Министерство здравоохранения ЛНР ГУ ЛНР «Луганский Государственный Медицинский Университет им.Святителя Луки» Кафедра гистологии, цитологии и эмбриологии Зав.каф. д.м.н.,проф. Кащенко Светлана Аркадьевна Тема: «Клеточная гибель: аутофагия и ее роль в канцерогенезе» Подготовил: Шилов М.А. студент стоматологического факультета ll к. 46 группы Научный руководитель: к.м.н., доц. Кувенёва О.Н. Луганск 2018

Лауреатом Нобелевской премии по физиологии и медицине в 2016 году стал Ёсинори Осуми (Yoshinori Ohsumi) "За открытие механизмов аутофагии".

1. Микроаутофагия – макромолекулы и фрагменты мембраны попадают в лизосому путем инвагинации ее мембраны. 2. Макроаутофагия - образование аутофагосом, которые соединяются с лизосомами с образованием аутофаголизосом. Макроаутофагия контролируется специфическими генами Atg (autophagy-related gene) и вовлечена в процесс деградации митохондрий, эндоплазматического ретикулума, пероксисом, рибосом, а также различных белков, липидов и РНК. 3. Шаперон-зависимая аутофагия – направленный транспорт денатурировавших белков в лизосомы для деградации, происходит с помощью белков-шаперонов Hsp70 и белков LAMP-2 (lysosome- associated membrane protein type 2A).

Существует три основных пути регуляции аутофагии: сигнальный путь PI3K класса I (активируется в ответ на ростовые факторы) сигнальный путь PI3K класса III (регулируется количеством аминокислот в клетке) сигнальный путь LKB1/AMPK, который чувствителен к уровню АТФ. Одним из основных компонентов перечисленных выше сигнальных путей служит киназа mTOR.

Аутофагия: процесс лизосомальной деградация цитоплазматического материала Виды: Микроаутофагия, Макроаутофагия, Шаперон-зависимая аутофагия Стадии: Инициация, Элонгация, Формирование аутофагосомы,Формирование аутолизосомы Роль аутофагии в канцерогенезе: очень важна т.к она может выступать как промотором формирования опухолей так и супрессором.

2 Лауреатом Нобелевской премии по физиологии и медицине в 2016 году стал японский клеточный биолог Ёсинори Осуми (Yoshinori Ohsumi) "За открытие механизмов аутофагии". 3 Интенсивные исследования последних 30 лет в клеточной биологии, иммунологии и медицине привели к открытию различных типов клеточной гибели, регулируемых с помощью как общих, так и специфических сигнальных путей и реализующихся под воздействием различных факторов. Согласно последней классификации, опубликованной в 2012 г., выделяют 12 видов клеточной гибели (4 основных и 8 дополнительных). К наиболее распространенным видам клеточной гибели относятся апоптоз, аутофагия, кератинизация и некроз. Среди нетипичных описаны аноикис, пара птоз, пироптоз, паранекроз, энтоз, валлеровское перерождение (вторичная дегенерация нервных волокон), нетоз, Митотическая катастрофа. Основные Апопто́з (др.-греч. πόπτωσις листопад) регулируемый процесс программируемой клеточной гибели, в результате которого клетка распадается на отдельные апоптотические тельца, ограниченные плазматической мембраной Кератинизация Ороговение специфический тип клеточной гибели, который происходит в эпидермисе Некроз-это процесс клеточный гибели, связанный с нарушением целостности плазматической мембраны, деградацией органелл, набуханием и вакуолизацией клетки, конденсацией и неспецифической деградацией ДНК. Аутофагия - это процесс утилизации клеточных органелл и макромолекул, необходимый для рециклирования собственного клеточного материала, для дифференцировки, развития и поддержания гомеостаза организма. Дополнительные Аноики́с частный случай клеточной гибели путём апоптоза, которая наступает в ответ на неправильную адгезию клеток (связь с внеклеточным матриксом) или её утрату.клеточнойапоптозаадгезию клетоквнеклеточным матриксом Параптоз-Программируемая клеточная гибель характеризуется значительной степенью вакуолизации цитоплазмы и набуханием митохондрий. Пиропто́з вид программируемой некротической гибели клетки, при котором в результате активации каспазы 1 происходит нарушение целостности плазматической мембраны и быстрое высвобождение наружу содержимого клетки.программируемойнекротическойклеткикаспазы 1 плазматической мембраны паранекроз Неспецифические изменения в клетке под действием какого либо повреждающего фактора. паранекроз Клеточный каннибализм (КК) - это явление, при котором одна клетка внедряется в другую клетку, в результате чего образуются структуры клетка-в-клетке. Частный случай КК – энтоз (лимфобласты) Валлеровское перерождение -дистрофия и распад нервных волокон, возникающие при поражении клеточных тел нейронов или при пересечении нерва и обусловленные выпадением трофического влияния нейронов. Нетоз это процесс программируемой клеточной гибели, сопровождающийся выбросом нейтрофилом внеклеточной нейтрофильной ловушки.программируемой клеточной гибелинейтрофилом Митотическая катастрофа – это гибель клетки в результате грубых нарушений митоза, таких как отставание хромосом в мета- и анафазе, К-митозы и др.

4 Клетка считается мертвой, когда происходит одно из следующих событий: -клетка потеряла целостность плазматической мембраны; -клетка, включая ядро, подверглась фрагментации на дискретные тела; -мертвая клетка или ее фрагменты поглощены соседними клетками (in vitro). 5 При апоптозе происходит фрагментация на апоптические тельца, а при аутофагии нет. 6 Аутофагия (от греч. αυτος «само» и φαγειν «есть»: самопоедание) - клеточный механизм утилизации избыточных или поврежденных белков, белковых комплексов и клеточных органелл, осуществляемый лизосомами той же клетки. 7Аутофагия выполняет несколько важных функций: 1. получение питательных веществ при голодании 2. поддержка клеточного гомеостаза и клеточного иммунитета 3. избавление от поврежденных органелл 8Стимулы к запуску аутофагии: 1. отсутствие факторов роста или недостаточность нутриентов 2. наличие поврежденных органелл (митохондрий, пероксисом) 3. окислительный или токсический стресс 9Признаки аутофагии Частичная конденсация хроматина Пикноз ядра Отсутствие фрагментации ядра и клетки на поздних стадиях гибели Увеличение числа аутофагосом и аутофаголизосом Увеличение лизосом ной активности Увеличение аппарата Гольджи

10Типы аутофагии Микроаутофагия – макромолекулы и фрагменты мембраны попадают в лизосому путем инвагинации ее мембраны.(перевар белков) Макроаутофагия - образование аутофагосом, которые соединяются с лизосомами с образованием аутофаголизосом. Макроаутофагия контролируется специфическими генами Atg (autophagy-related gene) и вовлечена в процесс деградации митохондрий, эндоплазматического ретикулума, пероксисом, рибосом, а также различных белков, липидов и РНК. Шаперон-зависимая аутофагия – направленный транспорт денатурировавших белков в лизосомы для деградации, происходит с помощью белков-шаперонов Hsp70 и белков LAMP-2 (lysosome-associated membrane protein type 2A). 11Типы аутофагии сразу 12 Стадии аутофагии 1. Инициация 2. Элонгация 3. Формирование аутофагосомы 4. Формирование аутолизосомы

13Идентифицировано более 30 различных генов и белков, вовлеченных в этот процесс. Инициаторный комплекс служит ядром (основой) для начала сборки ауто-фагосомной мембраны de novo. Он состоит из Beclin-1, белков семейства Bcl-2, Vps (vacuolar protein sorting) ки-назы-34 и Atg14L. В дальнейшем росте мембраны принимает участие большое количество белков, однако главная роль в этом процессе отводится двум убиквитиноподобным конъюгирующим системам. Убиквитиноподобный белок Atg12 конъюгирует с Atg5 с помощью Atg7 и Atg10. Образующийся в результате комплекс Atg5–Atg12 взаимодействует c Atg16L1 и после этого принимает участие в элонгации аутофагосомальной мембраны. Для второй конъюгирующей системы необходимо присутствие белка LC3I (protein 1 light chain 3). Далее происходит расщепление LC3I с помощью протеазы Atg4B до LC3II, который после конъюгации с PE (фосфатидилэтаноламин) превращается в аутофагосомальный мембраносвязанный белок, непосредственно принимающий участие в формировании мембраны. После сборки мембраны белки, участвовавшие в этом процессе, покидают ее все, кроме LC3II. Для удаления трансмембранного Atg9 привлекается Atg2 и Atg18. Механизмы докинга (стыковки) и слияния аутофагосомы с аутолизосомой аналогичны тем, которые происходят при слиянии других везикул. В этих процессах участвуют белки SNARE (Vam3, Vam7, Vti1 и Ykt6) и их гомологи.В деградации внутренней мембраны (на-ружная сливается с аутолизосомой) участвуют протеи-наза B и липаза Atg15. 14Регуляция аутофагии Существует три основных пути регуляции аутофагии: сигнальный путь PI3K(Фосфоинозитид-3-киназа) класса I (активируется в ответ на ростовые факторы) сигнальный путь PI3K(Фосфоинозитид-3-киназа) класса III (регулируется количеством аминокислот в клетке) сигнальный путь LKB1/AMPK,(Киназа B1 (LKB1) это белок, которая контролирует рост клеток и метаболизм в тканях амф-активируемая протеинкиназа) который чувствителен к уровню АТФ. Одним из основных компонентов перечисленных выше сигнальных путей служит киназа mTOR. 15 сразу далее

16 Кроме того, аутофагия важный участник процессов дифференцировки и трансформации клеток старение, канцерогенезе, эмбриогенез, метаболизме, иммунном ответе, кардиомиопатии, голодании, гемопоэзе и т.д 17Роль аутофагии в канцерогенезе(Канцерогене́з (лат. cancerogenesis; cancer рак + др.-греч. γένεσις зарождение, развитие) сложный патофизиологический процесс зарождения и развития опухоли Известно, что важнейшее свойство неопластических клеток подавление в них апоптоза. Уход от апоптоза резко повышает жизнеспособность неопластической клетки, делает ее менее чувствительной к факторам противоопухолевого иммунитета и терапевтическим воздействиям. Для опухолевых клеток характерны генетические изменения, ведущие к ослаблению различных путей индукции апоптоза. Роль аутофагии в канцерогенезе установлена и подтверждена. Однако нельзя не отметить противоречивость литературных данных о ее роли в неопластической транс- формации. С одной стороны, процесс аутофагии должен способствовать развитию и выживанию опухолевых клеток, избавляя их от ненужных молекул, таким образом выступая промотором формирования опухолей. С другой стороны, существует достаточно доказательств, что аутофагия может стать супрессором развития новооб разований. Например, экспрессия экзогенного Beclin-1 (один из главных регуляторов молекулярных механизмов аутофагии) снижает пролиферативную способность опухолевых клеток in vitro, а также их канцерогенный потенциал in vivo. Еще одним доказательством супрессорной функции аутофагии может служить тот факт, что гетерозиготные мыши, у которых инактивирован один аллель гена Beclin1, склонны к спонтанному развитию опухолей, например аденокарциномы легкого и печени. Следует отметить, что аутофагия важна не только на стадии трансформации клеток, но и в процессах опухолевой прогрессии, а именно при инвазии и метастазировании. Возможные механизмы влияния аутофагии на процессы канцерогенеза представлены на рис. 6. Во-первых, ряд проведенных исследований показал, что подавление аутофагии приводит к накоплению в клетке поврежденных митохондрий и белковых агрегатов. Это влечет за собой каскад событий, таких как окислительный стресс, повреждение ДНК и геномная нестабильность, что в конечном итоге способствует трансформации клеток в опухолевые. Второй потенциальный механизм участия аутофагии в канцерогенезе основан на том, что в случае блокирования в опухолевых клетках апоптоза подавление аутофагии вызывает гибель клеток путем некроза. Это приводит к развитию очага воспаления, при влечению различных клеток, например макрофагов, что способствует формированию и росту солидной опухоли. Недавние исследования показали, что аутофагия также нужна для онкогениндуцируемого старения. Старение представляется стадией безвозвратной остановки клеточного цикла, ограничивающей процесс деления поврежденной клетки. Показано, что аутофагия активируется в процессе старения, вызванного онкоге нами и повреждениями ДНК, что препятствует клеточной трансформации и подтверждает супрессорную функцию аутофагии в канцерогенезе. Кроме того, необходимо отметить и промоторную функцию аутофагии в канцерогенезе. В отличие от нормальных опухолевые клетки испытывают большую потребность в питательных веществах и кислороде ввиду их неограниченной пролиферации. В отсутствие необходимых веществ в них возникает гипоксия и метаболический стресс, что особенно характерно для слабо васкуляризованных солидных опухолей. Таким образом, в клетках, находящихся внутри опухоли, наблюдается усиление аутофагии по сравнению с поверхностными, что помогает им избежать гибели. Кроме того, про- мотирующий эффект аутофагии имеет место на поздних стадиях опухолевой прогрессии при инвазии и метастазировании. Например, при откреплении эпителиальной клетки от внеклеточного матрикса активируется процесс аутофагии, помогающий клетке избежать аноикиса, что служит необходимым условием для распространения за пределы первичного очага. Аутофагия играет немало- важную роль в защите опухолевых клеток от химиоте- рапии, помогая им уходить от апоптоза, что в ряде случаев способствует прогрессии заболевания.

18Выводы: Аутофагия: процесс лизосомальной деградация цитоплазматического материала Бывает: Микроаутофагия, Макроаутофагия, Шаперон-зависимая аутофагия Стадии: Инициация, Элонгация, Формирование аутофагосомы, Формирование аутолизосом Роль аутофагии в канцерогенезе: очень важна т.к она может выступать как промотором формирования опухолей так и супрессором.

В среднем килограмм картофельных чипсов стоит в двести раз дороже, чем килограмм картофеля.

Последнее время мне все чаще задают вопросы об аутофагии. Сначала такая волна интереса к молекулярной биологии меня удивила. Но оказалось, дело в том, что различные «тренеры по питанию» рекомендуют делать длительные перерывы между приемами пищи, нечто типа голодания продолжительностью в 14-16 часов и называют этот процесс аутофагией.

Якобы во время такого голодания, организм перерабатывает старые, больные, поврежденные клетки и создает из них новые – молодые и здоровые. И якобы именно за изобретение такой «диеты» японский ученый Есинори Осуми получил Нобелевскую премию.

Если кротко, то все эти истории — неправда. Но короткого ответа в данной ситуации как мне кажется недостаточно. Поэтому давайте разбираться подробно.

Есинори Осуми на самом деле существует, он биолог, работает в сфере молекулярной биологии. И он действительно получил Нобелевскую премию за то, что «выяснил механизм аутофагии, самофагоцитоз, в котором голодные клетки используют собственный белки в качестве источника питания». Но никакого отношения к похудению и омоложению организма это не имеет вообще. Я думаю, господин Осуми вообще очень сильно бы удивился, если бы узнал о подобной трактовке его работы.

Что такое аутофагия

Это механизм, обнаруженный в клетках эукариотических организмов, от дрожжей до людей, предотвращающий накопление аномального количества белка в клетке, обеспечивающий рециркуляцию белков при чрезмерном их синтезе. В случае голодания, разрушение клеточных компонентов способствует выживанию клеток, поддерживая уровни клеточной энергии.

Аутофагия участвует в поддержании гомеостаза живых организмов путем устранения патогенных микроорганизмов, вторгшихся в цитоплазму.

При болезни аутофагия рассматривается в одних случаях как адаптивный ответ на стресс, который способствует выживанию, а в других, способствует гибели клеток и заболеванию (болезнь Альцгеймера, ИБС и др.).

Как работает аутофагия в масштабе организма

Для того чтобы клетки могли выполнять жизненно важные функции, организму необходимо синтезировать белки, которые состоят из аминокислот. То есть для того, чтобы клетки могли функционировать нормально, нужны незаменимые аминокислоты, служащие источником питательных веществ.

При голодании, когда питательные вещества истощаются, а поступление аминокислот прекращается, организму может быть нанесен серьезный ущерб, связанный с гибелью клеток. Однако считается, что клетки могут временно избежать этого повреждения с помощью аутофагии.

Когда происходит аутофагия, часть белка, всегда присутствующего в клетке, разлагается с образованием пептидов или аминокислот. Тем не менее, избегание голода при помощи аутофагии носит временный характер и не может помочь, если голод продолжается в течение длительного времени. А когда аутофагия прогрессирует чрезмерно, это приводит к гибели клеток.

Роль аутофагии в предотвращении и провоцировании заболеваний

Как уже понятно из написанного выше, аутофагию никак нельзя назвать процессом однозначно полезным или однозначно вредным. Все зависит от конкретной ситуации и интенсивности процесса.

Например, аутофагия играет важную роль при раке. И роль может быть абсолютно противоположной. Она может, как защищать от рака, уничтожая потенциально опасные клетки, так и способствовать прогрессированию рака, помогая выживать опухолевым клеткам.

Аутофагия при болезни Альцгеймера наносит вред . Исследователи из Центра RIKEN в Японии выяснили, что отсутствие аутофагии в нейронах предотвращает секрецию бета-амилоида и образование амилоидных бляшек в мозге. Те же данные получили исследователи из Университета Сарагосы.

А вот при наследственной форме болезни Паркинсона, наоборот, отсутствие аутофагии , служит причиной накопления компонентов вызывающих гибель нейронов.

На заболевания сердечно-сосудистой системы, аутофагия влияет как положительно так и отрицательно. При ранних стадиях, например, гипертонии аутофагия помогает быстрее восстановить ткани, но при избыточной активации может усилить их повреждение. Особенно с учетом того, что регенеративная способность тканей миокарда крайне ограничена.

Поскольку нарушение процесса аутофагии вовлечено в патогенез широкого спектра заболеваний, ученые всего мира прилагают большие усилия для выявления или создания лекарств которые будут способны ее регулировать. Не только ускорять, но и замедлять или даже останавливать.

Какое отношение аутофагия имеет к похудению и омоложению?

К похудению однозначно никакого. В контексте питания, аутофагия это механизм который при голодании, больших физических нагрузках и др. позволяет поддерживать гомеостаз. Можно сказать, благодаря аутофагии, организм может безвредно голодать какое-то время, получая нужные аминокислоты из собственных тканей. То есть это функция, сохраняющая жизнь организма, во время перебоев с получением пищи.

Поскольку лишний вес это отнюдь не лишние белки, а лишний жир, абсолютно непонятно как адепты «аутофагии для похудения» вообще связали этот процесс со снижением веса.

С омоложением тоже проблема. То, что одна клетка погибла, не означает, что новая, сформировавшаяся вместо нее будет лучше по качеству и никто не может гарантировать, что это не будет клетка злокачественной опухоли.

Хотя конечно, не следует сбрасывать со счетов, что дисфункции процесса аутофагии играют роль во многих возрастных заболеваниях. Например ученым удалось увеличить продолжительность жизни нематод и фруктовых мух увеличив аутофагию. Но учитывая разницу в физиологии нематоды и человека и роль аутофагии в нейродегенеративных и сердечно-сосудистых заболеваниях, нельзя сказать, что такие же методы приведут к увеличению продолжительность жизни человека.

В общем, чтобы делать какие-то выводы о влиянии процесса аутофагии на продолжительность жизни, придется подождать, пока исследователи всесторонне изучат этот процесс и получат однозначные ответы.

Резюмируя вышеизложенное можно сказать только одно. «Чудесной пилюли» для похудения как не было, так и нет. Чтобы похудеть, чувствовать себя лучше и выглядеть моложе, нужно воспользоваться простым старым способом – правильно питаться, заниматься физкультурой и нормально высыпаться.

Хотя есть много различных способов, чтобы помочь вашему организму избавиться от накопленных токсинов, начиная от продуктов, способствующих детоксикации, и химических и/или натуральных детокс-агентов для саун, биологический процесс, известный как аутофагия играет ключевую роль. Термин аутофагия означает “самопоедание” и относится к процессам, с помощью которых ваше тело очищается от различного мусора, в том числе от токсинов и регенерирует поврежденные клеточные компоненты.

Если попробовать объяснить на понятном для неспециалистов языке: “Ваши клетки создают оболочки, которые охотятся за кусочками мертвых, больных или изношенных клеток; пожирают их; зачищают их; и используют полученные молекулы для своей энергии или производства новых клеточных частей .”

Доктор Колин Чемпион, радиационный онколог и помощник профессора в Университете Питтсбурга объясняет это таким образом: “Подумать только, наши тела обладают врожденной программой утилизации. Аутофагия делает нас более эффективными машинами, чтобы избавиться от дефектных частей, остановить раковые новообразования и остановить метаболические нарушения такие, как ожирение и диабет .”

За счет усиления в вашем организме процесса аутофагии, вы ослабляете воспаление, замедляете процесс старения и оптимизируете биологические функции. “Больше аутофагии, происходящей в тканях, должно означать меньшее количество поврежденных и ослабленных клеток в любой момент времени, что в свою очередь должно привести к более продолжительной жизни организма ».

СХЕМАТИЧНАЯ МОДЕЛЬ АУТОФАГИИ

Стимулирование аутофагии с помощью физических упражнений
Аутофагия возникает в ответ на стресс . И, на самом деле, физические упражнения – это один из способов, с помощью которого вы повысите уровень аутофагии. Как вы, наверное, знаете, физическая нагрузка создает мягкое повреждение мышц и тканей, что заставляет ваш организм потом заняться ремонтом, и тем самым делая ваше тело сильнее. Физические упражнения также помогают избавиться от токсинов путем потоотделения, что полезно для любой программы детоксикации. На самом деле, многие исследователи считают физическую нагрузку основополагающим аспектом эффективной детоксикации.

Доктор Джордж U., например, который принимал участие в клинических испытаниях, чтобы помочь организму бывших военнослужащих армии США выйти из состояния пост-военного синдрома войны в Персидском заливе, рекомендует использовать сочетание упражнений, сауны и добавок с ниацином, чтобы увеличить выведение токсинов через кожу .

Физические упражнения являются важным компонентом, поскольку они также вызывают расширение кровеносных сосудов и усиление кровотока. Помимо этого, как отмечается в одной статье: “Группа ученых изучала autophagosomes, структуры, которые образуются вокруг кусочков клеток, которые организм решил утилизировать. После исследования специально выращенных мышей, которые имели светящиеся зеленые autophagosomes ... ученые обнаружили, что скорость, с которой мыши были способны разрушать свои собственные клетки, резко возросла после того, как они побегали более 30 минут на беговой дорожке. И эта эффективность разрушения продолжала расти до тех пор, пока они бегали примерно 80 минут ”.

Сколько физических упражнений нужно делать для оптимизации аутофагии?
Количество упражнений, необходимых для стимуляции аутофагии в организме человека до сих пор неизвестно, однако считается, что интенсивные упражнения более эффективны, чем легкие упражнения, которые, безусловно, также полезны.

Тем не менее, некоторые исследования показали, что идеальной зоной, в которой физические упражнения показывают наибольшую выгоду для увеличения длительности жизни, колеблются от 150 до 450 минут умеренных физических упражнений в неделю , что снижает риск ранней смерти на 31% и 39% соответственно. Включение, как минимум, в 30 % тренировки упражнений с высокой интенсивностью, также показало увеличение продолжительности жизни приблизительно на 13% больше по сравнению с упражнения, которые проводились в стабильно умеренном темпе все время тренировки.

Как можно тормозить аутофагию
Один из самых быстрых способов затормозить аутофагию - съесть большое количество белка. Это будет стимулировать выработку инсулиноподобного фактора роста IGF-1 и активизирует путь mTOR , которые являются сильными ингибиторами аутофагии. Именно поэтому лучше ограничить употребление белка примерно 40-70 граммами в сутки , в зависимости от вашей мышечной массы тела. Лучшая формула - один грамм белка на каждый килограмм мышечной массы тела (не общей массы тела).

Значительное количество белка можно найти в мясе, рыбе, яйца[, молочных продуктах, бобовых, орехах и семенах. Некоторые овощи также содержат большое количество белка, например, брокколи. Сорок граммов белка - это не большое количество пищи, что составляет примерно 170 гр. куриной грудки. Чтобы определить, получаете ли вы слишком много белковых продуктов, просто определите вес мышц в вашем теле (есть напольные весы с такой функцией) и запишите все, что вы едите в течение нескольких дней. Затем рассчитайте количество ежедневного белка, потребляемого из всех источников, по отношению к килограмму вашей мышечной массы.

Следующая таблица коротко показывает сколько белка содержится в различных продуктах питания .

СОДЕРЖАНИЕ БЕЛКА В НЕКОТОРЫХ ПРОДУКТАХ

Важность митохондриального биогенеза
Здоровые митохондрии являются основой сохранения вашего здоровья и профилактики заболеваний. Митохондриальные повреждения могут вызвать генетические мутации, которые способствуют развитию рака , поэтому оптимизация здоровья ваших митохондрий, является ключевым компонентом профилактики рака.

Аутофагия – это один из способов удаления поврежденных митохондрий, а биогенез – это процесс, посредством которого новые здоровые митохондрии могут быть продублированы.
Интересно, что физические упражнения играют двоякую роль, поскольку не только стимулируют процессы аутофагии, но также являются одним из самых мощных стимуляторов биогенеза митохондрий. Это происходит за счет увеличения сигнала в вашем теле, называемого AMPK , который в свою очередь активирует Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha (PGC-1α) .

Стимулируя свои митохондрии - органеллы, находящиеся почти в каждой клетке, вырабатывающие АТФ, вы позволяете митохондриям начать создавать активные формы кислорода (АФК), которые действуют как сигнальные молекулы. Одна из функций этого сигнала – стимулировать производство большего числа митохондрий. По сути, ключом к предотвращению болезни, что практически исключает риск развития рака, болезней сердца, диабета, многих других заболеваний и замедление процессов старения, является оптимизация функций митохондрий и увеличение числа этих митохондрий . К счастью, физические упражнения помогают вам сделать эти два полезных дела.

МИТОХОНДРИЯ

Периодическое голодание - еще один способ повысить уровень аутофагии
Ограничение питания - это другой биологический стрессор, который производит много полезных результатов, в том числе усиливает аутофагию. На самом деле, известны некоторые преимущества, связанные с ограничением в питании: снижение риска развития диабета и сердечных заболеваний.

Хотя существует много разных видов графиков голодания, если вы уже имеете инсулинорезистентность (сопротивление клеток инсулину в поглощении сахара), доктор Меркола (США) рекомендует каждый день планировать свой прием пищи в промежутке (окне) времени около 8 часов или менее. Например, вы можете ограничить свое питание с 11 утра и до 7 вечера. Это составляет примерно 16 часов нахождения без пищи.

Питание между 8-ми часами утра и 4-мя часами вечера может быть гораздо лучшим графиком для некоторых людей, и этот график имеет дополнительное преимущество, потому что позволяет поститься в течение нескольких часов перед сном. Доктор Меркола убежден, что это лучший выбор для большинства людей, чтобы не есть за три часа перед сном, так как последнее, что вы должны делать -это производить энергию, когда она вам не нужна.

Существуют убедительные доказательства, показывающие, что при поставке топлива для ваших митохондрий в то время, когда они не нуждаются в нем, приводит к утечке большого количества электронов, которые высвобождают активные формы кислорода, действуя как свободные радикалы. Эти свободные радикалы повреждают митохондриальную, и в конечном счете, ядерную ДНК. Необходимо стремиться к голоданию в течение шести часов перед сном, но если говорить о минимуме, то не стоит есть, по крайней мере, три часа до сна .

Чтобы повысить уровень аутофагии, необходимо кушать пищу с высоким содержанием полезных жиров и с низким содержанием углеводов
Пищевой кетогенез - это третья стратегия, которая поможет повысить уровень аутофагии, и чтобы достигнуть этого, вы должны сократить количество углеводов, не содержащих полезных пищевых волокон, и увеличить количество здоровых жиров в вашем рационе, наряду с умеренным количеством белка. Многие россияне, как правило, едят гораздо больше белка, чем им необходимо, что будет противодействовать вашим усилиям попасть в пищевой кетогенез.

Большинство жителей городов потребляют вредные жиры, в виде обработанных растительных масел, которые неизменно будут ухудшать ваше здоровье. Это не только связано с очень высоким содержанием Омега-6 жирных кислот, но и с тем, что избыток Омега-6 будет интегрироваться во внутреннюю митохондриальную мембрану и митохондрии становятся крайне восприимчивы к окислительному повреждению, в результате чего ваши митохондрии могут умереть гораздо раньше, чем положено.
Лучше держать потребление Омега-6 жирных кислот на уровне от 4 до 5 процентов от общего количества ежедневных калорий, а остальную часть Омега-6 жирных кислот заменить на более здоровые жиры, такие как натуральные, необработанные жиры в семенах, орехах, масле из оливок, масле из авокадо или кокосовом масле.

Важно также различать углеводы, поэтому, когда мы говорим об низкоуглеводной пище, то речь идет о всех продуктах, включая и овощи. Однако, углеводы из клетчатки овощей не подтолкнут ваш метаболизм в неправильном направлении. Из этого следует, что под ограничение попадают легкоусвояемые углеводы из сахара, сладких напитков, обработанных круп (хлопья), макарон, хлеба и печенья.
Еще важнее то, что волокна не расщепляются на сахара, но проходят вниз по пищеварительной системе, а затем потребляются бактериями в вашем кишечнике, и преобразуются в короткоцепочечные жиры, которые действительно улучшают ваше здоровье. Помните, вам нужны углеводы, находящиеся в овощах, которые также содержат большое количество клетчатки.

Восстанавливая функции аутофагии, вы помогаете мышечным стволовым клеткам
Давно известно, что мезенхимальные стволовые клетки (МСК), расположенные в скелетных мышцах, являются важной частью процесс ремонта мышц. Предыдущие исследования показали, что физические упражнения влияют на поведение ваших мышечных стволовых клеток, и могут помочь предотвратить или даже восстановить возрастные потери мышечной массы. МСК в мышцах очень отзывчивы к механическим напряжениям, и эти стволовые клетки накапливаются в мышцах после тренировок.

А пока МСК, не напрямую, способствуют созданию новых мышечных волокон, увеличивая выработку факторов роста, которые стимулируют другие клетки для создания новых мышц. Известно также, что у людей с возрастом в мышцах сокращается количество МСК, и, что снижается эффективность аутофагии. Как следствие, токсические вещества начинают накапливаться в клетках и тканях.

Недавнее испанское исследование сообщает, что сателлитные клетки для МСК ответственны за регенерацию тканей и полагаются на аутофагию, чтобы предотвратить арест клеточного цикла, известный как клеточное старение; процесс, в котором активность стволовых клеток значительно снижается. Короче говоря, улучшение регенерации мышечной ткани, может быть достигнуто с помощью роста эффективности и уровня аутофании. С ростом эффективности аутофагии ваши тела улучшают внутренний механизм самоочищения, когда стволовые клетки сохраняют способность поддерживать и восстанавливать свои ткани.

Ваш образ жизни определяет вашу дальнейшую судьбу в плане того, как долго вы будете жить и, в конечном счете, сколько здоровых лет будет у вас . Для оптимального здоровья и профилактики заболеваний, вам необходимы здоровые и эффективные митохондрии, что позволяет достичь три ключевых фактора образа жизни:
1. То, что вы едите : диета с высоким содержанием качественных жиров, умеренным содержанием белка, и низким содержанием углеводов без пищевых волокон. Использование в питании экологических, органических растений тоже важно, так как широко используемые пестициды, такие как глифосат, вызывают повреждения митохондрий
2. Когда вы едите : ежедневному периодическому голоданию, как правило, легче всего придерживаться, но вы можете запланировать и любой другой пост.
3. Физические упражнения с 30% временным интервалом высокой интенсивности – наиболее эффективны в плане здоровья и долголетия

• Аутофагия - это биологический процесс, благодаря которому улучшается сопсобность организма к детоксикации, восстановлению и регенерации.
• Активируя процесс аутофагии в своем организме, вы уменьшаете воспаление, замедляете процесс старения и оптимизируете биологические функции
• Для того, что бы активизировать этот процесс, существует три правила: употребление продуктов с высоким содержанием жиров, низким углеводов и высоким содержанием клетчатки, периодическое голодание и регулярные физические упражнения, особенно упражнения высокой интенсивности

Размер текста:

От д-ра Меркола

Несмотря на множество различных способов избавить свой организм от накопленных токсинов – от детоксикации пищевых продуктов и химикатов и/или натуральных обезвреживающих веществ до сауны , важную роль играет биологический процесс под названием «аутофагия».

Термин «аутофагия» означает «самопоглощение» и означает процессы, с помощью которых ваш организм очищается от различного мусора, в том числе от токсинов, а также перерабатывает поврежденные клеточные компоненты.
Как объясняют на сайте Greatist:

«Ваши клетки создают мембраны, которые охотятся на остатки мертвых, больных или изношенных клеток; они пожирают эти остатки, раздирая их на части; а полученные молекулы используют для создания энергии или образования новых частей клетки».

Доктор Колин Чемп, профессиональный лучевой терапевт и доцент медицинского центра Университета Питтсбурга объясняет это так:

«Считайте это врожденной программой утилизации нашего организма. Благодаря аутофагии, мы более эффективно избавляемся от дефектных частей, останавливаем раковые новообразования, а также прекращаем такие нарушения метаболизма, как ожирение и диабет».

Усиливая процесс аутофагии в своем организме, вы уменьшаете воспаление, замедляете процесс старения и оптимизируете биологическую функцию.

Усиление аутофагии с помощью упражнений

Кроме того, важно понимать, какие углеводы мы имеем в виду, когда мы говорим о «низком их содержании», поскольку овощи – тоже «углеводы». Тем не менее, углеводы с клетчаткой (т.е. овощи) не будут толкать ваш метаболизм в неправильном направлении – на это способны только углеводы без клетчатки (имеется в виду сахар и все, что в него превращается: газированные напитки, обработанные зерновые, макаронные изделия, хлеб и печенье, например).

Еще более важно то, что клетчатка, не расщепленная сахаром, проходит по пищеварительному тракту, где ее потребляют бактерии в вашем кишечнике, и преобразуется в короткоцепочечные жиры, которые на самом деле полезны для здоровья.

Если вы посмотрите на питательную ценность, указанную на упаковке обработанных продуктов, вы увидите общее количество углеводов , а это, опять же, не то, о чем мы говорим. Чтобы рассчитать вредные углеводы без клетчатки, нужно отнять граммы клетчатки от общего количества граммов углеводов, содержащихся в данном продукте. Помните, вам нужны углеводы, но все они должны быть из овощей , которые также богаты клетчаткой.

Аутофагия восстанавливает функции стволовых клеток стареющих мышц

Уже давно известно, что мезенхимальные стволовые клетки (МСК) в скелетных мышцах являются важной частью процесса восстановления мышц. Предыдущие исследования показали, что физические упражнения влияют на поведение мышечных стволовых клеток и могут помочь предотвратить или даже восстановить связанную с возрастом потерю мышечной массы. МСК в мышечной ткани очень чувствительны к механическим нагрузкам, а эти стволовые клетки накапливаются в мышечной массе после физических упражнений.

Несмотря на то, что МСК напрямую не способствуют созданию новых мышечных волокон, они вырабатывают фактор роста, стимулирующий другие клетки к созданию новых мышц. Также известно, что с возрастом, в мышцах человека снижается количество МСК, как снижается и эффективность аутофагии. В результате, отходы метаболизма начинают накапливаться в клетках и тканях.

Недавнее исследование, проведенное в Испании, сообщает, что сателлитные клетки - мышечные стволовые клетки, ответственные за регенерацию тканей - полагаются на аутофагию с целью предупреждения остановки клеточного цикла, известного как клеточное старение(состояние, при котором значительно снижается активность стволовых клеток). Короче говоря, чтобы улучшить регенерацию мышечной ткани, необходимо усилить процесс аутофагии.

При эффективной аутофагии – внутреннем механизме очистки тела- стволовые клетки сохраняют способность сохранять и восстанавливать ткани.

Здоровье и долголетие неразрывно связаны с митохондриальной функцией

Я хочу, чтобы вы поняли: ваш образ жизни определяет вашу судьбу с точки зрения того, как долго вы будете жить и насколько, в конечном счете, будут здоровыми эти годы. Для оптимального здоровья и профилактики заболеваний вам нужны здоровые митохондрии и эффективная аутофагия (клеточное очищение и переработка), а также три ключевых фактора образа жизни, которые оказывают благотворное влияние на оба этих фактора:

1. Что вы едите : рацион с высоким содержанием полезных жиров, умеренным содержанием белка и низким содержанием углеводов без клетчатки. Также важно употреблять органические продукты растительного и животного (от выпасных животных) происхождения, поскольку часто используемые пестициды, такие как глифосат вызывают повреждения митохондрий
2. Когда вы едите : легче всего, как правило, придерживаться ежедневных периодических голоданий, но эффективным будет любой график, которого вы будете последовательно придерживаться

Физические упражнения , причем наиболее эффективны высокоинтенсивные

09 Сентября 2010

Клетка переживает стресс за счет частичного самоуничтожения
Надежда Маркина, Infox.ru

Биологи раскрыли механизмы, которые ведут к выбору между жизнью и смертью на уровне одной клетки. Теперь можно попробовать управлять судьбой клеток в организме, чтобы справиться с множеством болезней.

Когда клетке плохо, она ведет себя, на первый взгляд, парадоксально – пожирает сама себя изнутри. Но это лишь механизм выживания в стрессовой ситуации. При нехватке жизненных ресурсов или при повреждении биологических молекул у клетки два пути: она может покончить жизнь самоубийством или избавиться от поврежденных частей и выжить. Первый путь называется апоптозом – это программа на смерть, второй носит название аутофагия – и это программа на выживание. При аутофагии в клетке происходит деградация белков или целых органелл. То, что подлежит уничтожению, доставляется к внутриклеточным утилизаторам – лизосомам. Они окружают белки и фрагменты органелл мембраной и переваривают.

Ученым известно, что к аутофагии приводят различные химические или физические (например, ультрафиолет) вредные факторы или клеточное голодание. В последнем случае клетка переходит на режим экономии, перераспределяет питательные вещества к более важным частям и избавляется от менее важных. Но как именно работает механизм этого процесса, исследователи пока не понимают. Поэтому поисками ответа занялась команда из Института изучения рака Университета Питтсбурга (University of Pittsburgh Cancer Institute). Они нашли ключевой для аутофагии белок и распознали связанную с этим цепочку внутриклеточных взаимодействий.

Как белок спасает клетку

Оказалось, роль спускового крючка для запускания аутофагии играет HMGB1 - ядерный белок, который в обычном состоянии работает на упаковке ДНК-хроматина. Он же при воспалительных и иных патологических процессах задействован в сигнальных путях апоптоза. Но самое непосредственное участие HMGB1 принимает в аутофагии. Правда, для этого ему нужно поменять дислокацию – переместиться из ядра в цитоплазму.

Ученые наблюдали за белком в культурах нескольких линий мышиных и человеческих клеток. Они обнаружили, что клеточное голодание, гипоксия, облучение ультрафиолетом приводят к выходу HMGB1 из ядра в цитоплазму. Вслед за этим начинается аутофагия, о чем можно судить по активизации ферментов лизосом. Для окончательного доказательства роли белка микробиологи получили культуру мышиных фибробластов с выключенным (нокаутированным) геном HMGB1. После обработки пероксидом водорода или после голодания такие клетки к аутофагии неспособны.

Бегство от стресса

Разные по природе неблагоприятные факторы приводят к одинаковым последствиям – окислительному стрессу. Усиленное образование свободных радикалов, повреждающих биологические молекулы - это сигнал на аутофагию. Биологи убедились в этом, обработав клетки веществами, усиливающими окислительные процессы – белок HMGB1 переместился в цитоплазму, после чего клетка стала активнее переваривать свои поврежденные фрагменты.

Исследователям удалось разобраться в цепочке процессов, вызванных окислительным стрессом. Белок HMGB1 перемещается в цитоплазму в ответ на окисление аминокислоты цистеина в 106 положении (С106). В цитоплазме белок взаимодействует с комплексом двух других: Bcl-2–Beclin1. HMGB1 связывается с белком Bcl-2 и отрывает его от партнера, а происходит это благодаря внутримолекулярному дисульфидному мостику между цистеином в 23 и 45 положениях (С23 и С45). После этого Bcl-2 блокирует апоптоз, а Beclin1 запускает аутофагию.

Судьбой клеток можно будет управлять

Так ученые открыли у белка HMGB1 новую функцию, определив его как главный регулятор выживания клетки. Разобравшись с процессом, можно научиться манипулировать им в своих целях. Если механизм аутофагии работает плохо, это может привести к нейродегенеративным или инфекционным заболеваниям, так что для предотвращения данных болезней его следует усилить. У раковых клеток, напротив, белок HMGB1 гиперактивен, аутофагия работает слишком хорошо, что служит причиной их повышенной живучести. В этом случае ее следует ослабить и подтолкнуть клетки к самоубийству – апоптозу.

Статья о том, как и почему клетка ест сама себя, опубликована в журнале Journal of Cell Biology (Daolin Tang et al., Endogenous HMGB1 regulates autophagy).

назад

Читать также:

15 Июня 2010

Белок преждевременного старения

DDB2 (DNA damage-binding protein 2, «белок, сшивающий повреждения ДНК»), не только участвует в репарации ДНК, но, как оказалось, способствует накоплению активных форм кислорода в клетках, что приводит к их преждевременному старению.

читать 18 Мая 2010

Старение: теломеры + митохондрии + стволовые клетки + …

Деградация теломер и активация экспрессии р53 способствуют нарушению функций стволовых клеток и митохондрий и старению на всех уровнях, от биомолекул до всего организма. Расшифровка взаимосвязей этих и других механизмов старения позволит разработать методы его профилактики и омоложения органов и тканей пожилых людей.

читать 14 Апреля 2010

Борьба со старостью и продление молодости на телеканале «Культура»

14–15 апреля на телеканале «Культура» в рамках медиапроекта «ACADEMIA» лекции о своей нелегкой борьбой против старости и за продление молодости прочитает академик Владимир Скулачев.

читать 15 Марта 2010

Свободнорадикальная медицина и антиоксидантная терапия

Приглашаем принять участие в симпозиуме «Свободнорадикальная медицина и антиоксидантная терапия» (Волгоград, 12-14 мая 2010).

читать 03 Марта 2010

Не хотите стареть? Настройте биологические часы!

Возможно, кроме участия в «настройке» биологических часов, ген per управляет механизмом, обеспечивающим восстановление окислительных повреждений. Нарушение его функционирования приводит к ускоренному старению, что может проявляться развитием целого спектра патологических состояний, в том числе нейродегенеративных заболеваний, сердечно-сосудистых болезней и рака.