Желчегонные средства. Классификация средств, стимулирующих образование желчи. Показания к их применению, время назначения в зависимости от приема пищи. Препараты, стимулирующие сокращение желчного пузыря и способствующие выделению желчи (холеспазмолитики). Препараты-гепатопротекторы, применение

Желчегонные средства -- лекарственные средства, усиливающие желчеобразование или способствующие выделению желчи в двенадцатиперстную кишку.

Нарушения образования или оттока желчи в двенадцатиперстную кишку могут быть разной природы: заболевания печени, дискинезия желчевыводящих путей, повышение литогенности желчи и пр. При выборе рационального желчегонного средства необходимо учитывать фармакодинамику желчегонных препаратов.

Клиническая классификация желчегонных средств

I. Препараты, стимулирующие желчеобразование-- холеретики

A. Увеличивающие секрецию желчи и образование желчных кислот (истинные холеретики):

• 1) препараты, содержащие желчные кислоты: Аллохол, Холензим, Вигератин;
• 2) синтетические препараты: гидроксиметилникотинамид (Никодин), осалмид (Оксафенамид), цикловалон (Циквалон), гимекромон (Одестон);
• 3) препараты растительного происхождения: цветки бессмертника песчаного, кукурузные рыльца, пижма обыкновенная (Танацехол), плоды шиповника (Холосас), Берберина бисульфат, почки березы, цветки василька синего, трава душицы, масло аирное, масло терпентинное, масло мяты перечной и др.

Б. Препараты, увеличивающие секрецию желчи за счет водного компонента (гидрохолеретики): минеральные воды, салицилат натрия, препараты валерианы.

II. Препараты, стимулирующие желчевыделение

А. Холекинетики-- повышают тонус желчного пузыря и снижают тонус желчных путей: холецистокинин, магния сульфат, питуитрин, холеритин, препараты барбариса, сорбитол, маннитол, ксилит.

Б. Холеспазмолитики-- вызывают расслабление желчных путей: атропин, платифиллин, метоциния йодид (Метацин), экстракт белладонны, папаверин, дротаверин (Но-шпа), мебеверин (Дюспаталин), аминофиллин (Эуфиллин), Олиметин.

I. А.1) Препараты, содержащие желчные кислоты и желчь -- это ЛС, содержащие либо сами желчные кислоты, либо комбинированные ЛС, в состав которых, кроме лиофилизированной желчи животных, могут входить эстракты лекарственных растений, экстракт ткани печени, тканей поджелудочной железы и слизистых оболочек тонкого кишечника крупного рогатого скота, уголь активированный.

Желчные кислоты, всасываясь в кровь, стимулируют желчеобразовательную функцию гепатоцитов, невсосавшаяся часть выполняет заместительную функцию. В этой группе препараты, являющиеся желчными кислотами, в большей мере увеличивают объем желчи, а препараты, содержащие желчь животных, в большей мере повышают содержание холатов (солей желчных кислот).

I.А.2) Синтетические холеретики обладают выраженным холеретическим действием, однако не изменяют существенным образом экскрецию в желчь холатов, фосфолипидов. После поступления из крови в гепатоциты эти ЛС секретируются в желчь и диссоциируют, образуя органические анионы. Высокая концентрация анионов создает осмотический градиент между желчью и кровью и обусловливает осмотическую фильтрацию воды и электролитов в желчные капилляры. Кроме желчегонного, синтетические холеретики имеют ряд других эффектов: спазмолитическое действие (оксафенамид, гимекромон), гиполипидемическое (оксафенамид), антибактериальное (гидроксиметилникотинамид), противовоспалительное (цикловалон), а также подавляют процессы гниения и брожения в кишечнике (особенно гидроксиметилникотинамид).

I.А.3) Эффект препаратов растительного происхождения связан с влиянием комплекса компонентов, входящих в их состав, в т.ч. таких, как эфирные масла, смолы, флавоны, фитостерины, фитонциды, некоторые витамины и другие вещества. Препараты этой группы повышают функциональную способность печени, увеличивают секрецию желчи, увеличивают содержание в желчи холатов (например, бессмертник, шиповник, Холагол), уменьшают вязкость желчи. Наряду с усилением секреции желчи, большинство фитопрепаратов этой группы повышают тонус желчного пузыря с одновременным расслаблением гладкой мускулатуры желчных путей и сфинктеров Одди и Люткенса. Желчегонные фитопрепараты обладают также существенным влиянием на другие функции организма-- нормализуют и стимулируют секрецию желез желудка, поджелудочной железы, повышают ферментативную активность желудочного сока, усиливают перистальтику кишечника при его атонии. Они оказывают также противомикробное (например, бессмертник, пижма, мята), противовоспалительное (Олиметин, Холагол, шиповник), диуретическое, противомикробное действие.

В качестве лекарственных препаратов из растений, кроме экстрактов и настоек, готовят настои и отвары из сборов трав. Обычно принимают фитопрепараты за 30 мин до еды, 3 раза в сутки.

I.Б. Гидрохолеретики. К этой группе относят минеральные воды-- «Ессентуки» №17 (сильно минерализованная) и №4 (слабо минерализованная), «Джермук», «Ижевская», «Нафтуся», «Смирновская», «Славяновская» и др.

Минеральные воды увеличивают количество секретируемой желчи, делают ее менее вязкой. Механизм действия желчегонных средств этой группы обусловлен тем, что, всасываясь в ЖКТ, они выделяются гепатоцитами в первичную желчь, создавая повышенное осмотическое давление в желчных капиллярах и способствуя увеличению водной фазы. Кроме того, понижается обратное всасывание воды и электролитов в желчном пузыре и желчевыводящих путях, что значительно снижает вязкость желчи.

Эффект минеральных вод зависит от содержания анионов сульфата (SO42-), связанных с катионами магния (Mg2+) и натрия (Na+), имеющими желчегонное действие. Минеральные соли способствуют также повышению коллоидной устойчивости желчи и ее текучести. Например, ионы Ca2+, образуя комплекс с желчными кислотами, понижают вероятность возникновения труднорастворимого осадка.

Минеральные воды обычно употребляют в теплом виде за 20-30 мин до еды.

К гидрохолеретикам относят также салицилаты (натрия салицилат) и препараты валерианы.

II.А. К холекинетикам относят средства, которые повышают тонус и двигательную функцию желчного пузыря, снижают тонус общего желчного протока.

Холекинетическое действие связано с раздражением рецепторов слизистой оболочки кишечника. Это приводит к рефлекторному повышению выделения эндогенного холецистокинина. Холецистокинин -- полипептид, вырабатывающийся клетками слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. Основные физиологические функции холецистокинина -- стимулирование сокращения желчного пузыря и секреции пищеварительных ферментов поджелудочной железой. Холецистокинин попадает в кровь, захватывается печеночными клетками и секретируется в желчные капилляры, оказывая при этом непосредственное активирующее влияние на гладкую мускулатуру желчного пузыря и расслабляя сфинктер Одди. В результате происходит поступление желчи в двенадцатиперстную кишку и устраняется ее застой.

Желчегонное действие оказывает магния сульфат при пероральном приеме. Раствор магния сульфата (20-25%) назначают внутрь натощак, а также вводят через зонд (при дуоденальном зондировании). Кроме того, магния сульфат оказывает и холеспазмолитическое действие.

Многоатомные спирты (сорбитол, маннитол, ксилит) оказывают как холекинетическое, так и холеретическое действие. Они благоприятно влияют на функцию печени, способствуют нормализации углеводного, липидного и других видов обмена, стимулируют выделение желчи, вызывают высвобождение холецистокинина, расслабляют сфинктер Одди. Применяются многоатомные спирты при проведении дуоденального зондирования.

Холекинетическим действием обладают также оливковое и подсолнечное масло, растения, содержащие горечи (в т.ч. одуванчик, тысячелистник, полынь и др.), эфирные масла (можжевельник, тмин, кориандр и др.), экстракт и сок плодов клюквы, брусники и др.

II.Б. К холеспазмолитикам относятся ЛС с различным механизмом действия. Основной эффект при их применении-- ослабление спастических явлений в желчевыводящих путях. м-Холинолитики (атропин, платифиллин), блокируя м-холинорецепторы, оказывают неселективное спазмолитическое действие в отношении различных отделов ЖКТ, в т.ч. в отношении желчевыводящих путей.

Папаверин, дротаверин, аминофиллин -- оказывают непосредственное (миотропное) действие на тонус гладкой мускулатуры.

Холеспазмолитическим действием обладают также другие ЛС. Однако они редко применяются в качестве желчегонных средств. Так, нитраты расслабляют сфинктер Одди, нижний пищеводный сфинктер, снижают тонус желчевыводящих путей и пищевода. Для продолжительной терапии нитраты непригодны, т.к. имеют выраженные системные побочные эффекты.

Показаниями к назначению холеретиков являются хронические воспалительные заболевания печени и желчевыводящих путей, в т.ч. хронический холецистит и холангит, применяют их при дискинезии желчевыводящих путей, при лечении запоров. При необходимости холеретики комбинируют с антибиотиками, анальгетиками и спазмолитиками, со слабительными средствами.

В отличие от других желчегонных ЛС, препараты, содержащие желчные кислоты и желчь, являются средствами заместительной терапии при эндогенной недостаточности желчных кислот.

Холекинетики вызывают повышение тонуса желчного пузыря и расслабление сфинктера Одди, поэтому их назначают в основном при гипотонической форме дискинезии желчевыводящих путей. Показаниями к их применению являются атония желчного пузыря с застоем желчи при дискинезии, хроническом холецистите, хроническом гепатите, при анацидных и сильных гипоацидных состояниях. Их используют также при проведении дуоденального зондирования.

Холеспазмолитики назначают при гиперкинетической форме дискинезии желчевыводящих путей и при желчно-каменной болезни. Их применяют для купирования болевого синдрома умеренной интенсивности, часто сопровождающего патологию желчевыводящих путей.

Холеретики противопоказаны при острых гепатите, холангите, холецистите, панкреатите, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, при желчно-каменной болезни с закупоркой выводящих протоков, при обтурационной желтухе, а также при дистрофических поражениях паренхимы печени.

Холекинетики противопоказаны при острых заболеваниях печени, при наличии камней в желчном пузыре, при обострении гиперацидного гастрита и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Гепатопротекторы? препараты, защищающих печень от повреждающего воздействия экзогенных или эндогенных факторов и/или ускоряющих ее нормальную регенерацию.

Гепатопротекторы делятся на несколько групп.

Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ).

Применение гепатопротекторов данной группы обосновано при алкогольной болезни печени на стадии стеатоза и хронического невирусного гепатита, а также лекарственных и токсических поражениях печени. Эффективность лишь при вирусной составляющей воспаления печени не доказана, однако есть данные о роли ЭФЛ в замедлении синтеза коллагена и повышении активности коллагеназы, что лежит в основе антифибротического эффекта.

В последние годы интерес к силимарину вызван обнаруженными у него антифибротическими свойствами. На экспериментальных моделях продемонстрировано замедление под влиянием силимарина скорости фиброзной трансформации ткани печени, что связывается как с повышением клиренса свободных радикалов, так и с непосредственным подавлением синтеза коллагена. Однако силимарин применяют преимущественно при токсических поражениях печени. Антифибротическое действие при вирусных гепатитах не доказано.

Адеметионин (S-аденозил-L-метионин) -- природное вещество, эндогенно синтезируемое из метионина и аденозина. Наиболее убедительные клинические результаты применения адеметионина получены при алкогольной болезни печени. Помимо достоверного снижения уровня билирубина, АЛТ и ГГТ, имеются данные о повышении выживаемости больных алкогольным циррозом. Другая область применения адеметионина --холестатические заболевания печени, при которых удается достичь значительного уменьшения зуда и снижения ферментов холестаза. Имеются сведения о выраженном положительном эффекте адеметионина при лекарственном холестазе, в том числе обусловленном применением интерферона-альфа, используемого в терапии гепатита В и С.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) -- вещество, относящееся к группе гидрофильных желчных кислот, обладающее выраженными антихолестатическими и гепатопротективными свойствами. Механизмы действия УДХК сложны и на сегодняшний день окончательно не изучены. УДХК снижает насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления синтеза в печени и уменьшения секреции в желчь; повышает растворимость холестерина в желчи посредством образования с ним жидких кристаллов; снижает литогенный индекс желчи, увеличивая содержание в ней желчных кислот. УДХК применяется при заболеваниях, сопровождающихся внутрипеченочным холестазом, а также с целью растворения холестериновых желчных камней. Согласно Российскому консенсусу по гепатиту С, УДХК в лечении ХГС является вспомогательным средством. Основным показанием для назначения УДХК следует считать наличие холестаза. Сочетание с интерферонами не увеличивает эффективность альфа-интерферонов в отношении элиминации ВГС, но может уменьшить частоту биохимического рецидива заболевания.·

Препараты растительного происхождения чаще всего содержат в своем составе стандартизованный экстракт флавоноидов расторопши пятнистой. Препараты оказывают мембраностабилизирующее действие, препятствуя проникновению токсинов в клетки печени. Благодаря фенольной структуре способны связывать радикалы и прерывать процессы перекисного окисления липидов. Они стимулируют и систему антиоксидантной защиты, способствуя повышению содержания восстановленного глутатиона в печени, а также синтез белка, ускоряют регенерацию поврежденных гепатоцитов; в эксперименте отмечается их антифибротическое действие.

Спазмолитическим, желчегонным и гепатопротекторным эффектом обладает также экстракт листьев артишока, действие которого обусловлено наличием фенольных соединений, бета-каротина, витаминов, инулина, в связи с чем препарат благоприятно влияет на липидный обмен, повышает антитоксическую функцию печени и почек. Показания к применению препаратов из артишока -- дискинезия желчных путей по гипокинетическому типу, хронический некалькулезный холецистит, хронический токсический гепатит, неалкогольный стеатогепатит, цирроз печени. Препарат не рекомендуется использовать при желчнокаменной болезни, остром гепатите и синдроме холестаза.

В качестве гепатопротектора в последние годы широко рекомендуется комплекс естественных антиоксидантов из семян тыквы. В эксперименте они обладают мембраностабилизирующими свойствами, ускоряют регенерацию паренхимы поврежденной печени. Масло семян тыквы изменяет химический состав желчи, обладает легким желчегонным действием. Однако следует отметить, что убедительных клинических доказательств высокой эффективности препарата как гепатопротектора пока не получено. В связи с этим биологически активные вещества семян тыквы можно отнести к средствам профилактической и комплексной терапии заболеваний гепатобилиарной системы.

фармакодинамический лекарство желчь малярия

Наиболее главный механизм их лечебного действия заключается в cледующем:

стимуляция секреторной функции паренхимы печени, приводящая к усилению секреции желчи

повышение осмотического градиента между желчью и кровью, что обуславливает осмотическую фильтрацию в желчные капилляры воды и электролитов

увеличение тока желчи по желчным протокам, что приводит к предупреждению восхождения инфекции и уменьшению воспалительного процесса

увеличение в желчи холатов, что уменьшает возможность выпадения холестерина желчи в осадок

а/ препараты, содержащие желчные кислоты (они в большей степени увеличивают объем желчи):

хологон (дегидрохолевая кислота)

дехолин (натриевая соль дегидрохолевой кислоты)

мексаза (комбинированный препарат: бромелин, панкреатин, дегидрохолевая кислота, оксихинолин; оптимизирует кишечное пищеварение, оказывает желчегонное и антисептическое действие)

б/ препараты, содержащие желчь животных (они в большей степени повышают содержание холатов):

аллохол (комбинированный препарат: сухая желчь, экстракт чеснока и крапивы, активированный уголь)

холензим (комбинированный препарат: сухая желчь, высушенные поджелудочная железа и слизистая тонкого кишечника; имеет в своем составе пищеварительные ферменты, оказывает желчегонное и спазмолитическое действие)

дигестал и фестал (комбинированные препараты: содержат панкреатические ферменты, гемицеллюлозу и экстракт желчи)

лиобил - препарат лиофилизированной бычьей желчи

в/ синтетические холеретики :

никодин (дополнительно обладает противовоспалительным и антимикробным действием (за счет присутствия формальдегида в составе молекулы)

циквалон - производное циклогексанона

оксафенамид - производное салициловой кислоты, увеличивает объем желчи за счет гидрохолеретического действия, при этом снижается вязкость желчи; уменьшается уровень холестерина и билирубина в крови

холестил - препарат, содержащий в своем составе химическое соединение гимекромон, обладающее спазмолитическим и холеретическим эффектами

г/ растительные холеретики : эта группа ЛС весьма разнообразна и достаточно многочисленна; механизм холеретического действия обусловлен наличием в их составе эфирных масел, смолистых соединений, флавонов, фитостеринов, витаминов и других соединений.

Применяются следующие препараты:

отвары: из цветков бессмертника, кукурузных рылец, петрушки, плодов барбариса, тмина, корня цикория

настои: из листьев мяты перечной, одуванчика, вахты трехлистной, травы чистотела

моно-экстракты: фламин (бессмертник), холосас (шиповник), танафлон (пижма)

комплексные препараты:

холагол (корень куркумы, эмодин из крушины, магния салицилат, эфирные масла, спирт, оливковое масло) в виде раствора

олиметин (мята перечная, масло терпентинное очищенное, масло аирное и оливковое, сера очищенная) в виде капсул

холафлус (листья шпината, плоды чертополоха, трава чистотела, трава тысячелистника, корень солодки, корневище ревеня, корень и трава одуванчика, алоэ, корневище и масло куркумы, трава ревухи) в виде порошка. Препарат обладает комплексным действием: желчегонное и спазмолитическое, стимуляция желудочной и панкреатической секреции, оптимизация внутрикишечного пищеварения, послабляющий эффект.

полифитохол - сумма экстрактов из цветков бессмертника и пижмы, листа мяты и крапивы, корня солодки и плодов шиповника.

Все препараты из группы растительных холеретиков кроме специфического холеретического действия обладают также противомикробным, противовоспалительным, холеспазмолитисеким и холекинетическим эффектами.

д/ гидрохолеретики : к препаратам этой группы относят в основном минеральные воды «Ессентуки» (№№ 17 и 4), «Арзни», «Нафтуся», «Славянская» и др., которые увеличивают количество желчи за счет водного компонента, ограничения обратного всасывания воды и электролитов в желчном пузыре и протоках и повышения коллоидной устойчивости желчи. Это зависит от содержания в воде анионовSO 4 , связанных с катионами натрия (желчегонное действие) и магния (холекинетическое действие).

Холекинетики - препараты, стимулирующие желчевыделение

Препараты данной группы в зависимости от механизма действия разделяются на следующие подгруппы:

а/ холецистокинетики - препараты, оказывающие раздражающее действие на слизистую оболочку 12-ПК, что сопровождается выделением холецистокинина, который в свою очередь стимулирует сокращение желчного пузыря и расслабление сфинктера Одди. Таким действием обладают: яичный желток, ксилит, сорбит, магния сульфат, берберин (алкалоид листьев барбариса), настойка листьев барбариса, отвар пижмы, подсолнечное, оливковое и облепиховое масла.

б/ холеспазмолитики - препараты, вызывающие расслабление гладкой мускулатуры желчных протоков. К этой группе относятся холинолитики (атропин, платифиллин, метацин, экстракт белладонны) и миотропные спазмолитики (папаверина гидрохлорид и дротаверин (но-шпа)

Выбор желчегонного средства для проведения рациональной фармакотерапии осуществляется в зависимости от фазы (обострение или ремиссия) патологического процесса (например, хронический холецистит) и сопутствующего типа дискинезии (гипо- или гипертонического):

гипотоническая дискинезия - холецистокинетики

гипертоническая дискинезия - холеспазмолитики

хронические воспалительные заболевания (холецистит, холецистогепатит, холангит) в стадии ремиссии - холеретики, содержащие желчь, растительные холеретики, оксафенамид

повышенная литогенность желчи - истинные холеретики, холецистокинетики

СРЕДСТВА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ХОЛЕЛИТИАЗА

Профилактика холелитиаза с помощью медикаментозных средств по существу заключается в проведении коррекции нарушений липидного и, прежде всего, холестеринового обмена, поскольку установлено, что около 70% всех камней желчного пузыря состоят из холестерина. Для целей коррекции служат лекарственные препараты, способствующие нормализации функции липидтранспортной системы крови - гиполипидемические средства. Наиболее часто в качестве гиполипидемических средств применяются следующие группы препаратов:

Группа статинов: ловастатин (мевакор), правастатин (правазин, липревил), симвастатин (денан, зокор), флувастатин (лескол)

Никотиновая кислота и ее аналоги: ниацин, никалекс, аципимокс (ольбетам)

Пробукол (лурзель)

Препараты эссенциальных фосфолипидов (липостабил)

Витаминные комплексы (витамин Е, С и бета-каротин)

Для медикаментозного растворения уже образовавшихся холестериновых камней широко используются хенодезоксихолевая (ХДХК) и урсодезоксихолевая (УДХК) кислоты. Оптимальное проведение данного мероприятия зависит от соблюдения ряда условий и требований:

камни должны быть чисто холестериновыми

их размер не должен превышать 15-20 мм

функция желчного пузыря должна быть полностью сохранена

наполненность желчного пузыря камнями не должна превышать 50%

пузырный проток должен быть проходимым

общий желчный проток и желчные протоки должны быть свободными от камней

необходимо избегать применения фибратов (клофибрат), секвестрантов (холестирамин), эстрогенов и антацидов - способны усиливать холелитиаз

чем больший срок существования камней (более 2-3 лет), тем меньше успех - повышена степень минерализации

Механизм лечебного действия ХДХК (хенофалк) и УДХК (урсофалк) заключается в следующем:

а/ угнетение всасывания холестерина в кишечнике и

б/ торможение синтеза холестерина в печени (блокада фермента ГМГ-КоА-редуктазы), что снижает поступление холестерина в желчь, а это создает условия для удержания данного количества холестерина с помощью мицелл во взвешенном состоянии - препятствие к образованию новых камней

в/ образование препаратами с холестерином жидких кристаллов - растворение желчных камней

Методика применения данных препаратов хорошо описана во многих руководствах и монографиях, в частности в «Руководстве» А.Н.Окорокова. Лечение, как правило, продолжительное - от 3-6 месяцев до 2-3 лет. Статистика свидетельствует, что полное растворение камней наблюдается в 50% случаев, в 30% - частичное. В некоторых случаях процент полного растворения достигает 70. Клиническая практика утверждает, что эффективность и безопасность урсофалка по сравнению с хенофалком выше.

СРЕДСТВА ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ ОБЩЕЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ОРГАНИЗМА

Многочисленные клинические наблюдения подтверждают наличие угнетения клеточных и гуморальных факторов иммунной защиты организма при хроническом холецистите, особенно в сочетании с хронически протекающими гастритом с секреторной недостаточностью, колитом, панкреатитом, гепатитом. Особенно явно снижается содержание в сыворотке крови иммуноглобулина А, играющего важную роль в патологии пищеварительных органов. Следует также отметить и тот факт, что антибиотикотерапия может значительно усугубить данные изменения.

В этой связи после предварительного изучения иммунного статуса пациента целесообразно использование иммуномодулирующих препаратов. Для этих целей применяются следующие фармакологические средства:

синтетические препараты: левамизол (декарис) - стимулирует фагоцитоз, функцию Т- и В-лимфоцитов

препараты тимуса: Т-активин, тимоптин, тималин - стимулируют функции (в основном) Т-лимфоцитов

препараты из костного мозга свиней и телят: миелопид - стимулирует Т- и В-лимфоциты

дрожжевые экстракты: натрия нуклеинат - стимулирует Т- и В-лимфоциты, фагоцитоз, факторы неспецифической резистентности

В качестве средств, усиливающих неспецифическую резистентность организма широко используют адаптогены: сапарал, экстракт элеутерококка, настойка женьшеня, китайского лимонника, пантокрин и др.

Для нормализации функции вегетативной нервной системы, нарушения которой являются одним из патогенетических звеньев билиарной патологии, имеет смысл применение и таких групп лекарственных препаратов как седативные средства, транквилизаторы и антидепрессанты.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ

ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ

В этиологии болезней печени, таких как острый и хронический гепатит, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома, существенную роль играют вирусы. Большинство случаев вирусного гепатита обусловлено пятью вирусами: гепатита А, В, С, Д и Е. Предполагают существование вируса гепатита F(фульмитантный гепатит) и в 1995 году был клонирован и охарактеризован вирус гепатитаG. Эпидемиология этих вирусов пока еще малоизучена. Наибольшее значение в терапевтической практике имеют вирусы гепатита В, С и Д, которые нередко вызывают развитие хронического гепатита с исходом в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному.

В патогенезе «люпоидного» гепатита имеют место аутоиммунные процессы, а хроническое злоупотребление алкоголем (80 г/сут в течение 5-8 лет) приводит к развитию хронического алкогольного поражения печени, протекающего по варианту стеатоза, фиброза, алкогольного гепатита, цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы.

Причинами хронического поражения печени могут быть ряд лекарственных средств (салицилаты, тетрациклины, метотрексат, фторотан, изониазид, парацетамол и др.), химических соединений (ССL 4 . тринитротолуол и др.) и наследственные метаболические дефекты: накопление меди (болезнь Вильсона-Коновалова), железа (гемахроматоз).

В этой связи, а также с учетом особенностей патогенеза того или иного типа поражения печени, используются различные медикаментозные возможности.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Противовирусное лечение по своей сути является этиотропным и обычно оказывает влияние на фазу репликации вируса. В конечном итоге это предупреждает развитие и интегративной фазы, при которой фрагмент вируса интегрируется с ДНК гепатоцита с последующим образованием специфических серологических маркеров репликации вирусных частиц: например, HB s Agи др.

Для подавления фазы репликации вирусов применяют следующие препараты.

Интерфероны

Это особые низкомолекулярные белки, для которых характерны следующие фармакологические эффекты: противовирусный, антипролиферативный и иммуномодулирующий. Интерфероны являются основными средствами для лечения гепатитов, на фоне которого снижается смертность больных, степень интоксикации, активность аминотрансфераз и наблюдается исчезновение маркеров вирусной инфекции.

Препараты интерферонов по составу делятся на ,и-интерфероны. Наибольшее практическое применение получили-интерфероны.

По времени создания интерфероны делятся на:

а/ препараты 1 поколения:

человеческий лейкоцитарный - эгиферон

человеческий фибробластный () - ферон

человеческий лимфобластоидный - велферон

б/ препараты 2 поколения:

человеческий рекомбинантный: берофор, инрек, интрон, роферон, реаферон (получены с помощью клонирования гена -интерферона в клетках кишечной палочки и дрожжей)

Анализ результатов клинического применения -интерферонов (ИФН) показал их эффективность всего у трети больных хроническим вирусным гепатитом. Тем не менее,-ИФН являются практически единственным эффективным средством лечения хронического гепатита С.

Недостатками терапии -ИФН являются:

а/ появление рецидивов вирусной инфекции (возобновление репликации вируса) после прекращения лечения, что связывают с образованием в организме антител к -ИФН в период от 1 до 8 мес от начала терапии

б/ возникновение побочных эффектов:

гриппоподобные симптомы (лихорадка, озноб, недомогание и др.) - они сохраняются в течение нескольких первых недель

угнетение костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения)

аутоиммунные нарушения

К сожалению, у конкретного больного предсказать эффект терапии с помощью -ИНФ и возможность появления пробочных эффектов невозможно.

Интерлейкины

Они являются медиаторами и модуляторами иммунных реакций. Из 12 типов выделенных интерлейкинов (ИЛ) для лечения хронической вирусной инфекции печени используется лишь ИЛ-2. Он продуцируется в основном Т-лимфоцитами (хелперами) и является основным индуктором -ИФН. Эффективность препарата невысокая.

Аденин-арабинозид

Видарабин - тормозит репликацию вируса, снижает активность ДНК-полимеразы. Эффективность низкая. Характерны побочные эффекты: нейромиопатия, пирогенные реакции.

Другие препараты

Определенные надежды в лечении хронических вирусных гепатитов связываются с препаратом рибавирин (рибамидил, виразол) иламивудин (аналог зидовудина) - синтетические противовирусные средства нуклеозидного строения. Кроме того надежды возлагаются и на новый класс противовируных препаратов - индукторы интерферона.

Индукторы ИФН представляют собой разнородную группу высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, способных стимулировать образование ИФН:

а/ синтетические соединения :

низкомолекулярные: флуорены (амиксин), азотные основания (циклофен)

полимеры: полудан и др.

б/ природные соединения :

низкомолекулярные: полифенолы (рагосин, гозамидон и др.)

полимеры: двуспиральные РНК (ларифан, ридостин)

Важнейшим свойством индукторов ИФН является их универсально широкий диапазон противовирусной активности. В недалеком будущем данные препараты найдут достойное применение в лечении вирусных гепатитов. Пока же они применяются в основном для местного лечения герпетических поражений глаз, слизистых оболочек, гриппа, риновирусной инфекции и др.

ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

Выделяют следующие группы препаратов:

Гормональные средства

Использование глюкокортикоидных средств (ГКС) для лечения хронической печеночной патологии связано со многими проблемами.

Среди положительных эффектов ГКС, используемых в этих случаях, следует выделить следующие:

а/ снижение образования иммунных комплексов

б/ противовоспалительное действие

в/ анаболический эффект

Однако имеются и отрицательные последствия применения ГКС при лечении заболеваний печени, особенно вирусного происхождения - индукция репликации вируса гепатита В и подавление функции макрофагов, что задерживает элиминацию вируса из организма. В этой связи ГКС обычно назначают лишь при тяжелом клиническом течении патологического процесса с резким изменением функциональных проб и активности ферментов. Доза преднизолона, например, в начале лечения не превышает 20-30 мг/сут, затем ее постепенно снижают через 3-4 недели. При применении ГКС возможны и другие побочные эффекты: повышение АД, кушингоид, гипергликемия, стероидные язвы, остеопороз и др.

В последнее время, учитывая вышесказанное, для лечения заболеваний печени рекомендуют комбинировать ГКС с противовирусными препаратами.

Негормональные средства

Из препаратов данной группы чаще всего используются азатиоприн (иммуран) и делагил (хингамин). Цитостатики способны подавлять иммуннологический процес, образование АТ (и аутоантител), вызывают противоспалительный эффект.

Учитывая низкую эффективность цитостатиков при монотерапии, их чаще применяют совместно с ГКС (преднизолоном). Кроме того, для цитостатиков характерны и ряд побочных эффектов: цитопения, обострение очагов инфекции, угнетение функции половых желез, гепатотоксичность (для азатиоприна) и диспепсия, кожные реакции, лейкопения, пигментный ретинит (для делагила). Цитостатики также могут индуцировать репликацию вируса.

ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ

Препараты данной группы оказывают стимулирующее и нормализующее влияние на иммунную систему, усиливают клеточный иммунитет, устраняют деффект иммунной системы у больного ХАГ в ответ на вирус гепатита В и, таким образом, способствуют элиминации вируса.

Применяют следующие препараты:

а/ Д-пеницилламин (купренил) - оказывает коллагенингибирующее действие (в случае раннего фиброза), увеличивает количество Т-супрессоров, блокирует аутоиммунные реакции

б/ Натрия нуклеинат - обладает мягким иммунномодулирующим действием

в/ Препараты вилочковой железы: тималин, тимоген, Т-активин - увеличивают главным образом количество Т-лимфоцитов, улучшают функцию макрофагов, повышают функцию Т-супрессоров.

СРЕДСТВА ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

В лечении заболеваний печени определенное место занимают средства метаболической терапии. Они оказывают положительное влияние на функциональное состояние гепатоцитов. Средства для проведения метаболической терапии имеют еще одно название - гепатопротекторы. В последнее время сам термин и идеология проведения гепатопротективных мероприятий оказались под сомнением в связи с их малой клинической эффективностью, а также с тем, что гепатопротекторы при активном воспалительном процессе в печени могут ухудшить ее состояние и усилить холестаз. Тем не менее, препараты данной группы весьма широко применяются при патологии печени.

Общепринятой классификации гепатопротекторов не существует. В какой -то степени может претендовать на универсальность классификация, разработанная Венгеровским А.И. и Саратиковым А.С. (1987). В ней выделяют следующие группы препаратов:

Антиоксиданты : лечебный эффект связан с ослаблением прооксидантного действия гепатотропных ядов, во многом определяющего патогенез их повреждающего действия на печень

витамин Е (-токоферола ацетат)

препараты печени: сирепар, витогепат

растительные флавоноиды: силибор, силимарин (легалон, карсил), флакозид - флавоноидный гликозид амурского бархата и бархата Лаваля, катерген (цианиданол) - экстракт индийской акации

полифенольные комплексы зубчатки поздней, яблони ягодной, скабиозы венечной

желчегонные средства: сухой экстракт шиповника, холосас, фламин

комплексные средства: лив-52

Ингибиторы микросомальных ферментов печени : их терапевтическое действие обусловлено уменьшением образования токсичных метаболитов гепатотропных ядов и ослаблением их повреждающего действия на печень

дитиокарб

метирапона тартрат

пиперонилбутоксид

Препараты, восстанавливающие целостность мембран гепатоцитов :

эссенциале - препарат, который представляет из себя фосфатидилхолин, богатый ненасыщенными «эссенциальными» жирными кислотами. Он непосредственно включается в фосфолипидную структуру мембран гепатоцитов и восстанавливает их целостность

Стимуляторы метаболических процессов :

витаминные препараты: кальция пангамат, липоевая кислота, липамид, оротовая кислота, витамин Е

коферменты: кокарбоксилаза, пиридоксаль-5-фосфат

нуклеозиды: фосфаден, рибоксин

аминокислоты: гептрал (адеметионин) - активное вещество представлено S-аденозил-L-метионином, представляющее собой активный донатор метильных группировок и предшественник тиоловых соединений. Применяется в таблетках и для иньекций (сухое лиофилизированное вещество)

СРЕДСТВА ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ИНФУЗИОННОЙ ТЕРАПИИ

Показаниями для проведения внутривенных инфузий с дезинтоксикационной целью являются: гепатоцеллюлярная недостаточность, выраженный холестатический синдром и прекоматозное состояние. Для этого используют: растворы гемодеза, 5% глюкозы, альбумина, полиамина и др. Показано капельное введение изотонического раствора хлорида натрия, раствора Рингера.

СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АЛКОГОЛЬНЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ

Для этих целей используют следующие мероприятия:

полное прекращение употребление алкоголя

лечебное питание (стол № 5)

поливитаминные и коферментные средства

эссенциале

легалон, катерген

метадоксил (метадоксин) - пиридоксаль-пирролидон-карбоксилат - ускоряет выведение алкоголя и ацетальдегида из организма, активируя ферменты, участвующие в его метаболизме; тормозит образование коллагена и фибронектина (профилактика цирроза), снижает патологическое влечение к алкоголю, обладает антиоксидантным и гиполипидемическим действием.

СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ СИНТЕЗ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ В ПЕЧЕНИ

Избыточный синтез коллагена является важнейшим патогенетическим фактором при циррозе печени. Для подавления его образования применяют: колхицин, метадоксил, Д-пеницилламин и некоторые другие ЛС, эффективность которых пока проблематична.

СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВАЖНЕЙШИХ ПРОЯВЛЕНИЙ БОЛЕЗНЕЙ ПЕЧЕНИ

К важнейшим проявлениям хронических диффузных заболеваний печени относят кожный зуд, асцит, энцефалопатию и кровотечение из расширенных вен пищевода.

Средства для лечения кожного зуда

Кожный зуд наблюдается при холестатических поражениях печени (холестатический гепатит, билиарный цирроз и др.) и обычно сочетается с повышением уровня прямого билирубина крови и активности щелочной фосфатазы и ГГТП. Патогенез кожного зуда во многом обусловлен накоплением желчных кислот, хотя все точки над «i» до конца еще не расставлены.

С целью борьбы с кожным зудом применяют:

Секвестранты желчных кислот (смолы) - холестирамин, колестипол

Урсодезоксихолевую кислоту

Фенобарбитал - седативный эффект, индукция печеночных ферментов и влияние на выведение желчи

Антагонисты опиоидов - налоксон, налмефен

Антагонисты 5НТ 3 -серотониновых рецепторов - ондансетрон; обычно используется как противорвотное средство, а в/в введение препарата в виде болюса (8 мг) сопровождается устранением зуда на период до 24 часов

Результаты применения подобных средств при болезнях печени являются предварительными, а эффективность их еще не до конца изучена.

Средства для лечения асцита

Причиной асцита при болезнях печени является выраженная портальная гипертензия, а также снижение онкотического давления (нарушен синтез альбуминов при гепатоцеллюлярной недостаточности) и повышение активности РААС (из-за снижения оттока крови от печени и общего периферического сопротивления на фоне циркуляции эндогенных вазодилятаторов). При прогрессировании асцита у больных с гепатоцеллюлярной недостаточностью может развиться гепаторенальный синдром (почечная недостаточность).

Лечебные мероприятия:

Ограничение потребления жидкости и солей

Антагонисты альдостерона - спиронолактон (верошпирон) в дозе от 100 до 400 мг/сут

Комбинация верошпирона с петлевыми диуретиками при тяжелом асците и наличии периферических отеков: фуросемид от 40 до 120 мг/сут

Цель диуретической терапии: увеличение диуреза не более чем на 500 мл (снижение массы тела на 0,5 кг/сут). Форсирование диуреза при отсутствии периферических отеков может привести к снижению ОЦК и нарушению функции почек.

Асцит считается рефрактерным к диуретикам, если дозы верошпирона и фуросемида достигают, соответственно 400 и 160 мг/сут

Парецентез и др. мероприятия (трансюгулярные внутрипеченочные портосистем ные шунты)

Аминогликозиды, цефалоспорины 3 поколения (цефотаксим, цефтриаксон и др.) и фторхинолоны для лечения осложнения асцита - асцит-перитонита.

Средства для лечения печеночной энцефалопатии

Патогенез данного осложнения до конца не изучен, предполагают комбинацию различных механизмов: воздействие на ЦНС нейротоксических веществ кишечного происхождения - аммиака и ароматических аминокислот (фенилаланин, тирозин, триптофан). Важное значение в лечении энцефалопатии принадлежит устранению факторов, способствующих ее развитию и прогрессированию:

инфекция

ЖКТ-кровотечение

повышенное потребление белка с пищей

ЛС - опиаты и бензодиазепины

дегидратация

гипокалиемия

Лечебные мероприятия:

Ограничение приема белка с пищей

Сифонные клизмы

Невсасывающиеся дисахариды: лактулоза (нормазе) - сироп, лакцитол (близок к лактулозе, но менее сладкий), лактоза - уменьшают всасывание азота в кишечнике за счет ускорения пассажа пищи по ЖКТ

Для уменьшения продукции аммиака бактериями используют неомицин (плохо всасывающийся антибиотик) и метронидазол.

Эффективность других методов лечения (орницетил, глутаминовая кислота, фалькамин - препарат разветвленных аминокислот) в лечении печеночной энцефалопатии не доказана.

Средства для лечения кровотечений из варикозно

расширенных вен пищевода

Данная патология является наиболее грозным осложнением портальной гипертонии, которая особенно часто встречается при алкогольном циррозе печени.

Тактика лечения заключается в следующем:

Во время ранней эндоскопии проведение склеротерапии (этаноламин, натрия тетрадецил сульфат, этанол) или перевязки расширенных вен

Остановка кровотечений из варикозно-расширенных вен:

вазопрессин (сосудосуживающий эффект и снижение давления в портальной вене)

нитроглицерин в/в для снижения ПЭ вазопрессина, связанных с его сосудосуживающим действием (нитроглицерин и сам может снизить давление в портальной системе)

комбинация вазопрессина и нитроглицерина позволяет остановить кровотечение примерно у 1/2 больных с портальной гипертензией

октреотид (сандостатин) - синтетический аналог соматостатина, в последнее время стали использовать для остановки кровотечений; эффективность - 65% (сопоставима со склеротерапией)

комбинация: октреотид + склеротерапия

Профилактика повторных кровотечений:

адреноблокаторы (хотя вопрос о целесообразности их применения остается спорным - частота кровотечений снижается, однако благоприятного влияния на смертность больных не выявлено)

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ПЕЧЕНЬ

Проблемы, возникающие на уровне тендема ЛС-печень весьма актуальны, что обусловлено рядом причин:

а) печень - основной орган биотрансформации ЛС, причем часть из них подвергается биологической инактивации, а часть - превращается в метаболиты, обладающие биологической активностью или даже токсичностью

б) печень подвергается воздействию ЛС в значительно более высоких концентрациях, чем другие органы, особенно после перорального приема

Отсюда вытекают 2 важных вывода:

ЛС могут оказывать прямое повреждающее влияние на печень или иным образом воздействовать на ее функции.

Заболевания печени могут отражаться на ФД и ФК ЛС.

ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ГЕНЕЗА

Предсказуемые, дозозависимые повреждения печени :

а) Непосредственные повреждения клеток печени (гепатоцеллюлярные) - зависят от дозы:

ацетоминофен (парацетомол) - в больших дозах (более 1,5 г/сут)

салицилаты (более 2 г/сут)

тетрациклины (более2 г/сут)

метотрексат (более 1,5-2 г/сут)

азотиоприн

препараты железа

б) Нарушение метаболизма и экскреции билирубина: наблюдается желтуха на фоне минимальных изменений функциональных тестов

препараты мужских половых гормонов и аноболические стероиды

рифампицин

фузидин натрия

контрастные средства для холецистографии

Непредсказуемые , независимые от дозы поражения печени

Частота их не высока и проявляются чаще всего общими для аллергии признаками: лихорадка, артралгия, кожная сыпь, лимфоаденопатия.

Клинически протекают по разному:

а) острый гепатоцеллюлярныей некроз : галотан, карбомазепин, натрия вальпроат, фенобарбитал, ниаламид, индометацин, ибупрофен, изониазид, ПАСК, СФА, метилдопа, хинидин

б) хронический активный гепатит : метилдопа, изониазид

в) холестатический гепатит : фенотиазины (аминазин), хлорпропамид

Другие лекарственные поражения печени

Синтетические андрогены и контрацептивы для перорального приема при длительном приеме (более 5 лет) провоцируют развитие доброкачественных опухолей печени, повышается также риск возникновения гепатоцеллюлярной карциномы,

хотя абсолютная величина ее не велика.

ИЗМЕНЕНИЯ ФК И ФД ПРЕПАРАТОВ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИИ ПЕЧЕНИ

Изменения ФК

Факторы, влияющие на изменения ФК при заболеваниях печени:

снижение метаболической функции печени

недостаточное снабжение гепатоцитов кровью на фоне портально-системного шунтирования

снижение связывания ЛС с белками крови на фоне гипопротеинемии

потеря эффективности ЛС в результате их попадания в асцитическую или отечную жидкость

Изменения ФК препаратов зависят от особенностей их биотрансформации в функционально неизмененной печени:

а) ЛС, быстро метаболизирующиеся в печени - при циррозе печени значительно увеличивается системная биодоступность таких препаратов, как пропранолол, лабеталол, пентазоцин и др.

б) ЛС, медленно метаболизирующиеся в печени - при заболевании печени удлиняется Т 1/2 таких препаратов как диазепам, лоразепам, фенобарбитал, теофиллин, клиндамицин и др.

Изменения ФД

Эти изменения при патологии печени могут быть обусловлены:

изменением реакции эффекторных клеток в тканях

нарушением водно-электролитного баланса с задержкой натрия, асцитом и отеками

Эти факторы изменяют реакцию организма на ЛС и поэтому требуют модификации их применения:

а) опиодные аналгетики могут провоцировать коматозное состояние

б) натрия вальпроат может провоцировать гепототоксичность

в) НПВС могут провоцировать задержку натрия и повышать риск ЖКТ-кровотечений

г) калийнесберегающие диуретики могут провоцировать развитие комы

д) запоры, развивающиеся на фоне применения аллюминий - или кальцийсодержащих препаратов, предрасполагают к развитию энцефалопатии

е) контрацептивы могут провоцировать холестаз

ж) метформин может вызвать молочно-кислый ацидоз

з) бутамид и хлорпропамид могут вызвать гипогликемии.

Как показывает статистика, сегодня чуть ли не каждый второй человек страдает от дисфункции печени, которая нередко провоцирует и проблемы с желчным пузырем. Правильно подобранные желчегонные лекарственные средства в кратчайший срок помогут вам избавиться от недугов, вызванных этой патологией, а также уменьшат проявление болезненных ощущений. Но прежде чем приобретать какой-то определенный препарат, нужно выяснить, какими они вообще бывают и чем отличаются, ну и, конечно же, убедиться, что у вас отсутствуют противопоказания к их приему.

Правила приема

Сразу отметьте для себя, если вы решили почистить желчный пузырь, то первым делом вам нужно будет сходить на УЗИ, ведь проводить подобные процедуры строго противопоказано при наличии камней. Что же касается выбора препарата, то, конечно же, намного разумнее будет подбирать его не самостоятельно, а вместе с врачом. Так вы огородите себя от всевозможных побочных эффектов и уменьшите риск развития осложнений.
Кроме того, на каком бы медикаменте вы не остановились, запомните следующие правила их приема:

Подобные препараты (вне зависимости от формы выпуска) нужно принимать за 40-50 минут до употребления пищи. Запиваются же они обычной водой;
суточную дозу лекарства рекомендуется распределить на 3 приема;
имейте в виду, что такие препараты нередко провоцируют тошноту, поэтому после их приема вам обязательно нужно будет поесть;
курс лечения обычно длиться от 20 дней до 2 месяцев (после 60 дней прием необходимо делать перерыв хотя бы на месяц).

Классификация

В настоящее время в аптеках можно найти огромный выбор желчегонных средств, которые отличаются не только своим действием на организм, но и химическим составом. Что же касается стоимости таких медикаментов, то она также сильно варьируется, поэтому любой человек сможет найти что-то исходя из своих финансовых возможностей. Вот на какие группы подразделяются такие средства:

Холеретики. Их основная функция - увеличение образования желчи. По своему происхождению они могут быть как натуральными (произведенными из экстрактов растительного и животного происхождения), так и синтетическими. Действие второй группы немного отличается от первой, поскольку синтетические препараты не только увеличивают количество желчи, но также обладают противовоспалительными и антибактериальными свойствами. Кроме того, они способны ускорить многие обменные процессы и улучшить пищеварение;
холекинетики. Повышают тонус желчного пузыря и расслабляют его стенки, в результате этого желчь начинает выделяться намного быстрее. Вот примеры самых популярных медикаментов данной группы: Сорбит и Магнезия;
холеспазмолитики. Основная их функция - расширение путей вывода желчи и устранение болезненных ощущений. В результате такого воздействия желчь намного быстрее выводится и организма. Кроме того, несомненным достоинством подобных препаратов является и то, что они помогают побороть спазмы;
гидрохолеретики. Уменьшают вязкость желчи, вследствие чего ее количество увеличивается. Поскольку она становится более жидкой и водянистой, это облегчает ее попадание в кишечник и способствует скорейшему выводу из организма. Основные средства подобной группы - минеральные воды.

Имейте в виду, что намного разумнее и безопаснее будет покупать подобные препараты после осмотра и консультации врача. Но если вы все же решили заняться самолечением и не знаете, что при этом выбрать, то вот какие средства пользуются наибольшей популярностью: Аллохол, Никодин, Циквалон, Хофитол, Папаверин, Бесалол и Ксилит.

При многих заболеваниях печени, особенно воспалительных и дистрофических, нарушается ее зовнішньосекреторна функция - процесс образования и выделения желчи. Это приводит к нарушению моторики пищеварительного канала, пищеварение, усвоение пищевых и некоторых лекарственных веществ, белкового обмена и т.д. Часто застой желчи в желчном пузыре, особенно на фоне инфекции и торможения синтеза желчных кислот, может привести к снижению стабилизирующих свойств желчи, выпадение холестерина в осадок, образования желчных конкрементов.

Для предотвращения таких нарушений или их устранении применяют желчегонные средства, повышающие секрецию желчи печенью (Choleretica, или Cholesecretica) или способствующие выходу ее в двенадцатиперстную кишку из желчного пузыря (Cholagoga, или Cholekinetica). К холекінетичних средствам относятся также холеспазмолітики, т.е. средства, которые не вызывают выхода желчи в кишку, но устраняют спазм желчных путей и снижают их тонус. Такое свойство имеют атропин, скополамин, платифиллин, аминазин, папаверин, нитроглицерин и другие спазмолитические средства.

Распределить желчегонные средства на эти две группы не всегда возможно, поскольку некоторые из них имеют одновременно холеретическое, холекинетични и холеспазмолітичні свойства.

6.5.1. СРЕДСТВА, КОТОРЫЕ ВЛИЯЮТ НА СЕКРЕЦИЮ ЖЕЛЧИ.

Холеретический эффект присущ многим лекарственным средствам, которые содержат желчь и натуральные желчные кислоты, некоторые синтетические и растительные вещества.

К препаратам, которые содержат желчь и натуральные желчные кислоты, относятся аллохол, холензим, кислота хенодеоксихолева. Они имеют относительно невысокую холеретическое активность. Вместе с тем под их влиянием значительно повышается концентрация желчных кислот в желчи. Усиливается также образование и выделение билирубина, вследствие чего содержание его в желчи возрастает. На тонус желчных путей и на выделение желчи эти средства не влияют.

При повторном приеме препаратов желчи и желчных кислот холеретический эффект усиливается и становится более продолжительным. Повышается также содержание желчных кислот в желчи, а потому усиливаются ее холестеринстабілізуючі свойства, устраняется угроза выпадения холестерина в осадок.

Кроме того, эти препараты за счет желчных кислот повышают секреторную и двигательную функции пищеварительного канала, а также диурез, особенно при отеках циркуляторного происхождения. Холеретична действие этих препаратов обусловлена наличием в их составе желчных кислот. Они, как и их соли, а также производные других органических кислот (бромсульфалеїн, бенгальский розовый, йодированные рентгеноконтрастные средства), выделяются гепатоцитами в желчные капилляры. Здесь они диссоциируют, образуя органические анионы, высокая концентрация которых создает осмотический градиент между желчью и кровью, что и обусловливает осмотическую фильтрацию воды и электролитов в желчные капилляры. Холеретична действие желчных кислот уменьшается по мере связывания их с билирубином, холестерином, белками и другими веществами желчи.

Аллохол выпускают в таблетках, которые содержат сухую желчь, сухие экстракты чеснока и крапивы, а также активированный уголь. Кроме влияния на функцию печени, он подавляет процессы брожения и гниения в кишечнике, повышает секреторную и двигательную функции пищеварительного канала. Назначают главным образом для профилактики и лечения при первичном запоре. Назначают внутрь по 2 таблетки 3 раза в день в течение 3-4 недель.

Холензим содержит сухую желчь, высушенную при низкой температуре и измельченный порошок поджелудочной железы и кишечника убойного скота. Благодаря наличию желчных кислот, ферментов поджелудочной и кишечных желез препарат активно влияет на секреторно-моторную функцию пищеварительного канала. Назначают при гастрите, ахилии, энтероколите, поскольку препарат способствует нормализации пищеварения, улучшению аппетита, уменьшению болевых ощущений в области желудка и кишок. Принимают внутрь по 1 таблетке 1-3 раза в день.

Кислота хенодеоксихолева (хенофальк) при введении внутрь транспортируется путем пассивной диффузии в проксимальном отделе тонкой кишки. В печени подвергается конъюгации с глицином и таурином. В связи с этим в желчи возрастает концентрация желчных кислот, достигая максимума при ежедневном употреблении препарата на 3-6-й неделе. В кишках конъюгаты кислоты хенодеоксихолевої распадаются, а сама кислота дегідроксилю-ется бактериями на кислоту літохолеву. Примерно 80 % его выделяется с калом, остальное абсорбируется.

На секрецию желчи кислота хенодеок-сихолева имеет слабое влияние. Однако при этом резко уменьшается литогенность желчи как за счет повышения концентрации желчных кислот, так и за счет снижения концентрации холестерина. В такой желчи растворимость холестерина, как и переход его кристаллов в жидкую фазу на границе раздела кристалл - желчь, растет.

Эти свойства кислоты хенодеоксихолевої положена в осно jy лечения больных жовчнокам"ян, болезни (хеноте-рапія). Целью длительной > энотерапии является растворения мелких холестериновых камней в желчном пузыре и желчных протоках. Положительный результат получают, назначая больным кислоту хенодеоксихолеву по 15 мг/кг ежедневно. Около 75 % конкрементов диаметром до 10 мм растворяются в течение 6-12 месяцев.

К синтетических холеретичних средств принадлежит оксафенамід, нікодин, некоторые производные барбитуровой кислоты и др. Оксафенамід значительно стимулирует секрецию желчи и имеет холеспазмолітичну действие. Его назначают внутрь по 0,25-0,5 г 3 раза в день перед едой в течение 15-20 дней.

В отличие от препаратов желчи и желчных кислот оксафенамід не повышает содержание хелатов, билирубина и холестерина в желчи, особенно на высоте холеретичного эффекта.

Из производных барбитуровой кислоты холеретическое активность имеет фенобарбитал. Он имеет разностороннее влияние на печень и на обмен билирубина: стимулирует секрецию желчи, синтез желчных кислот и их конъюгацию с аминокислотами, ускоряет восстановление ферментативной активности гепатоцитов, стимулирует образование билирубина, его конъюгацию с глюкуроновой кислотой и выведение с желчью.

Фенобарбитал применяется для профилактики желтухи, в случаях гемолитической болезни новорожденных, наследственной желтухи (синдром Кріглера - Наджара и синдром Жильбера), остаточных явлений перенесенного вирусного гепатита, некоторых форм внутрипеченочного холестаза и др.

Желчегонные средства растительного происхождения в большинстве случаев отнесены к холеретичних только благодаря стимулирующему влиянию на секрецию желчи. Теперь насчитывают более 100 растений, препараты которых могут применяться как желчегонные. Они влияют на синтез желчных кислот, внутрипеченочный обмен билирубина, экскрецию холестерина. Действующими веществами растительных желчегонных препаратов эфирные масла, фитостерины, флавоноиды, смолы и др. Из эфирных масел холеретическое действие имеют мятная, болгарская розовая и укропа душистого. Среди этих средств наибольшую ценность представляют препараты, полученные из бессмертника песчаного, шиповника, столбиков с рыльцами кукурузы, барбариса обыкновенного, ластов-эта золотистого и др. Они имеют незначительную токсичность.

Некоторые растительные желчегонные препараты кроме холеретическое обладают спазмолитическим, обезболивающим и секретинподібну действие. Основным показанием для их применения является дискинезия желчевыводящих путей, запор вследствие дефицита желчи, невровегетатив-нет расстройства функции печени и поджелудочной железы.

Цветки бессмертника песчаного, или кошачьих лапок (Flores Helichrysi arenarii s. Gnaphalium arenarium L.). Препараты этого растения стимулируют образование желчи, секреторную функцию желудка и поджелудочной железы, повышают тонус желчного пузыря, но не влияют на выход желчи в двенадцатиперстную кишку. Цветочные корзинки бессмертника песчаного применяют в виде отваров или настоев (6-12 г на 200 г) по полстакана 2-3 раза в день или в виде экстракта сухого - по 1 г 3 раза в день с теплой водой за полчаса до еды. Можно назначать внутрь препарат фламин, который содержит комплекс действующих веществ цветочных корзинок (по 1 таблетке 3 раза в день за ЗО мин до еды в течение 10 - 40 дней).

Столбики с рыльцами кукурузы (Styli cum stigmatis Zea maydis). Из столбиков с рыльцами кукурузы выделено: ситостерол, стигмастерол, жирное (до 2,5 %) и эфирное масло, сапонины, камедеподібну вещество, смолу, горькое гліко-зидоподібну соединение, кислоту аскорбиновую и филлохинон (вит. К,). Препараты из столбиков с рыльцами кукурузы в значительной степени увеличивают секрецию желчи и облегчают поступление ее в двенадцатиперстную кишку. В желчи уменьшается содержание органических веществ, снижается ЕЕ вязкость и относительная плотность. За счет филлохинон эти препараты ускоряют свертываемость крови.

Препараты из столбиков с рыльцами кукурузы особенно эффективны для лечения больных на хронический холецистит и холангит. При систематическом их приеме у больных постепенно уменьшается или исчезает чувство тяжести, боли в области печени и желчного пузыря, прекращается тошнота, рвота, метеоризм, уменьшаются размеры печени. Улучшение самочувствия имеет устойчивый характер.

Длительное, в течение 3 - 5 недель, применение препаратов из столбиков с рыльцами кукурузы при желчнокаменной болезни в некоторых случаях также заметно и устойчиво улучшает состояние больных.

Плоды шиповника. Шиповник (Rosa) - многолетнее растение из семейства розовых. В медицине применяют плоды, которые собирают в период их созревания вплоть до морозов.

Плоды шиповника имеют огромную ценность для медицины и пищевой промышленности. Они содержат витамины (аскорбиновую кислоту, рибофлавин, филлохинон, токоферол), каротин, в большом количестве сахара, лимонную кислоту, пектиновые и дубильные вещества, минеральные соли. По содержанию аскорбиновой кислоты шиповник не имеет себе равных среди растений. В плодах концентрация этого витамина" иногда доходит до 20 % и более, возрастая по мере созревания плодов.

Из сухих плодов шиповника готовят экстракты, сиропы, таблетки, драже. их широко

применяют как домашний лекарственное средство в виде отваров, настоев и чая. Препараты из плодов шиповника широко назначают при гипо - и авитаминозах. Как желчегонные и спазмолитические средства они активны при заболеваниях печени, желчных путей, желчного пузыря и пищеварительного канала. Эти препараты способствуют увеличению секреторной функции печени и желудка.

В Украине широкой популярностью пользуется препарат из шиповника - холосас. Это густая жидкость темно-бурого цвета, своеобразного запаха, сладкая на вкус. Холосас обладает желчегонным и холеспазмолітичну действие, эффективен при лечении больных на хронический гепатит, холецистит, холангит и др. Его применяют внутрь по 1 чайной ложке 3 раза в день.

Как желчегонные используют также желчегонный сбор, комбинированные препараты - холагол, холагогум, оліметин т.д.

В состав сбора желчегонного входят: цветки бессмертника песчаного - 4 ч.; листья вахты трехлистной - 3 ч., листья мяты перечной - 2 ч., плоды кориандра - 2 ч.

Холагол - комбинированный препарат, в состав которого входят: красящие вещества корня куркумы - 0,0225 г; емодину из крушины - 0,0009 г; магния салицилат - 0,18 г, эфирных масел - 5,535 г, спирта - 0,8 г; масло оливковое - 10 г. Назначают как желчегонное и спазмолитическое средство больным гепатохолецистит, холецистит и желчнокаменную болезни по 5 капель 3 раза в день за ЗО мин до еды; во время приступов желчной колики - 20 капель на прием.

Показания. Холеретическое средства применяют при различных заболеваниях печени, желчевыводящих путей (хронический гепатит, холангит, холецистит, цирроз печени и др.), главным образом для улучшения дренажа желчевыделительной системы. Благодаря созданию постоянного движения желчи ликвидируется ее застой в протоках, уменьшается абсорбция в кровь, ухудшаются условия для развития инфекции и образования камней, уменьшается интенсивность воспалительного процесса. Иногда холеретическое средства назначают в сочетании с магния сульфатом или минеральными водами (Боржоми, Ессентуки № 4 и 17, Новоіжевська, Донецка, Смирновская, Арзни и др.).

В процессе лечения у больных исчезает желтушность склер и кожи, нормализуются химический состав желчи, размеры и функция печени. Кроме того, исчезает боль, горечь во рту, метеоризм, чувство напряженности в правом подреберье. За длительного приема холеретичних средств у многих больных прекращаются приступы печеночной колики, а если и возникают, то гораздо реже и они менее интенсивные.

При инфекционных процессах в печени или желчных путей холеретики нужно сочетать с антисегіиками или антибактериальными средствами (антибиотиками, сульфаниламидами). Желчегонные препараты, содержащие желчные кислоты, применяют также в случаях длительного хирургического дренажа желчных путей, свищи желчного пузыря. При этом, с одной стороны, они способствуют нормализации пищеварения, а с другой - усиливают выделение желчи, предотвращают восходящей инфекции. Кроме того, препараты, содержащие желчь и желчные кислоты, могут быть средствами заместительной терапии в случаях эндогенной недостаточности желчных кислот (цирроз печени).

В случае закупорки общей печеночной протока конкрементами небольших размеров холеретическое средства нужно назначать с магния сульфатом и спазмолитическими веществами (атропина сульфатом, препаратами белладонны, платифиллина гид-ротартратом, нитроглицерином, метацином и др.). При этом выше места обтурации повышается давление, одновременно расслабляется мышца - стискач общего желчного протока (сфинктер Одди) и сама протока, что способствует продвижению конкрементов по ней и выхода их в кишку.

При заболеваниях печени и желчных путей желчегонные средства часто комбинируют с слабительными, чтобы ликвидировать запор и связанное с этим интенсивное обратное аб-сорбирования в кровь токсических веществ из кишечника.

Противопоказания. Холеретическое препараты противопоказаны больным гепатитом, острой и подострой дистрофии печени, при заболеваниях, которые сопровождаются обтураційною желтухой. Оксафенамід нельзя назначать больным желчнокаменной болезнью и холециститом, со стенокардией (усиливается холецистовінцевий болевой синдром). Кислота хеноде-оксихолева противопоказана в случаях наличия рентгенпозитивних камней в желчном пузыре, нефункціонуючого желчного пузыря, частой печеночной колики, хронического гепатита и цирроза печени, воспалительных заболеваний тонкой и толстой кишки и др.

Побочное действие во время лечения холеретиками случается редко. Препараты желчи и желчных кислот, как и оксафенамід, у отдельных больных вызывают понос. Побочные эффекты нікодину проявляются ощущением притока тепла или незначительного непродолжительного боли в подложечной области, преимущественно при застойных формах гепатита.

6.5.2. СРЕДСТВА, СНИМАЮЩИЕ СПАЗМ ЖЕЛЧНЫХ ПУТЕЙ И СПОСОБСТВУЮТ

ВЫХОДА ЖЕЛЧИ В КИШКИ.

Холекинетични средства (холецисгокінін, магния сульфат и др.) повышают двигательную активность желчного пузыря, одновременно уменьшая тонус мышцы - стискача общего желчного протока (сфинктера Одди), что способствует выходу желчи из желчного пузыря в кишки, а также печени, минуя желчный пузырь. Холекинетични средства часто применяются во время дуоденального зондирования.

Холецистокинин является одним из важных факторов гуморальной регуляции функции жовчовидільного аппарата печени. Образуется в слизистой оболочке желудка и тонкой кишки во время пищеварения. Потом гуморальным путем достигает печени, влияет на жовчовидільний аппарат, вызывая поступление желчи из желчного пузыря в кишку. После инъекции 0,5-3 ЕД холецистокинина внутривенно максимальное сокращение желчного пузыря наступает обычно через 3-5, реже 10-15 мин, т.е. значительно раньше, чем после введения других средств. Для быстрого и более точного определения функционального состояния желчного пузыря и желчных путей, их рельефа и т.п вводят холецистокинин с рент-генконтрастними веществами.

Преимущество холецистокинина перед сульфатом магния во время дуоденального зондирования заключается в скорости получения чистой, не смешанной с лекарственными веществами желчи, что значительно улучшает результаты химического, цитологического и бактериологического исследования.

Магния сульфат является одним из чаще всего применяемых холекінетичних средств. Кроме влияния на желчевыделительную систему он оказывает успокаивающее, противосудорожное, спазмолитическое и слабительное действие. Концентрированный раствор магния сульфата (50 мл 30-33 % теплого раствора), введенный в двенадцатиперстную кишку с помощью зонда, вызывает рефлекторный выброс желчи в кишку. Сначала через 10-15 мин интенсивно выделяется темная желчь (порция В), затем светлее (порция С). Темную желчь считают міхуровою, светлую - печеночной. При гипотонии желчного пузыря темная желчь выделяется несколько позже - через 25-40 мин.

Для слепого зондирования, или зондирование без зонда, больному рекомендуют утром натощак выпить 60 мл ЗО % раствора магния сульфата, лечь на правый бок, положив на область печени грелку на 2 часа.

Больным на хронический холецистит и холангит магния сульфат назначают внутрь - по 1 столовой ложке 25 % раствора 3 раза в день.

Холеспазмолітичні средства (атропин, скополамин, платифиллин, аминазин, папаверин, розанол и др.) не вызывают активного выхода желчи в кишки. Они лишь устраняют спазм желчевыводящих путей, поэтому широко применяются во время приступов желчной колики, которые бывают у больных желчнокаменной болезнью, гос-трий"холецистит, холангиогепатит, во время обострения хронического холецистита и т.д. При этом интенсивность боли значительно уменьшается или совсем исчезает.

Однако введение только одних холесназмолітичних средств часто недостаточно для устранения печеночной колики. В таких случаях комбинируют их с наркотическими анальгетиками - морфином, омнопоном, промедолом и т.д. С другой стороны, применение одних обезболивающих средств часто недостаточно, поскольку они, вызывая центральную обезболивающее действие, не ликвидируют причину боли - спазм желчных путей.

В случаях тяжелого приступа печеночной колики внутривенно вводят на изотоническом растворе глюкозы смесь - атропина сульфат, папаверина гидрохлорид, анальгин и один из невро-лептичних средств (аминазин, галоперидол или дроперидол) или протигістаміниих (дипразин, димедрол). Если через 10-15 мин после такой инъекции приступ колики не исчезнет, введение повторяют, добавив к этой смеси наркотический анальгетик и эуфиллин. Внутримышечно можно ввести магния сульфат, под язык - валидол или нитроглицерин.

В виде курсового лечения холеспазмолітичні средства в сочетании с другими препаратами широко используются в случаях гипертонической формы дискинезии желчных путей, желчнокаменной болезни, хронического холецистита и холан-гіогепатиту, когда периодически появляется боль. При таком лечении боль или прекращается, или возникает реже и менее интенсивным.

ЖЕЛЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА - лекарственные средства, активизирующие внешнесекреторную функцию печени и увеличивающие выделение желчи в двенадцатиперстную кишку.

Ж. с. условно делят на холеретические - усиливающие секрецию желчи гепатоцитами (Choleretica, Cholesecretica), и холекинетические - способствующие выделению желчи в кишечник (Cholagoga, Cholekinetiса); некоторые Ж. с. одновременно усиливают образование и выделение желчи.

Холеретические Ж. с. увеличивают количество желчи гл. обр. за счет повышения содержания в ней воды (гидрохолеретики) или благодаря повышению содержания плотного остатка (истинные холеретики). Истинные холеретики влияют преимущественно на секреторный механизм образования желчи. Они усиливают синтез солей желчных к-т (холатов) в печени.

В результате повышения содержания в желчи холатов возрастает ее холато-холестериновый коэффициент, что, по-видимому, предотвращает выпадение холестерина желчи в осадок и возможное образование камней. К холеретическим средствам относятся: желчные кислоты (см.); препараты, содержащие желчные кислоты,- дегидрохолевая кислота (см.), дехолин (см.), холензим (см.), аллохол (таблетки, содержащие сухую желчь животных, сухой экстракт чеснока, сухой экстракт крапивы и активированный уголь), холецин (таблетки, содержащие холеинат натрия и лецитин); синтетические Ж. с. - тритио-n-метоксифенилпропан (сульфарлем, анетол-тритион), никодин (см.), оксафенамид (см.), циквалон (см.), 1-метокси-4-нафтоилпропионовая к-та (иктерил), 1-фенилпропанол (феликур); растительные Ж. с., содержащие флавоны, витамины и эфирные масла, - берберин (см.), холосас (см.), холагол (содержит красящее вещество корня куркумы, эмодин из крушины, салицилат магния, эфирные масла, этиловый спирт, оливковое масло), препараты бессмертника песчаного (отвар, жидкий экстракт и сухой концентрат - фламин), володушки, пижмы, кукурузные рыльца.

Желчные к-ты как при энтеральном, так и при парентеральном введении оказывают выраженное, но непродолжительное (1 - 3 часа) желчегонное действие. Они усиливают выделение холестерина, холатов и бромсульфалеина с желчью. Холеретический эффект желчных к-т обусловлен усилением функциональной активности гепатоцитов и снижением реабсорбции составных компонентов желчи в желчевыводящих путях. Повышение экскреции холатов происходит, по-видимому, гл. обр. за счет энтерогепатического цикла, т. к. общее выделение желчных к-т меньше суммы введенной к-ты и спонтанно выделяемой. Дегидрохолевая к-та оказывает наиболее выраженное желчегонное действие, наименее токсична по сравнению с другими соединениями этой группы.

Синтетические Ж. с. значительно увеличивают желчную секрецию, превосходят по активности соли желчных к-т, малотоксичны; длительность их действия 2-6 час. Циквалон и иктерил оказывают также и холекинетическое действие. Сульфарлем, по-видимому, благодаря наличию в его молекуле серы увеличивает образование мочевины в печени и повышает содержание глутатиона в крови; никодин обладает бактерицидным свойством. Из указанных синтетических препаратов в СССР разрешены для применения никодин, оксафенамид, циквалон.

Холекинетические Ж. с. усиливают выделение желчи гл. обр. благодаря специфическому раздражению слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, в результате чего происходит выделение в кровь гормона холецистокинина (см.), который и вызывает сокращение желчного пузыря и расслабление сфинктера общего желчного протока (сфинктер Одди). Благодаря постоянному оттоку желчи устраняется ее застой в протоках, уменьшается всасывание в кровь и предотвращается развитие инфекции и образование камней, уменьшается интенсивность воспалительного процесса. К Ж. с. этой группы относятся сульфат магния (см. Магний), питуитрин (см.), полиатомные спирты - ксилит (см.), маннит (см.) и сорбит (см.), растительные масла, яичные желтки. Выделению желчи способствуют также спазмолитические средства (см.) и холинолитические средства (см.), устраняющие спазм сфинктеров желчных протоков.

Ж. с. назначают при различных заболеваниях печени, желчного пузыря и желчных путей (хрон, гепатиты, холецистит, холангит и др.) гл. обр. с целью улучшения пассажа желчевыделительной системы.

При инфекционных процессах в печени или желчных путях Ж. с. назначают в сочетании с антисептиками или химиотерапевтическими средствами (антибиотики, сульфаниламиды). Ж. с., содержащие к-ты, применяют также при длительном дренировании (см.) желчных путей или при наличии фистулы на желчном пузыре. Они способствуют нормализации пищеварения, усиливают желчеотделение, предупреждая развитие инфекции. Препараты, содержащие желчь и желчные к-ты, могут служить средством заместительной терапии при эндогенной недостаточности желчных к-т (циррозы печени).

При закупорке общего желчного протока небольшими конкрементами иногда используют холеретические средства (гл. обр. дехолин) в сочетании с сульфатом магния и спазмолитиками.

При заболеваниях печени и желчных путей Ж. с. нередко комбинируют со слабительными с целью устранения запоров и связанного с ними интенсивного обратного всасывания в кровь компонентов желчи и различных токсических веществ из кишечника. Некоторые холеретики, особенно дехолин и дегидрохолевая к-та, оказывают выраженное мочегонное действие. Их целесообразно назначать при циррозе печени и других заболеваниях, сопровождающихся асцитом.

Холекинетики применяют гл. обр. при дуоденальном зондировании (см.). Для устранения спазмов (приступы желчной колики) или при лечении заболеваний печени и желчных путей, сопровождающихся болями, назначают спазмолитики и холинолитики.

Применение холеретических средств противопоказано при острых воспалительных и резко выраженных дистрофических процессах в печени, а также при заболеваниях печени, сопровождающихся холемическим синдромом, т. к. они создают дополнительную нагрузку на клетки печени и могут усилить желтуху. Однако при длительной механической желтухе назначение малых доз аллохола или холензима целесообразно, т. к. они обеспечивают всасывание жирорастворимых витаминов (особенно А и К) в кишечнике.

Клинико-фармакол. характеристика основных Ж. с., применяемых в мед. практике, дана в таблице.

Таблица. Клинико-фармакологическая характеристика основных желчегонных средств

Библиография: Машковский М. Д. Лекарственные средства, ч. 1, с. 455, М., 1977; Скакун Н. П. и Губергриц А. Я. Фармакотерапия заболеваний печени и желчных путей, с. 107, Киев, 1971.

А. С. Саратиков.