Нейролептики –

Антипсихотическая активность

Механизм антипсихот действия связан с угнетением дофамин Д 2 -рецепторов лимби системы.

Седативное действие нейролептиков связано с их влиянием на восходящую РФ ствола головного мозга.

Бензиламиды: сульпирид.

Сильнее, чем транквилизаторы, они притупляют внимание, замедляют мышление, ухудшают запоминание. Все препараты потенцируют эффекты психотропных средств угнетающего типа действия: наркозных и снотворных, наркотических анальгетиков, снижают температуру тела.

Показания.

1.Психозы

2. при рвоте “центрального происхождения”

3. Для нейролептанальгезии.

4. Травматический и ожоговый шок

5. Лекарственная зависимость к наркотическим анальгетикам и этиловому спирту.

Аминазин оказывает выраженное антипсихотическое и седативное действие, однако, вызывает экстрапирамидные расстройства.

Вводят аминазин энтерально и парентерально. При местном действии препарат оказывает раздражающий эффект, сменяющийся местноанестезирующим.

Фармакодинамика . Аминазин уменьшает нисходящее облегчающее влияние ретикулярной формации на спинальные рефлексы. Угнетение супраспинальной регуляции мышечного тонуса приводит к снижению двигательной активности и миорелаксирующему действию препарата.

Побочные эффекты . При длительном применении развивается привыкание. паркинсонизм, раздражающее действие на кожу и слизистые в местах введения, тахикардия, снижение АД, усиливается потоотделение, сухость во рту, снижение моторики кишечника и мочевого пузыря

Нейролептики – большая группа психотропных препаратов, обладающая антипсихотическим, транкивилизирующим и седативным эффектом.

Антипсихотическая активность заключается в способности препаратов устранять продуктивную психическую симптоматику – бред, галлюцинации, двигательное возбуждение, характерные для различных психозов, а также ослаблять расстройства мышления, восприятия окружающего мира.

Механизм антипсихотического действия нейролептиков возможно связан с угнетением дофаминовых Д 2 -рецепторов лимбической системы. С этим связывают и возникновение побочного эффекта этой группы препаратов – экстрапирамидных расстройств лекарственного паркинсонизма (гипокинезия, ригидность и тремор). С блокадой дофаминовых рецепторов нейролептиками связывают снижение температуры тела, противорвотное действие, повышение выделения пролактина. На молекулярном уровне нейролептики конкурентно блокируют дофаминовые, серотониновые, a-адренорецепторы и М-холинорецепторы в постсинапт.мембранах нейронов в ЦНС и на периферии, а также препятствуют освобождению медиаторов в синаптическую щель и их обратному захвату.

Седативное действие нейролептиков связано с их влиянием на восходящую ретикулярную формацию ствола головного мозга.

Классификация нейролептиков по химической структуре.

А. «Типичные» антипсихотические средства

Производные фенотиазина: аминазин, трифтазин, фторфеназин

Производные бутирофенона: галоперидол, дроперидол.

Производные тиоксантена: хлопротиксен.

Б. «Атипичные» антипсихотические средства

Бензиламиды: сульпирид.

Производные бензодиазепина: клозапин.

Трифтазин имеет более избирательное антипсихотическое действие с менее выраженным седативным эффектом, противорвотный эффект сильнее, чем у аминазина. Гипотензивное, адреноблокирующее, миорелаксирующее действия – слабее.

Фторфеназин по эффективности в качестве антипсихотического средства аналогичен трифтазину. Превосходит как рвотное средство.

Нейролептики - производные тиоксантена, бутирофенона, бензамидов и бензодиазепина. Механизм действия и сравнительная характеристика препаратов. Показания к применению у детей. Побочные эффекты

Нейролептики – большая группа психотропных препаратов, обладающая антипсихотическим, транкивилизирующим и седативным эффектом.

Антипсихотическая активность заключается в способности устранять психическую симптоматику – бред, галлюцинации, двигательное возбуждение, характерные для различных психозов.

Механизм антипсихот действия связан с угнетением дофаминовых Д 2 -рецепторов лимбичсистемы.

Седативное действие нейролептиков связано с их влиянием на восходящую рф ствола головного мозга.

А. «Типичные» антипсихотические средства

Производные фенотиазина: аминазин

Производные бутирофенона: галоперидол(эффективен в лечении психических заболеваний. Действие развивается быстро и сохраняется длительный период. Антипсихотическое действие сочетается с седативным эффектом и умеренно выраженным противорвотным.), дроперидол (непродолжителен, для нейролептанальгезии).

Производные тиоксантена: хлопротиксен(антидепрессантный компонент, выраженный седативный эффект и противорвотное действие)

Б. «Атипичные» антипсихотические средства

Бензиламиды: сульпирид (антипсихотическим действием, противорвотным и незначительным седативным эффектом. Иногда при приеме препарата возникает гипотензия)

Производные бензодиазепина: клозапин(обладает высокой атипсихотической активнос­тью. В начале применения может вызывать седативный эффект.

Производное тиоксантена: хлорпротиксен. По антипсихотическому действию уступает аминазину, в его эффекте присутствует антидепрессантный компонент, выраженный седативный эффект и противорвотное действие.

Производные бутирофенона: галоперидол эффективен в лечении психических заболеваний. Действие развивается быстро и сохраняется длительный период. Антипсихотическое действие сочетается с седативным эффектом и умеренно выраженным противорвотным. Периферическое действие практически отсутствует (ганглиоблокирующее, атропиноподобное, a-адреноблокирующее). При длительном применении возможны экстрапирамидные расстройства, кожные реакции, угнетение лейкопоэза.

Дроперидол отличается непродолжительным действием. Часто используется для нейролептанальгезии (в сочетании с фентанилом).

Производные замещенных бензамидов: сульпирид . Избирательно блокирует дофаминовые Д 2 -рецепторы. Обладает антипсихотическим действием, противорвотным и незначительным седативным эффектом. Иногда при приеме препарата возникает гипотензия, однако, экстрапирамидные расстройства не наблюдаются.

Производное дибензодиазепина: клозапин - высокий аффинитет к дофаминовым D 4 -рецепторам и серотониновым 5-НТ 2А -рецепторам. Он обладает высокой атипсихотической активнос­тью. В начале применения может вызывать выраженный седативный эффект, который вскоре проходит. Реже вызывает экстрапирамидные расстройства, в том числе позднюю дискинезию, что является существенным до­стоинством препарата. У клозапина весьма выражено блокирующее действие на м-холинорецепторы и а1-адренорецепторы головного мозга.

К группе «атипичных» антипсихотических средств может быть отнесен рисперидон . Является производным бензизоксазола. Блокирует как дофаминовые D2-рецепторы, так и серотониновые 5-НТ 2А -рецепторы.

Характеризуется выраженной антипсихотической эффективностью.

Транквилизаторы. Отличие от нейролептиков. Классификация. Сравнительная характеристика препаратов. Особенности действия на детский организм. Показания к применению. Побочные эффекты

Транквилизаторы – это препараты, оказывающие транквилизирующее действие на ЦНС– устраняют страх, тревогу, беспокойство, внутреннее напряжение.

Классификация:

Группы :

1. Длительного действия: феназепам, диазепам

2. Средней продолжительности: лоразепам

анксиолитический, 2. седативный.3 снотворный; 4. мышечно-расслабляющий; 5. противосудорожный, 6. амнестический.

Основное действие транквилизаторов на ЦНС связывают с их влиянием на структуры лимбической системы и коры больших полушарий. усиливают ГАМК-ергическое торможение нервных клеток, взаимодействуя с ГАМК-А рецепторами.

феназепам

мезапам

Побочные эффекты. При длительном применении транквилизаторов возможно развитие привыкания и лекарств.зав-ти. появление сонливости, головной боли, тошноты, кожные реакции.

Показания. Неврозы и неврозоподобные состояния, эпилепсия, мышечный гипертонус, для премедикации перед операциями, реактивные состояния, бессонница.

Буспирон – агонист к серотониновым рецепторам головного мозга, анксиолитическая активность, нет седативного, мышечно-расслабляющего и противосудорожного действия.

Побочные эффекты

Транквилизаторы (анксиолитики) – это препараты, оказывающие транквилизирующее действие на ЦНС– устраняют страх, тревогу, беспокойство, внутреннее напряжение. Многие препараты обладают седативным эффектом. Сфера применения транквилизаторов – невротические и неврозоподобные заболевания.

Анксиолитическими свойствами обладают различные препараты – этиловый спирт, амизил, мепротан, фенибут. Наиболее эффективными являются препараты производные бензадиазепина: хлозепид (хлордиазепоксид, элениум, либриум), сибазон (диазепам, седуксен, реланиум, валиум), феназепам, нозепам (тазепам, оксазепам), мезапам (рудотель, медазепам).

Классификация:

1)агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам)

2)агонисты серотониновых рецепторов (буспирон)

3)вещ-ва разл.типа действия (амизил).

Группы :

1. Длительного действия: феназепам, диазепам, хлордиазепоксид.

2. Средней продолжительности: нозепам, лоразепам, алпразолам

3. Короткого действия: мидазолам.

Для бензодиазепиновых препаратов характерны эффекты:

1. анксиолитический, 2. седативный.3 снотворный; 4. мышечно-расслабляющий; 5. противосудорожный, 6. амнестический.

Основное действие транквилизаторов на ЦНС связывают с их влиянием на структуры лимбической системы и коры больших полушарий. Эти препараты усиливают ГАМК-ергическое торможение нервных клеток, взаимодействуя с ГАМК-А рецепторами, аллостерические регуляторные центры к-рых называются бенздиазепиновыми рецепторами.

Транквилизаторы способны также понижать тонус скелетных мышц, снижают концентрацию внимания, некоторые обладают снотворным действием, либо способствуют развитию сна, потенцируют действие снотворных, седативных, наркотических средств, имеют противосудорожную активность.

Небенздиазепиновые транквилизаторы имеют более специфическое влияние на ЦНС, не обладая другими эффектами (фенибут, мебикар).

Наиболее выраженным анксиолитическим действием обладает феназепам . Седативный эффект его превосходит другие препараты.

К “дневным транквилизаторам” можно отнести мезапам . Он обладает менее выраженным седативным и снотворным действием.

Побочные эффекты. При длительном применении транквилизаторов возможно развитие привыкания и лекарств.зав-ти (психической и физической), характерен синдром отмены. Из побочных эффектов следует отметить появление сонливости, головной боли, тошноты, кожные реакции.

Показания. Неврозы и неврозоподобные состояния, эпилептический статус, эпилепсия, мышечный гипертонус, для премедикации перед операциями, реактивные состояния, бессонница.

Флумазенил – специфический антагонист бензодиазепинов. Он блокирует бензодиазепиновые рецепторы и устраняте полностью или уменьшает выраженность центральных эффектов бензодиазепиновых анксиолитиков.

Применение : для устранения остаточных эффектов бензодиазепинов, при передозировке или остром отравлении.

Агонисты (частичные) серотониновых рецепторов:

Буспирон – высокий аффнитет к серотониновым рецепторам головного мозга, анксиолитическая активность, нет седативного, мышечно-расслабляющего и противосудорожного действия.

Побочные эффекты : нервозность, головокружение, головная боль, парестезия, тошнота, диарея.

Анксиолитики разного типа действия:

Амизил – производное дифенилметана. Центральный холиноблокатор, седативное действие, противосудорожная активность, подавляет кашлевой рефлекс, расширяет зрачки, угнетает секрецию желез, анестезир. и противогистаминные свойства.

Побочные эффекты : сухость во рту, тахикардия, расширение зрачков.

Препараты этой группы применяют при: неврозах, неврозоподобных состояниях, для премедикации перед операцией, при бессоннице. При эпилептическом статусе.

Фенотиазин, или тиодифениламин, в прошлом применялся в медицинской практике как антигельминтный препарат при энтеробиозе и как антисептик при воспалительных заболеваниях мочевых путей. В настоящее время в свяи с введением в практику более эффективных и менее токсичных препараов он больше не применяется в медицине. В ветеринарии фенотиазином пользуются при глистных инвазиях у рогатого скота, свиней, лошадей. Техический (неочищенный) фенотиазин используют для уничтожения личинок комара. К производным фенотиазина относится метиленовый синий . В 1945 г. было установлено, что при замещении водорода при атоме азота фенотиазинового ядра алкиламиноалкильными радикалами могут быть полуены соединения, обладающие сильной противогистаминной активностью, холинолитическими и другими важными фармакологическими свойствами. Первым в ряду алкиламинопроизводных фенотиазина, нашедших примеение в качестве противогистаминных средств, был гидрохлорид 10-(2-диетиламиноэтил)-фенотиазина, который применялся под названием этиин. Диэтильный аналог этизина, получивший название динезин , оказался веществом с н-холинолитической активностью и нашел применение в качестве средства для лечения паркинсонизма. Дальнейшие исследования показали, что весьма сильной противогистаминной активностьюобладает гидрохлорид 10-(2-диметиламинопропил)-фенотиазина, или дипраин (см.). При более подробном изучении этих и других аналогичных производных фенотиазина было установлено, что они оказывают многограное влияние на центральную и периферическую нервную систему. Дипразин наряду с противогистаминной активностью обладает седативными свойстваи, усиливает действие наркотиков, снотворных, болеутоляющих и местнонестезирующих веществ, вызывает понижение температуры тела, оказыват противорвотный эффект, обладает адренолитической активностью. В поисках веществ, оказывающих более активное и более избирательное влияние на функции ЦНС, были синтезированы производные фенотиазина, при замещении в положении С2, ядра атомом хлора или другими заестителями. Одним из наиболее активных оказался гидрохлорид 2-хлор-103-диметил-аминопропил)-фенотиазина, или аминазин . В дальнейшем были синтезированы различные другие производные фенотиазина. Многие производные фенотиазина являются нейролептическими препараами. Однако в ряду фенотиазинов получены также новые антидепрессанты (см. Фторацизин), коронарорасширяющие препараты (см. Нонахлазин), антиритмические (см. Этмозин , Этацизин), противорвотные (см. Тиэтилперазин) средства. Нейролептики фенотиазинового ряда в зависимости от особенностей их хиического строения принято делить на три группы: 1) соединения, содержащие при атоме фенотиазинового ядра диалкиламиноалкильнуюцепь; это так назыаемые алифатические производные (аминазин, пропазин , левомепромазин и др.); 2) соединения, содержащие в боковой цепи ядро пиперазина ; это так называемые пиперазиновые производные (метеразин, этаперазин ,трифтазин, фторфеназини др.); 3) соединения, содержащие в боковой цепи ядро пипериина (тиоридазин, перициазин и др.). Препараты, входящие в каждую из этих групп, наряду с характерными для каждого отдельного препарата свойствами имеют некоторые общие черты. Так, препараты первой группы (алифатические производные) наряду с выраенным антипсихотическим действием отличаются наличием тормозного комонента, способностью вызывать вялость, интеллектуальную и моторную заорможенность, пассивность, апатическое состояние (гипноседативное дейстие). По силе седативного действия эти препараты превосходят другие феноиазиновые нейролептические средства. В картине вызываемых ими экстрапиамидных нарушений также преобладает заторможенность, гипокинезия (вплоть до акинетического синдрома). Препаратам второй группы (пиперазиновые прозводные) наряду с антипсихотическим действием свойственно наличие стимуирующего, активирующего компонента, а в картине экстрапирамидных растройств преобладают гиперкинетические и дискинетические явления. Препараы третьей группы (пиперидиновые производные) обладают менее сильной антисихотической активностью, не оказывают гипноседативного эффекта, редко выывают экстрапирамидные расстройства.

Страница 2 из 16

НЕЙРОЛЕПТИКИ

Препараты группы нейролептиков оказывают антипсихотическое (устраняют бред, галлюцинации) и успокаивающее (уменьшают чувство тревоги, беспокойства) действие. Кроме того, нейролептики понижают двигательную активность, уменьшают тонус скелетной мускулатуры, обладают гипотермическим и противорвотным действием, потенцируют эффекты лекарственных препаратов, угнетающих ЦНС (средства для наркоза, снотворные, анальгетики и др.).

Нейролептики действуют в области ретикулярной формации, уменьша­ет ее активирующее влияние на головной и спинной мозг. Они блокируют адрен- и дофаминергические рецепторы разных отделов ЦНС (лимбической системы, неостриатума и др.), влияют на обмен медиаторов. Влиянием на дофаминергические механизмы можно объяснить и побочный эффект нейролептиков - способность вызывать симптомы паркинсонизма.

По химической структуре нейролептики подразделяют на следующие основные группы:

Производные фенотиазина;

Производные бутирофенона и дифенилбутилпиперидина;

Производные тиоксантена;

Производные индола;

Нейролептики разных химических групп.

ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНОТИАЗИНА

Это типичные нейролептики, обладающие всеми основными свойствам данной группы лекарственных средств.

АМИНАЗИН (фармакологические аналоги: хлорпромазин)- активный нейролептик с выраженным седативным эффектом, применяющийся для лечения шизофрении и других психических заболеваний. Наряду с антипсихотическим аминазин оказывает гипотермическое, противорвотное, дофаминолитическое, гипотензивное (а-адреноблокирующий эффект) действие. Аминазин понижает тонус скелетной мускулатуры и двигательную активность, уменьшает тонус гладкой мускулатуры внутренних органов и секрецию желез (М-холинолитический эффект). Аминазин п отенцирует действие средств для наркоза, противосудорожных, снотворных, анальгетиков. Аминазин о казывает слабое антигистаминное и противовоспалительное действие. Aминазин назначают для лечения различных психических заболеваний с галлюцинациями, бредом, агрессивностью. В неврологической практике рекомендуется при заболеваниях, характеризующихся повышением мышечного тонуса; аминазин является основным средством лечения психомоторного возбуждения разного генеза. Побочные действия аминазина : симптомы паркинсонизма (устраняются введением циклодола), аллергические реакции, гепатотоксичность, диспепсического расстройства, гипотензия, ортостатический коллапс, нарушение кроветворения пр и работе с аминазином могут быть контактные дерматиты. Аминазин противопоказн при заболеваниях печени, почек, желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь), сраженной артериальной гипотензии, декомпенсации сердечной деятельности: тромбофлебите, заболеваниях кроветворной системы.

Форма выпуска аминазина : драже по 0,025 г; 0,05 г и таблетки для детей по 0,01 г, а также ампулы по 1; 2 и 5 мл 2,5 % раствора. Список Б.

Пример рецепта аминазина на латинском :

Rp.: Sol. Aminazini 2,5 % 2 ml

D. t. d. N. 6 in ampull.

S. По 1-2 мл внутривенно (медленно) в 10-20 мл 5 % раствора глюкозы.

Rp.: Dragee Aminazini 0,025 N. 20 D. S. По 1 драже 3 раза в день.

Производные фенотиазина - одна из важнейших групп лекарственных средств в современной фармакологии, применяемая в терапии психических расстройств и других патологий. Открытие нейролептического и антипсихотического эффектов было сделано случайно, при разработке противоаллергических препаратов. Помимо основных свойств, для них характерен широкий спектр действия на организм человека, который в большей степени зависит от химической структуры соединений.

Общее описание

Производные фенотиазина являются основными представителями современных нейролептических средств. Фенотиазин, из которого синтезируются вещества данной фармакологической группы, раньше применялся в медицине в качестве антигельминтного и антисептического препарата, но в настоящее время он потерял свое значение. Сейчас он используется в сельском хозяйстве как инсектицидное и противогельминтное средство. Это вещество не обладает ни психотическими, ни нейротропными свойствами.

В 1945 г. французскими исследователями было установлено, что при введении в его формулу N-диалкиламиноалкильных радикалов можно получить соединения с нейролептической активностью.

Обобщенно химическую структуру нейролептических производных можно представить в следующем виде:

Фармакологической действие

Среди препаратов-производных фенотиазина получены лекарства, обладающие следующим эффектом:

• антигистаминный;
• спазмолитический;
• антипсихотический;
• седативный;
• антидепрессивный;
• гипотермический (снижение температуры тела);
• антиаритмический;
• сосудорасширяющий;
• противорвотный;
• усиление активности других средств: обезболивающих, противосудорожных и снотворных препаратов.

Благодаря мягкому характеру седативного воздействия такие лекарства получили название транквилизаторов (от лат. tran-quillns - тихий, спокойный). С разработкой средств этой группы у врачей появилась возможность вмешиваться в психические процессы человека. Основной механизм их действия заключается в блокировании влияния адреналина на ретикулярную формацию головного мозга. В этом процессе задействована система гипофиз - кора надпочечников.

Первым препаратом, получившим широкое распространение, стал "Аминазин". Спустя 10 лет после его получения им пользовались уже около 50 миллионов человек. Всего было синтезировано порядка 5000 производных фенотиазина. Из них в терапевтической практике активно используются около сорока.

Область применения нейролептиков - производных фенотиазина

Препараты нейролептического действия применяют при следующих заболеваниях:

• Психические расстройства: шизофрения; неврастения; бред, галлюцинации; неврозы; бессонница; тревожность и страх; эмоциональная напряженность; повышенная возбудимость; белая горячка и другие.
• Нарушения вестибулярного аппарата.
• Хирургия: в виде комбинированной общей анестезии.

У некоторых препаратов больше выражено собственно нейролептическое свойство, а другие являются активными антипсихотическими средствами. Производные фенотиазина алифатического и пиперазинового ряда сочетают антипсихотическую активность (устранение бреда, автоматизмов) и седативный эффект.

Физико-химические свойства

Основными свойствами данных соединений являются:

• Внешний вид - кристаллические порошки белого цвета (некоторые с кремовым оттенком), без запаха.
• Гигроскопичность (поглощают влагу из воздуха).
• Хорошая растворимость в воде, спиртах, хлороформе. Соединения не растворимы в эфире и бензоле.
• Быстрая окисляемость. При этом может отщепляться радикал, образуются сульфоксиды, азотная кислота и другие вещества. Процесс ускоряется под действием света. В химии для окисления этих соединений используют серную кислоту, калия бромат или йодат, бромную воду, перекись водорода, хлорамин и другие реактивы.
• Продукты окисления производных хорошо растворяются в органических растворителях. Они окрашиваются в яркие цвета (красно-розовый, желто-розовый, сиреневый). Это свойство используется для обнаружения и количественной оценки препаратов фенотиазина, а также их метаболитов в различных биологических жидкостях.
• Проявление основных свойств. При реакции с кислотами они образуют соли, которые обладают такими же свойствами растворимости.
• На свету эти вещества и их растворы могут приобретать розоватую окраску.

Производные фенотиазина не встречаются в природе. Их получают синтетическим путем с помощью экстрагирования органическими растворителями из щелочных водных растворов. Лекарственные средства хранят в сухом, защищенном от света месте, плотно укупоренными (для защиты от окисления).

Фармакокинетика

Нейролептики, производные фенотиазина, всасываются в кровь в основном в кишечнике. Так как они обладают гидрофобным характером, то это способствует их взаимодействию с белками. Преимущественно они локализуются в головном мозге, печени и почках.

Выведение препаратов-производных фенотиазина происходит с мочой и частично с калом. В моче они выявляются в основном в виде метаболитов, которых может быть несколько десятков видов при приеме лекарства. Биологическая трансформация данных веществ в организме человека происходит по следующим основным реакциям:

• окисление, образование сульфоксидов, сульфонов;
• деметилирование;
• ароматическое гидроксилирование.

Токсикология

Как и у других психотропных лекарственных средств, побочное и токсическое действие проявляется и у производных фенотиазина. В токсикологической химии описано большое количество отравлений, которые часто происходят при сочетании с другими препаратами (антибиотиками, инсулином, барбитуратами и другими). Прием этих средств в больших дозах может привести к летальному исходу.

Данные вещества способны накапливаться в организме человека. Терапевтические дозы выводятся медленно (так, "Аминазин" в дозировке 50 мг/сут. выводится в течение 3 недель). Характер отравления препаратами с производными фенотиазина зависит от возраста, пола, дозы и не имеет специфических симптомов. После смерти эти соединения и их метаболиты способны сохраняться в теле человека в течение 3 месяцев. Диагностика отравившихся больных проводится с помощью исследования мочи и крови.

Количественное определение производных осуществляется несколькими методами:

• кислотно-основное титрование;
• цериметрия (окислительно-восстановительное титрование при помощи церия);
• спектрофотометрический способ (используется для анализа лекарств заводского производства);
• метод Кьельдаля;
• йодометрия;
• фотоколориметрический способ;
• гравиметрия;
• косвенное комплексонометрическое титрование.

Классификация

По характеру выраженного фармакологического действия выделяют 2 основные группы этих лекарств:

• 10-алкил-производные (нейролептический, седативный и противоаллергический эффект);
• 10-ацил-производные (применяются при терапии сердечно-сосудистых заболеваний).

К алкил-производным фенотиазина относят "Промазин", "Прометазин", "Хлорпромазин", "Левомепромазин", "Трифлуоперазин". У них в положении 10 (см. структурную схему выше) находится липофильная группа с третичным азотом. К ацил-производным средствам причисляют "Морацизин", "Этацизин", которые содержат карбоксильную группу в структуре активных молекул.

Существует также другая классификация - по характеру радикалов у атомов азота. Сравнительная характеристика действия производных фенотиазина и их распределение по этому признаку приведено в таблице ниже.

Среди препаратов нового поколения можно выделить следующие:

• антидепрессанты ("Фторацизин");
• средства, расширяющие коронарные сосуды ("Нонахлазин");
• антиаритмические лекарства ("Этацизин", "Этмозин");
• противорвотные ("Тиэтилперазин").

Алифатические производные

К алифатическим производным фенотиазина относят такие препараты, как:

• Гидрохлорид хлорпромазина (торговые названия - "Ларгактил", "Аминазин", "Плегомазин").
• Левомепромазин ("Метотримепразин", "Тизерцин", "Нозинан").
• Алимемазин ("Терален", "Тералиджен").
• Пипортил ("Пипотиазин").
• Пропазин ("Промазин").

Одним из наиболее широко применяющихся препаратов этой группы является "Хлорпромазин". Он оказывает следующее действие:

• антипсихотическое (снижает бред, галлюцинации у больных шизофренией, уменьшает агрессивность);
• седативное (устранение аффекта, уменьшение двигательной активности, снятие острых психозов);
• снотворное (в больших дозах);
• анксиолитическое (снижение страха, тревожности, напряженности);
• противорвотное (иногда применяется для устранения тяжелой рвоты);
• противоаллергическое (блокирование гистаминовых рецепторов);
• миорелаксирующее (расслабление мышц);
• гипотермическое (снижение температуры тела за счет подавления центра терморегуляции в гипоталамусе);
• усиление наркоза, снотворных и других препаратов, угнетающих ЦНС.

Пиперазиновые производные

К пиперазиновым производным фенотиазина относятся:

• Метеразин.
• Прохлорперазин.
• Флуфеназина гидрохлорид ("Фторфеназин", "Флуфеназин", "Модитен").
• Эталеразин.
• Тиопроперазин.
• Флуфеназин-деканоат ("Модитен-депо").
• Мажептил.
• Трифлуоперазина гид-рохлорид ("Трифтазин", "Стелазин").
• Перфеназин.
• Метофеназат ("Френолон").

Эти препараты проявляют большую активность в качестве антипсихотических средств, но вызывают и более выраженные побочные эффекты (экстрапирамидные расстройства). Наименьшее число таких осложнений у Френолона.

Типичным нейролептиком из группы производных фенотиазина является Трифлуоперазин. Он оказывает более активное действие при лечении психозов, чем Хлорпромазин. Седативное и адреноблокирующее действие снижено. Перфеназин и Трифлуоперазин часто используют как эффективное противорвотное средство при заболеваниях, вызванных радиоактивным облучением. Модитен-депо характеризуется более длительным действием, чем остальные препараты этой группы (лечебный эффект длится в течение 1-2 недель).

Пиперединовые производные

Группа пиперединовых производных фенотиазина включает следующие лекарственные средства:

• Тиоридазин ("Сонапакс").
• Перициазин ("Неулептил").
• Пипотиазин ("Пипортил").
• Меллерил.
• Тиодазин.

Эти лекарства менее активны и имеют меньше побочных последствий. Они оказывают хороший седативный эффект без сонливости. В связи с большей безопасностью их часто назначают больным в пожилом возрасте. Однако при приеме в больших дозах они могут возникнуть кардиотоксические эффекты и разрушение сетчатки глаза. Пипотиазин оказывает длительное действие в течение месяца, поэтому его применяют при лечении тяжелых психических расстройств в амбулаторных условиях.

Противопоказания и передозировка

Противопоказания, касающихся применения типичных нейролептиков каждой из трех групп, указанных выше, приведены в таблице:

Название препарата	Ограничения	Передозировка
"Хлорпромазин"	1. Беременность и период грудного вскармливания. 2. Индивидуальная непереносимость компонентов. 3. Кома, угнетение ЦНС. 4. Печеночная или почечная недостаточность в тяжелой форме. 5. Холелитиаз и уролитиаз. 6. Острое нарушение мозгового кровообращения и травмы мозга в остром периоде. 7. Сниженная выработка гормонов щитовидной железы. 8. Сердечная недостаточность на стадии декомпенсации, тяжелые патологии сердечно-сосудистой системы. 9. Тромбоэмболия, заболевания крови. 10. Язвенные поражения ЖКТ (в острый период). 11. Закрытоугольная глаукома. 12. Детский возраст до 1 года.	Нейролептический синдром (высокий мышечный тонус, психические нарушения, лихорадка), гипотония, токсическое поражение печени, гипотермия
"Трифлуоперазин"	1. Пп. 1-4, 8, 9 предыдущего препарата. 2. Детский возраст до 3 лет.	Гипотония, аритмия, тахикардия, нарушения зрительного восприятия и рефлексов, шок, судороги, дезориентация, угнетение дыхания, двигательное беспокойство, гипотермия, расширение глазных зрачков.
"Тиоридазин"	1. Пп. 1-4, 6, 8, 12 (см. "Хлорпромазин"). 2. Порфириновая болезнь. 3. Депрессия. 4. С осторожность назначают больным, имеющим патологии по пп. 4, 7, 10, 11 (см. "Хлорпромазин"), а также при злоупотреблении алкоголем, раке молочной железы, гиперплазии предстательной железы, эпилепсии, нарушении дыхательной функции, синдроме Рейе и в пожилом возрасте.	Сонливость, нарушение мочеиспускания, кома, дезориентация, сухость во рту, гипотония, судороги, угнетение дыхания.

Побочные эффекты

Большинство нейролептиков на основе фенотиазина являются «типичными» по характеру побочных последствий, то есть вызывают экстрапирамидальные расстройства (признаки паркинсонизма):

• повышенный мышечный тонус;
• тремор;
• двигательная заторможенность (замедление активных движений);
• маскообразное лицо, редкое моргание;
• застывание в одной позе и другие симптомы, нарастающие постепенно.

Прием антипсихотических средств из группы производных фенотиазина приводит к появлению следующих наиболее распространенных побочных эффектов:

• дезориентация в пространстве;
• аллергические реакции на коже и слизистых, пигментация, чувствительность к солнечным лучам;
• нарушение менструального цикла;
• галакторея (патологическое выделение молока из молочных желез, не связанное с грудным кормлением);
• спастические сокращения мышц лица и шеи;
• импотенция;
• увеличение грудных желез;
• гипертермия;
• снижение артериального давления и его колебания;
• двигательное беспокойство, неусидчивость;
• тахикардия;
• сонливость;
• снижение выработки слюнных и пищеварительных желез, ощущение сухости во рту;
• ухудшение моторики пищеварительного тракта;
• гемолитическая анемия;
• задержка мочеиспускания.

Многие из этих препаратов при длительном приеме вызывают эффект привыкания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ограничения по совместному приему производных фенотиазина связаны с явлениями, к которым приводит передозировка, и побочными эффектами. Не рекомендуется сочетать их со следующими веществами:

• алкоголь (усиление седативных свойств);
• лекарства, снижающих артериальное давление при гипертонической болезни, бета-адреноблокаторы (развитие ортостатической гипотензии);
• "Бромкриптин" (рост концентрации пролактина в крови, приводящий к гормональным нарушениям);
• лекарства, угнетающие ЦНС (противосудорожные, наркотические обезболивающие, барбитураты, снотворные) - возникновение тяжелых депрессивных состояний и других психических расстройств;
• препараты для лечения гипертиреоза (повышенной секреции щитовидной железы) и средства, содержащие литий, так как это увеличивает вероятность проявления экстрапирамидальных нарушений и усиливает их тяжесть;
• антикоагулянты (развитие агранулоцитоза, клинически проявляющегося в виде частых инфекционных заболеваний, язвенных поражений слизистых оболочек; его осложнения - токсический гепатит, пневмония, некротическая энтеропатия).

Более подробно данные о показаниях, противопоказаниях и побочных эффектах можно узнать в инструкциях к данным лекарственным препаратам.

В основе химической структуры производных фенотиазина лежит шестичленный цикл с двумя гетероатомами, называемый тиазином.

Номенклатура применяемых за рубежом препаратов этого ряда превышает 50 наименований. Из них в нашей стране используется более 20 соединений.

Наряду с ростом потребления производных фенотиазина растет и число отравлений соединениями этого ряда - аминазином, дипразином, левомепромазином, этаперазином, адреналином и др. Отмечаются комбинированные отравления производными фенотиазина и производными барбитуровой кислоты, мепробаматом, производными 1,4- бензодиазепина. Количество отравлений производными фенотиазина достигают ежегодно 1-2% от общего числа отравлений.

При пероральном введении производные фенотиазина быстро всасываются из ЖКТ и их действие проявляется через 30-60 минут, а при парентеральном введении - через 15-20 минут. Максимум концентрации в крови наблюдается через 2-4 часа при пероральном введении и через 1-2 час – при внутривенном. Производные фенотиазина всасываются преимущественно из кишечника. Гидрофобный характер фенотиазинов способствует взаимодействию их с белками (95 –99% для аминазина). Кажущийся объем распределения для аминазина составляет 8л/кг (у левомепромазина – 30 л/кг), что указывает на локализацию производных фенотиазина в тканях органов (печень, почки, мозг). Производные фенотиазина легко проникают через гематоэнцефалический барьер.

При отравлениях производными фенотиазина наблюдаются сухость слизистых полости рта, тахикардия, падение АД, нарушение формулы крови. Летальный исход наступает от паралича центра дыхания и циркуляторной недостаточности. Секционная картина нехарактерна и в ряде случаев существенную роль играют осложнения: тяжелый бронхит, жировая дистрофия печени. Следует отметить, что производные фенотиазина проникают через плаценту и воздействуют на плод.

Количество принятых с целью самоубийства препаратов составляет, как правило, 3-5 г. Смерть наступала в период от 4 часов до 5 дней. Токсические концентрации производных фенотиазина для взрослого человека варьируют от 15 до 150 мг/кг в зависимости от структуры, возраста, пола. Наиболее чувствительны к этой группе соединений дети. Так, наблюдались случаи смерти детей до 2-3,5 лет после приема 0,025-0,125 г аминазина и дипразина.

Различают 10- алкилпроизводные, т.е. к N 10 присоединена группа, состоящая из 2 – 3 углеродных атомов и диалкиламиногруппа (аминазин, дипразин, левомепромазин), ядро пиперидина (тиоридазин) – это, в основном, нейролептики (для дипразина характерна сильная противогистаминная активность). 10 – ацилпроизводные – к N 10 присоединена ацильная группа и диалкиламиногруппа (этмозин, этаперазин).

Физико-химические свойства. Основания не растворяются в воде, растворяются в хлороформе, этаноле, эфире. Соли растворяются в хлороформе, воде, этаноле, но не растворяются в эфире и бензоле. Величина константы распределения основания аминазина для CHCl 3 /вода равна 12,3, а для соли (хлороводородной) – 16,6.

Основной характер производных фенотиазина обусловлен наличием гетероциклического атома азота (рК вн + = 4) и третичного атома азота в алифатическом радикале (рК вн + = 9,1 – 9,8).

Изолирование производных фенотиазина традиционными методами подкисленной водой или спиртом приводит к значительным потерям. Так, по методу А.А. Васильевой из биоматериала извлекается около 15%, а по методу В.Ф. Крамаренко только около 1,5% производных фенотиазина.

В основе современного метода изолирования фенотиазинов из биоматериала лежит модифицированный Е.М. Саломатиным метод Стаса-Отто. Выход анализируемых соединений составляет около 50%.

Производные фенотиазина изолируют из биоматериала (желудок, печень, почки) спиртом, подкисленным щавелевой кислотой. Эфиром экстрагируют примеси из кислой среды, водную фазу подщелачивают до рН 13 и экстрагируют производные фенотиазина (эфиром). Вместо спирта можно использовать ацетонитрил, что позволяет ускорить в 5-6 раз изолирование.

Для обнаружения производных фенотиазина в моче и крови 2-5 мл их подщелачивают 50% NaOH до рН=13 и смесь кипятят 10 минут. Полученный гидролизат охлаждают и экстрагируют н-гептаном, содержащим 3% изоамилового спирта. Гептановые извлечения объединяют и промывают водой, насыщенной гептаном, после чего исследуют.

В качестве предварительного теста при обнаружении фенотиазинов в моче используется реактив FPN (смесь 5% раствора FeCl 3 , 20% раствора HClO 4 и 50% раствора HNO 3 в соотношении 5:45:50). При этом 1 мл мочи смешивают с 1 мл реактива и наблюдают красное или красно-фиолетовое окрашивание (реакцию дают также салицилаты и желчные кислоты). При отрицательном результате пробы дальнейшие исследования не проводятся.

Наиболее чувствительными осадительными реактивами для производных фенотиазина являются реактив Драгендорфа и фосфорномолибденовая кислота.

Для идентификации производных фенотиазина в настоящее время широко используются физико-химические методы анализа. Наиболее доступными из них являются спектрофотометрия в УФ- и видимой областях спектра.

Хотя УФ-спектры производных фенотиазина подобны, тем не менее, они могут быть использованы для дифференцирования этих соединений. УФ- спектры производных фенотиазина характеризуются двумя максимумами: 250 – 265 нм и 300 – 315 нм. Если производные во 2-м положении не содержат заместителя или содержат метоксигруппу (дипразин, левомепромазин) максимумы наблюдаются при 250-254 нм; при наличии Cl во 2-м положении (аминазин, этаперазин, френолон) - при 255-256 нм; если во 2-м положении имеется метилмеркаптогруппа (тиоридазин) максимум наблюдается при 263 нм.

Основными метаболитами фенотиазинов являются сульфоксиды, спектральные характеристики которых в УФ-области более информативны, т.к. в отличие от нативных соединений, они имеют по 3-4 максимума абсорбции.

Так, например, УФ-спектр сульфоксида аминазина имеет 4 максимума абсорбции при =238, 274, 299 и 340 нм.

Cульфоксиды получают окислением соответствующих фенотиазинов смесью H 2 O 2 и CH 3 COOH при 60С. Спектроскопия производных фенотиазина и их сульфоксидов в УФ-области позволяет идентифицировать их и дифференцировать от других групп токсикологически важных веществ.

Для целей судебно-химического исследования вещественных доказательств, биологических жидкостей и тканей человека особое значение имеют наиболее быстрые и специфические методы анализа - ТСХ и ГЖХ. Они позволяют одновременно проводить очистку, идентификацию и количественное определение исследуемых соединений.

ТСХ производных фенотиазина проводят на пластинке с закрепленным (или незакрепленным) слоем силикагеля в различных системах растворителей (метанол: н-бутанол =6: 4; бензол: диоксан: 25% раствор аммиака = 70:25:5). Для проявления хроматограмм используют смесь 50% серной кислоты и этанола (1:1). Чувствительность реагента - 0,5-1 мкг в пятне.

В тех случаях, когда ТСХ не позволяет разделить близкие по физико-химическим свойствам производные фенотиазина наиболее оптимальным становится использование ГЖХ.

Ниже приведены наиболее характерные реакции окрашивания с производными фенотиазина. В основе реакций окрашивания лежат процессы окисления (FeCl 3 , HClO 4 + NaNO 2 , реактивы Фреде, Манделина), конденсации с альдегидами в присутствии водоотнимающих средств (реактив Марки) и др. Окраска продуктов окисления зависит от радикала R 2: аминазин и дипразин с окислителями дают малиновое окрашивание, левомепромазин – фиолетовое, тиоридазин – зеленое или голубое. Окраска обусловлена образованием катион-радикалов. Наиболее устойчивая окраска наблюдается в сильнокислых сернокислых растворах.

Аминазин (Хлорпромазин)

Реакции обнаружения:

С конц. HNO 3 (фиолетовое, переходящее в пурпурное и далее в красное окрашивание).

С 2% раствором FeCl 3 (малиновое окрашивание).

Реакция Витали-Морена (пурпурное с фиолетовым оттенком окрашивание).

С реактивом Манделина (темно-пурпурное, быстро исчезающее окрашивание).

Дипразин (Пипольфен)

Реакции обнаружения:

С реактивом Марки (бледно-пурпурное окрашивание).

С конц. HNO 3 (красно-желтое окрашивание).

С 2% раствором FeCl 3 (грязно-сиреневое окрашивание).

Реакция Витали-Морена (пурпурно-фиолетовое окрашивание).

С реактивом Манделина (темно-пурпурное окрашивание).

Левомепромазин (Тизерцин)

Реакции обнаружения:

С конц. H 2 SO 4 (фиолетовое или розово-фиолетовое окрашивание).

С HClO 4 и NaNO 2 (фиолетовое окрашивание).

С H 2 PtCl 6 (ярко-зеленое окрашивание).

С 2% раствором FeCl 3 (розово-фиолетовое окрашивание).

С реактивом Марки (фиолетовое или розово-фиолетовое окрашивание).

Реакция Витали-Морена (красно-оранжевое окрашивание).

Тиоридазин (Сонапакс)

Реакции обнаружения:

С конц. H 2 SO 4 (голубое окрашивание).

С HClO 4 и NaNO 2 (зелено-голубое окрашивание).

С реактивом Марки (окрашивание цвета морской волны).

С H 2 PtCl 6 (бледно-сиреневое окрашивание).

С 2% раствором FeCl 3 (голубовато-зеленое окрашивание).

Реакция Витали-Морена (пурпурное окрашивание).

Количественное определение проводят физико-химическими методами: спектроскопические (УФ- спектрофотометрия, фотометрия в видимой области спектра) и хроматографические. Для УФ- спектрофотометрического определения требуется высокая степень очистки от соэкстрактивных веществ (измерение оптической плотности проводят при 250 – 255 нм в 0,5н растворе серной кислоты).

В качестве окислителей для образования окрашенных соединений применяют концентрированную серную кислоту (при наличии соэкстрактивных веществ происходит их обугливание), реактив Манделина и конц. серная кислота; 18 % раствор HCl и 1М раствор мышьяковой кислоты (в этом способе не происходит обугливание соэкстрактивных веществ).

Для газохроматографического определения производных фенотиазина используются среднеполярные НЖФ ОV –225 (содержит 25% метильных, фенильных, цианопропильных групп), стеклянные микроколонки при 200 – 250 0 С, температура инжектора – 250 – 300 0 С. Для регистрации наиболее подходящими являются селективные азотно-фосфорные детекторы и электронно-захватные (для хлорсодержащих соединений) детекторы. Внутренний стандарт – имизин. Одновременно метод ГЖХ позволяет проводить качественное обнаружение и количественное определение.

Метаболизм производных фенотиазина.

1.Окисление атома серы в фенотиазиновом ядре (до моно- и дисульфоксида).

2. Трансформация в радикалах R 1 и R 2 .

В зависимости от строения радикала R 2 для левомепромазина характерно О- деметилирование, а для тиоридазина – S- деметилирование.

В составе R 1 тиоридазина содержится N- метилпиперидиновый цикл и в этом случае происходит N- деметилирование. Кроме того, для всех производных фенотиазина, имеющих в составе R 1 диалкиламиногруппу, характерно N- деметилирование с образованием аминопроизводных, которые в последующем подвергаются дезаминированию.

3. Ароматическое гидроксилирование в положениях 3 и 7 с последующим образованием коньюгатов с глюкуроновой кислотой. Образование гидроксипроизводных зависит от радикала R 2: аминазин в результате окисления образует 7- гидроксипроизводное, а левомепромазин и тиоридазин – 3,7- гидроксипроизводные.

Основные количества производных фенотиазина выводятся с мочой в виде метаболитов. Период полувыведения составляет 10 – 30 час.