неодинаковы. Наиболее выраженная вазоконстрикция вследствие его воздействия на АТ,-рецепторы наблюдается в сосудах брюшины, почек и кожи. Менее значимый вазоконстрикторный эффект проявляется в сосудах мозга, легких, сердца и скелетных мышц.

Почки

Почечные эффекты ангиотензина II играют существенную роль в регуляции уровня АД. Активация АТ1-рецепторов почек способствует задержке натрия и, следовательно, жидкости в организме. Этот процесс реализуется посредством увеличения синтеза альдостерона и прямого действия ангиотензина II на проксимальный отдел нисходящего канальца нефрона.

Сосуды почек, особенно эфферентные артериолы, чрезвычайно чувствительны к ангиотензину II. Повышая сопротивление афферентных почечных сосудов, ангиотензин II вызывает уменьшение почечного плазмотока и снижение скорости клубочковой фильтрации, а сужение эфферентных артериол способствует увеличению клубочкового давления и появлению протеинурии.

Локальное образование ангиотензина II оказывает определяющее влияние на регуляцию функции почек. Он прямо действует на почечные канальцы, повышая реабсорбцию Na+, способствует сокращению мезангиальных клеток, что уменьшает общую площадь поверхности клубочков.

Нервная система

Эффекты, обусловленные влиянием ангиотензина II на ЦНС, проявляются центральными и периферическими реакциями. Воздействие ангиотензина на центральные структуры вызывает повышение уровня АД, стимулирует высвобождение вазопрессина и адренокортикотропного гормона. Активация ангиотензиновых рецепторов периферических отделов нервной системы приводит к усилению симпатической нейротрансмиссии и угнетению обратного захвата норадреналина в нервных окончаниях.

Другие жизненно важные эффекты ангиотензина II - это стимуляция синтеза и освобождения альдостерона в клубочковой зоне надпочечников, участие в процессах воспаления, атерогенеза, регенерации. Все эти реакции играют важную роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Препараты, блокирующие рецепторы ангиотензина II

Попытки достичь блокады ренин-ангиотензиновой системы на уровне рецепторов предпринимались давно. В 1972 г. был синтезирован пептидный антагонист ангиотензина II саралазин, однако он не нашел терапевтического применения из-за короткого периода полувыведения, частичной агонистической активности и необходимости внутривенного введения. Основой для создания первого непептидного блокатора ангиотензиновых рецепторов явились исследования японских ученых, которые в 1982 г. получили данные о наличии у производных имидазола способности блокировать АТ1-рецепторы. В 1988 г. группой исследователей во главе с Р. Timmermans был синтезирован непептидный антагонист ангиотензина II лосартан, ставший прототипом новой группы антигипертензивных средств. Применяется в клинике с 1994 г.

В дальнейшем был синтезирован ряд блокаторов АТ1-рецепторов, однако в настоящее время клиническое применение нашли только несколько препаратов. Они различаются между собой по биодоступности, уровню абсорбции, распределению в тканях, скорости элиминации, наличию или отсутствию активных метаболитов.

Основные эффекты блокаторов АТ1-рецепторов

Эффекты антагонистов ангиотензина II обусловлены их способностью связываться со специфическими рецепторами последнего. Обладая высокой специфичностью и предотвращая действие ангиотензина II на уровне тканей, эти препараты обеспечивают более полную блокаду ренин-ангиотензиновой системы по сравнению с ингибиторами АПФ. Преимуществом блокаторов АТ1-рецепторов перед ингибиторами АПФ является также отсутствие повышения уровня кининов при их применении. Это позволяет избежать таких нежелательных побочных реакций, обусловленных накоплением брадикинина, как кашель и ангионевротический отек.

Блокада АТ1-рецепторов антагонистами ангиотензина II приводит к подавлению его основных физиологических эффектов:

• вазоконстрикции
• синтеза альдостерона
• освобождения катехоламинов из надпочечников и пресинаптических мембран
• выделения вазопрессина
• замедление процесса гипертрофии и пролиферации в стенке сосудов и миокарде

Гемодинамические эффекты

Основным гемодинамическим эффектом блокаторов АТ1-рецепторов является вазодилатация и, следовательно, снижение уровня АД.

Антигипертензивная эффективность препаратов зависит от исходной активности ренин-ангиотензиновой системы: у больных с высокой активностью ренина они действуют более сильно.

Механизмы, через которые антагонисты ангиотензина II снижают сосудистое сопротивление, следующие:

• подавление вазоконстрикции и гипертрофии сосудистой стенки, обусловленных ангиотензином II
• снижение реабсорбции Na+ вследствие прямого действия ангиотензина II на почечные канальцы и через снижение освобождения альдостерона
• устранение симпатической стимуляции, обусловленной ангиотензином II
• регуляция барорецепторных рефлексов за счет ингибирования структур ренин-ангиотензиновой системы в ткани головного мозга
• увеличение содержания ангиотензина который стимулирует синтез вазодилататорных простагландинов
• снижение высвобождения вазопрессина
• модулирующее действие на эндотелий сосудов
• усиление образования оксида азота эндотелием за счет активации АТ2-рецепторов и брадикининовых рецепторов повышенным уровнем циркулирующего ангиотензина II

Все блокаторы АТ1-рецепторов оказывают длительное антигипертензивное действие, которое продолжается в течение 24 ч. Оно проявляется через 2-4 нед терапии и достигает максимума к 6-8-й неделе лечения. Большинство препаратов оказывают дозозависимое снижение АД. Они не нарушают его нормальный суточный ритм. Имеющиеся клинические наблюдения свидетельствуют, что при длительном назначении блокаторов ангиотензиновых рецепторов (в течение 2 лет и более) устойчивость к их действию не развивается. Отмена лечения не приводит к «рикошетному» повышению АД. Блокаторы АТ1-рецепторов не снижают уровень АД, если он находится в пределах нормальных значений.

При сравнении с антигипертензивными препаратами других классов отмечено, что блокаторы АТ1-рецепторов, оказывая аналогичный антигипертензивный эффект, вызывают меньше побочных эффектов и лучше переносятся больными.

Действие на миокард

Снижение уровня АД при применении блокаторов АТ1-рецепторов не сопровождается повышением ЧСС. Это может быть обусловлено как уменьшением периферической симпатической активности, так и центральным действием препаратов вследствие угнетения активности тканевого звена ренин-ангиотензиновой системы на уровне структур головного мозга.

Особенно важное значение имеет блокада активности этой системы непосредственно в миокарде и сосудистой стенке, что способствует регрессии гипертрофии миокарда и сосудистой стенки. Блокаторы АТ1-рецепторов не только угнетают факторы роста, действие которых опосредуется через активацию АТ1-рецепторов, но и воздействуют на АТ2-рецепторы. Подавление АТ1-рецепторов способствует усилению стимуляции АТ2-рецепторов вследствие увеличения содержания ангиотензина II в плазме крови. Стимуляция АТ2-рецепторов замедляет процессы роста и гиперплазии гладких мышц сосудов и эндотелиальных клеток, а также подавляет синтез коллагена фибробластами.

Влияние блокаторов АТ1 -рецепторов на процессы гипертрофии и ремоделирования миокарда имеет терапевтическое значение влечении ишемической и гипертензивной кардиомиопатии, а также кардиосклероза у пациентов с ИБС. В экспериментальных работах показано, что препараты этого класса повышают коронарный резерв. Это связано с тем, что колебания коронарного кровотока зависят от тонуса коронарных сосудов, диастолического перфузионного давления, конечно-диастолического давления в ЛЖ-факторов, модулируемых антагонистами ангиотензина II. Блокаторы АТ1-рецепторов также нейтрализуют участие ангиотензина II в процессах атерогенеза, уменьшая атеросклеротическое поражение сосудов сердца.

Действие на почки

Почки - орган-мишень при АГ, на функцию которого блокаторы АТ1-рецепторов оказывают существенное влияние. Блокада АТ1-рецепторов в почках способствует снижению тонуса эфферентных артериол и увеличению почечного плазмотока. При этом скорость клубочковой фильтрации не изменяется или увеличивается.

Блокаторы АТ1-рецепторов, способствуя дилатации эфферентных почечных артериол и уменьшению внутриклубочкового давления, а также подавляя почечные эффекты ангиотензина II (повышение реабсорбции натрия, нарушение функции мезангиальных клеток, активация процессов склерозирования клубочков), предупреждают прогрессирование почечной недостаточности. Благодаря избирательному снижению тонуса эфферентных артериол и, следовательно, снижению внутриклубочкового давления, препараты уменьшают протеинурию у больных с гипертензивной и диабетической нефропатией.

Однако необходимо помнить, что у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии блокаторы АТ1-рецепторов могут вызывать повышение уровня креатинина в плазме крови и острую почечную недостаточность.

Блокада АТ,-рецепторов оказывает умеренное натрийуретическое действие посредством прямого подавления реабсорбции натрия в проксимальном канальце, а также вследствие угнетения синтеза и высвобождения альдостерона. Снижение обусловленной альдостероном реабсорбции натрия в дистальном канальце способствует некоторому диуретическому эффекту.

Лосартан, единственный препарат из блокаторов АТ1-рецепторов, оказывает дозозависимое урикозурическое действие. Этот эффект не зависит от активности ренин-ангиотензиновой системы и употребления поваренной соли. Механизм его еще окончательно не ясен.

Нервная система

Блокаторы АТ, -рецепторов замедляют нейротрансмиссию, угнетая периферическую симпатическую активность посредством блокады пресинаптических адренергических рецепторов. При экспериментальном интрацеребральном введении препаратов происходит подавление центральных симпатических ответов на уровне паравентрикулярных ядер. В результате действия на ЦНС снижается высвобождение вазопрессина, уменьшается чувство жажды.

Показания к применению блокаторов АТ1-рецепторов и побочные эффекты

В настоящее время единственным показанием к применению блокаторов АТ1-рецепторов является АГ. Целесообразность их применения у пациентов с ГЛЖ, хронической сердечной недостаточностью, диабетической нефропатией уточняется в процессе клинических испытаний.

Отличительной особенностью нового класса антигипертензивных препаратов является хорошая, сравнимая с плацебо, переносимость. Побочные эффекты при их применении наблюдаются значительно реже, чем при использовании . В отличие от последних, применение антагонистов ангиотензина II не сопровождается накоплением брадикинина и появлением обусловленного этим кашля. Значительно реже наблюдается также ангионевротический отек.

Подобно ингибиторам АПФ, эти средства могут вызывать достаточно быстрое снижение АД при ренинзависимых формах АГ. У больных с двусторонним сужением почечных артерий почек возможно ухудшение функции почек. У пациентов с ХПН существует риск развития гиперкалиемии в связи с угнетением высвобождения альдостерона в процессе лечения.

Применение блокаторов АТ1-рецепторов в период беременности противопоказано, в связи с возможностью нарушений развития плода и его гибели.

Несмотря на вышеупомянутые нежелательные эффекты, блокаторы АТ1-рецепторов являются наиболее хорошо переносимой больными группой антигипертензивных препаратов с наименьшей частотой развития побочных реакций.

Антагонисты АТ1-рецепторов хорошо сочетаются практически со всеми группами антигипертензивных средств. Особенно эффективно их сочетание с .

Лосартан

Представляет собой первый непептидный блокатор АТ1-рецепторов, ставший прототипом этого класса антигипертензивных препаратов. Он является производным бензилимидазола, не имеет агонистической активности к АТ1-рецепторам, которые блокирует в 30 000 раз активнее,чем АТ2-рецепторы. Период полувыведения лосартана короткий - 1,5- 2,5 ч. При первом прохождении через печень лосартан подвергается метаболизму с образованием активного метаболита ЕРХ3174, который в 15- 30 раз активнее лосартана и имеет более длительный период полувыведения - от 6 до 9 ч. Основные биологические эффекты лосартана обусловлены этим метаболитом. Как и лосартан, он характеризуется высокой селективностью к АТ1-рецепторам и отсутствием агонистической активности.

Биодоступность лосартана при приеме внутрь составляет только 33%. Его выведение осуществляется с желчью (65%) и мочой (35%). Нарушение функции почек незначительно влияет на фармакокинетику препарата, тогда как при дисфункции печени клиренс обоих действующих агентов уменьшается, а концентрация их в крови повышается.

Некоторые авторы полагают, что повышение дозы препарата более 50 мг в сутки не дает дополнительного антигипертензивного эффекта, тогда как другие наблюдали более существенное снижение АД при повышении дозы до 100 мг/сут. Дальнейшее повышение дозы не приводит к повышению эффективности препарата.

Большие надежды связывали с применением лосартана у больных с хронической сердечной недостаточностью. Основанием послужили данные исследования ELITE (1997), в котором терапия лосартаном (50 мг/сут) в течение 48 нед способствовала снижению риска смерти на 46% у больных с хронической сердечной недостаточностью по сравнению с каптоприлом, назначавшимся по 50 мг 3 раза в сутки. Поскольку это исследование было проведено на сравнительно небольшом контингенте (722) больных, было предпринято более масштабное исследование ELITE II (1992), включившее 3152 пациента. Целью явилось изучение влияния лосартана на прогноз больных с хронической сердечной недостаточностью. Однако результаты этого исследования не подтвердили оптимистический прогноз - смертность больных на фоне лечения каптоприлом и лосартаном была практически одинаковой.

Ирбесартан

Ирбесартан представляет собой высокоспецифический блокатор АТ1-рецепторов. По химической структуре он относится к производным имидазола. Обладает высоким сродством к АТ1-рецепторам, в 10 раз превосходя по селективности лосартан.

При сравнении антигипертензивного эффекта ирбесартана в дозе 150- 300 мг/сут и лосартана в дозе 50- 100 мг/сут отмечено, что через 24 ч после приема ирбесартан более значительно снижал ДАД, чем лосартан. Через 4 нед терапии повышать дозу для достижения целевого уровня ДАД (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

В многочисленных исследованиях установлено, что блокада активности ренин-ангиотензиновой системы оказывает защитное действие на почки у больных с АГ, диабетической нефропатией и протеинурией. В основе этого эффекта лежит инактивирующее действие препаратов на внутри почечное и системное действие ангиотензина II. Наряду с системным снижением АД, что само по себе оказывает защитное действие, нейтрализация эффектов ангиотензина II на органном уровне способствует снижению сопротивления эфферентных артериол. Это приводит к снижению внутриклубочкового давления с последующим уменьшением протеинурии. Можно ожидать, что ренопротекторный эффект блокаторов АТ1-рецепторов может оказаться более значимым, чем эффект ингибиторов АПФ. Блокаторы АТ1-рецепторов селективно действуют на уровне АТ1-рецептора, более полно блокируют ренин-ангиотензиновую систему в ткани почек, так как препятствуют эффектам ангиотензина II любого происхождения.

В нескольких исследованиях изучали ренопротекторное действие ирбесартана у больных с АГ и сахарным диабетом II типа с протеинурией. Препарат уменьшал протеинурию и замедлял процессы гломерулосклероза.

В настоящее время проводятся клинические исследования по изучению ренопротекторного действия ирбесартана у больных с диабетической нефропатией и АГ. В одном из них, IDNT, изучается сравнительная эффективность ирбесартана и амлодипина у больных с АГ на фоне диабетической нефропатии.

Телмисартан

Телмисартан оказывает ингибирующее действие на АТ1-рецепторы, в 6 раз превосходящее таковое лосартана. Является липофильным препаратом, благодаря чему хорошо проникает в ткани.

Сравнение антигипертензивной эффективности телмисартана с другими современными средствами показывает, что он не уступает ни одному из них.

Эффект телмисартана является дозозависимым. Повышение суточной дозы с 20 мг до 80 мг сопровождается двукратным усилением действия на САД, а также более существенным уменьшением ДАД. Повышение дозы более 80 мг в сутки не дает дополнительного снижения АД.

Валсартан

Стойкое снижение САД и ДАД наступает через 2-4 нед регулярного приема, как и других блокаторов АТ1-рецепторов. Усиление эффекта наблюдается через 8 нед. Суточное мониторирование АД свидетельствует, что валсартан не нарушает нормальный циркадный ритм, а показатель Т/Р составляет, по разным данным, 60-68%. Эффективность не зависит от пола, возраста и расы. Валсартан не уступает по антигипертензивной эффективности амлодипину, гидрохлоротиазиду и лизиноприлу, превосходя их по переносимости.

В исследовании VALUE, которое начато в 1999 г. и включает 14 400 больных с АГ из 31 страны, сравнительная оценка эффективности влияния валсартана и амлодипина на конечные точки позволит решить вопрос о наличии у них, как у сравнительно новых препаратов, преимуществ по влиянию на риск развития осложнений у больных с АГ по сравнению с диуретиками и .