Ключевые слова: острый коронарный синдром, антитромботические средства, антиагреганты

ВВЕДЕНИЕ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ.

Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда - формы ишемической болезни сердца, требующие неотложной помощи для предотвращения опасных осложнений, в т.ч. смертельных. Обычно, хотя и не всегда, причиной развития данных состояний является разрыв атеросклеротической бляшки или эрозия эндотелия с последующим тромбозом коронарной артерии и развитием острой ишемии. Как показали многочисленные исследования, чем раньше начато необходимое лечение, тем больше надежды на благоприятный прогноз у конкретного пациента. Отсюда особое внимание к раннему распознаванию острой ишемии миокарда, которое крайне важно осуществить уже на этапе первичного обследования больного. Именно с этой целью и был введен термин "острый коронарный синдром" (ОКС).

Итак, ОКС - любое сочетание клинических симптомов или признаков, позволяющих подозревать инфаркт миокарда (ИМ) или нестабильную стенокардию (НС). Включает в себя ИМ (со стойким подъемом ST или без стойкого подъема ST, диагностированный по изменениям ферментов или биомаркеров, по поздним ЭКГ-признакам) и НС (рис. 1).

Термин ОКС введен в связи:

· с необходимостью начала лечения до установления окончательного диагноза перечисленных состояний;
· используется для обозначения больных при первом контакте с ними, и
· подразумевает необходимость их ведения, как больных с ИМ или НС.

Поскольку на предварительном этапе диагностики не всегда можно дифференцировать НС и ИМ, а также другие заболевания, имеющие сходную клинику, целесообразно вы-делять ВЕРОЯТНЫЙ ОКС, как предварительный диагноз при неотложной госпитализации пациента, и ПРЕДПОЛАГАЕМЫЙ ОКС, как вторичный диагноз в случае, если более вероятной причиной обращения выступает другое заболевание, но ОКС пока не исключен.

Острая ишемия миокарда может быть признаком развивающегося ИМ (с формированием или без формирования зубца Q), но далеко не всегда означает некроз кардиомиоцитов (нестабильная стенокардия).

С клинической точки зрения важно дифференцировать ОКС со стойким подъемом сегмента ST на ЭКГ и ОКС без стойкого подъема сегмента ST (рис 1).

Больные с ОКС со стойким подъемом ST - это пациенты с болью или дискомфортом в грудной клетке и стойким подъемом сегмента ST или "новой" (впервые возникшей или предположительно впервые возникшей) полной блокадой левой ножки пучка Гиса на ЭКГ. Стойкий подъем сегмента ST подразумевает наличие острой полной окклюзии коронарной артерии тромбом. Главной задачей лечения в данной ситуации является быстрое и стойкое восстановление просвета сосуда (реокклюзия). Для этого используют тромболитические агенты (при отсутствии противопоказаний) или прямую ангиопластику (чрескожное коронарное вмешательство - ЧКВ). ОКС с подъемом ST свидетельствует о развитии ИМ (ИМ с подъемом ST)

Больные с ОКС без стойкого подъема ST - это пациенты с болью или дискомфортом в грудной клетке и изменениями на ЭКГ, свидетельствующими об острой ишемии миокарда, но без подъемов сегмента ST. У этих больных могут отмечаться стойкие или преходящие депрессии ST, инверсия, сглаженность или псевдонормализация зубца Т, хотя у части пациен-тов ЭКГ при поступлении может быть нормальной. Тромболитические агенты в лечении таких больных не используют из-за не доказанной эффективности. Основные задачи лечения заключаются в поддержании проходимости коронарной артерии путем ограничения и предупреждении внутрикоронарного тромбообразования и дистальных тромбоэмболий, ликвидации ишемии (консервативным или оперативным путем - ЧКВ). Исходом ОКС без подъема ST может стать НС или ИМ (ИМ без подъема ST). Целесообразно дать точные определения перечисленных клинических форм.

Рисунок 1
КЛАССИФИКАЦИЯ И ТЕЧЕНИЕ ОСТРЫХ КОРОНАРНЫХ СИНДРОМОВ

Инфаркт миокарда (острый, развивающийся или недавний) по клиническим признакам устанавливают на основании типичных изменений биохимических маркеров некроза миокарда (подъем и постепенное снижение уровня тропонина или более быстрые подъем и снижение уровня КФК-МВ), в сочетании как минимум с одним из следующих признаков:

(a) ишемических симптомов;
(b) развитием патологических зубцов Q на ЭКГ;
(c) ЭКГ изменениями, свидетельствующими об ишемии (элевация или депрессия ST, изменения Т);
(d) вмешательствами на коронарных артериях (ЧКВ).

ИМ со стойким подъемом ST (ИМП ST) - "новый" или предположительно "новый" стойкий подъем сегмента ST в двух или более смежных отведениях на уровне точки J составляющий 0,2 мВ (2 мм) или более в отведениях V1, V2 или V3, или 0,1 мВ (1 мм) в прочих отведениях (в сочетании с типичными изменениями маркеров некроза).

ИМ без стойкого подъема ST (ИМБП ST) - "новая" или предположительно "новая" депрессия сегмента ST или только изменения зубца Т (симметричная инверсия на 0,1 мВ или более) в 2-х или более смежных отведениях в сочетании с ишемическими симптомами в виде загрудинного дискомфорта (болей) либо клинических эквивалентов в виде:

-"беспричинных" тошноты, рвоты;
-стойкой одышки, связанной с левожелудочковой недостаточностью;
-"беспричинных" слабости, головокружения или синкоп.

Обязательно сочетание этих симптомов с типичными изменениями маркеров некроза.

Термины ИМП ST и ИМБП ST используют временно до окончательного определения варианта ИМ (с формированием или без формирования зубца Q, неопределенного типа)

Нестабильная стенокардия в отличие от ИМБП ST не сопровождается значимыми изменениями маркеров некроза миокарда. Она предусматривает:

Стенокардию, возникающую в покое, и затяжную (обычно больше 20 минут);
-впервые возникшую стенокардию на уровне как минимум 3 ФК;
-прогрессирующую стенокардию, в виде ее усиления от 1 ФК до, как минимум, 3 ФК.

Как известно, современная тактика ведения больных ОКС подразумевает возможность раннего хирургического вмешательства, особенно у пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода. Однако сегодня в России лишь ограниченное число крупных медицинских центров располагают возможностями выполнения неотложных вмешательств на ко-ронарных артериях (ЧКВ, АКШ). Поэтому для большинства пациентов адекватная консервативная терапия - единственно возможный вариант лечения.

Цель лечения ОКС - ликвидация ишемии и ее осложнений, предупреждение развития некроза миокарда (или дальнейшего его распространения), улучшение и стабилизация коронарного кровотока, в конечном счете - улучшение прогноза больных.

Исходя из общности патогенеза ОКС, основными направлениями их медикаментозной терапии следует считать:

· лизис тромба, обтурирующего коронарную артерию (для ОКС с подъемом ST);
· предупреждение дальнейшего тромбообразования, микроэмболизации, и создание условий для спонтанного лизиса тромба, не закрывающего просвет сосуда;
· ликвидация ишемии и предупреждение ее возникновения;
· симптоматическая терапия (обезболивание, лечение сердечной недостаточности, шока, аритмий и т.д.)
· начало мероприятий по вторичной профилактике ИМ

Основные группы фармакологических средств, используемых при лечении ОКС, это антитромботические средства, антиангинальные средства, а также препараты других групп.

СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОКС:

1. Антитромботические средства:

2. Антиангинальные средства:

3. Прочие средства:

ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ГРУПП ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОКС

Антитромботические средства

Антитромботические средства предназначены для предупреждения или ограничения тромбообразования, а также разрушения образовавшегося тромба. Их можно разделить на 3 большие группы: антитромбоцитарные средства, антикоагулянты и тромболитики. Прежде чем коснуться точек приложения действия лекарств каждой из групп необходимо коротко остановиться на основных этапах и механизмах свертывания крови.

Гемостаз осуществляется путем регулируемого взаимодействия сосудистых, тромбоцитарных и плазменных факторов (рис. 2.).

Сосудистый компонент гемостаза способствует уменьшению кровотечения из поврежденного сосуда за счет его сокращения и сдавления излившейся кровью, но что особенно важно, обнажение субэндотелиального слоя, богатого коллагеном и тканевым тромбопластином, запускает каскад реакций коагуляции.

Тромбоцитарный компонент гемостаза обеспечивает быстрое формирование тромбоцитарных сгустков в месте повреждения сосуда. Кроме того, тромбоциты выделяют вещества-вазоконстрикторы, а их мембраны обеспечивают поверхность и фосфолипидные компоненты для формирования комплексов "энзим-кофактор" на следующем этапе коагуляции. Взаимодействие плазменных факторов свертываемости приводит к завершению формирования тромба путем армирования его нитями фибрина. Типичный артериальный внутрикоро-нарный стенозирующий тромб состоит из белой головки (тромбоцитарный сгусток в месте повреждения эндотелия) и красного хвоста, обусловленного стазом крови.

Тромбоцитарный гемостаз включает 2 этапа: адгезия (прилипание) тромбоцитов к обнаженному коллагену сосудистой стенки (посредством фактора фон Виллебранда с помощью рецепторов Ib, а также рецепторов Ia) и их последующая агрегация (через связывание IIb и IIIa рецепторов тромбоцитов с молекулами фибриногена и других адгезивных белков). Мощнейшими стимуляторами агрегации являются тромбоксан А 2 и АДФ, секретируемые самими тромбоцитами, в результате взаимодействия их мембран с коллагеном и тромбином. Тромбоксан А2 синтезируется из арахидоновой кислоты с помощью фермента циклооксигеназы (ингибируется аспирином).

"Плазменный" этап коагуляции может инициироваться 2 путями: по внутреннему механизму, активируемому собственными факторами свертывания крови при контакте с отрицательно заряженной поверхностью тромбоцитов, и по внешнему механизму, активируемому тканевым тромбопластином, который появляется в циркулирующей крови только при повреждении сосуда.

Рисунок 2
ГЛАВНЫЕ ТОЧКИ ПРИЛОЖЕНИЯ ДЕЙСТВИЯ ОСНОВНЫХ АНТИТРОМБОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Общим в альтернативных путях коагуляции крови является активация фактора X. Последний в комплексе с активированным фактором V, прокоагулянтным фосфолипидом и ионами Ca 2+ вызывает на поверхности тромбоцитов превращение протромбина в тромбин (фактор II), который, в свою очередь, превращает фибриноген в фибрин (фактор I) и активирует фибринстабилизирующий фактор (фактор XIII).

При внутреннем пути свертывания фактор X активируется через последовательную активацию факторов XII (в присутствии высокомолекулярного кининогена и прекалликреи-на), XI и IX, под действием комплекса, состоящего из активированных факторов IX, VIII, прокоагулянтного фосфолипида и ионов кальция. При внешнем пути свертывания X фактор переходит в активную форму под действием активированного фактора VII в комплексе с тканевым тромбопластином.

Плазменными ингибиторами свертывания являются: ингибитор "пути" тканевого фактора - TFPI (ингибирует Xa, а также комплекс "VIIa+тканевой тромбопластин"), анти-тромбин III (ингибирует тромбин, факторы Xa и IXa), белок С (инактивирует факторы Va и VIIIa), белок S и тромбомодулин, а также гепариноподобные соединения, которые в ком-плексе с тромбином и антитромбином III усиливают активность последнего. Продукты де-градации фибрина (растворимый фибрин, комплексы фибрин-мономер) также обладают ан-титромбиновым действием.

Избыток фибриновых сгустков удаляет фибринолитическая система для восстановле-ния проходимости сосуда.

Развитие и прогрессирование атеросклероза коронарных артерий тесно сопряжено с тромбозом. Известно, что тромботическая окклюзия артерии развивается только в зоне ате-росклеротической бляшки (обычно вследствие ее разрыва или расслоения). Поэтому анти-тромботические средства занимают одно из центральных мест в профилактике и лечении ос-ложнений ИБС.

Антитромбоцитарные средства (антиагреганты)

Накопленные данные свидетельствуют о том, что роль тромбоцитов в патогенезе ИБС не ограничивается формированием внутрикоронарного тромба. Известно, что кровяные пластинки участвуют в развитии самой атеросклеротической бляшки путем стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток (тромбоцитарный фактор роста), а также возникновения интрамуральных тромбов. Поэтому антитромбоцитарные средства необходимы не только для профилактики внутрисосудистого тромбоза, но и для замедления прогрессирования атеросклероза. Эти лекарства доказали свою эффективность при поражении как венечных, так и церебральных и периферических артерий. Данные средства уменьшают функциональную активность тромбоцитов, в первую очередь - их способность к агрегации. Блокада агрегации может быть достигнута за счет ингибирования эффектов тромбоксана А 2 (аспирин), АДФ (тиенопиридины) или нейтрализацией самих IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов (абсиксимаб и пр.).

АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ СРЕДСТВА (АНТИАГРЕГАНТЫ):

Ингибиторы метаболизма арахидоновой кислоты:

1) ингибиторы циклооксигеназы:
ацетилсалициловая кислота(АСК), индобуфен, трифлузал

2) блокаторы тромбоксана:
пикотамид, ридогрел, вапипрост

Препараты, увеличивающие содержание цАМФ в тромбоцитах:

1) ингибиторы ФДЭ тромбоцитов
дипиридамол, трифлузал

2) стимуляторы аденилатциклазы
илопрост

Блокаторы АДФ-рецепторов (тиенопиридины):

Тиклопидин; клопидогрель

Антагонисты IIв/IIIа гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов:

Абциксимаб; эптифибатид, тирофибан, ламифибан

В комплексном лечении ОКС активно используют лишь ограниченный перечень антитромбоцитарных средств: это ингибитор циклооксигеназы - ацетилсалициловая кислота, блокаторы АДФ-рецепторов тиенопиридины - клопидогрель и тиклопидин, а также антагонисты IIв/IIIа гликопротеиновых рецепторов - асциксимаб, эптифибатид и тирофибан.

Дипиридамол и аналоги простациклина оказались неэффективными при лечении ОКС, а блокаторы тромбоксана не обнаружили преимуществ перед аспирином.

Целесообразно привести некоторые принципы использования антитромбоцитарных средств при ОКС:

· антиагреганты - краеугольный камень в лечении острых коронарных синдромов, и, следовательно, обязательный компонент терапии;

· их следует назначить как можно раньше, при этом лечение начинают с нагрузочных доз;

· аспирин назначают всем пациентам с ОКС при отсутствии противопоказаний; в случае непереносимости аспирина его заменяют на клопидогрель;

· антиагреганты, как правило, сочетают с введением гепарина или его низкомолекулярных фракций;

· при консервативной тактике введения ОКС целесообразно комбинировать антиагреганты с разным механизмом действия, хотя это и сопряжено с большим риском геморрагических осложнений;

· активность антиагрегантной терапии определяется тяжестью прогноза больного при обязательном учете возможного риска кровтотечений.

Ацетилсалициловая кислота (Аспирин, Акуприн, Экотрин, Плидол, Буфферин; кишечнорастворимые формы - Аспирин Кардио и Тромбо АСС; для в/в введения -Аспирин-DL-лизин).

Фармакодинамика: Ацетилсалициловая кислота (АСК) ингибирует циклооксигеназу в тканях и тромбоцитах, что вызывает блокаду образования тромбоксана А2, одного из главных индукторов агрегации тромбоцитов. Блокада циклооксигеназы тромбоцитов носит необратимый характер и сохраняется в течение всей жизни пластинок, т.е. на протяжении 7-10 дней, что обуславливает значительную длительность эффекта, который сохраняется и после выведения лекарства из организма. В дозах свыше 300 мг/сут АСК тормозит продукцию эндотелием антиагреганта и вазодилататора простациклина, что служит одним из дополнительных оснований к использованию более низких доз лекарства (75-160 мг/сут) в качестве антитромбоцитарного средства. Дозы аспирина ниже 75 мг вероятно менее эффективны, а дозы, превышающие 160 мг/сут, повышают угрозу кровотечений.

Действие АСК начинается уже через 5 мин после приема внутрь и достигает максимума через 30-60 минут, оставаясь стабильным на протяжении следующих 24 ч. Для восстановления функционального состояния тромбоцитов требуется не менее 72 ч после однократного приема малых доз АСК.

Аспирин снижает частоту случаев ИМ и смерти от сердечно-сосудистых причин у больных НС, поэтому аспирин назначают всем больным с подозрением на ОКС при отсутствии противопоказаний. При продолжении приема аспирина после стабилизации состояния больных достигается отдаленный профилактический эффект.

Фармакокинетика: Биодоступность АСК при приеме внутрь составляет 50-68%, максимальная концентрация в плазме создается через 15-25 мин (4-6 ч для кишечнорастворимых форм с замедленным высвобождением). При всасывании АСК частично метаболизируется в печени и кишечнике с образованием салициловой кислоты - более слабого антиагреганта. Поэтому в ургентной ситуации для повышения биодоступности и ускорения наступления эффекта первую таблетку АСК разжевывают во рту, что обеспечивает всасывание лекарства в системный кровоток, минуя печень. Период полувыведения АСК составляет 15-20 мин, салициловой кислоты - 2-3 ч. Экскреция АСК происходит в виде свободной салициловой кислоты через почки.

Показания: лечение ОКС; вторичная профилактика ИМ; профилактика тромбоза и реокклюзии после АКШ, ЧКВ, пластики периферических артерий; профилактика тромбоэмболий при хронической форме мерцательной аритмии, после протезирования клапанов сердца, при транзиторной церебральной ишемии, заболеваниях периферических сосудов.

Противопоказания: непереносимость АСК, тяжелая аллергия в виде приступов бронхоспазма (в т.ч. бронхиальная астма, сочетающаяся с риносинусопатией - "аспириновая астма"); гемофилия и тромбоцитопении; активное кровотечение, в т.ч. кровоизлияния в сетчатку; эрозивно-язвенные процессы в желудочно-кишечном тракте или другие источники кро-вотечения из ЖКТ или мочевых путей; тяжелая неконтролируемая АГ; тяжелая почечная и печеночная недостаточность.

Применение при ОКС: если пациент до поступления не принимал АСК, первую дозу лекарства (325-500 мг) ему следует разжевать во рту (используют обычный, а не кишечнорастворимый аспирин). Поддерживающая доза - 75-162 мг (можно использовать кишечнорастворимые формы) один раз в день после еды. В исследованиях, доказавших положительное действие аспирина при ОКС, применяли в основном "простые" (не кишечнорастворимые) формы препарата. Преимущества кишечнорастворимых форм АСК перед обычными с точки зрения частоты геморрагических осложнений не доказаны.

Есть указания на то, что некоторые пациенты могут быть резистентными к аспирину, хотя надежных клинических тестов для верификации этого состояния нет. У пациентов с высоким риском тромботических осложнений необходимо дополнять АСК другими антитромбоцитарными средствами (клопидогрель, антагонисты IIв/IIIа гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов).

Побочные эффекты: кровотечения, диспепсия и эрозивно-язвенные поражения эзофагогастродуоденальной зоны, бронхоспазм, острый приступ подагры из-за нарушения экскреции уратов, аллергические реакции.

Лекарственные взаимодействия: ослабление действия гипотензивных и мочегонных средств, повышение риска кровотечений при назначении с непрямыми антикоагулянтами, другими НПВС, потенцирование действия гипогликемических средств и пр.

Тиклопидин (Тиклид, Тиклин)

Фармакодинамика: Тиклопидин, препарат из группы тиенопиридинов, блокирует рецепторы АДФ на мембранах тромбоцитов, угнетая агрегацию и дегрануляцию. Лекарство увеличивает образование оксида азота эндотелиальными клетками, снижает вязкость крови.

По данным крупных исследований тиклопидин снижает риск осложнений у больных после ЧКВ со стентированием, а также частоту сосудистых осложнений у больных с церебровакулярными заболеваниями. Препарат эффективен при лечении облитерирующих заболеваний сосудов нижних конечностей, а у больных гломерулонефритом повышает клиренс креатинина и уменьшает выраженность протеинурии.

Действие тиклопидина начинается медленно, через 1-2 сут после приема, пик эффекта приходится на 3-6 день лечения, а продолжительность действия достигает 4-10 суток. Поэтому препарат не является средством "первой линии" для лечения ОКС.

Фармакокинетика: Биодоступность тиклопидина составляет 80-90% (увеличивается при приеме после еды), а максимальная концентрация в плазме достигается через 2 ч. Период полувыведения после приема первой дозы составляет 12-13 ч, он увеличивается до 4-5 дней при регулярном приеме лекарства. Устойчивая концентрация препарата в плазме созда-ется на 2-3-й неделе лечения. Метаболизм лекарства происходит в печени, экскреция метаболитов осуществляется с мочой, часть лекарства в неизменном виде выделяется с желчью.

Показания: вторичная профилактика ИМ; профилактика тромбоза и реокклюзии после ЧКВ, АКШ; лечение ОКС; профилактика инсульта у пациентов с транзиторной церебральной ишемией; профилактика тромбоза при облитерирующих заболеваниях периферических артерий.

Противопоказания: геморрагические диатезы; гематологические нарушения: нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения; желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние (и указания на них в анамнезе); тяжелая печеночная недостаточность; возраст до 18 лет; беременность и кормление грудью; гиперчувствительность к препарату.

Применение при ОКС: По 250 мг 2 раза в день после еды. При почечной недостаточности дозу тиклопидина уменьшают. Совместное назначение с АСК требует большой осторожности из-за высокого риска кровотечений. В первые 3 мес лечения раз в 2 недели выполняют анализ крови с подсчетом форменных элементов, в т.ч. тромбоцитов.

Побочные эффекты: возникают у половины пациентов, это диспепсия (30-40%), кровотечения (препарат отменяют за 10-14 дней до плановой хирургической операции), нейтропения (2,5%) агранулоцитоз (0,8%) и тромбоцитопения в первые 3 мес лечения (лихорадка, ангина, афтозный стоматит, пурпура), нарушения функции печени, гемолиз, головокруже-ние, головная боль, шум в ушах.

Клопидогрель (Плавикс)

Фармакодинамика: Клопидогрель, представитель группы тиенопиридинов, тормозящий агрегацию тромбоцитов путем необратимой и селективной блокады их АДФ-рецепторов.

Антитромбоцитарный эффект развивается через 2 ч после приема нагрузочной дозы препарата (снижение агрегации на 40%). Максимальный эффект (60% подавления агрегации) отмечается на 4-7 день постоянного приема поддерживающей дозы лекарства и сохраняется на протяжении 7-10 дней (период жизни тромбоцитов).

По данным крупного исследования CAPRIE, клопидогрель также эффективен, как и аспирин, а возможно даже чуть более эффективен, как средство вторичной профилактики ИМ, ишемического инсульта и смерти от сосудистых причин.

В сравнении с тиклопидином действие наступает быстрее, а переносимость лучше (намного реже гематологические и диспепсические осложнения), поэтому клопидогрель предпочтительнее для лечения ОКС.

Комбинация клопидогреля с АСК более безопасна, чем сочетание АСК с тиклопидином, хотя риск кровотечений все же возрастает. Тем не менее, одновременное назначение клопидогреля и аспирина более эффективно при лечении ОКС без подъема ST, чем монотерапия аспирином. Кроме того, лекарство в комбинации с аспирином существенно улучшает результаты ЧКВ.

Фармакокинетика: Биодоступность препарата высокая, максимальная концентрация в плазме создается через 1 ч. Клопидогрель является пролекарством, активностью обладает его метаболит после биотрансформации в печени. Период полувыведения составляет 8 ч. Лекарство экскретируется с мочой и с фекалиями.

Показания: лечение ОКС; вторичная профилактика ИМ, инсульта, тромбозов периферических артерий; профилактика тромбоза и реокклюзии после ЧКВ.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость; активное кровотечение; эрозивно-язвенные процессы в желудочно-кишечном тракте; тяжелая печеночная недостаточность; возраст менее 18 лет.

Применение при ОКС: если до поступления пациент не принимал клопидогрель, то первая доза лекарства составляет 300 мг (4 таблетки) внутрь однократно (нагрузочная доза), далее ежедневная поддерживающая доза - 75 мг (1 таблетка) один раз в сутки вне зависимости от приема пищи на протяжении от 1 до 9 мес.

Если пациенту планируют выполнение АКШ (но не ЧКВ), клопидогрель не назначают или отменяют за 5, а лучше за 7 дней до операции для предупреждения опасных кровотечений.

Побочные эффекты: диспепсия и диарея, желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния, нейтропении (в основном, в первые 2 недели лечения), кожная сыпь.

Лекарственные взаимодействия: повышение риска кровотечений при назначении с АСК и НПВС

Абциксимаб (Абциксимаб, РеоПро)

Фармакодинамика: Абциксимаб (АБ) - представитель группы антагонистов гликопротеиновых IIв/IIIа рецепторов тромбоцитов. IIв/IIIа-рецепторы (альфа IIb бетта 3 -интегрины) распо-ложены на поверхности кровяных пластинок. В результате активации тромбоцитов конфигурация этих рецепторов изменяется, что повышает их способность к фиксации фибриногена и других адгезивных белков. Связывание молекул фибриногена с IIв/IIIа рецепторами различных тромбоцитов приводит к соединению пластинок друг с другом - агрегации. Этот процесс не зависит от типа активатора и является конечным и единственным механизмом агрегации тромбоцитов.

АБ- Fab-фрагмент химерных человеческо-мышиных моноклональных антител 7Е3, он обладает высоким сродством к IIв/IIIа гликопротеиновым рецепторам тромбоцитов и свя-зывается с ними на длительное время (до 10-14 дней). В результате блокады более 80% рецепторов агрегация тромбоцитов нарушается на ее конечном этапе. После прекращения введения препарата происходит постепенное (в течение 1-2 сут) восстановление агрегационной способности кровяных пластинок.

АБ - неспецифичный лиганд, он также блокирует рецепторы витронектина эндотелиоцитов, вовлеченные в миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток, а также рецепторы Mac-1 на активированных моноцитах и нейтрофилах. Однако клиническое значение этих эффектов пока не ясно. Наличие антител к АБ или к его комплексу с рецептором тромбоцитов может быть причиной анафилаксии и опасной тромбоцитопении.

Доказана способность препарата существенно улучшать прогноз у пациентов, подвергнувшихся ЧКВ, в первую очередь, у больных с ОКС, а также у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

Эффективность АБ при консервативном лечении ОКС не доказана (в отличие от эптифибатида и тирофибана). Исследуются возможности комбинации препарата и других анта-гонистов гликопротеиновых IIв/IIIа рецепторов с тромболитиками при лечении ОКС с подъемом ST.

Фармакокинетика: При в/в введении устойчивая концентрация АБ поддерживается только путем непрерывной инфузии, после ее прекращения снижается в течение 6 ч быстро, а затем медленно (на протяжении 10-14 дней) из-за фракции лекарства, связанной с тромбоцитами. Экскреция лекарства осуществляется с мочой.

Показания: Профилактика тромбоза и реокклюзии в связи с проведением ЧКВ (в т.ч. с установкой стента) у пациентов с ОКС (с подъемом и без подъема сегмента ST), а также у пациентов из группы высокого риска.

Противопоказания: Внутреннее кровотечение; кровотечение из ЖКТ в анамнезе (в течение последних 6 недель); нарушение мозгового кровообращения (в т.ч. в анамнезе в пределах 2 лет, или при наличии значительных резидуальных неврологических проявлений); внутричерепное новообразование; предшествующие нарушения коагуляции (геморрагические диатезы, тромбоцитопения
Применение при ОКС: В/в болюсно (за 10-60 мин до ЧКВ) в дозе 0,25 мг/кг, затем 0,125 мкг/кг/мин (макс 10 мкг/мин) в течение 12-24 ч.

Меры предосторожности. Препарат необходимо набирать в шприц через фильтр 0,2-0,22 микрон с низким уровнем связывания белков для уменьшения вероятности развития тромбоцитопении из-за наличия белковых примесей. Не рекомендуется применять Аб после ангиопластики, если после операции вводился декстран. Контроль коагуляции осуществляют исходно, каждые 15-30 мин в течение ангиопластики и каждые 12 ч до удаления катетеров. Оцениваемые показатели: активированное время свертывания крови (на уровне 300-350 с), содержание гемоглобина, гематокрит, число тромбоцитов.

Побочные эффекты: кровотечения (в т.ч. внутричерепные, забрюшинные), брадикар-дия, АВ-блокада, гипотензия, диспепсия (тошнота, рвота), спутанность сознания, нарушения зрения, гипериммунные реакции (тромбоцитопения, анемия, лейкоцитоз, плевральный выпот, пневмонит, кожная сыпь, анафилактический шок). Риск кровотечений повышен у лиц старше 70 лет и массой тела менее 70 кг. Лечение тяжелых кровотечений предусматривает переливание тромбоцитарной массы.

Эптифибатид (Интегрилин)

Фармакодинамика: Эптифибатид (Эп) - блокатор гликопротеиновых IIв/IIIа рецепторов тромбоцитов из класса RGD-миметиков. Принципиально механизм действия сходен с Аб, однако Эп обладает селективностью в отношении к IIв/IIIа рецепторам.

Действие Эп наступает сразу же после в/в введения в дозе 180 мкг/кг. Подавление агрегации носит обратимый характер. Через 4 ч после прекращения в/в инфузии в дозе 2 мкг/кг/мин функция тромбоцитов достигает более 50% исходного уровня.

В отличие от АБ препарат, вероятно, эффективен при консервативном лечении ОКС.

Фармакокинетика: Фармакокинетика Эп при введении в рекомендуемых дозах имеет линейный характер, а максимальная концентрация достигается быстро. Степень связывания с белками 25%. Период полувыведения 2,5 ч. Экскреция лекарства примерно на 50% осуществляется с мочой.

Показания: Профилактика тромбоза и реокклюзии в связи с проведением ЧКВ (в т.ч. с установкой стента); острый коронарный синдром без подъема ST (в сочетании с АСК, НФГ или НМГ, а также возможно с тиклопидином).

Противопоказания: Геморрагический диатез или выраженные патологические кровотечения в ближайшие 30 дней; тяжелая артериальная гипертензия (систолическое АД более 200 мм рт.ст. или диастолическое АД более 110 мм рт.ст.) на фоне антигипертензивной терапии; большие хирургические вмешательства в течение последних 6 недель; инсульт в течение предыдущих 30 дней или геморрагический инсульт в анамнезе; зависимость от гемодиализа в связи с почечной недостаточностью; одновременное применение другого ингибитора IIв/IIIа рецепторов тромбоцитов для парентерального введения; гиперчувствительность к препарату.

Применение при ОКС: В/в струйно болюсом в дозе 180 мкг/кг в течение 1-2 мин, затем капельное введение в дозе 2 мкг/кг/мин (при уровне сывороточного креатинина до 2 мг/дл), в дозе 1 мкг/кг/мин (при уровне креатинина 2-4 мг/дл) в течение 72 ч или до выписки. При необходимости, время лечения можно увеличить до 96 ч максимально. Если планируют ЧКВ, Эп начинают вводить непосредственно перед операцией и продолжают не менее 12 ч. Активированное время свертывания крови необходимо контролировать на уровне 200-300 с.

Побочные эффекты: в основном кровотечения.

Антикоагулянты

Предназначение антикоагулянтной терапии - ингибирование плазменных факторов свертывания крови с целью профилактики образования или ограничения распространения тромбов. Эти средства включают антикоагулянты прямого и непрямого действия. Первые действуют путем непосредственного ингибирования тромбина и других факторов свертывания, вторые - нарушают синтез факторов коагуляции, в результате чего последние теряют свою активность. Антикоагулянты доказали свою эффективность при предупреждении и лечении, как венозных, так и артериальных тромбозов и эмболий, в частности при лечении ОКС.

ЛИТЕРАТУРА

1) Базисная и клиническая фармакология / Под. ред. Б.Г. Катцунга. Пер. с англ. под ред. Э.Э. Звартау: В 2-х томах. - М.: Бином - СПб.: Невский Диалект,1998. - Т.2. - С.26-43.

2) Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Издательство БИНОМ - СПб.: Невский Диалект, 2002. - 926 с.

3) Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М.: РЛС, 2004. - 1497 с.

6) Руксин В.В. Неотложная кардиология. - 4-е изд., перераб. и доп. СПб.: "Невский Диалект", 2000. - 503 с.

7) Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2003.- 1488 с.

8) Alpert J.C. and Thygesen K., et al. Myocardial Infarction Redefined - A Consensus Document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocar-dial Infarction. The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee. // JACC. - 2000. - Vol.36, № 3. - P.959-969.

9) Antman E.M. et al. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial In-farction-Executive Summary A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction) // JACC. - 2004. - Vol. 44, № 3. - P. 671-719.

10) Bertrand M.E. et al. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST segment elevation. The Task Force on Management of acute coronary syndromes of the European Society of Cardiology. // Eur Heart Journal. - 2002. - Vol.23. - P.1809-1840.

11) Braunwald E. et al. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Unstable Anginaand Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable An-gina) // Journal of the American College of Cardiology. - 2000. -Vol. 36, №. 3. - P.970-1062.

12) Braunwald E. et al. ACC/AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Unstable Angina and Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction-Summary Article A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina) // JACC. - 2002. -Vol. 40, №. 7. - P.1366-1374.

13) Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST segment eleva-tion. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. // Eur Heart Journal. - 2000. - Vol.21. - P.1406-1432.

Это группа клинических и лабораторно-инструментальных признаков, указывающих на наличие нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда. Состояние проявляется загрудинной болью длительностью более 20 минут, которая сопровождается потливостью, одышкой, бледностью кожи. У 15-20% больных наблюдается атипичное клиническое течение синдрома. Для диагностики проводят анализ кардиоспецифических ферментов, регистрируют ЭКГ. Медикаментозное лечение предполагает использование тромболитиков, антиагрегантов и антикоагулянтов, антиангинальных препаратов. В тяжелых случаях показана хирургическая реваскуляризация.

МКБ-10

I20.0 I21 I24.8 I24.9

Общие сведения

Острый коронарный синдром (ОКС) является предварительным диагнозом, который устанавливается во время первого обследования пациента врачом-терапевтом . Термин возник в связи с необходимостью выбора лечебной тактики при ургентных состояниях, не дожидаясь постановки окончательного диагноза. ОКС и его осложнения занимают первое место (около 48%) среди всех причин смертности взрослого населения. Неотложное состояние у мужчин в возрасте до 60 лет определяется в 3-4 раза чаще, чем у женщин. В группе пациентов 60-летнего возраста и старше соотношение мужчин и женщин составляет 1:1.

Причины

Все нозологические единицы, входящие в состав острого коронарного синдрома имеют общие этиологические факторы. Основной причиной заболевания служит тромбоз коронарного сосуда, возникающий при эрозии или разрыве атеросклеротической бляшки (атеротромбоз). Окклюзия венечной артерии тромбом встречается у 98% больных с выявленной клинической картиной ОКС. При тромбозе развитие коронарного синдрома связано как с механической закупоркой артерии, так и с выделением специфических вазоконстрикторных факторов.

Другая этиология острого процесса определяется крайне редко (около 2% случаев). Появление ОКС возможно при тромбоэмболии либо жировой эмболии коронарной артерии. Еще реже диагностируется переходящий спазм коронарных артерий - вариантная стенокардия Принцметала .

Факторы риска

Поскольку большинство эпизодов связано с атеросклеротическими осложнениями, факторы риска коронарного синдрома идентичны таковым для атеросклероза . Различают:

• Немодифицируемые факторы : мужской пол, пожилой возраст, наследственная предрасположенность;
• Корригируемые факторы : избыточная масса тела, вредные привычки, гиподинамия .

Наибольшую опасность из предпосылок представляет артериальная гипертензия . Повышенное артериальное давление способствует более раннему началу и быстрому прогрессированию атеросклероза.

Патогенез

Патофизиологической основной болезни служит острое снижение кровотока в одном из венечных сосудов. В результате этого нарушается баланс между потребностью мышечных волокон в кислороде и притоком артериальной крови. При остром коронарном синдроме возникает переходящая или стойкая ишемия, которая при прогрессировании вызывает органические изменения миокарда (некрозы, дистрофию).

При разрыве фиброзного покрова атеросклеротической бляшки происходит отложение тромбоцитов и фибриновых нитей - образуется тромб, перекрывающий просвет сосуда. В патогенезе синдрома существенную роль играют гемостатические нарушения, которые обуславливают формирование микротромбов в сосудах, питающих миокард. Выраженная клиническая симптоматика наблюдается при сужении просвета коронарной артерии не менее, чем на 50-70%.

Классификация

Осложнения

В остром периоде данного состояния существует высокий риск внезапной сердечной смерти : около 7% при ОКС с элевацией сегмента ST, 3-3,5% при коронарном синдроме с нормальным ST. Ранние осложнения выявляются в среднем у 22% пациентов. Наиболее распространенное последствие заболевания - кардиогенный шок , который вдвое чаще диагностируется у мужчин. У больных старше 50 лет, как правило, развиваются тяжелые нарушения ритма и проводимости.

При успешном купировании острого сердечного приступа у 6-10% пациентов сохраняется риск поздних осложнений, которые развиваются спустя 2-3 недели после манифестации синдрома. Вследствие замещения участка мышечных волокон соединительной тканью есть вероятность развития хронической сердечной недостаточности , аневризмы сердца . При сенсибилизации организма продуктами аутолиза возникает синдром Дресслера .

Диагностика

С учетом типичных проявлений острого ангинозного приступа врач-кардиолог может поставить предварительный диагноз. Физикальное обследование необходимо для исключения внесердечных причин боли и кардиальных патологий неишемического происхождения. Для дифференцировки разных вариантов коронарного синдрома и выбора лечебной тактики проводятся три основных исследования:

• Электрокардиография . «Золотым стандартом» диагностики считается регистрация ЭКГ в течение 10 минут от начала острого приступа. Для коронарного синдрома характерна элевация ST более 0,2-0,25 мВ либо его депрессия в грудных отведениях. Первый признак ишемии миокарда - остроконечный высокий зубец Т.
• Биохимические маркеры . Чтобы исключить инфаркт, анализируется содержание кардиоспецифических энзимов - тропонинов I и Т, креатинфосфокиназы-МВ. Наиболее ранним маркером является миоглобин, который повышается уже в первые часы заболевания.
• Коронарная ангиография . Инвазивный метод исследования венечных сосудов используется после выявления подъема сегмента ST на кардиограмме. Коронарография применяется на этапе подготовки к реваскуляризации пораженной тромбом артерии.

После стабилизации состояния и ликвидации острого коронарного синдрома специалист назначает дополнительные методы диагностики. Для оценки риска пациентам с установленным диагнозом ИБС рекомендуют неинвазивные стресс-тесты, которые показывают функциональные возможности сердца. ЭхоКГ выполняют для измерения фракции выброса левого желудочка и визуализации магистральных сосудов.

Лечение острого коронарного синдрома

Консервативная терапия

Лечение больных с ОКС проводится только в специализированных кардиологических стационарах, пациентов в тяжелом состоянии госпитализируют в реанимационные отделения. Терапевтическая тактика зависит от варианта коронарного синдрома. При наличии на кардиограмме подъема ST устанавливают диагноз острого инфаркта миокарда. В таком случае показана интенсивная и тромболитическая терапия по стандартной схеме.

Пациентам, у которых не обнаружено стойкой элевации ST, назначают комбинированную медикаментозную терапию без тромболитиков. Чтобы купировать приступ, используют нитраты. Дальнейшее лечение направлено на ликвидацию ишемических процессов в миокарде, нормализацию реологических свойств крови и коррекцию артериального давления. В этих целях рекомендуется несколько групп лекарственных средств:

• Антиагреганты . Для профилактики тромбообразования принимают препараты на основе ацетилсалициловой кислоты или тиенопиридиновые производные. После начальных нагрузочных доз переходят на длительный прием медикаментов в средних терапевтических дозировках. В первые 2-5 дней схему дополняют антикоагулянтами .
• Антиишемические средства . Для улучшения кровоснабжения сердца и снижения потребности сердечной мышцы в кислороде применяют ряд препаратов: блокаторы кальциевых каналов, нитраты, бета-адреноблокаторы. Некоторые из этих лекарств обладают гипотензивным действием.
• Гиполипидемические препараты . Всем пациентам назначаются статины, которые снижают уровень общего холестерина и атерогенных ЛПНП в крови. Терапия уменьшает риск повторного развития острого коронарного синдрома, значительно улучшает прогноз, продлевает жизнь больных.

Хирургическое лечение

Реваскуляризация миокарда эффективна при инфаркте и рецидивирующей ишемии, рефрактерной к медикаментозной терапии. Методом выбора является малоинвазивная эндоваскулярная ангиопластика , которая быстро восстанавливает кровоток в пораженном сосуде, имеет короткий восстановительный период. При невозможности ее проведения показано коронарное шунтирование .

Прогноз и профилактика

Своевременное начало интенсивной терапии значительно сокращает риск ранних и поздних осложнений, снижает показатель летальности. Прогноз определяется клиническим вариантом острого коронарного синдрома, наличием сопутствующих кардиологических болезней. У 70-80% больных перед выпиской устанавливают низкую или среднюю степень риска, что соответствует сохраненной функции левого желудочка.

Неспецифическая профилактика заболевания включает модификацию факторов риска - нормализацию массы тела, отказ от вредных привычек и жирной пищи. Медикаментозная профилактика повторных эпизодов ОКС включает длительную (более 12 месяцев) антитромбоцитарную терапию и прием липидоснижающих препаратов. Пациенты, перенесшие острый коронарный синдром, находятся на диспансерном учете кардиолога.

Тромболитики следует применять как можно раньше после появления первых симптомов тромбоза. Наилучшие результаты тромболизиса отмечаются в течение первых 1-4 ч от начала клинических симптомов, поэтому тромболизис начинают не дожидаясь результатов исследований на маркеры некроза миокарда, тем более, что в первые часы результат может быть отрицательным. Время от момента поступления пациента до начала введения тромболитика не должно превышать 30 мин.

Решение о назначении тромболитиков принимают после тщательного сопоставления возможной пользы и риска такого лечения. При относительных противопоказаниях к тромболизису иногда предпочтительнее хирургическое вмешательство, если оно возможно в короткие сроки.

Тромболитики вводят внутривенно, не смешивая с другими лекарственными средствами. Ввиду короткого периода полувыведения для реализации эффекта необходима сравнительно продолжительная или повторная внутривенная инфузия препарата. Исключение составляют препараты с более длительным периодом полувыведения (анистреплаза, ретеплаза, тенектеплаза), которые можно вводить болюсом однократно, что удобно на догоспитальном этапе.

Медикаментозно индуцированный фибринолиз сопровождается реактивным ростом тромбогенности крови (главным образом за счет активации тромбоцитов), поэтому для предотвращения реокклюзии при ОКС (15-20% больных) необходимо одновременное назначение антитромбоцитарных средств (АЦСК + клопидогрел) и антитромбинов (гепарин, НМГ (эноксапарин), фондапаринукс) на протяжении несколькихдней.

Положительное влияние тромболизиса на прогноз при ОКС существенно сильнее у более тяжелых пациентов, оно растет пропорционально риску смерти.

У 10-40% больных с артериальными тромбозами тромболитики могут быть неэффективны. Среди возможных причин: нетромботическая окклюзия артерии (кровоизлияние в бляшку, расслоение, окклюзия кусочком ткани после ЧKB, тяжелый коронароспазм при отравлении кокаином), плохой доступ тромболитиков (нарушения перфузии вследствие кардиогенного шока или плохого коллатерального кровотока), некоторые особенности тромбоза.

Требуется постоянное наблюдение за пациентом в течение не менее 3, а лучше - 24 ч после начала тромболизиса для оценки его эффективности и своевременного распознавания осложнений.

Главное осложнение тромболитической терапии - кровотечения, в том числе внутричерепные кровоизлияния. Стрептокиназе и анистреплазе (АПСАК) свойственны также аллергические реакции и редко - анафилактический шок.

Показания к проведению тромболизиса (при отсутствии противопоказаний):

ОКС с подъемом сегмента ST в течение первых 12 ч с начала клинических симптомов при условии подъема ST более 1 мм как минимум в 2 соседних грудных отведениях или как минимум в 2 отведениях от конечностей;

ОКС в течение первых 12 ч с начала клинических симптомов с возникновением «новой» или предположительно «новой» полной блокады левой ножки пучка Гиса.

Тромболизис также целесообразен, если имеет место:

Заднебазальный (истинный задний) инфаркт миокарда в течение первых 12 ч с начала клинических симптомов (характеризуется

Высокими зубцами R в V 1-2 , депрессией сегмента ST в V 1-3 и/или изолированным подъемом ST в задних отведениях (V) и нередко высокими остроконечными зубцами Тв V 1-3); инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST(в период 12-24 ч после начала симптоматики) при сохраняющихся симптомах ишемии и подъеме SТ более 1 мм как минимум в двух соседних грудных или как минимум в двух отведениях от конечностей. Несмотря на большое количество фибринолитиков, изученных в ангиографических и клинических исследованиях, на практике предпочтение отдают стрептокиназе, алтеплазе, а также более удобным в использовании тенектеплазе и ретеплазе.

Для цитирования: Новикова Н.А., Гиляров М.Ю. Антитромботическая терапия при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST // РМЖ. 2008. №11. С. 1616

В настоящее время возникновение острого коронар-ного синдрома (ОКС) принято рассматривать в рамках концепции атеротромбоза. Патогенез этого состояния связывают с формированием нестабильной атеросклеротической бляшки, ее последующим разрывом и образованием на изъязвленной поверхности тромба, окклюзирующего просвет сосуда. По данным коронароангиографии тромбоз артерии выявляется более чем в 90% случаев ОКС с подъемом сегмента ST . Эти данные определяют важную роль средств, влияющих на систему гемостаза, в лечении пациентов с инфарктом миокарда.

Тромболитические средства
Опыт использования тромболитической терапии (ТЛТ) при инфаркте миокарда (ИМ) насчитывает почти полвека. В 1958 г. A. P. Fletcher впервые успешно осуществил введение стрептокиназы пациенту с ИМ. Даль-ней-шие исследования продемонстрировали пользу этого лечебного подхода на большом числе пациентов.
Препараты для ТЛТ, используемые в настоящее время, не разрушают непосредственно фибриновый сгусток, а воздействуют на него через физиологическую систему фибринолиза (рис. 1). Эта система разрушает нити нерастворимого фибрина до растворимых фрагментов, что приводит к лизису тромба. Физиоло-ги-че-ский процесс фибринолиза инициируется тканевыми активаторами плазминогена, которые выделяются клетками эндотелия. Активаторы плазминогена превращают плазминоген в плазмин - белок, непосредственно разрушающий фибрин путем гидролиза. Помимо фибрина, плазмин способен разрушать и другие компоненты свертывающей системы крови, такие как фибриноген, V, VIII и XII факторы, а также протромбин. Поэтому повышение уровня плазмина не только лизирует тромб, но и замедляет тромбообразование.
Тромболитические препараты влияют на систему фибринолиза при посредстве различных механизмов. Так, стрептокиназа образует комплекс с плазминогеном, в результате чего открывается его активный участок. Этот участок способствует переходу других молекул плазминогена в плазмин. Это ведет к появлению комплексов стрептокиназа-плазмин, которые устойчивы к нейтрализующему воздействию a2-антиплазмина и вызывают фибринолитический эффект. При этом комплекс стрептокиназа-плазминоген приблизительно в одинаковой степени активирует как связанные с фибриновым тромбом, так и свободные, циркулирующие в крови молекулы плазминогена.
В отличие от стрептокиназы рекомбинантные тканевые активаторы плазминогена являются фибринспецифичными средствами, т. е. непосредственно способствуют переходу связанного с фибрином плазминогена в плазмин за счет расщепления пептидной связи.
В настоящее время на отечественном рынке доступны четыре тромболитических препарата: стрептокиназа, проурокиназа, альтеплаза и тенектеплаза.
Стрептокиназа
Стрептокиназа является прямым активатором плазминогена. Это одноцепочечный полипептид, не содержащий углеводов, с молекулярной массой 47 000 Д, ко-торый вырабатывается из культуры b-гемоли-ти-че-ского стрептококка группы С.
Период полувыведения стрептокиназы 15-25 мин. Стрептокиназу получают из культуры бактерий, вследствие чего она обладает антигенными свойствами. В крови человека всегда обнаруживаются антитела против стрептокиназы, что связано с большой распространенностью стрептококковых инфекций в общей популяции. Титры антистрептокиназных антител быстро нарастают в течение нескольких дней после ее введения и через несколько недель достигают пика. Этот пик может в 1000 раз превышать исходные титры антител против стрептокиназы. У части больных титры антистрептокиназных антител возвращаются к исходному уровню (до ее введения) через 6 мес., однако во многих случаях титры этих антител остаются повышенными у больных, получавших стрептокиназу 2-4 года назад, обусловливая резистентность к повторному введению препарата, а также аллергические реакции.
При лечении острого ИМ стрептокиназа обычно назначается в дозе 1500000 ЕД, которая разводится в 100 мл изотонического раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы и вводится в течение 60 мин. При более быстром введении 1500000 ЕД препарата (за 30 мин.) эффективность тромболитической терапии, оце-ниваемая по частоте проходимости инфаркт-свя-зан-ной коронарной артерии, увеличивается, но при этом значительно возрастает риск развития гипотонии.
Эффективность стрептокиназы доказана в нескольких рандомизированных исследованиях (GISSI-1, ISAM, ISIS-2 и EMERAS). По данным мета-анализа Fibrinolytic Therapy Trialists Collaborative Group, применение стрептокиназы в первые 6 часов от момента развития ИМ спасает 30 жизней на 1000 пациентов, а при введении препарата в сроки от 7 до 12 часов - 20 жизней на 1000 пациентов .
Проурокиназа
Проурокиназа, или одноцепочечный активатор плазминогена урокиназного типа, обладает высокой специфичностью в отношении связанного с фибрином плазминогена (по сравнению со стрепто- и урокиназой), а также более продолжительным периодом полувыведения. Про-урокиназа преимущественно активирует фибрин-свя-занный плазминоген, имеющий иную конформацию по сравнению с циркулирующим плазминогеном.
Первое сообщение о применении проурокиназы у человека сделал Van de Werf в 1986 г. В последующие годы проведен ряд крупных клинических исследований с препаратом, полученным методами генной инженерии с использованием нативной молекулы проурокиназы - саруплаза (PASS, SESAM, COMPASS), показавших сравнимую с r-tPA эффективность.
Альтеплаза
Тканевый активатор плазминогена (ТАП), альтеплаза представляет собой сериновую протеазу с молекулярной массой 72 000 Д, которая синтезируется преимущественно эндотелиальными клетками сосудов. В кровяное русло ТАП секретируется в виде одноцепочечной молекулы (молекулярная масса 70 000 Д), которая превращается в двухцепочечную под действием плазмина, трипсина, калликреина или фактора Ха свертывающей системы крови. Уникальным свойством ТАП является его очень высокая избирательность в отношении связанного с фибрином плазминогена, что обеспечивает его преимущественную активацию на поверхности фибринового тромба. Правда, эта избирательность в значительной мере утрачивается, когда ТАП используется в терапевтических дозах.
ТАП не обладает антигенными свойствами и не оказывает существенного влияния на гемодинамику; пирогенные и аллергические реакции в ответ на введение ТАП встречаются редко. Для клинического применения ТАП получают ДНК-рекомбинантным методом.
Для лечения острого ИМ альтеплазу обычно назначают в общей дозе 100-150 мг в течение 3 ч, причем первые 6-10 мг препарата вводят в виде болюса в течение 2 мин. В связи с тем, что альтеплаза в общей дозе 150 мг часто вызывала геморрагические осложнения, а 3-часовая инфузия слишком поздно приводила к реканализации инфаркт-связанной коронарной артерии, в последние годы были предложены две новые схемы введения рекомбинантного ТАП.
К. Neuhaus и соавт. (1989 г.) предложили схему «ускоренного» введения рекомбинантного ТАП: 100 мг в течение 90 мин, причем первые 15 мг препарата вводят в виде болюса, затем начинают инфузию (50 мг за 30 мин. и 35 мг за остальные 60 мин.).
Другая схема введения альтеплазы в остром периоде ИМ предложена J. Puruis и соавт. (1994 г.): препарат вводится в виде двух болюсов по 50 мг с интервалом между болюсами в 30 мин. При двухболюсной схеме назначения рекомбинантного ТАП 90-минутная проходимость инфаркт-связанной коронарной артерии отмечалась у 78 из 84 (93%) больных, причем полная проходимость в 88% случаев.
При сравнительной оценке эффективности стрептокиназы и альтеплазы в исследовании GUSTO-I , в котором участвовало более 41 тыс. пациентов, было показано, что на фоне применения альтеплазы 30-дневная летальность была ниже на 14% при несколько большей частоте геморрагических инсультов.
Тенектеплаза
Препарат тенектеплаза, полученный с применением рекомбинантной ДНК-технологии, является самой удачной попыткой ученых улучшить естественный человеческий ТАП за счет перемен в структуре различных участков молекулы комплиментарной ДНК. В результате структурных модификаций получена молекула с более продолжительным плазменным периодом полувыведения, повышенной специфичностью к фибрину и большей устойчивостью к ингибитору первого типа активатора плазминогена (PAI-1) по сравнению с естественным ТАП.
Результаты многоцентровых рандомизированных исследований ASSENT-I и ASSENT-II, опубликованные в 1999 году, показали, что оба эти тромболитичекие средства при применении у больных с инфарктом миокарда (ИМ) эквивалентно высоко эффективны. Несомненным преимуществом тенектеплазы при использовании ее у этой категории пациентов является улучшенный профиль безопасности препарата и возможность его однократного болюсного введения .
Эффективность ТЛТ сильно зависит от времени ее начала. Расширение зоны некроза при ИМ нарастает лавинообразно, поэтому так справедливо высказывание: «Время - это миокард». Наибольшее количество жиз-ней удается спасти при начале ТЛТ в пределах 1 часа от возникновения симптомов ИМ, что делает особенно актуальным проведение тромболизиса на догоспитальном этапе.
Ацетилсалициловая кислота
и клопидогрел
Ацетилсалициловая кислота (АСК) подавляет агрегацию тромбоцитов за счет ингибирования циклооксигеназы и снижения синтеза тромбоксана А2. На сего-дняшний день эффективность АСК у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST не вызывает сомнений. По данным исследования ISIS-2, назначение АСК снижало относительный риск смерти на 23%, а в сочетании с тромболитической терапией стрептокиназой - на 42% . Следует отметить, что АСК демонстрировала такую же эффективность, как и стрептокиназа при назначении их по отдельности (рис. 2).
По данным мета-анализа Roux S. et al., назначение АСК после проведения тромболитической терапии снижает риск реокклюзии (11% в группе АСК и 25% без таковой, р<0,001), частоту повторных эпизодов ишемии (25 и 41% соответственно, р<0,001). Эффект АСК был одинаковым как при проведении тромболитической терапии стрептокиназой, так и альтеплазой .
Другой мета-анализ показал, что применение АСК в качестве средства вторичной профилактики позволяет на 25% снизить риск повторного ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти.
В настоящее время можно считать доказанным (и это нашло отражение в рекомендациях по лечению ОКС), что АСК следует назначать всем пациентам с ИМ и не имеющим противопоказаний. АСК в дозе 160-325 мг рекомендуется разжевать. В дальнейшем препарат назначается в дозе 75-325 мг/сут. .
Клопидогрел селективно и необратимо блокирует связывание АДФ с рецепторами тромбоцитов, подавляет их активацию, уменьшает количество функционирующих АДФ-рецепторов (без повреждения), препятствует сорбции фибриногена и ингибирует агрегацию тромбоцитов. Клопидогрел является пролекарством, био-транс-формируется в печени с образованием активного метаболита.
В рекомендациях по диагностике и лечению ОКС с подъемом сегмента ST назначение клопидогрела рас-сматривалось, как альтернатива АСК при ее непереносимости. Однако с момента опубликования этих рекомендаций было проведено два крупных исследования: COMMIT-CCS-2 и CLARITY-TIMI-28, которые оценивали эффективность двойной антитромботической терапии (АСК + клопидогрел) у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST.
В исследование COMMIT-CCS-2 было включено 45852 пациента, получавших в дополнение к базовой терапии АСК 162 мг/сут. 75 мг клопидогрела (без нагрузочной дозы) в среднем в течение 14,9 дней. Частота комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный ИМ и инсульт, составила в группе плацебо 10,1%, а в группе клопидогрела - 9,2% (ОР 0,91; 95% ДИ 0,86-0,97; p=0,002). В группе клопидогрела наблюдалось и снижение общей смертности (7,5 и 8,1% соот-ветственно, р=0,03). Частота внутричерепных кровоизлияний и кровотечений существенно не различалась (0,55% в группе плацебо и 0,58% - в группе клопидогрела; р=0,59). Эффект от назначения клопидогрела на-блю-дался независимо от проведения тромболитической терапии .
В исследование CLARITY-TIMI-28 был включен 3491 пациент. Клопидогрел назначался однократно в дозе 300 мг с последующим приемом по 75 мг/сут. Пер-вичная конечная точка включала окклюзию ин-фаркт-свя-занной артерии по данным КАГ, смерть и повторный ИМ. В группе клопидогрела частота первичной конечной точки составила 15%, в группе плацебо - 21,7% (OР 0,64; 95% ДИ 0,53-0,76; p<0,001). Следует отметить, что в исследование не включались пациенты, получившие дозу гепарина более 4000 ед. .
Данные этих исследований потребовали изменения существующих рекомендаций по диагностике и лечению пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST, и в 2007 г. были опубликованы дополнения к ним .
В настоящее время назначение клопидогрела в дозе 75 мг/сут. рекомендовано всем пациентам с ОКС с подъемом сегмента ST минимум в течение 14 дней, независимо от того, проводилась или нет тромболитическая терапия (класс I, уровень А). Пациентам менее 75 лет независимо от проведения тромболитической терапии рекомендуется назначение нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг (класс IIa, уровень С). Длительная терапия клопидогрелом (в течение года) целесообразна у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST вне зависимости от реперфузионной терапии (класс IIa, уровень С).
Варфарин
История применения варфарина при ИМ насчитывает более 50 лет. Еще в 1956 г. этот препарат был назначен президенту США Д. Эйзенхауэру.
Тем не менее и сегодня показания к длительному назначению варфарина у пациентов, перенесших ОКС с подъемом сегмента ST, остаются противоречивыми.
Использование комбинированной терапии низкими дозами варфарина (МНО<2,0) и низкими дозами АСК не влияло на частоту комбинированной конечной точки (смерть, повторный ИМ, инсульт). В исследование CARS было включено 8803 пациента, которые были раз-де-лены на 3 группы: получавшие 160 мг/сутки АСК, раз-лучавшие 3 мг/сут. варфарина + 80 мг/сутки АСК и получавшие 1 мг/сут. варфарина + 80 мг/сутки АСК. Средний срок наблюдения составил 14 месяцев. По результатам исследования не было получено преимуществ от добавления фиксированных низких доз варфарина к стандартной терапии АСК. Частота первичной конечной точ-ки составила 8,6, 8,4 и 8,8% соответственно .
В исследовании LoWASA 1659 пациентов получали 1,25 мг варфарина/сутки + 75 мг АСК. В группу контроля, получавшую АСК в дозе 75 мг/сут., был включен 1641 пациент. Срок наблюдения составил 5 лет. И в этом исследовании добавление низких доз варфарина не привело к уменьшению частоты комбинированной ко-неч-ной точки (смерть, повторный ИМ, инсульт), которая составила 28,1 и 28,8% соответственно .
Гораздо более обнадеживающие результаты наблюдались при средней и интенсивной антикоагуляции. В исследовании APRICOT II при назначении варфарина до достижения МНО 2,0-3,0 в сочетании с 80 мг АСК по сравнению с 80 мг АСК наблюдалась меньшая частота реокклюзий (15 против 28%, р<0,02) и на 23% (р<0,01) снижение относительного риска возникновения комбинированной конечной точки, включавшей смерть, ИМ и реваскуляризацию в группе пациентов, получавших комбинированную терапию .
Исследование WARIS II включало 3630 пациентов, которые были разделены на 3 группы: получавшие варфарин до достижения МНО 2,8-4,2, варфарин до МНО 2,0-2,5 + АСК 75 мг и 160 мг АСК. Срок наблюдения составил 4 года. По сравнению с АСК у пациентов 1-й группы наблюдалось снижение относительного риска возникновения комбинированной конечной точки, включавшей смерть, ИМ и эмболический инсульт на 19% (р=0,001), а у пациентов 2-й группы - на 29% (р=0,03). При этом не было получено различий в выживаемости, а преимущество было достигнуто за счет снижения частоты ИМ и инсультов. Кроме того, в группе варфарина наблюдалась большая частота кровотечений и около 35% пациентов прекратили прием варфарина .
Исследование ASPECT было построено по сходному дизайну, и в нем были получены сравнимые результаты. Частота комбинированной конечной точки (смерть, ИМ, инсульт) в группе высокоинтенсивной антикоагуляции (МНО 3,0-4,0) составила 5%, в группе комбинированной терапии (МНО 2,0-2,5 + АСК 81 мг) - 5% и в группе АСК 81 мг - 9%. Но в группе комбинированной терапии наблюдалась наивысшая частота малых кровотечений (частота возникновения больших кровотечений не различалась между группами). При этом 20% пациентов прекратили прием варфарина и только 40% имели целевой уровень антикоагуляции .
Хотя в вышеприведенных исследованиях среднеинтенсивная антикоагуляция варфарином в сочетании с АСК доказала свою эффективность в отношении снижения риска повторного ИМ и инсульта, достигалось это с уве-личением частоты кровотечений. Кроме того, ре-зуль-таты были получены среди пациентов менее 75 лет. Другой проблемой был высокий уровень отмены варфарина и трудности достижения целевых значений МНО.
В настоящее время назначение варфарина при остром ИМ считается целесообразным лишь у больных, имеющих высокий риск тромбоэмболических осложнений: при больших передних инфарктах, наличии внутрисердечного тромбоза, эпизодах тромбоэмболий в большом и малом кругах кровообращения, при наличии фибрилляции предсердий и у больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей . Больным с указанными факторами риска после гепаринотерапии на время пребывания в стационаре рекомендовано продолжить лечение варфарином. При наличии внутрисердечного тромба, терапию варфарином рекомендуется продолжать не менее 3 месяцев. При постоянной форме фибрилляции предсердий варфарин необходимо принимать постоянно. МНО рекомендуется поддерживать на уровне от 2,0 до 3,0 .
Нефракционированный гепарин
Тромбообразование на поверхности нестабильной бляшки играет ключевую роль в патогенезе ОКС. Тромболитическая терапия устраняет окклюзию артерии за счет растворения тромба, однако она не влияет на повторное тромбообразование и, следовательно, несмотря на успешный тромболизис сохраняются высокие шансы возникновения реоклюзии целевого сосуда.
Нефракционированный гепарин (НФГ) используется в терапии ИМ более 40 лет. У пациентов, получивших тромболитическую терапию, назначение НФГ зависит от типа используемого препарата. Неспецифические тромболитические препараты (стрептокиназа, антистреплаза и урокиназа) снижают коагуляционный потенциал за счет уменьшения концентрации факторов V и VIII и образования больших количеств продуктов деградации фибрина. В силу этого необходимость дополнительного назначения антикоагулянтов при их применении не столь очевидна.
Эти теоретические положения подтверждаются данными исследований, в которых не было получено значимой пользы от дополнительного назначения НФГ. По данным мета-анализа Collins et al. назначение гепарина после системного тромболизиса стрептокиназой позволяет сохранить 5 жизней на 1000 пролеченных пациентов ценою 3 кровотечений на 1000 пациентов. Хотя различие было статистически достоверным, суммарный эффект оказался невелик. Поэтому в современных рекомендациях назначение НФГ после тромболизиса стрептокиназой показано только пациентам с высоким риском тромбоэмболических осложнений (при обширном переднем ИМ, фибрилляции предсердий, тромбоэмболиях в анамнезе или наличии внутрисердечного тромба).
В отличие от стрептокиназы фибрин-специфичные препараты (альтеплаза и тенектеплаза) обладают го-раз-до менее выраженным влиянием на системную коагуляцию, и после их использования требуется назначение антикоагулянтов. Терапия НФГ начинается с болюсного введения 60 ед./кг (но не более 4000 ед.) с последующей инфузией 12 ед./кг/час (но не более 1000 ед./час) до увеличения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в 1,5-2 раза от ис-ходного значения (примерно до 50-70 с). Длитель-ность инфузии составляет минимум 48 часов.
В качестве альтернативы при непереносимости гепарина или в случае развития гепарин-индуци-ро-ван-ной тромбоцитопении может быть использован бивалирудин , однако препарат этот очень дорогой и в на-шей стране отсутствует.
Низкомолекулярные гепарины
и фондапаринукс
Необходимость длительной внутривенной инфузии и частого контроля АЧТВ делает применение НФГ достаточно неудобным. Этих недостатков лишены низкомолекулярные гепарины (НМГ). В настоящее время в качестве альтернативы НФГ предлагается использовать ревипарин и эноксапарин или синтетический ингибитор Ха фактора фондапаринукс. Последние два препарата имеются в нашей стране. Данные по эффективности и безопасности препаратов представлены в таблице 1 .
Эноксапарин после тромболизиса назначали с учетом возраста пациента и клиренса креатинина. Па-ци-ен-там менее 75 лет препарат назначали в виде в/в болюса 30 мг с последующим подкожным введением 1 мг/кг (не более 120 мг) 2 раза в сутки. У лиц старше 75 лет препарат назначался только подкожно и в сниженной дозе (0,75 мг/кг) 2 раза в сутки. При снижении клиренса креатинина эноксапарин назначался в дозе 1 мг/кг 1 раз в сутки. Пациентам с повышенным уровнем креатинина (мужчины более 2,5 мг% и женщины более 2,0 мг%) эноксапарин не назначают.
Фондапаринукс назначают пациентам с уровнем креатинина ниже 3,0 мг% в дозе 2,5 мг в/в с последующим подкожным введением 2,5 мг 1 раз в сутки. Длительность терапии эноксапарином и фондапаринуксом составляет от 2 до 8 дней. Оба препарата рекомендованы к применению в последнем пересмотре рекомендаций ACC/AHA, при этом класс и уровень доказательности наивысший (IА) .
Оба препарата показаны пациентам с ОКС с подъе-мом сегмента ST и в отсутствие тромболитической терапии.
Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов
тромбоцитов
Эта группа препаратов, как было показано в ряде исследований, не обладает реперфузионной активностью. Но они могут быть использованы в комбинации с фи-брин-специфичными тромболитиками, причем по-след-ние применяются в половинной дозе. Так, в исследовании GUSTO-V сравнивалось применение полной дозы ретеплазы и сочетанной терапии в виде половинной дозы ретеплазы и полной дозы абциксимаба в течение первых 6 часов от развития ИМ. Смертность существенно не различалась в обеих подгруппах (5,6 и 5,9% соответственно), но в группе комбинированной терапии была ниже частота повторных инфарктов и осложнений ИМ. При этом частота кровотечений существенно повышалась при использовании комбинированной терапии (4,6 против 2,3%; р=0,001), особенно в группе пациентов, старше 75 лет. В этой же возрастной группе увеличивалась и частота внутричерепных кровоизлияний. Схо-дные результаты были получены и при комбинации аб-цик-симаба с половинной дозой тенектеплазы в исследовании ASSENT-3 . Таким образом, подобный подход имеет право на существование у лиц менее 75 лет, особенно у тех, кому планируется проведение чрескожного коронарного вмешательства.
В нашей стране зарубежные ингибиторы IIb/IIIa рецепторов отсутствуют, но имеется отечественный препарат из этой группы - монофрам, разработанный специалистами РКНПК. В настоящее время нет данных по совместному применению монофрама и тромболитиков, но известно, что препарат продемонстрировал высокую эффективность при проведении чрескожных вмешательств на коронарных артериях у пациентов высокого риска.
Заключение
За последние годы антитромботическая терапия у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST становится все более агрессивной. В текущую клиническую практику в качестве обязательных тромболитических средств внедрены тиенопиридины, НМГ, фондапаринукс. Растет число внутрикоронарных вмешательств, что требует особых режимов антитромботической терапии. В то же время в нашей стране пока еще недостаточно используется тромболитическая терапия, которая в раннем периоде ИМ по эффективности сопоставима с ангио-пластикой.
Не за горами и появление на рынке новых средств, влияющих на гемостаз - прасугреля, индрапаринукса и, возможно, прямых ингибиторов тромбина, в частности дабигатрана. Не исключено и внедрение в практику пероральных ингибиторов Ха фактора - ривароксабана и апиксабана. Их эффективность и безопасность - предмет оценки предстоящих клинических испытаний.

Литература
1. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction. Circulation, 2004;110:e82-292.
2. Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomised trials of more than 1000 patients. Fibrinolytic Therapy Trialists’ (FTT) Collaborative Group. Lancet, 1994; 343:311-322.
3. The GUSTO Investigators. An International Randomized Trial Comparing Four Thrombolytic Strategies for Acute Myocardial Infarction N. Engl. J. Med., 1993; 329: 673-682.
4. Menon V., Harrington R.A. et al. Thrombolysis and Adjunctive Therapy in Acute Myocardial Infarction. Chest 2004; 126 549S-575S.
5. The ISIS-2 collaborative group. Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988;2: 349-360.
6. Roux S. et al. Effects of aspirin on coronary reocclusion and recurrent ischemia after thrombolysis: a meta-analysis J Am Coll Cardiol, 1992; 19:671-677.
7. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ, 2002;324;71-86.
8. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebocontrolled trial. Lancet, 2005; 366: 1607-1621.
9. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with STsegment elevation. N Engl J Med., 2005; 352:1179-1189.
10. 2007 Focused Update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction. Circulation, 2008; 117: 296 - 329.
11. Coumadin Aspirin Reinfarction Study (CARS) Investigators Randomised double-blind trial of fixed low-dose warfarin with aspirin after myocardial infarction. Lancet, 1997; 350: 389-396
12. Herlitz J. et. al. Effect of fixed low-dose warfarin added to aspirin in the long term after acute myocardial infarction. Eur. Heart J., 2004; 25:232-239.
13. Brouwer MA, van den Bergh PJ, Aengevaeren WR, et al. Aspirin plus coumarin versus aspirin alone in the prevention of reocclusion after fibrinolysis for acute myocardial infarction: results of the Antithrombotics in the Prevention of Reocclusion In Coronary Thrombolysis (APRICOT)-2 Trial. Circulation, 2002;106:659-65.
14. Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P, Erikssen J, Arnesen H. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J. Med, 2002;347:969-74.
15. van Es RF, Jonker JJ,Verheugt FW, Deckers JW, Grobbee DE for the Antithrombotics in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis-2 (ASPECT-2) Research Group. Aspirin and coumadin after acute coronary syndromes (the ASPECT-2 study): a randomised controlled trial. Lancet, 2002; 360:109-113.
16. Collins R, Peto R, Baigent C, Sleight P. Aspirin, heparin, and fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction. N Engl J Med, 1997;336: 847-860.

Способ основан на проведении непрерывного мониторирования ЭКГ в 12-отведениях больным острым коронарным синдромом с элевацией ST во время тромболитической терапии. В случае, если после введения тромболитического препарата отмечается резкое и быстрое (за время не превышающее 10 минут от начала увеличения элевации) увеличение степени элевации ST до 140 % и более от исходного с быстрой обратной динамикой (не более чем за 15 минут), то делают заключение об эффективной тромболитической терапии. Анализ смещения ST при непрерывном мониторировании ЭКГ позволяет существенно сократить время, требуемое для оценки эффективности тромболитической терапии по сравнению с оценкой по дискретно зарегистрированным электрокардиограммам – менее 90 минут у всех пациентов, менее часа – почти у половины больных, что крайне важно для своевременного определения дальнейшей лечебной тактики.

Технология предназначена врачам кардиологам, реаниматологам стационаров, врачам скорой медицинской помощи. Уровень использования диагностической технологии - федеральный.

Организация-разработчик:

ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А.Алмазова Росмедтехнологий». Юридический адрес: 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2.

к.м.н. Демидова М.М., д.м.н. Тихоненко В.М., д.м.н. Бурова Н.Н

Технология выдана на: ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А.Алмазова Росмедтехнологий».

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ОКС – острый коронарный синдром

ОИМ – острый инфаркт миокарда

ЧКВ – чрескожные вмешательства

ЭКГ – электрокардиограмма

ЛПНГ – левая ножка пучка Гиса

ПНПГ – правая ножка пучка Гиса

ЛЖ – левый желудочек

ВВЕДЕНИЕ

Острый коронарный синдром (ОКС) является одной из ведущих причин смерти и инвалидизации населения трудоспособного возраста во всем мире. По данным международных исследований смертность от острого инфаркта миокарда (ОИМ) с подъемом сегмента ST в течение первого месяца составляет от 30 до 50% . Существенно уменьшить летальность возможно при скорейшем восстановлении коронарного кровотока в инфаркт- связанной артерии. Так, введение в клиническую практику тромболитической терапии и коронарных интервенций позволило снизить летальность при ОИМ с подъемом ST c 18% до 8,4% .

В настоящее время реперфузионная терапия является основной стратегией лечения пациентов ОИМ с подъемом сегмента ST . Выбор метода реперфузионной терапии определяется временем от начала болевого синдрома, прогнозом больного, риском тромболитической терапии, доступностью квалифицированной лаборатории для проведения транслюминальной балонной ангиопластики . Проведение транслюминальной балонной ангиопластики наряду с неоспоримыми преимуществами сопряжено с методическими сложностями, необходимостью наличия дорогостоящего оборудования, бригады опытных операторов. Широкое применение чрескожных вмешательств при ОКС в России сдерживается отсутствием достаточного количества рентгенэндоваскулярных лабораторий, работающих целенаправленно на острый коронарный синдром 24 часа в сутки 7 дней в неделю. Преимуществами тромболитической терапии являются относительная простота выполнения процедуры и большая доступность, в том числе на догоспитальном этапе и в стационарах, не имеющих возможности для осуществления чрескожных вмешательств (ЧКВ). Поэтому на настоящий момент тромболитическая терапия является наиболее широко применяемым методом реперфузионной терапии.

Оценить эффективность тромболитической терапии возможно либо оценив кровоток в инфаркт-связанной артерии по шкале TIMI при коронароангиографии , выполнить которую часто бывает затруднительно в клинической практике, либо по косвенным признакам. К ним относят исчезновение болевого синдрома, восстановление гемодинамической и/или электрической стабильности миокарда и динамику сегмента ST по электрокардиограмме (ЭКГ) .

В рекомендациях ВНОК по лечению больных ОИМ с подъемом сегмента ST указывается, что снижение сегмента ST более чем на 50% от исходного в отведении с максимальной степенью подъeма ST через 180 минут от начала терапии с 90% вероятностью свидетельствует об успешной реперфузии . По другим источникам предлагается расценивать снижение ST как полное, если оно составило ≥70%, частичное – в интервале 30%-<70%, и говорить об отсутствии снижения при динамике ST менее чем на 30% . Некоторыми авторами оговаривается, что инфарктам разной локализации присуща различная степень снижения ST. Так, для инфарктов нижней локализации оптимальной степенью снижения является величина ≥70%, в то время как для передних инфарктов – 50% . В качестве дополнительного критерия оценки реперфузионной терапии рядом авторов рекомендуется учитывать появление реперфузионных аритмий .

Согласно современным российским и международным рекомендациям, заключение об эффективности тромболитической терапии по косвенным критериям делается через 90 и 180 минут от начала введения препарата .

В случаях, если тромболитическая терапия оказывается неуспешной, повторное введение тромболитических препаратов малоэффективно - больному показана транслюминальная балонная ангиопластика . Поскольку объем спасенного миокарда находится в тесной зависимости от времени, прошедшего от начала ангинозного присупа до момента восстановления коронарного кровотока, решение о проведении «спасительной ЧКВ» должно быть принято в короткие сроки. Ввиду исключительной важности своевременного принятия решения о необходимости хирургической реваскуляризации у пациентов с безуспешным тромболизисом налицо необходимость поиска более ранних неинвазивных маркеров эффективности тромболитической терапии.

Технология позволяет существенно сократить время, требуемое для оценки эффективности тромболитической терапии по сравнению с оценкой по дискретно зарегистрированным электрокардиограммам. Сокращение времени, требуемого для оценки эффективности тромболитической терапии важно для своевременного определения дальнейшей лечебной тактики, в частности принятия решения о направлении пациента для выполнения ЧКВ после неэффективного системного тромболизиса , поскольку объем спасенного миокарда и выживаемость пациентов находится в тесной зависимости от времени восстановления кровотока в инфаркт-связанной артерии .

ПОКАЗАНИЯ К ИСПОЛЬЗОВАНИЮ МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

Острый коронарный синдром с элевацией ST, проведение тромболитической терапии.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ИСПОЛЬЗОВАНИЮ МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

Абсолютных противопоказаний нет.

Относительные противопоказания – ситуации, при которых затруднена оценка конечной части желудочкового комплекса на ЭКГ – полная блокада ЛНПГ, полная блокада ПНПГ, выраженные рубцовые изменения с ЭКГ- признаками аневризмы ЛЖ.

МАТЕРИАЛЬНО-ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

Суточный 12-канальный монитор ЭКГ, например «Кардиотехника - 04», Инкарт, Санкт-Петербург. Номер гос. регистрации – ФС022б2004/0046-04.

ОПИСАНИЕ МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

Проводится больным ОКС с элевацией ST в ходе тромболитической терапии непрерывного 12-канального ЭКГ-мониторирования.

До начала проведения тромболитической терапии пациенту накладываются электроды для регистрации ЭКГ в 12-отведениях. Если для регистрации ЭКГ используется холтеровский монитор, то электроды с верхних конечностей переносят в область ключицы справа и слева, электроды с нижних конечностей – на область гребней подвздошных костей. Начинается непрерывная запись электрокардиограммы. Вычисляется величина смещения ST в стандартной точке – 0,08 с от точки j для каждого из отведений. Удобнее использовать для регистрации ЭКГ оборудование, которое позволяет делать это автоматически. В ходе проведения тромболитической терапии непрерывно, на протяжении 60 минут, анализируется динамика сегмента ST по всем регистрируемым отведениям. В случае увеличения элевации ST в отведении, где подъем был максимальным, до 140% и более от исходного за время не превышающее 10 минут от начала увеличения элевации и восстановления до исходного уровня не более чем за 15 минут прогнозируется, будет ли тромболитическая терапия успешной.

ВОЗМОЖНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ УСТРАНЕНИЯ

Осложнения отсутствуют, поскольку при мониторировании электрокардиограммы используются гипоаллергенные одноразовые элетроды.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

Для оценки эффективности медицинской технологии обследованы 30 больных ОИМ с элевацией ST в возрасте 53±9 лет, 24 из них - мужчины. Все пациенты поступили в клинику в срок до 6 часов от развития симптомов инфаркта миокарда, что является показанием для проведения тромболитической терапии, и не имели противопоказаний. При поступлении пациентам накладывались электроды и начиналась непрерывная регистрация ЭКГ в 12-отведениях. Величину ST вычисляли на компьютере с врачебной верификацией и построением графиков ST. Сразу же после начала непрерывной записи ЭКГ проводили системный тромболизис проурокиназой 6 млн Ед по стандартной схеме . В качестве контрольного использовали метод оценки эффективности системного тромболизиса по стандартным косвенным электрокардиографическим критериям – для этого регистрировали ЭКГ перед началом, через 90 и 180 минут после проведения реперфузионной терапии.

При анализе непрерывной записи ЭКГ в ходе тромболитической терапии у 53% обследуемых через 5-7 минут от начала введения проурокиназы регистрировался остроконечный пик ST. За 5,6±3,7 минуты происходило увеличение элевации ST до 140-500 % от исходного, затем элевация сегмента ST сразу же снижалась – за 9,8±5,1 минут до исходных значений. Согласно данным экспериментальных исследований, в момент реперфузии происходит быстрая гиперполяризация клеток, еще большее по сравнению с периодом ишемии кратковременное укорочение длительности потенциала действия, что сопровождается изменениями на поверхностной ЭКГ в виде сдвига в положительном направлении уровней TQ, ST и пика Т- волны , что дает основания расценивать остроконечный пик увеличения элевации ST как обусловленный восстановлением кровотока в инфаркт- связанной артерии. Реперфузионные аритмии, преимущественно представленные ускоренным идиовентрикулярным ритмом или выраженной синусовой брадикардией, были выявлены у 50% имевших характерный паттерн графика ST с острым пиком, регистрировались во временном интервале вблизи пика ST.

В 81% случаев, когда регистрировался остроконечный пик увеличения элевации ST, вслед за пиком ST полностью снижалось и стабилизировалось на уровне близком к изолинии – через 94±52 минуты от начала тромболизиса. В группе, где специфический пик отсутствовал, время снижения ST cоставило 243±151 минуту, у 3 человек снижения ST вообще не отмечалось в течение 36 часов. В группе, где типичный остроконечный пик не регистрировался, время снижения ST до изолинии оказалось больше 140 минут у 85% больных, в то время как в группе имевших пик – лишь у 25% (различия между группами по методу Фишера p=0.00095).

При проведении непрерывного мониторирования ЭКГ с анализом закономерности изменения ST заключение об эффективности тромболитической терапии оказалось возможным сделать после регистрации остроконечного пика, за которым начинало снижаться ST. У 46% обследованных заключение об эффективности тромболитической терапии было сделано в срок до 90 минут. При оценке эффективности тромболитической терапии по стандартной методике у этих же больных через 90 минут терапия была признана эффективной лишь у 33% больных, и только через 180 минут – у 63%. Применение предложенного способа позволило существенно сократить время оценки эффективности тромболитической терапии.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Armstrong A., Duncan B., Oliver M.F. et al. Natural history of acute coronary heart attacks. A community study. Br.Heart J.1972;34:67-80.
2. Tunstall-Pedoe H., Kuulasmaa K., Mahonen M. et al. Constribution of trends in survaival and coronary-event rates to changes in coronary heart disease mortality: 10-year results from 37 WHO MONICA project popula- tions.Monitoring trends and determinants in cardiovascular disease. Lancet 1999;353:1547-57.
3. Hasai D., Begar S., Wallentin L. et.al. A prospective survey of the characteris- tics, treatment and outcomes of patients with acute coronary syndromes in Europe and the Mediteranian basin. The Euro Heart Survey of Acute Coro- nary Syndromes (Euro Heart Survey ACS). Eur.Heart J.2002;15:1190-201.
4. ACC/AHA guidelines fot the Management of Patients with ST-Elevation Myocardial Infarction Circulation 2004;110:e82-e293.
5. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST- segment elevation/ ESC guidelines. Eur.H.J.2003, 24:28-66.
6. Диагностика и лечение больных ОИМ с подъемом сегмента ST ЭКГ. Российские рекомендации ВНОК. Москва 2007 152с.
7. Chesebro J.H., Katterud G., Roberts R., Borer J., Cohen L.S., Dalen J. et. al. Thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) trial. Phase I: a comparison be- tween intravenous tissue plasminogen activator and intravenous streptokinase. Clinical findings through hospital discharge. Circulation 1987;76:142-154.
8. Schroder R., Zeymer U., Wegscheider K., Neuhaus K.L. Comparison of the predictive value of ST segment elevation resolution at 90 and 180 min after start of streptokinase in acute myocardial infarction: a substudy of the Hirudin for improvement of Thrombolysis (HIT)-4 study/ Eur. Heart J. 1999;20:1563- 1571.
9. de Lemos J.A., Antman E.M., McCabe C.H.,et.al. ST-segment resolution and infarct related artery patency and flow after thrombolytic therapy. Am.J.Cardiol.2000;85:299-304.
10. Gore J.M., Ball S.P., Corrao J.M., Goldberg R.J. Arrhythmias in the assess- ment of coronary artery reperfusion following thrombolytic therapy. Chest. 1988 Oct;94(4):727-30.
11. Goldberg S., Grenspon A.J., Urban P.L. et.al. Reperfusion arrhythmia: a marker of restoration of antegrade flow during intracoronary thrombolysis for acute myocardial infarction. Am Heart J. 1983 Jan;105(1):26-32.
12. Six A.J., Louwerenburg J.H., Kingma J.H., Robles de Medina E.O., van He- mel N.M. Predictive value of ventricular arrhythmias for patency of the in- farct-related coronary artery after thrombolytic therapy Br.Heart J 1991;66:143-146.
13. ESC Guidelines for percutaneous coronary interventions Eur. H.J. 2005;26:804-847.
14. Boersma E., Maas A.C., Deckers J.W. et. al. Early thrombolytic treatment in acute myocardial infarction: reappraisal of the golden hour Lancet 1996,348 (9030):771-775.
15. Орлов В.Н. Руководство по электрокардиографии М., 2001.-528 с.
16. Староверов И.И., Коткин К.Л. Опыт применения отечественного тромболитика проурокиназы рекомбинантной (пуролаза) в лечении больных острым инфарктом миокарда. Практ.врач 2003, №2, с.21-22.
17. Староверов И.И., Коткин К.Л. Пуролаза-отечественный тромболитический препарат 3-его поколения. Использование при остром инфаркте миокарда. Русский медицинский журнал (Кардиология) 2004, т.12, №9, с.3-7.
18. Carmeliet E. Cardiac ionic currents and acute ischemia: from channels to ar- rhythmias Physiol. Rev. 1999, Vol.79 (3):917-1017.