Диагностика и лечение иммунодефицитов. Иммуноглобулин А (IgA): что это такое, расшифровка результатов Селективный иммунодефицит иммуноглобулина а
Избирательный дефицит IgA является самым распространенным иммунодефицитом. Каковы его причины, симптомы, и как его лечить.
В крови лиц, страдающих этим заболеванием, уровень содержания иммуноглобулина A снижен, или белок вообще отсутствует.
Причины
Как правило, дефицит IgA является наследственным, то есть передается детям от родителей. Однако в некоторых случаях дефицит IgA может быть связан с приемом лекарственных препаратов.
Частота встречаемости заболевания среди представителей европеоидной расы составляет 1 случай на 700 человек. Среди представителей других рас частота встречаемости ниже.
Симптомы
В большинстве случаев избирательный дефицит IgA протекает бессимптомно.
Среди симптомов заболевания можно назвать частые эпизоды:
Бронхита
Диареи
Конъюнктивита (инфекционное заболевание глаз)
Инфекций полости рта
Среднего отита (инфекционное заболевание среднего уха)
Пневмонии
Синусита
Инфекций кожи
Инфекций верхних дыхательных путей.
К другим симптомам относятся:
Бронхоэктатическая болезнь (заболевание, при котором происходит расширение участков бронхов)
Бронхиальная астма неизвестного происхождения.
Диагностика
Для дефицита IgA характерен семейный анамнез. Установить диагноз позволяют определенные показатели:
IgA
IgG
Подклассов IgG
IgM
и методы исследования:
Определение количества иммуноглобулинов
Иммуноэлектрофорез белков сыворотки крови.
Лечение
Специфическое лечение не разработано. В некоторых случаях уровень содержания IgA самостоятельно восстанавливается до нормальных значений.
Для лечения инфекционных заболеваний используются антибиотики. С целью профилактики рецидива некоторым пациентам назначают длительные курсы антибиотиков.
Если избирательный дефицит IgA сопровождается дефицитом подклассов IgG, пациентам внутривенно вводят иммуноглобулины.
Примечание: внутривенное введение препаратов крови и иммуноглобулинов при отсутствии IgA ведет к выработке антител к IgA. У пациентов развиваются аллергические реакции, вплоть до анафилактического шока, представляющего угрозу для жизни. Таким пациентам IgA вводить нельзя.
Прогноз
Селективный дефицит IgA менее опасен, чем другие иммунодефициты. У некоторых пациентов уровень содержания IgA постепенно нормализуется, и происходит спонтанное выздоровление.
Возможные осложнения
На фоне селективного дефицита IgA могут развиться аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка) или целиакия.
В ответ на введение препаратов в крови у пациентов с дефицитом IgA могут вырабатываться антитела к IgA, что сопровождается тяжелыми аллергическими реакциями. Если пациенту требуется переливание крови, ему следует вводить отмытые клетки.
В каком случае следует обратиться к врачу
Если у ближайших родственников пары, планирующей завести ребенка, были случаи селективного дефицита IgA, будущим родителям требуется генетическое консультирование.
Если врач планирует вводить пациенту иммуноглобулины или препараты крови, пациент должен предупредить врача о том, что у него дефицит IgA.
Профилактика
Профилактика селективного дефицита IgA заключается в генетическом консультировании будущих родителей, имеющих семейный анамнез данного заболевания.
Другие названия
Злокачественные новообразованияСмертность от рака у пациентов с иммунодефицитами в 100-200 раз выше, чем у прочих контингентов. В 65-70% всех случаев встречаются лимфопролиферативные заболевания (лимфомы, лимфосаркомы, лимфогранулематоз, лимфолейкоз, саркома Капоши). Эпителиальные опухоли встречаются реже.
Аллергические заболевания
У больных с первичными иммунодефицитами проявляются кожные поражения по типу упорного экссудативного диатеза, атопического дерматита, экземы, нейродермита.
Аутоиммунные заболевания
У больных часто формируется ревматоидный артрит, системная красная волчанка (СКВ), склеродермия, системные васкулиты, тиреоидит, рассеянный склероз, хроническая почечная недостаточность, инсулинзависимый сахарный диабет.
Другие заболевания
В основном иммунодефициты связываются с характерными изменениями крови: нейтропении, эозинофилии, анемии, тромбоцитопении. Существует сочетание с другими пороками развития: гипоплазией клеточных элементов, хрящей, волос, эктодермальной дисплазией, пороками сердца и крупных сосудов.
Дефицит гуморального иммунитета:
Иммуноглобулины играют ведущую роль в уничтожении бактерий и других инфекционных агентов.Они также способствуют реализации опсонизирующего эффекта.
Дефицит иммуноглобулинов проявляется рецидивирующими и хроническими бактериальными инфекциями, в том числе вызванными слабыми не вирулентными возбудителями. Преимущественно поражаются органы дыхания (бронхоэктазы, фиброз лёгких), желудочно-кишечный тракт (с диареями, нарушенным всасыванием), придаточные пазухи носа, мозговые оболочки. Инфекции протекают с тяжелыми интоксикациями, часто осложняются септицемией.
Дефицит иммуноглобулинов может протекать в виде тотальной гипогамма глобулинемии или в виде вариантов со снижением уровня одного класса или подкласса специфических белков. При дефиците IgM у больных увеличивается риск развития тяжёлых менингококковых менингитов, осложняющихся септицемией, повторными респираторными инфекциями с формированием бронхоэктазов. Особенно тяжело протекают инфекции, вызванные высоковирулентными штаммами, поскольку первичный иммунный ответ в виде образования тяжёлых иммунных глобулинов у данных пациентов отсутствует.
Дефицит класса IgG, а также пангипоиммуноглобулинемия (агаммаглобулинемия), обозначенная как недостаточность образования соответствующих классов иммуноглобулинов. Указанное состояние является преимущественно врожденным, хотя возможны и вторичные пангипогаммаглобулинемии. Дефицит IgA часто протекает бессимптомно, поскольку он перекрывается образованием IgM и IgG. Примерно третья часть клеток, синтезирующих IgA, расположена в слизистых оболочках. Иногда дефицит продуцентов IgA в слизистых замещается клетками, образующими IgM, также соединенных с секреторным компонентом. Недостаточность белков может сочетаться с увеличением заболеваний органов дыхания, несколько реже - пищеварительного тракта.
Селективный дефицит IgA или его субклассов довольно часто встречается у лиц обоих полов. Возможно несколько вариантов клиниколабораторного дефицита IgA. Так, транзиторный дефицит IgA или его субклассов наблюдается у детей раннего возраста, чаще у мальчиков. У новорождённых следовые концентрации IgA - обычное явление. Отсутствие IgA у новорождённых говорит или о незрелости иммунной системы или о вероятности формирования селективного дефицита IgA. Концентрация IgA выше 0,1 г/л у новорождённых свидетельствует о возможности бактериальной инфекции на слизистых. Если IgA не определяется после 9-10-месячного возраста, то при наличии клинических проявлений не вызывает сомнений диагноз селективного дефицита IgA. Если концентрация IgA к 1-2 годам не достигает уровня более 0,5 г/л, то у детей, как правило, имеются признаки дефицита.
Транзиторный дефицит IgA развивается обычно с прекращением вскармливания грудным молоком. Клинически проявляется в виде: а) частых респираторных инфекций, гнойных бактериальных процессов на коже и слизистых конъюктивы и полости рта, фебрильной су-дороги, целиакии от всасывания глютена; б) атопии в виде астматического бронхита, бронхиальной астмы, диффузного нейродермита и пищевой аллергии; в) смешанной формы с гнойно-бактериальными, вирусными, грибковыми инфекциями на фоне поливалентной аллергии, часто встречается дисбактериоз, а также диффузные болезни соединительной ткани.
Селективный дефицит IgA или его субклассов у детей старше 2 лет и у взрослых может носить как транзиторный (IgA не отсутствует, а отмечается снижение его концентрации), так и стойкий характер. В последнем варианте чаще IgA снижен, реже отсутствует. Варианты клинических проявлений те же, но с увеличением продолжительности дефицита, больше полиморфизм клинических проявлений. Дефицит IgA может быть вторичным, после инфекций, интоксикаций, простагландин-опосредованной супрессии, стволовой ваготомии, гастроэнтеростомии. Вариантом снижения гуморального иммунитета является синдром отсутствия AT, когда на фоне нормального содержания иммуноглобулинов в серологических реакциях не обнаруживаются специфические AT против конкретных возбудителей, что может быть связано со специфической супрессией или генетически обусловленной неспособностью реагировать на определённые Аг. Дефициты AT - нередкое явление при гипергаммаглобулинемии, поликлональной активации В-клеток, лимфопролиферативном синдроме.
При этом инвазии могут не отражаться существенно на состоянии больных (лямблиоз , трихомониаз) или наслаиваться только на выраженные дефициты клеточного иммунитета (токсоплазмоз, пневмоцистоз). Большинство простейших, гельминтов и прочих инвазирующих агентов сами обладают иммуносупрессорными влияниями.Кожные поражения при Т-иммунодефиците проявляются герпесом, псориазом, а поражение слизистых оболочек - катаральным, пленчатым, язвенным конъюнктивитом и поражением ротовой полости и слизистых конъюнктив грибками, особенно часто вирусными афтозными и язвенными стоматитами.
Бронхиты характеризуются при клеточном иммунодефиците упорным течением, кашлем без гнойной мокроты, атрофией слизистой (при бронхоскопии) и эффективностью ингаляций интерферона, подтверждающих вирусную природу заболевания. В тяжёлых случаях, особенно на фоне неоправданного применения антибиотиков, возможно развитие кандидоза бронхов. Поражение лёгких может быть в виде фиброза и пневмоцистоза. Со стороны желудочно-кишечного тракта возможно развитие энтеритов и энтероколитов, болезни Крона и кандидоза, лямблиоза. В последующем характерно развитие злокачественных новообразований. Для Т-иммунодефицитов нетипично поражение ЛОР-органов, костей, суставов. Также нехарактерно развитие сепсиса, гнойного менингита. Типично развитие гипоплазии лимфоузлов, миндалин.
Инфекции, вызывающие поликлональную активацию В-клеток (ВИЧ-инфекция), приводят к развитию лимфоаденопатии. Нетипичны аллергия и аутоиммунные заболевания. Т-иммунодефициты могут быть изолированными, но, учитывая, что к Т-лимфоцитам относятся разнообразные регуляторные клетки, а центральный орган клеточного иммунитета - тимус оказывает влияние на другие системы иммунитета, то развитие Т-иммуно-де-фицита приводит к нарушению функционирования других систем иммунитета с формированием комбинированных иммунодефицитов. Т-иммунодефициты могут быть первичными (врожденными), которые проявляются на первом (реже на третьем) месяце жизни, и вторичными (приобретенными), развивающимися в любом возрасте.
Т-иммунодефициты наблюдаются при дефицитах тимуса, в частности гипоплазии и аплазии, тимомегалии, снижении выработки гормонов вилочковой железы. Они могут быть обусловлены количественным или функциональным дефицитом со стороны Т-хелперов, Т-контрсупрессоров, Т-киллеров, часто в сочетании с дефектами со стороны других цитотоксических клеток, что клинически выявляется как Т-иммунодефицит. Лабораторно может быть установлен комбинированный характер иммунодефицита повышением функции специфических и неспецифических Т-супрессоров, недостаточностью аденозиндезаминазы и нуклеозидфосфорилазы.Клинические проявления комбинированных иммунодефицитов (КИД) характеризуются сочетаниями клиники гуморального и клеточного дефицита.
Такие комбинации чаще всего приводят к смерти уже на первом году жизни ребёнка. Для них типичны сочетания пневмонии с инфекциями кожи и желудочно-кишечного тракта, вызванными бактериями, вирусами, грибами. Очень часто развиваются злокачественные новообразования. Инфекции протекают тяжело, слабо поддаются лечению. Пациенты часто погибают от септицемии или злокачественных новообразований. Следует признать, что наряду с классическими формами комбинированных иммунодефицитов существуют их более стертые легкие формы с лучшим прогнозом для жизни, и легче поддающиеся лечению.
Дефицит фагоцитарного иммунитета:
Дефекты фагоцитоза. Дефекты фагоцитоза развиваются из-за уменьшения количества фагоцитов, что проявляется в виде синдрома нейтропении, или вследствие повреждений, которые делятся на нарушения двигательной функции клеток и киллинга. Дефект хемотаксиса. К нему можно отнести синдром ленивых лейкоцитов, клинически проявляющийся у детей в виде тяжёлых повторных инфекций, особенно в виде микроабсцессов.Представляет собой комбинированный дефект спонтанной миграции и хемотаксиса фагоцитов, сопровождается тяжёлой нейтропенией. Синдром дисфункции актина характеризуется подавлением хемотаксиса и фагоцитоза в результате дефекта полимеризации мономерного G-актина в полимерный F-актин. Клетки слабо распластываются (прилипают к поверхности, сильно уплощаясь на площади, превышающей первоначальный размер клетки), но усиленно выделяют лизосомальные ферменты. У больных - частые рецидивирующие инфекции, вызванные различными возбудителями, подавление воспалительной клеточной реакции.
Гипериммуноглобулинемия, обусловленная IgE. У больных подавляется хемотаксис за счет его клеточных дефектов и образования в сыворотке ингибиторов хемотаксиса. Синдром Йова - при гипериммуноглобулинемии Е (IgE) отмечается клеточный дефект хемотаксиса, «холодные» абсцессы в подкожной клетчатке различной локализации, тяжелый атопический дерматит с гнойничковыми поражениями кожи, циклическая нейтропения с лихорадкой. Хронический кожно-слизистый кандидоз нередко сочетается с ги-пep-IgE. Характеризуется выраженным дефектом хемотаксиса фагоцитов и подавлением их киллинга за счёт дефекта дегрануляции. Пациенты страдают бактериальными инфекциями. Воспалительная кишечная болезнь Крона - при ней отмечается подавление хемотаксиса. Аномалия Пелгер-Хюэта - заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, резким нарушением хемотаксиса фагоцитов, неполной сегментацией их ядра.
Ихтиоз - сочетается с дефектом хемотаксиса, распространенной инфекцией, вызванной трихофитоном. Существенное снижение хемотаксиса отмечается также при различных аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, СКВ), периодонтальной болезни, бактериальных, вирусных инфекциях, ожогах и т.д. Дефект киллинга. Прежде всего отмечается при хронической гранулематозной болезни, являющейся первичным иммунодефицитом, который передается либо как аутосомно-рецессивный признак или как заболевание, связанное с Х-хромосомой.
Фагоцитарные клетки оказываются дефицитными по НАДФН- и НАДН-оксидазам, глутатион-пероксидазе, глутатион-редуктазе и глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназе. В первые дни и недели жизни у больных развивается пиодермия, гнойные лимфадениты, требующие хирургического вмешательства, причём чаще всего поражаются шейные и паховые лимфоузлы. Также развиваются пневмонии с обширным поражением лёгких, вовлечением в патологический процесс плевры, высокой лихорадкой, лейкоцитозом, повышением СОЭ.
Синдром Чедиака-Хигаси - комбинированный дефект (носит ауто-сомно-рецессивный характер) с нарушением хемотаксиса, дегрануляции, дефектом лизосомальных мембран и замедлением внутриклеточного киллинга бактерий. Недостаточность миелопероксидазы. Наследственное заболевание, передается как аутосомно-рецессивный признак. Выраженный дефект миелопероксидазы в фагоцитах сопровождается дефектом киллинга. Дефицит фосфоглицераткиназы - характеризуется дефектом киллинга фагоцитов. ЛАД-дефициты. Это врожденные дефекты экспрессии молекул адгезии клеток, сопровождающиеся глубокими нарушениями функций лейкоцитов. Например, больные, имеющие дефекты экспрессиина мембране клеток ннтегринов (LFA-1, Мас-1, р 150,95), характеризуются замедленным отделением пуповины, тяжёлыми рецидивирующими бактериальными инфекциями, неспособностью к формированию гноя.
Дефицит компонентов системы комплемента:
Система комплемента. Система комплемента входит в группу 4 активаторных каскадных систем плазмы. Кроме системы комплемента, к этой группе относятся система кининов, свертывающая система и система фибринолиза. Система комплемента и система кининов тесно связаны с иммунной системой. Клиника дефицита комплемента характеризуется рецидивирующими или хроническими бактериальными инфекциями органов дыхания, мочевыводящих путей, энтероколитами, воспалением среднего уха, мастоидитами, менингитом, гнойными поражениями кожи и подкожной клетчатки. Заболевания протекают с массивной интоксикацией, склонностью к септицемии.При некоторых вариантах, например, дефиците компонента С6, отмечается относительно изолированная склонность к нейссериальной инфекции (менингококки, гонококки) с менингитами, гонококковыми артритами, септицемией. У некоторых больных с дефектами системы комплемента инфекционные заболевания протекают без лейкоцитоза. У больных с дефицитом комплемента возможно снижение противовирусной защиты, так как комплемент-опосредованный лизис необходим для предупреждения распространения инфекции через циркулирующую кровь.
Полное или почти полное (< 10 мг%) отсутствие IgA в сыворотке и его секреции В-лимфоцитами - наиболее частое нарушение гуморального иммунитета. Частота этого иммунодефицита, даже среди практически здоровых доноров, составляет, по некоторым данным, 0,33 %.
Генетика и патогенез дефицита инммуноглобулина А (IgA). Молекулярная основа дефицита остается неизвестной. Как и при ОВГГГ, число и фенотип В-лимфоцитов крови нормальны. Иногда дефицит IgA исчезает спонтанно или после отмены фенитоина. Анализ родословных свидетельствует об аутосомно-доминантном наследовании этого синдрома и разной экспрессивности одного и того же гена.
Изолированный дефицит IgA часто наблюдается в семьях больных с ОВГГГ. Более того, этот синдром может переходить в ОВГГГ, а обнаружение редких аллелей и делеций генов HLA класса III при обоих состояниях свидетельствует о том, что общий для них дефектный ген локализуется именно в этой области хромосомы 6. Дефицит IgA наблюдался у больных, получающих те же лекарственные средства, которые провоцируют развитие ОВГГГ (фенитоин, пеницилламин, золото и сульфасалазин), что указывает на роль внешних факторов в патогенезе этого синдрома.
Клинические проявления дефицита инммуноглобулина А (IgA). Инфекции поражают преимущественно дыхательную, пищеварительную и мочеполовую системы. Возбудителями являются те же бактерии, что и при других нарушениях гуморального иммунитета. При интраназальном введении инактивированной полиомиелитной вакцины наблюдается местная продукция антител классов IgM и IgG. Концентрация иммуноглобулинов в сыворотке, кроме IgA обычно нормальная, хотя описаны случаи недостаточности IgG2 (и других подклассов IgG) и присутствия мономерного IgM, общий уровень которого, как правило, повышен.
У больных часто находят антитела к коровьему молоку и сывороточным белкам жвачных животных. Поэтому определение IgA с помощью козьей (но не кроличьей) антисыворотки может давать ложноположительные результаты. У взрослых больных с этим синдромом иногда наблюдается целиакия, которая не всегда исчезает при исключении глютена из диеты. Часто обнаруживаются аутоантитела и аутоиммунные заболевания; увеличена распространенность и злокачественных опухолей.
Почти у 44 % больных в сыворотке крови присутствуют антитела к IgA . Если они принадлежат к классу IgE, то после внутривенного введения препаратов крови, содержащих IgA, могут возникать тяжелые и даже смертельные анафилактические реакции. Поэтому такие препараты необходимо 5-кратно промывать (в объеме 200 мл). Внутривенное введение иммуноглобулина (более чем на 99% состоящего из IgG) не показано, поскольку у большинства больных выработка IgG антител сохранена. Кроме того, многие препараты иммуноглобулина для внутривенного введения содержат IgA и могут вызывать анафилактические реакции.
Наряду с гипогаммаглобулинемией, которая может проявляться в форме иммунодефицита трех основных классов Ig, были описаны состояния, связанные с селективным дефицитом одного из классов Ig или с комбинированным дефицитом. Как показали наблюдения, вариабельный дефицит Ig может обнаруживаться у 0,5% обследуемых в клинике больных. Очень часто данное состояние обозначают как дисгаммаглобулинемию, однако этот термин используют и при описании других форм дефицита Ig.
В соответствии с существующим представлением о нормальном онтогенезе возможны следующие ситуации:
А) полное отсутствие типичных В-клеток, либо утрата или «маскировка» В-клеточного маркера (около 25% всех случаев);
Б) В-клетки присутствуют, но не превращаются в Ig-продуцирующие клетки явного дефицита Т-клеток (поликлональные активаторы неэффективны - эндогенный дефект);
В) В-клетки могут даже продуцировать Ig, но не секретировать их (дефект гликозилирования). На клетках отсутствует EBV-рецептор;
Г) нарушение дифференцировки В-клеток in vivo; in vitro эффективны поликлональные активаторы. В отдельных случаях обнаруживаются циркулирующие ингибиторы;
Д) ИД гуморального звена, опосредованные нарушением активности Т-супрессоров (около 20%). Переходные формы к нарушениям, обозначенным в пункте «г».
На экспериментальной модели было показано, что массивная супрессорная активность может в качестве вторичного эффекта привести к В-клеточному дефициту. По всей вероятности, речь идет о гипогаммаглобулинемии как о вторичном явлении. Была сделана попытка использовать высокие дозы преднизолона (свыше 100 мг в день) для лечения больных гипогаммаглобулинемией с высокой активностью клеток-супрессоров. В отдельных случаях был получен клинический эффект. Супрессорная активность Т-клеток может проявляться на разных стадиях В-клеточного созревания (дифференцировка пре-В-клетки через фазу Fc в mlg-положительную В-клетку, дифференцировка В-клетки в плазматическую клетку) и, вероятно, при воздействии на плазматическую клетку. Экспериментальные исследования и клинические наблюдения при селективном дефиците IgA свидетельствуют о том, что клетки-супрессоры могут отличаться по способности вызывать дефицит определенного класса Ig (специфические Т-супрессоры). Совершенствование наших знаний позволит в будущем разработать патогенетическую классификацию этих состояний.
Селективный дефицит IgG встречается относительно редко. Он проявляется в форме недостатка одного или нескольких субклассов IgG. Известные к настоящему времени дефекты соответствуют определенным генетическим нарушениям, в частности, могут быть результатом реаранжировки генов. При этом гены, контролирующие синтез субклассов Ig, локализуются на хромосоме 14. Наиболее часто определяют дефицит IgG2 + IgG4 (отчасти в комбинации с IgA). Был описан также дефицит в форме IgGi,2,4 + IgA1. При селективных дефицитах IgG4 отмечают, рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей, однако, как и при селективном дефиците IgG3, IgG1 и IgG2, клинические симптомы могут не проявляться. Дефицит IgG2 наблюдали у больных в сочетании с атаксией - телеангиэктазией и серповидно-клеточной анемией. Указанные дефекты обычно упускают при диагностике, так как концентрация общего IgG соответствует норме.
Нередки первичные дефициты IgG, обусловленные недостаточной степенью гетерогенности молекул IgG (дисгаммаглобулинемия).
Дефицит IgG при одновременно высоком уровне IgM. У части больных с дефицитом IgG обнаруживают значительный подъем уровня IgM, в ряде случаев до 10 г/л. При этом концентрация IgA может быть уменьшена или соответствовать норме. У всех пациентов снижается резистентность к инфекционным заболеваниям, в частности, это проявляется в виде рецидивирующего бронхита и пневмонии . Дефект может быть как врожденным (сцепленный с полом иммунодефицит с гипер-IgM), так и приобретенным. Данное состояние описано преимущественно у мальчиков. Семейный анамнез показал, что снижение продукции Ig может оказаться наследуемым признаком. Кроме того, в отдельных случаях дефицит IgG может быть результатом поражения плода вирусом краснухи.
Гистологическое исследование демонстрирует довольно гетерогенную картину. Наряду с нормальными морфологическими данными у части больных обнаружены уменьшение количества плазматических клеток и ряд других нарушений. Плазматические клетки были ШИК-положительными, что объясняется высоким содержанием углеводного компонента на фоне значительного количества молекул IgM. Зародышевые центры в ряде случаев обнаруживаются, но могут и отсутствовать особенно при врожденных формах. У некоторых больных отмечена инфильтрация плазматическими клетками стенки кишечника, желчного пузыря, печени и других органов. Иногда гиперплазия лимфоидных элементов является наиболее выраженным признаком. Чаще, чем при других гуморальных формах ИД, проявляются аутоиммунные расстройства. Анализируя полученные данные, одни авторы указывают на дефект центральных органов, другие - на частичное нарушение синтеза молекул Ig. Обсуждая вопрос о сочетании дефицита IgG с высоким уровнем IgM, большинство исследователей полагают, что в данном случае нарушен механизм обратной связи между синтезом IgM и IgG. Заместительная терапия глобулином в отдельных случаях приводила к нормализации уровня IgM. Экспериментальную модель данного состояния воспроизводили на цыплятах, бурсэктомированных после вылупления. У подобных кур часто развивался дефицит IgG при избыточной продукции IgM.
Сочетание дефицита IgG и IgA с высоким уровнем IgM было описано в качестве передающегося по наследству, рецессивного синдрома. Нередко дефект синтеза Ig сопровождается гемолитической или апластической анемией , тромбопенией и лейкопенией. Указание на дефект гемопоэтической стволовой клетки. Лимфатические узлы демонстрируют нарушение структуры В-клеточной, тимуснезависимой зоны. EBV-стимулированные клеточные линии экспрессируют только mlgM и mlgD. В отдельных случаях секретируется мономер IgM. У части больных обнаружен ограниченный дефект в Т-зависимой зоне.
Селективный дефицит IgA. В известной мере вызывает удивление тот факт, что при скрининге нормальных сывороток с определенной частотой (0,03-0,97%) может выявляться дефицит IgA (<50 мг/л) у клинически здоровых лиц. Очевидно, этот дефект может быть компенсирован при иммунном ответе как за счет локального синтеза Ig другого класса, так и посредством транссудации секреторного IgA через слизистые оболочки. Детальные исследования показали отсутствие IgG2 и увеличение мономерного IgM. Частота инфекционных осложнений составляет примерно 15%. У части больных обнаруживают энтеропатию. Сторонники одной теории предполагают ассоциацию данного дефекта с нарушением защитных свойств слизистой оболочки, согласно другой - определенную роль играет процесс беспрепятственного всасывания ряда антигенов, к примеру лекарственных препаратов, что приводит к интрамуральным реакциям иммунных комплексов, в частности при толерантности к глутенину. При биопсии слизистой оболочки кишечника на фоне нормальных морфологических данных было обнаружено значительное количество IgM-продуцирующих плазматических клеток при ограниченном числе плазматических клеток, секретирующих IgA. Были описаны сопутствующие заболевания, такие как ревматоидный артрит , системная красная волчанка и гемосидероз легких , однако без указания на возможные причины этих нарушений. При анализе 150 клинических случаев селективного дефицита IgA было установлено, что в 18% случаев встречался ревматоидный артрит, в 7 - СКВ, в 6 - тиреоидит, в 4 - пернициозная анемия, в 3 -хронически прогрессирующая форма гепатита. Половине обследованных больных был поставлен диагноз аутоиммунного заболевания. Довольно часто выявляют преципитирующие антитела к белкам, содержащимся в сыворотке и молоке жвачных животных. С помощью специфической козьей сыворотки к IgA человека можно распознать замаскированный IgA или убедиться в его отсутствии. Примерно у 40% больных были обнаружены циркулирующие антитела анти-IgA, что можно объяснить анафилактической реакцией больного на переливание крови или плазмы. По этой причине необходимо использовать для гемотрансфузии многократно отмытые эритроциты. Большинство авторов отводят анти-IgA значительную роль в патогенезе (угнетение продукции IgA). Приблизительно в 35% случаев выявляют анти-IgG, в отдельных случаях - анти-IgM. Содержание mIgA-несущих клеток в периферической крови в целом незначительно отличается от нормы; очевидно, нарушается процесс преобразования В-клетки в IgA-продуцирующую клетку, что может ассоциировать с активацией «классоспецифичных» клеток-супрессоров. Поскольку В-клетки обнаруживаются в периферической крови больных с дефицитом IgA, то можно предположить, что признаком нарушения зрелых В-клеток служит одновременное присутствие на них а-цепей, что несовместимо с нормальной характеристикой зрелой В-клетки. Известны данные о присутствии в цитоплазме а-цепей. В некоторых случаях с помощью стимуляции лимфоидных клеток митогеном лаконоса in vitro удается вызвать продукцию и секрецию IgA.
Данные о наследовании дефицита IgA противоречивы. В большинстве сообщений отсутствуют указания на возможность генетически обусловленного дефекта, частота его в семьях свидетельствует как об аутосомно-доминантном, так и рецессивном типах наследования. Наиболее часто обнаруживают аномалии хромосомы 18, в частности делецию ее длинного плеча и другие нарушения. Частота соответствия дефекта у детей и родителей свидетельствует о возможной патогенетической роли трансплацентарного переноса антител класса IgA.
Дефицит секреторного IgA может быть обусловлен нарушением синтеза секреторного компонента, к тому же получены данные о нарушении процесса миграции IgA-секретирующих В-клеток в слизистой оболочке. В этих случаях концентрация сывороточного IgA поддерживается на нормальном уровне.
Селективный дефицит IgE. Определение концентрации IgE стало возможным только в последние годы. Вероятно, по этой причине дефицит IgE был описан лишь в некоторых клинических случаях. Первыми появились сообщения о пациентах с тяжелым инфекционным поражением слизистых оболочек. Скрининг нормальных сывороток позволил установить, что дефицит IgE характерен также и для практически здоровых лиц. Атаксия - телеангиэктазия в 70-80% случаев сопровождается дефицитом IgE (нередко в сочетании с дефицитом IgA), при «селективном» дефиците IgA - примерно в 40%. У больных с врожденной или приобретенной гипогаммаглобулинемией (нарушение синтеза) дефицит IgE отмечен даже более чем в 90% случаев.
Селективный дефицит IgM по частоте занимает второе место после селективного дефицита IgA. Низкий уровень IgM может быть наследуемым признаком. Причина заболевания связана с нарушением механизма иммунорегуляции и некоторыми дефектами структуры IgM. Среди характерных отличий в первую очередь следует назвать низкую резистентность организма к бактериальным и вирусным инфекциям. Интерпретация довольно сложна, так как продукция IgM является нормальной переходной стадией к секреции Ig этого класса. В данном случае эта фаза, контролируемая определенной аранжировкой генов, подавляется или оказывается пропущенной. Среди сопутствующих инфекций особо следует назвать менингококковый сепсис. Вторичный дефицит IgM был описан при глютен-энтеропатии. При соблюдении соответствующей диеты процесс становится обратимым.
Болезнь Giеdiоn-Schеideggeг. При этой аномалии полностью отсутствуют IgA и IgM, в то время как концентрация IgG в норме или несколько снижена. Ни в одном из описанных случаев не отмечена повышенная чувствительность к инфекционным заболеваниям. У больных с нормальным уровнем IgG все же обнаружен частичный функциональный дефект. Уже в первой публикации было указано на отсутствие иммунного ответа к определенным антигенам, что получило наименование «иммунопарез». Это наблюдение, а также тот факт, что большинство больных с селективным дефицитом IgA или IgM были резистентны к инфекционным поражениям, свидетельствуют о том, что IgG принадлежит решающая роль в защитном иммунитете и что он может функционально компенсировать дефицит Ig других классов. При биопсии лимфатических узлов были получены неравноценные данные: в ряде случаев гистологическая картина соответствовала норме, у других больных отмечено отсутствие плазматических клеток и зародышевых центров.
Дефект L-цепей. При этом заболевании нарушена продукция x-L-цепей. В отдельных случаях дефект может передаваться по наследству. Так, в одном случае имели место соответствующие гены, но отсутствовала mPHK. Аналогичное нарушение А,- или двух вариантов L-цепей до сих пор не описано. Отсутствие одного из вариантов L-цепей обычно не приводит к заметным клиническим проявлениям, так как концентрация Ig не снижается до критического уровня, однако нередко это нарушение сочетается с другими патологическими процессами. Признаком дефекта L-цепей служит дисбаланс в системе.
Среди известных иммунодефицитных состояний наиболее часто в популяции встречается селективный дефицит иммуноглобулина A (IgA). В Европе его частота составляет 1/400-1/600 человек, в странах Азии и Африки частота встречаемости несколько ниже.
Патогенез селективного дефицита иммуноглобулина A
Молекулярно-генетические основы IgA-дефицита до сих пор не известны. Предполагается, что в патогенезе дефекта лежит функциональный дефект В клеток, о чем, в частности, свидетельствует снижение IgA-экспрессирующих В клеток у больных с этим синдромом. Показано, что у этих больных многие lgA-положительные В лимфоциты имеют незрелый фенотип, экспрессируя одновременно IgA и IgD. Вероятно, это связано с дефектом факторов, влияющих на функциональные аспекты переключения экспрессии и синтеза IgA В клетками. Помогут быть дефекты как в продукции цитокинов, так и нарушения в ответе В клеток на различные медиаторы иммунной системы. Рассматривается роль таких цитокинов, как TGF-b1, ИЛ-5, ИЛ-10, а так же системы CD40-CD40 лиганд.
Большинство случаев IgA-дефицита встречаются спорадически, но отмечены и семейные случаи, где дефект прослеживается во многих поколениях. Так, в литературе описаны 88 семейных случаев IgA-дефицита. Отмечены аутосомно-рецессивная и аутосомно-доминантная формы наследования дефекта, а также аутосомно-доминантная форма с неполной экспрессией признака. В 20 семьях у разных членов встречались одновременно селективный IgA-дефицит и общая вариабельная недостаточность (ОВИН), что предполагает общность молекулярного дефекта при этих двух иммунодефицитных состояниях, В последнее время исследователи все больше укрепляются во мнении, что селективный дефицит IgA и ОВИН являются фенотипическими проявлениями одного и того же, пока еще не выявленного, генетического дефекта. В связи с тем, что ген, страдающий при IgA-дефиците, не известен, исследуются несколько хромосом, повреждение которых предположительно может быть задействовано в этом процессе.
Основное внимание обращено к 6 хромосоме, где расположены гены главного комплекса гистосовместимости. 8 некоторых работах указывается на вовлечение генов МНС III класса в патогенез дефицита IgA.
Делеции короткого плеча 18 хромосомы встречаются в половине случаев IgA-дефицитов, однако точная локализация поломки у большинства пациентов не описана. В других случаях исследования показали, что локализация делеции плеча 18 хромосомы не коррелирует с фенотипической тяжестью иммунодефицита.
Симптомы селективного дефицита иммуноглобулина A
Несмотря на большую распространенность такого иммунодефицита, как Селективный дефицит IgA, часто люди сданным дефектом не имеют клинических проявлений. Вероятно, это связано с различными компенсаторными возможностями иммунной системы, хотя на сегодняшний день этот вопрос остается открытым. При клинически выраженном селективном дефиците IgA основными проявлениями являются бронхо-легочные, аллергические, гастроэнтерологические и аутоиммунные заболевания.
Инфекционные симптомы
В некоторых исследованиях отмечается, что инфекции дыхательных путей чаще встречаются у больных с дефицитом IgA и сниженным или отсутствующим секреторным IgM. He исключено, что только сочетание дефицита IgA и одного или нескольких субклассов IgG, которое встречается в 25% случаях у больных с IgA-дефицитом, приводит к серьезным бронхолегочным заболеваниям.
Наиболее часто заболевания, ассоциируемые с IgA-дефицитом, являются инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей, В основном, возбудителями инфекций в таких случаях являются бактерии с малой патогенностью: Moraxella catharalis , Streptococcus pneumonia, Hemophilus influenzae, часто вызывающие у этих больных отиты, синуситы, коньюнктизиты, бронхиты и пневмонии. Есть сообщения, что для клинического проявления дефицита IgA необходим дефицит одного или нескольких субклассов IgG, который встречается в 25% случаях IgA-дефицита. Такой дефект приводит к серьезным бронхолегочным заболеваниям, таким как частые пневмонии, хронические обструктивные заболевания легких, хронические бронхиты, бронхоэктазы. Наиболее неблагоприятным считают сочетанный дефицит IgA и IgG2 субкласса, который, к сожалению, чаще всего и встречается.
Пациенты с селективным дефицитом IgA часто страдают различными желудочно-кишечными заболеваниями как инфекционного,так и неинфекционного генезе. Так, среди этих больных распространена инфицированность Gardia Lamblia (лямблиоз). Нередки и другие кишечные инфекции. Вероятно, снижение секреторного IgA, являющегося частью местного иммунитете, приводит к более частому инфицированию и размножению микроорганизмов в эпителии кишечника, а также к частому реинфицированию после проведения адекватного лечения. Следствием хронической инфекции кишечника нередко является лимфоидная гиперплазия, сопровождающаяся синдромом мальабсорбции.
Поражения ЖКТ
Непереносимость лактозы также чаще, чем в общей популяции, встречается при селективном дефиците IgA. Различные диареи, ассоциированные с дефицитом IgA, узелковая лимфоидная гиперплазия и мальабсорбцил обычно плохо поддаются лечению.
Заслуживает внимания частое сочетание целиакии и дефицита IgA. Примерно 1 на 200 больных целиакией имеют данный иммунологический дефект (14,26). Эта ассоциация уникальна, так как до сих пор не было выявлено ассоциации глютеновой энтеропатии ни с какими другими иммунодефицитами. Описано сочетание IgA-дефицита с аутоиммунными заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Часто встречаются такие состояния, как хронический гепатит, биллиарный цирроз, пернициозная анемия, язвенный колит и энтерит.
Аллергические заболевания
Большинство клиницистов считает, что дефицит IgA сопровождается повышенной частотой практически всего спектра аллергических проявлений. Это аллергический ринит, конъюнктивит, крапивница, атопический дерматит, бронхиальная астма. Многие специалисты утверждают, что бронхиальная астма у этих больных имеет более рефрактерное течение, что, возможно, связано с развитием у них частых инфекционных заболеваний, усугубляющих симптомы астмы. Однако контролируемых исследований на эту тему проведено не было.
Аутоиммунная патология
Аутоиммунная патология затрагивает не только желудочно-кишечный тракт больных с дефицитом IgA. Нередко эти больные страдают ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, аутоиммунными цитопениями.
Анти-IgA антитела встречаются у больных с IgA-дефицитом более чем в 60% случаев. Этиология этого иммунного процесса не до конца изучена. Наличие этих антител может обуславливать анафилактические реакции при переливании этим больным IgA-содержащих препаратов крови, однако на практике частота таких реакций достаточно мала и составляет около 1 на 1 000 000 введенных препаратов крови.
Диагностика селективного дефицита иммуноглобулина A
При исследовании гуморального иммунитета у детей достаточно часто приходится сталкиваться со сниженным уровнем IgA на фоне нормальных показателей IgM и IgG. Возможен транзиторный дефицит IgA, при котором показали сывороточного IgA, как правило, находятся в пределах 0,05-0,3 г/л. Чаще такое состояние наблюдается у детей до 5 лет и связано с незрелостью системы синтеза иммуноглобулинов.
При парциальном дефиците IgA уровень сывороточного IgA хотя и ниже возрастных колебаний (менее двух сигмальных отклонений от нормы), но все же не опускается ниже 0,05 г/л. Многие пациенты с парциальным дефицитом IgA имеют нормальный уровень секреторного IgA в слюне и клинически здоровы.
Как отмечалось выше, о селективном дефиците IgA говорят при уровне сывороточного IgA ниже 0,05 г/л. Практически всегда в таких случаях определяется снижение и секреторного IgA. Содержание IgM и IgG может быть нормальным или, реже, повышенным. Часто встречается и снижение отдельных субклассов IgG, особенно IgG2, IgG4.
