الستاتينات هي مثبطات هيكلية لإنزيم اختزال HMG-CoA ، الذي ينظم عملية التخليق الحيوي للكوليسترول في خلايا الكبد.

تم تصنيع أول ستاتين (كومباكتين) في عام 1976 ، ولكن لم يتم استخدامه إكلينيكيًا ، على الرغم من أنه أظهر كفاءته العالية في مزارع الخلايا وفي الجسم الحي. في عام 1980 ، تم عزل مثبط قوي لانزيم اختزال هيدروكسي ميثيل جلوتاريل لوفاستاتين (HMG-CoA reductase) من الكائنات الحية الدقيقة الفطرية Aspergillus terreus ، والتي وجدت استخدامًا سريريًا في عام 1987.

بالإضافة إلى تأثير خفض الدهون ، فإن الستاتينات لها تأثير متعدد الاتجاهات ، مما يحسن وظيفة البطانة ، ويقلل من مستوى البروتين التفاعلي C ، وهو علامة على الاستجابة الالتهابية في جدار الأوعية الدموية ، ويمنع تراكم الصفائح الدموية ، ويضعف انتشار خلايا العضلات الملساء لجدار الأوعية الدموية.

يقلل الستاتين بشكل كبير (حتى 65٪) من مستوى كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-C) ، كما أن كل مضاعفة لجرعة الدواء تقلل بشكل إضافي من مستوى LDL-C بنسبة 6٪. ينخفض ​​مستوى الدهون الثلاثية (TG) الستاتينات بنسبة 10-15٪ ، ويزداد محتوى الكوليسترول الدهني عالي الكثافة (كوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة) بنسبة 8-10٪.

لوفاستاتينله تأثير ضعيف على الدهون ، لذلك فقد انتهى استخدامه عمليًا.

برافاستاتينينبغي أن تؤخذ على معدة فارغة. يوصف الدواء كعلاج وقائي ثانوي للمرضى بعد احتشاء عضلة القلب بمستوى أولي طبيعي من الكوليسترول. لقد ثبت أن تناول برافاستاتين بانتظام بجرعة يومية 40 ملغ لمدة 5 سنوات يقلل بشكل عام (20٪) ، وفيات القلب والأوعية الدموية (20-30٪) ، وعدد مرات دخول المستشفى ، وتطور مرض السكري (30٪) ، يبطئ من تطور تصلب الشرايين في الأوعية الدموية السباتية والشريان التاجي ، ويقلل من مخاطر السكتة الدماغية غير المميتة والمميتة (22٪).

سيمفاستاتينهو الدواء الأكثر دراسة حاليًا من فئة الستاتين ، مما يقلل بشكل عام (30 ٪) وفيات القلب والأوعية الدموية (42 ٪) في المرضى الذين يعانون من ارتفاع مستويات الكوليسترول في الدم والذين خضعوا لاحتشاء عضلة القلب وتلقوا سومفاستاتين بجرعات يومية من 20-40 مجم لمدة 5 سنوات.

يوصف Simvastatin بجرعة أولية 20 مجم / يوم ، تليها زيادة الجرعة إلى 40 مجم / يوم. يوصف Simvastatin بجرعة 80 ملغ / يوم للمرضى الذين يعانون من HCH الشديدة مع الاحتياطات بسبب ارتفاع مخاطر الإصابة بالاعتلال العضلي.

فلوفاستاتين دواء اصطناعي له تأثير واضح في خفض الكوليسترول ، وهو أقل فعالية إلى حد ما من تأثير الستاتينات الأخرى.

ميزات فلوفاستاتين:

• الامتصاص البيولوجي للدواء لا يعتمد على تناول الطعام ؛
• لديه أقل خطر من الأحداث الضائرة للعضلات (5.1 ٪) بجرعة 80 ملغ / يوم ؛
• لديه خطر ضئيل من التفاعلات الدوائية مع الفايبرات.

أتورفاستاتينمشتق من المستقلبات الفطرية. الدواء له تأثير أكثر وضوحا على مستوى الدهون في البلازما ، مقارنة مع العقاقير المخفضة للكوليسترول الأخرى. العلاج الدوائي مع أتورفاستاتين بجرعة 80 ملغ / يوم لمدة 1.5 سنة يتفوق على رأب الأوعية التاجية في نتائجه النهائية.

في معظم الحالات ، يوصف أتورفاستاتين بجرعة 10 ملغ / يوم ، مع وجود مخاطر عالية للإصابة بتصلب الشرايين ، تزداد الجرعة إلى 20-80 ملغ / يوم ، في حين يجب مراقبة المرضى الذين يتلقون جرعة 80 ملغ / يوم عن طريق متخصصون مرة كل 3 أشهر لتحديد التفاعلات العكسية المحتملة.

أقوى ستاتين يمكنه خفض LDL-C بنسبة 63٪ هو رسيوفاستاتين، وهو موصى به للمرضى الذين يعانون من فرط كوليسترول الدم الأولي (النوع IIa) أو المختلط (النوع IIb) ، وكذلك المرضى الذين يعانون من فرط كوليسترول الدم العائلي متماثل الزيجوت (الجرعة الموصى بها 5-40 مجم ؛ جرعة البدء - 5-10 مجم).

دواعي الإستعمال:

• أنواع فرط كوليسترول الدم IIa و IIb في غياب تأثير العلاج الغذائي ؛
• الجمع بين فرط كوليسترول الدم مع ارتفاع شحوم الدم (فرط شحميات الدم من النوع IIb) ؛
• تصلب الشرايين.

الموانع:

• فرط الحساسية.
• اختلال وظائف الكلى؛
• فشل كبدي حاد
• زيادة مستمرة في مستوى الترانساميناسات في بلازما الدم ؛
• الحمل والرضاعة الطبيعية.
• مرحلة الطفولة.

الآثار الجانبية للعقاقير المخفضة للكوليسترول:

• ضعف الكبد.
• زيادة مستويات الترانساميناسات ؛
• عسر الهضم والغثيان والقيء والحموضة وجفاف الفم واضطرابات التذوق.
• فقدان الشهية والإمساك والإسهال والتهاب الكبد.
• الصداع وآلام العضلات ، اعتلال عضلي ، انحلال الربيدات.
• الضعف العام وآلام الصدر وآلام المفاصل.
• الأرق وتنمل والدوخة.
• الاضطرابات العقلية والتشنجات.
• ضمور العصب البصري ، إعتام عدسة العين.
• ردود الفعل التحسسية.

تفاعل الدواء:

• تعزز الأحماض الصفراوية تأثير الستاتينات.
• يزيد السيكلوسبورين من مستوى نواتج الأيض النشطة للوفاستاتين.
• مضادات التخثر غير المباشرة (الكومارين) تزيد من خطر النزيف ؛
• يزداد خطر الإصابة بالاعتلال العضلي وانحلال الربيدات عن طريق الفايبريت والنيوسين والإيتراكونازول والإريثروميسين والسيكلوسبورين.

الانتباه! المعلومات التي يوفرها الموقع موقع الكترونيذات طبيعة مرجعية. إدارة الموقع غير مسئولة عن العواقب السلبية المحتملة في حالة تناول أي أدوية أو إجراءات بدون وصفة طبية!

علاج فرط بروتينات الدم

العلاج الطبي الخافض للدهون

هناك أربع مجموعات رئيسية من الأدوية الخافضة للدهون: مثبطات اختزال GMC-CoA (الستاتين) ، وحواجز حمض الصفراء ، وحمض النيكوتين والفايبرات. يحتوي Probucol أيضًا على تأثير معين ، حيث لم يتم تحديد مكانه في نطاق الأدوية الخافضة للدهون بشكل جيد.

تحتوي مواد عزل حامض الصفراء والستاتينات بشكل أساسي على تأثير خفض الكوليسترول ، وتقلل الفايبرات في الغالب من ارتفاع شحوم الدم ، ويقلل حمض النيكوتين كلاً من الكوليسترول والدهون الثلاثية (الجدول 8).

الجدول 8. تأثير الأدوية الخافضة للدهون على مستويات الدهون

"العقل" - يقلل ؛ "الأشعة فوق البنفسجية" - يزيد

الهدف الرئيسي من العلاج هو خفض مستوى LDL-C من أجل تقليل مخاطر الإصابة بأمراض الشريان التاجي (الوقاية الأولية) أو مضاعفاته (الوقاية الثانوية). في الوقت نفسه ، من المرغوب أيضًا تطبيع مستويات TG ، نظرًا لأن فرط ثلاثي جليسريد الدم هو أحد عوامل الخطر لمرض الشريان التاجي (على الرغم من أنه أقل أهمية من فرط كوليسترول الدم). في هذا الصدد ، فإن أحد العوامل المهمة في اختيار الأدوية الخافضة للدهون هو تأثيرها على مستويات TG. يعتبر طبيعيا<200 мг/дл, или 2,3 ммоль/л), умеренно повышенный (от 200 мг/дл до 400 мг/дл, или 4,5 ммоль/л), высокий (от 400 мг/дл до 1000 мг/дл, или 11,3 ммоль/л) и очень высокий (>1000 مجم / ديسيلتر). يتم عرض مؤشرات لتعيين فئات مختلفة من الأدوية الخافضة للدهون ، اعتمادًا على نوع HLP ، في الجدول. 9.

لا يتم وصف عوازل حمض الصفراء ، التي لا تقلل من مستوى TG فحسب ، بل يمكنها أيضًا زيادتها بشكل كبير ، عندما يتم تجاوز الحد الأعلى من TG الطبيعي (200 مجم / ديسيلتر). تعمل الستاتينات على خفض مستويات TG إلى درجة معتدلة (بنسبة 8-10٪) ، وبالتالي لا يتم وصفها بشكل شائع للمرضى الذين يعانون من ارتفاع شحوم الدم الشديد (> 400 مجم / ديسيلتر). حمض النيكوتينيك يخفض مستويات الكوليسترول ومستويات TG. تتمتع الفايبريت بالقدرة الأكثر وضوحًا على تصحيح فرط ثلاثي جليسريد الدم ، لكن تأثيرها الخافض للكوليسترول أقل من تأثير الفئات الأخرى من الأدوية الخافضة للدهون.

الجدول 9. مؤشرات للأدوية الخافضة للدهون

وبالتالي ، فإن عزل حمض الصفراء يتميز بأضيق المؤشرات للوصف ، والتي يوصى بها حصريًا للمرضى الذين يعانون من النوع IIa HLP ، والتي تحدث في ما لا يزيد عن 10 ٪ من جميع المرضى الذين يعانون من HLP. يشار إلى الستاتينات للمرضى الذين يعانون من كلا النوعين IIa و IIb HLP ، والتي تمثل ما لا يقل عن نصف جميع المرضى الذين يعانون من HLP. يمكن إعطاء حمض النيكوتينيك إلى brl مع أي نوع من HLP. تهدف الألياف بشكل أساسي إلى تصحيح النوع IIa HLP وخلل البروتين الشحمي النادر للغاية (النوع III HLP). يعتبر تعيين العلاج الطبي الموجه للشحوم لعلاج فرط شحوم الدم المعزول بشكل متكرر (النوع الرابع HLP) وفقًا للإعدادات الحديثة هو الاستثناء وليس القاعدة ، ويوصى به فقط للمرضى الذين يعانون من مستويات عالية جدًا من TG (> 1000 مجم / ديسيلتر) من أجل تقليل مخاطر الإصابة بالتهاب البنكرياس الحاد وليس القولون العصبي.

مثبطات اختزال HMG-CoA (الستاتين)

الستاتينات هي مجموعة جديدة وأكثر فاعلية من الأدوية الخافضة للكوليسترول التي غيرت جذريًا نهج الوقاية من مرض الشريان التاجي ومضاعفاته ، ودفعت إلى الخلفية الأدوية التقليدية الخافضة للدهون - حمض النيكوتين ، والفايبرات وراتنجات تبادل الأنيون. تم عزل المانع الأول لانزيم اختزال HMG-CoA ، كومباكتين ، في عام 1976 من قبل مجموعة من الباحثين اليابانيين بقيادة A. Endo من نفايات العفن الفطري Penicillium citrinum. لم يتم استخدام كومباكتين في العيادة ، ولكن أثبتت دراسات زراعة الخلايا والدراسات في الجسم الحي كفاءتها العالية وعملت كحافز للبحث عن الستاتينات الأخرى. في عام 1980 ، تم عزل مثبط قوي لـ HMG-CoA reductase lovastatin من الكائنات الحية الدقيقة الفطرية في التربة Aspergillus terreus ، والذي تم إدخاله إلى العيادة في عام 1987. التقييم الشامل للوفاستاتين في العديد من الدراسات العلمية والخبرة السريرية الغنية يسمح لنا باعتباره مرجعًا عقار الستاتين الجماعي.

لوفاستاتين هو مركب لاكتون ثلاثي الحلقات محب للدهون يكتسب نشاطًا بيولوجيًا نتيجة للتحلل المائي الجزئي في الكبد. تعتبر الخصائص المحبة للدهون للوفاستاتين مهمة وتوفر تأثيرًا انتقائيًا على تخليق الكوليسترول في هذا العضو. يتم الحصول على أقصى تركيز في الدم بعد 2-4 ساعات من تناول لوفاستاتين ، ويبلغ نصف عمر التخلص منه حوالي 3 ساعات ، ويخرج الدواء من الجسم بشكل رئيسي مع الصفراء.

يرجع تأثير لوفاستاتين الخافض للدهون إلى تثبيط نشاط الإنزيم الرئيسي في تخليق الكوليسترول - اختزال HMG-CoA. من بين جميع الأدوية المتاحة لخفض الدهون ، تمتلك الستاتين فقط آلية عمل مماثلة ، مما يفسر فعاليتها الأعلى بشكل ملحوظ مقارنة بالأدوية الأخرى. نتيجة لاستنفاد الكوليسترول في الكبد ، يزداد نشاط مستقبلات B / E لخلايا الكبد ، والتي تقوم بالتقاط LDL المنتشر من الدم ، وكذلك (بدرجة أقل) - VLDL و LDL. هذا يؤدي إلى انخفاض كبير في تركيز LDL والكوليسترول في الدم ، وكذلك انخفاض معتدل في محتوى VLDL و TG. أثناء العلاج باستخدام لوفاستاتين 20 ملغ في اليوم ، ينخفض ​​تركيز الكوليسترول الكلي بمعدل 20٪ ، وكوليسترول LDL - بنسبة 25٪ ، والدهون الثلاثية - بنسبة 8-10٪. يرتفع مستوى الكوليسترول الحميد بنسبة 7٪ (الشكل 4).

لا يقتصر التأثير الديناميكي الدوائي للوفاستاتين على تأثيره على معلمات ملف تعريف الدهون. يتسبب في تنشيط نظام تحلل الفبرين في الدم ، مما يثبط نشاط أحد مثبطات البلازمينوجين. في التجارب على الحيوانات وفي التجارب التي أجريت على زراعة الخلايا الأبهري البشرية ، تبين أن لوفاستاتين يمنع تكاثر الخلايا الداخلية استجابةً لتلف البطانة بواسطة عوامل مختلفة.

أرز. 4. تأثير لوفاستاتين 20 ملغ يوميا على ملف الدهون

يوصف اللوباستاتين مرة واحدة في اليوم ، أثناء العشاء ، مما يضمن تثبيط تكوين الكوليسترول في الليل ، عندما تكون هذه العملية أكثر نشاطًا. عادة ، يتم إعطاء لوفاستاتين في البداية بجرعة 20 ملغ. بعد ذلك ، يمكن تقليل الجرعة اليومية من الدواء إلى 10 مجم أو زيادتها تدريجياً إلى 80 مجم في اليوم. إن اعتماد تأثير لوفاستاتين (بالإضافة إلى العقاقير المخفضة للكوليسترول الأخرى) على الجرعة يوصف من خلال منحنى لوغاريتمي ، وبالتالي فإن الزيادة الحادة في الجرعة تكون مصحوبة بزيادة صغيرة نسبيًا في التأثير. لذلك ، فإن استخدام جرعات عالية عادة ما يكون غير مبرر. يتطور تأثير لوفاستاتين الخافض للدهون خلال الأسبوع الأول من العلاج ، ويصل إلى الحد الأقصى بعد 3-4 أسابيع. ومن ثم يبقى دون تغيير.

تم إثبات الخواص المضادة للفيروسات للوفاستاتين بشكل مقنع في كل من النماذج التجريبية لتصلب الشرايين والبشر. تمت دراسة تأثير العلاج طويل الأمد باستخدام لوفاستاتين على تغيرات تصلب الشرايين في الشرايين التاجية لدى مرضى الشريان التاجي بشكل خاص في دراسات MARS و CCAIT و FATS و UCSF-SCOP. بمساعدة دراسات تصوير الأوعية التاجية المتكررة ، تبين أن لوفاستاتين ، سواء في العلاج الأحادي أو بالاشتراك مع الأدوية الأخرى الخافضة للدهون ، يبطئ بشكل كبير من تطور تصلب الشرايين التاجية ويؤدي إلى ارتداده لدى بعض المرضى. هناك سبب للاعتقاد بأن لوفاستاتين لديه أيضًا القدرة على تقوية الطبقة الرقيقة من لويحات تصلب الشرايين "الضعيفة" ، وبالتالي تقليل احتمالية تمزقها وخطر الإصابة باحتشاء عضلة القلب والذبحة الصدرية غير المستقرة.

تم تقييم تحمّل لوفاستاتين بعناية في دراسة مكرسة خصيصًا لهذه المشكلة: التقييم السريري الشامل للوفاستاتين (EXCEL) ، التي نُشرت نتائجه في عام 1991. وشملت أكثر من 8000 مريض يعانون من فرط كوليسترول الدم الحاد المعتدل الذين تلقوا لوفاستاتين في مختلف جرعات لمدة سنتين. وجدت دراسة EXCEL أن لوفاستاتين كان مشابهًا من حيث التكرار والأعراض الجانبية للعلاج الوهمي. عانت نسبة صغيرة من المرضى من اضطرابات في الجهاز الهضمي. تم تسجيل زيادة في نشاط الترانساميناز ثلاث مرات أو أكثر من الحد الأعلى للقاعدة ، مما يشير إلى وجود تأثير كبد محتمل للدواء ، في حوالي 2 ٪ من المرضى الذين عولجوا بجرعات قصوى ، وأقل من 1 ٪ من المرضى في الجرعات المعتادة. تم الكشف عن التأثير السام للدواء على الأنسجة العضلية ، والذي يتجلى في الألم في مجموعات العضلات المختلفة وزيادة مستوى فوسفوكيناز الكرياتين ، في أقل من 0.2٪ من المرضى.

إلى جانب لوفاستاتين (روفاكور ، ميفاكور ، ميدوستاتين) ، يتم تمثيل مجموعة مثبطات اختزال TMG-CoA أيضًا بأدوية أخرى (الجدول 10).

الجدول 10. أسماء وجرعات الستاتينات

دولي اسم	براءة اختراع اسم	محتويات التيار المكونات في جهاز لوحي	متميز جرعة (ملغ يوميا)
لوفاستاتين	ميفاكور ، روفاكور ، ميدوستاتين	10 ، 20 ، 40 مجم	10-40 مجم
سيمفاستاتين	زكور ، سيمفور	5 ، 10 ، 20 ، 40 مجم	5-40 مجم
برافاستاتين	ليبوستات	10 و 20 مجم	10-20 مجم
فلوفاستاتين	ليسكول	20 و 40 مجم	20-40 مجم
سيريفاستاتين	ليبوباي	100 ، 200 ، 300 ميكروغرام	100-300 ميكروغرام
أتورفاستاتين	ليبريمار	10 ، 20 ، 40 مجم	10-40 مجم

Simvastatin هو نظير شبه اصطناعي للوفاستاتين ، يتم الحصول عليه عن طريق تعديل إحدى المجموعات الكيميائية النشطة لجزيئه. مثل لوفاستاتين ، سيمفاستاتين هو دواء أولي لاكتون محب للدهون يتم استقلابه إلى الدواء الفعال عن طريق الكبد. تمت دراسة فعالية سيمفاستاتين في الوقاية الثانوية من أمراض القلب التاجية في الدراسة الاسكندنافية المعروفة (4S) ، والتي شملت 4444 مريضًا. تلقى نصفهم سيمفاستاتين لمدة 5.5 سنوات ، والنصف الآخر حصل على دواء وهمي. كانت النتيجة الرئيسية للدراسة انخفاض بنسبة 42٪ في معدل وفيات الشريان التاجي وانخفاض بنسبة 30٪ في إجمالي الوفيات.

يتشابه برافاستاتين كثيرًا في التركيب الكيميائي مع لوفاستاتين وسيمفاستاتين ، ومع ذلك ، فهو ليس دواءً أوليًا ، ولكنه دواء دوائي فعال. بالإضافة إلى ذلك ، فإن برافاستاتين مركب محب للماء وبالتالي يجب تناوله على معدة فارغة. تم إثبات فعالية برافاستاتين في الوقاية الأولية من مرض الشريان التاجي من خلال نتائج الدراسة الغربية الاسكتلندية (WOSCOPS) ، والتي شملت 6595 شخصًا تتراوح أعمارهم بين 45-64 عامًا يعانون من فرط كوليسترول الدم. أدى العلاج باستخدام برافاستاتين 40 مجم يوميًا لمدة 5 سنوات إلى انخفاض بنسبة 20٪ في مستويات الكوليسترول ، وانخفاض بنسبة 26٪ في LDL-C ، وانخفاض بنسبة 31٪ في الخطر النسبي للإصابة بمرض الشريان التاجي مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي.

فلوفاستاتين ، على عكس الأدوية المذكورة أعلاه ، ليس مشتقًا من المستقلبات الفطرية. يتم الحصول عليها صناعيا. أساس جزيء فلوفاستاتين هو حلقة الإندول. التوافر البيولوجي للفلوفاستاتين مستقل عن تناول الطعام. فلوفاستاتين له تأثير واضح في خفض الكوليسترول ، ومع ذلك ، فهو أدنى إلى حد ما من تأثير الستاتينات الأخرى.

تمت دراسة عقار سيريفاستاتين الاصطناعي قليلاً ولم يستخدم على نطاق واسع سريريًا.

يتم الحصول على أتورفاستاتين مثبط اختزال HMG-CoA الجديد ، مثل الأدوية الأكثر شهرة لهذه السلسلة لوفاستاتين ، سيمفاستاتين وبرافاستاتين ، من المستقلبات الفطرية. له تأثير أكثر وضوحا على مستويات الدهون في البلازما من العقاقير المخفضة للكوليسترول الأخرى.

وهكذا ، يتم تمثيل مجموعة الستاتينات بعدد من الأدوية التي يتم الحصول عليها من نفايات النباتات الفطرية والصناعية. بعض الأدوية في هذه المجموعة هي عقاقير أولية ، بينما البعض الآخر عبارة عن مركبات دوائية نشطة. على الرغم من بعض الاختلافات ، فإن التأثير الخافض للدهون لجميع الستاتينات عند الجرعات الموصى بها هو نفسه تقريبًا. تم إثبات التأثير المضاد للهرمون للستاتينات في دراسات تصوير الأوعية التاجية التي يتم التحكم فيها. تم إثبات قدرة الستاتينات على منع تطور مرض الشريان التاجي ، وتقليل مخاطر مضاعفاته وزيادة بقاء المرضى على قيد الحياة بشكل مقنع في الدراسات التي أجريت على مستوى علمي عالٍ. والأكثر قيمة هي الأدوية التي تأكدت فعاليتها وسلامتها من خلال سنوات عديدة من الممارسة السريرية.

محاصرات حمض الصفراء

تم استخدام عوازل حمض الصفراء (أو المواد الماصة) كوليسترامين وكوليستيبول لعلاج HLP لأكثر من 30 عامًا وهي راتنجات تبادل الأنيون (بوليمرات) غير قابلة للذوبان في الماء ولا تمتص في الأمعاء. الآلية الرئيسية لعمل الأحماض الدهنية الحرة هي ارتباط الكوليسترول والأحماض الصفراوية ، والتي يتم تصنيعها من الكوليسترول في الكبد. يتم امتصاص حوالي 97٪ من الأحماض الصفراوية من تجويف الأمعاء وتدخل الكبد من خلال نظام الوريد البابي ، ثم تفرز مرة أخرى في الصفراء. هذه العملية تسمى الدورة الدموية المعوية الكبدية. FFA "يكسر" الدورة الدموية المعوية الكبدية ، مما يؤدي إلى تكوين إضافي للأحماض الصفراوية واستنزاف الكبد للكوليسترول. والنتيجة هي زيادة تعويضية في نشاط مستقبلات V / E التي تلتقط LDL ، وانخفاض مستوى الكوليسترول في الدم. مع العلاج FFA ، ينخفض ​​مستوى الكوليسترول الكلي بنسبة 10-15٪ ، والكوليسترول الضار بنسبة 15-20٪. في الوقت نفسه ، هناك زيادة طفيفة (3-5٪) في مستوى كوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة. محتوى TG إما لا يتغير أو يزيد ، وهو ما يفسره زيادة تعويضية في تخليق VLDL. هذا يستدعي الحذر الشديد عند وصف الكوليسترامين والكوليستيبول للمرضى الذين يعانون من ارتفاع شحوم الدم المصاحب. المرشحون المثاليون لعلاج FFA هم مرضى فرط كوليسترول الدم "النقي" ، أي النوع IIa HLP ، والذي يحدث بشكل غير متكرر (في حوالي 10٪ من مرضى HLP). ارتفاع شحوم الدم المعتدل (TG> 200 مجم / ديسيلتر) نسبي ، والشديد (TG> 400 مجم / ديسيلتر) هو موانع مطلقة لاستخدامها.

الأحماض الدهنية الحرة لا يتم امتصاصها في الأمعاء وبالتالي لا تسبب تأثيرات سمية جهازية. هذا يسمح لها أن توصف للمرضى الصغار والأطفال والنساء الحوامل. بسبب امتصاص الأحماض الصفراوية والإنزيمات الهاضمة ، يمكن أن تسبب الأحماض الدهنية الحرة آثارًا جانبية مثل الإمساك وانتفاخ البطن والثقل في المنطقة الشرسوفية. إن عدم الراحة في الجهاز الهضمي هو العامل الرئيسي الذي يحد من تناول الأحماض الدهنية الكاملة بجرعات عالية.

يتوفر الكوليسترامين والكوليستيبول على شكل حبيبات معبأة في أكياس من 4 و 5 جم ، على التوالي. إن فعالية وتحمل الأدوية في هذه الجرعات (ومضاعفاتها) هي نفسها. تذوب محتويات الكيس في كوب من الماء أو عصير الفاكهة وتؤخذ مع الوجبات. الجرعة الأولية من الكوليسترامين هي 4 جم والكوليستيبول 5 جم تؤخذ مرتين يوميًا. مع عدم كفاية الفعالية ، تزداد جرعة الأدوية ، مما يزيد من تكرار الإعطاء حتى ثلاث مرات في اليوم. كقاعدة عامة ، لا تتجاوز جرعة الكوليسترامين 24 جم (كوليستيبول - 30 جم) يوميًا بسبب حدوث آثار جانبية معدية معوية.

تقلل الأحماض الدهنية الأحيائية من امتصاص الديجوكسين ، ومضادات التخثر غير المباشرة ، ومدرات البول الثيازيدية ، وحاصرات بيتا ، والعديد من الأدوية الأخرى ، ولا سيما مثبطات إنزيم HMC-CoA المختزل (لوفاستاتين ، سيمفاستاتين ، وغيرها). لذلك ، توصف هذه الأدوية قبل ساعة واحدة من تناولها أو بعد 4 ساعات من تناول FFA. عند علاج FFA ، ينخفض ​​امتصاص الفيتامينات القابلة للذوبان في الدهون: A ، D ، E ، K ، ولكن لا تنشأ الحاجة إلى تناولها الإضافي عادةً.

تم إثبات المشكلات المرتبطة بضعف التحمل للأحماض الدهنية الخالية من الدهون ليس فقط في الممارسة السريرية ، ولكن أيضًا في نتائج الدراسات واسعة النطاق ، متعددة المراكز ، طويلة الأجل ، التي يتم التحكم فيها باستخدام الدواء الوهمي. كان أهمها دراسة عيادات الدهون الأولية للوقاية من IHD (LRC) ، والتي بدأت في منتصف السبعينيات وانتهت في منتصف الثمانينيات. وشملت 3806 رجلاً تتراوح أعمارهم بين 35-59 سنة يعانون من فرط كوليسترول الدم (CS> 265 مجم / ديسيلتر). على خلفية نظام غذائي خفيف نسبيًا لخفض الدهون (لا يزيد تناول الكوليسترول عن 400 مجم في اليوم ، ونسبة الدهون المتعددة غير المشبعة إلى الدهون المشبعة 0.8) ، تلقى المرضى الكوليسترامين (المجموعة الرئيسية) أو الدواء الوهمي (المجموعة الضابطة) مقابل 7.5 سنوات. تم التخطيط لوصف الكوليسترامين بمعدل 24 جرام في اليوم ، والذي كان من المفترض أن يخفض مستوى الكوليسترول الكلي بنحو 28٪. ومع ذلك ، نظرًا لارتفاع وتيرة الآثار الجانبية ، بلغ متوسط ​​الجرعة الفعلية من الكوليسترامين 14 جرامًا فقط في اليوم.

في المجموعة الضابطة ، انخفض مستوى الكوليسترول الكلي بمعدل 5٪ ، وكوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة - بنسبة 8٪ ، وفي المجموعة الرئيسية - بنسبة 13٪ و 20٪ على التوالي. وهكذا ، أدى العلاج بالكوليسترامين أثناء اتباع نظام غذائي لخفض الدهون إلى انخفاض إضافي في الكوليسترول الكلي بنسبة 8٪ فقط ، وكوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة بنسبة 12٪. ومع ذلك ، في المجموعة الرئيسية من المرضى ، لوحظ انخفاض معتد به إحصائيًا في حدوث احتشاء عضلة القلب والوفيات من مرض الشريان التاجي بنسبة 19 ٪. ومع ذلك ، في المجموعة الفرعية من المرضى (32٪) ، الذين كان التأثير الخافض للدهون للكوليسترامين بحد أقصى وتم التعبير عنه في انخفاض LDL-C بأكثر من 25٪ ، والوفيات من مرض الشريان التاجي وحالات عدم انخفض احتشاء عضلة القلب المميت بشكل ملحوظ - بنسبة 64٪.

كانت LRC - CPPT هي الدراسة الكلاسيكية التي دعمت لأول مرة فرضية الدهون في تصلب الشرايين. لقد سمح لنا ذلك بالتوصل إلى عدد من الاستنتاجات المهمة ، على وجه الخصوص ، أن انخفاض مستويات الكوليسترول بنسبة 1٪ يعني انخفاضًا في مخاطر الكوارث التاجية بنسبة 2-3٪. وأظهرت أيضًا أنه لا يمكن تحقيق انخفاض حقيقي في مخاطر الشريان التاجي إلا من خلال انخفاض كبير جدًا في مستوى الكوليسترول الكلي وكوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة. كانت إحدى نتائج الدراسة هي الاستنتاج القائل بأن FFA يمكن أن يحل مشكلة الوقاية من مرض الشريان التاجي فقط في جزء صغير من المرضى. نظرًا لضعف التحمل ، نادرًا ما يتم وصف أدوية هذه السلسلة حاليًا ، وعادةً لا يتم وصفها في العلاج الأحادي ، ولكن بالاشتراك مع الأدوية الأخرى الخافضة للدهون ، على وجه الخصوص ، مع الستاتين وحمض النيكوتين.

حمض النيكوتينيك (نسبة غير معلومة)

مثل حامض الصفراء ، NK هو دواء تقليدي لخفض الدهون وقد استخدم منذ حوالي 35 عامًا. هم متحدون من خلال ارتفاع وتيرة الآثار الجانبية. ينتمي NK إلى فيتامينات المجموعة B. ويتجلى تأثير خفض الدهون لـ NK في الجرعات التي تتجاوز بشكل كبير الحاجة إليه كفيتامين. بالقرب من نورث كارولاينا ، ليس للنيكوتيناميد تأثير نقص شحميات الدم. تتمثل آلية عمل NK في تثبيط تخليق VLDL في الكبد ، وكذلك تقليل إطلاق الأحماض الدهنية المجانية من الخلايا الدهنية ، والتي يتم تصنيع VLDL منها. نتيجة لذلك ، هناك انخفاض ثانوي في تكوين LDL. التأثير الأكثر وضوحًا لـ NC على محتوى TG ، والذي ينخفض ​​بنسبة 20-50 ٪. إن الانخفاض في مستويات الكوليسترول ليس كبيرًا (10-25٪).

الميزة الأساسية لـ NC هي قدرتها على زيادة مستوى الكوليسترول HDL بنسبة 15-30٪ ، وهو ما يرتبط بانخفاض في هدم HDL والبروتين الرئيسي الذي يعد جزءًا منها - apo A-I. يسمح التأثير الإيجابي لـ NK على المؤشرات الرئيسية للطيف الدهني باستخدامه في أنواع HLP IIa و IIc و IV.

يتراوح النطاق العلاجي المعتاد لجرعات NK من 1.5 إلى 3 جم ، وأحيانًا يتم استخدام جرعات أعلى (تصل إلى 6 جم يوميًا). ومع ذلك ، فإن تعيين NC في الجرعات العلاجية يعوقه تأثير توسع الأوعية ، والذي يتجلى في احمرار الوجه ، والصداع ، والحكة ، وعدم انتظام دقات القلب. بمرور الوقت ، مع الاستخدام المنتظم ، يتم تقليل تأثير توسع الأوعية لـ NK (وإن لم يكن تمامًا) - يتطور التحمل إليه. لذلك ، يجب أن يبدأ علاج NC بأخذ جرعات صغيرة غير فعالة بشكل واضح ، في انتظار تطور التسامح ثم زيادة الجرعة تدريجياً. الجرعة الأولية الموصى بها من NK هي 0.25 جم 3 مرات في اليوم. عادة ما يستغرق 3-4 أسابيع. للوصول إلى المستوى العلاجي. في حالة توقف المريض عن تناول NK لمدة يوم أو يومين ، تتم استعادة حساسية المستقبلات الشريانية للدواء ويجب البدء من جديد في عملية زيادة الجرعات تدريجياً. يتم تقليل تأثير توسع الأوعية لـ NK عند تناوله مع الطعام ، وكذلك مع جرعات صغيرة من الأسبرين ، وهو موصى به للاستخدام العملي.

يجب أن يؤخذ في الاعتبار أن تناول NCs يمكن أن يحفز تأثير الأدوية الخافضة للضغط ويؤدي في مرضى ارتفاع ضغط الدم الشرياني إلى انخفاض حاد مفاجئ في ضغط الدم. غالبًا ما تسبب NK اضطرابات من الجهاز الهضمي مثل الغثيان وانتفاخ البطن والإسهال. لسوء الحظ ، NK ليست خالية من عدد من الآثار السامة الخطيرة. يمكن أن يؤدي تناوله إلى تفاقم القرحة الهضمية وزيادة مستويات حمض البوليك وتفاقم النقرس وارتفاع السكر في الدم وتلف الكبد السام. لذلك ، NK هو بطلان في المرضى الذين يعانون من قرحة المعدة والاثني عشر ، في المرضى الذين يعانون من النقرس أو فرط حمض يوريك الدم الحاد بدون أعراض ، وأمراض الكبد.

موانع مهمة لتعيين NC هي داء السكري ، لأن NC له تأثير ارتفاع السكر في الدم. التهاب الكبد في علاج NK نادر الحدوث ، وعادة ما يتميز بدورة حميدة ، وكقاعدة عامة ، يمكن عكسه تمامًا بعد التوقف عن تناول الدواء. ومع ذلك ، فإن إمكانية تطويرها تجعل من الضروري مراقبة مستوى الترانساميناسات بعناية. هذا التحكم ضروري قبل بدء العلاج ، كل 12 أسبوعًا. خلال السنة الأولى من العلاج وتقل إلى حد ما بعد ذلك.

بالإضافة إلى NK البلوري المعتاد ، تُعرف أيضًا مستحضراته طويلة المفعول ، على سبيل المثال ، إندوراسين. مزاياها هي سهولة الجرعات وتقليل شدة الآثار الجانبية المرتبطة بخصائص توسع الأوعية لـ NK. ومع ذلك ، لم يتم دراسة سلامة الأشكال المطولة من NC مع الاستخدام طويل الأمد بما فيه الكفاية. يُعتقد أنها تسبب تلف الكبد أكثر من NK البلورية. لذلك ، لم تتم الموافقة على استخدام أشكال NDT المؤخرة في الولايات المتحدة الأمريكية.

تمت دراسة فعالية NC في الوقاية الثانوية من مرض الشريان التاجي في واحدة من أشهر التجارب المبكرة العشوائية طويلة المدى - مشروع الأدوية التاجية ، الذي انتهى في عام 1975. تلقى أكثر من 1000 مريض NC بجرعة 3 جم يوميًا مقابل 5 سنوات. ترافق علاج NC مع انخفاض في مستويات الكوليسترول بنسبة 10 ٪ ، TG بنسبة 26 ٪ وأدى إلى انخفاض معتد به إحصائيًا في حدوث احتشاء عضلة القلب غير المميت بنسبة 27 ٪ مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي. ومع ذلك ، لم يكن هناك انخفاض كبير في إجمالي وفيات الشريان التاجي. فقط عند إعادة فحص المرضى بعد 15 عامًا من نهاية هذه الدراسة ، تبين أنه في مجموعة الأشخاص الذين تناولوا NC ، تم تسجيل معدل وفيات أقل.

وبالتالي ، فإن NK هو دواء فعال لخفض الدهون ، حيث يعيق استخدامه على نطاق واسع حدوث ارتفاع في الآثار الجانبية المصحوبة بأعراض ، وخطر التأثيرات السمية العضوية (خاصة السمية الكبدية) ، والحاجة إلى مراقبة مخبرية دقيقة لمستويات الترانساميناز.

مشتقات حمض الفيبريك

سلف هذه المجموعة من الأدوية هو عقار كلوفيبرات ، والذي كان يستخدم على نطاق واسع للوقاية من تصلب الشرايين وعلاجه في الستينيات والسبعينيات من القرن الماضي. بعد ذلك ، بعد أن أصبحت عيوبها واضحة ، تم استبدالها عمليًا بألياف أخرى - جمفيبروزيل ، بيزافايبرات ، سيبروفيبرات وفينوفايبرات (الجدول 11). آلية عمل الفايبريت معقدة للغاية وغير مفهومة تمامًا. أنها تزيد من هدم VLDL عن طريق زيادة نشاط ليباز البروتين الدهني. هناك أيضًا تثبيط لتخليق البروتين الدهني منخفض الكثافة وزيادة إفراز الكوليسترول في الصفراء. بالإضافة إلى ذلك ، تعمل الألياف على خفض مستوى الأحماض الدهنية الحرة في بلازما الدم. نظرًا للتأثير السائد للفايبرات على استقلاب VLDL ، فإن تأثيرها الرئيسي هو خفض مستوى الدهون الثلاثية (بنسبة 20-50٪). ينخفض ​​مستوى الكوليسترول وكوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة بنسبة 10-15٪ ويزيد محتوى الكوليسترول الحميد قليلاً.

الجدول 11. أسماء وجرعات الفايبريت

دولي اسم	براءة اختراع اسم	شكل الافراج ، جرعة	متميز جرعة
كلوفيبرات	اتروميد ، ميسكلرون	أقراص ، كبسولات 500 ملغ	0.5-1 جم مرتين في اليوم
جمفبروزيل	Innoghem ، Hipipides	كبسولات 300 مجم	600 مجم مرتين في اليوم
بيزافيبرات	بيزاليب	200 ملغ	200 مجم 3 مرات في اليوم
سيبروفبرات	ليبانور	100 ملغ	100 مجم مرة في اليوم
فينوفايبرات	ليبانتيل	كبسولات 200 مجم	200 مجم مرة في اليوم
إيتوفيبرات	ليبو ميرز	كبسولات - تؤخر 500 مجم	500 مجم مرة في اليوم

بالإضافة إلى التأثير على مستوى LP ، فإن الألياف تغير تركيبتها النوعية. لقد ثبت أن جمفيبروزيل وبيزافيبرات يقللان من تركيز LDL "الصغير الكثيف" ، وبالتالي يقللان من تصلب الشرايين لهذه الفئة من الأدوية. ومع ذلك ، لم يتم توضيح الأهمية السريرية لهذا التأثير. بالإضافة إلى ذلك ، أثناء العلاج بالفيبرات ، هناك زيادة في نشاط مضادات التخثر ومزيل الفبرين ، على وجه الخصوص ، انخفاض في مستوى الفبرينوجين المنتشر ، وكذلك تراكم الصفائح الدموية. كما لم يتم تحديد أهمية هذه الآثار المفيدة المحتملة.

الفايبريت هي الأدوية المختارة في المرضى الذين يعانون من النوع الثالث النادر من HLP ، وكذلك النوع الرابع من HLP مع مستوى عالٍ من TT. في أنواع HLP IIa و IIc ، يتم اعتبارهم كمجموعة احتياطية من الأدوية. الفايبرات عموما جيدة التحمل. يتمثل التأثير الجانبي الأكثر أهمية للكلوفيبرات في زيادة القدرة الصخرية للصفراء وزيادة الإصابة بمرض حصوة المرارة ، والذي توقف عمليا عن استخدامه. لم يتم إثبات زيادة خطر الإصابة بأمراض حصوة المرارة أثناء العلاج باستخدام جمفيبروزيل وبيزافيبرات وسيبروفيبرات وفينوفيبرات ، ولكن لا يمكن استبعاد هذا الاحتمال. في حالات نادرة ، تسبب الفايبريت اعتلال عضلي ، خاصة عند الدمج مع الستاتينات. قد يكون هناك أيضًا زيادة في تأثير مضادات التخثر غير المباشرة ، وبالتالي يوصى بتخفيض جرعاتها إلى النصف. من الأعراض الجانبية الغثيان وفقدان الشهية والشعور بالثقل في المنطقة الشرسوفية التي تحدث في 5-10٪ من المرضى تستحق الذكر.

أحد العوامل التي تعيق الاستخدام الواسع النطاق للفايبرات للوقاية الأولية والثانوية من مرض الشريان التاجي هو عدم تناسق البيانات حول تأثيرها على التشخيص على المدى الطويل. تم تلقي المعلومات الأولى حول استخدام الفايبريت للوقاية الأولية من مرض الشريان التاجي في عام 1978 بعد الانتهاء من الدراسة التعاونية لمنظمة الصحة العالمية. وشملت 10000 رجل يعانون من فرط كوليسترول الدم تتراوح أعمارهم بين 30 و 59 عاما. تلقى نصفهم كلوفيبرات 1600 ملغ يوميا مقابل 5.3 غرام ونصفهم تلقوا العلاج الوهمي. ترافق العلاج بالكلوفيبرات مع انخفاض في مستوى الكوليسترول الكلي بنسبة 9٪ ونسبة الإصابة بمرض الشريان التاجي - بنسبة 20٪. ومع ذلك ، نتيجة للزيادة الكبيرة في الوفيات غير التاجية ، ارتفع إجمالي الوفيات في المجموعة الرئيسية بنسبة 47٪ ، وهو ما أصبح معروفًا على نطاق واسع وأدى إلى حظر الدواء في العديد من البلدان. ومع ذلك ، يُعتقد حاليًا أن هذه النتيجة كانت نتيجة حسابات خاطئة منهجية في تخطيط الدراسة وتحليل البيانات التي تم الحصول عليها.

تم إجراء تقييم لتأثير العلاج طويل الأمد بالكلوفيبرات في إطار برنامج الوقاية الثانوية من مرض الشريان التاجي في دراسة معروفة - مشروع دواء الشريان التاجي ، وقد نُشرت نتائجه في عام 1975. كلوفيبرات عند 1800 مجم يوميا لمدة 5 سنوات تم استقبالها من قبل 1103 مريضا يعانون من احتشاء عضلة القلب. انخفض مستوى الكوليسترول الكلي بنسبة 6٪ ، و TG - بنسبة 22٪. لوحظ انخفاض بنسبة 9٪ في حدوث احتشاء عضلة القلب المتكرر ومعدل وفيات أمراض القلب التاجية ، ومع ذلك ، لم تكن هذه التغييرات ذات دلالة إحصائية. لم يتغير معدل الوفيات الإجمالي بشكل ملحوظ.

تم إجراء المحاولة التالية لدراسة فعالية الفايبريت في العلاج طويل الأمد في دراسة هلسنكي ، ونشرت نتائجها في عام 1987. وشملت حوالي 4000 رجل يعانون من فرط كوليسترول الدم تتراوح أعمارهم بين 40 و 55 عامًا. أدى العلاج لمدة 5 سنوات مع جمفيبروزيل بمعدل 1200 مجم في اليوم إلى انخفاض في الكوليسترول الكلي بنسبة 10٪ ، وكوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة بنسبة 11٪ ، وزيادة في الكوليسترول الحميد بنسبة 11٪ وانخفاض TG بنسبة 35٪. كانت النتيجة الرئيسية للدراسة انخفاض بنسبة 26٪ في معدل وفيات أمراض القلب التاجية ، لكن الوفيات الإجمالية لم تنخفض نتيجة لزيادة الوفيات غير القلبية. حدد التحليل اللاحق مجموعة فرعية من الأشخاص المعرضين لخطر الإصابة بمرض الشريان التاجي ، والذين كان العلاج بجمفبروزيل أكثر فعالية لديهم. كان هؤلاء الأفراد بمستوى TG يزيد عن 200 مجم / ديسيلتر ونسبة LDL-C إلى HDL-C تزيد عن 5. في مثل هؤلاء المرضى ، انخفض معدل حدوث مضاعفات IHD أثناء العلاج بنسبة 71٪.

وبالتالي ، في الوقت الحالي لا توجد بيانات تسمح لنا بالقول إن العلاج طويل الأمد بالفيبرات يؤدي إلى زيادة بقاء المرضى المصابين بمرض الشريان التاجي (باستثناء مجموعة انتقائية من المرضى) أو المرضى المعرضين لخطر متزايد. من تطورها.

بروبوكول

بروبوكول دواء مشابه في تركيبته لهيدروكسيتولوين ، وهو مركب له خصائص قوية مضادة للأكسدة. في الواقع ، يكون تأثير نقص شحميات الدم من البروبوكول معتدلاً للغاية ويتميز بانخفاض في مستوى الكوليسترول الكلي بنسبة 10٪ وانخفاض في نسبة الكوليسترول الحميد بنسبة 5-15٪. من المثير للاهتمام ملاحظة أنه على عكس الأدوية الأخرى الخافضة للدهون ، فإن بروبوكول لا يزيد ، ولكنه يقلل من مستوى HDL-C. يرجع تأثير خفض الدهون للبروبوكول إلى تنشيط المسارات غير المستقبلة لاستخراج البروتين الدهني منخفض الكثافة من الدم. يُعتقد أن البروبوكول له خصائص قوية مضادة للأكسدة ويمنع أكسدة LDL.

تمت دراسة فعالية البروبوكول بشكل أساسي في النماذج التجريبية لتصلب الشرايين. على وجه الخصوص ، فقد ثبت أنه في أرانب واتانابي ، التي تعد نموذجًا لفرط كوليسترول الدم العائلي بسبب عدم وجود مستقبلات B / E ، يتسبب البروبوكول في تراجع لويحات تصلب الشرايين. لم يتم إثبات فعالية البروبوكول في البشر ، على وجه الخصوص ، لم يتم إثبات خصائصه المضادة للأكسدة. لم يتم دراسة تأثير العلاج طويل الأمد بهذا الدواء على الإصابة بمرض الشريان التاجي وتواتر مضاعفاته.

عادة ما يكون الدواء جيد التحمل. في بعض الأحيان هناك آثار جانبية من الجهاز الهضمي. يتسبب بروبوكول في زيادة طول فترة QT ، مما قد يؤدي إلى عدم انتظام ضربات القلب البطيني الشديد.

لذلك ، يحتاج المرضى الذين يتناولون هذا الدواء إلى مراقبة دقيقة لتخطيط القلب. يجب تناول الدواء على معدة فارغة ، حيث أن الأطعمة الدهنية والدهون تزيد من امتصاصه. يوصف Probucol 500 مجم مرتين في اليوم.

العلاج الدوائي المشترك لـ HLP

يتم استخدام مجموعة من الأدوية الخافضة للدهون لتعزيز تأثير خفض الكوليسترول في المرضى الذين يعانون من فرط كوليسترول الدم الحاد ، وكذلك لتطبيع اضطرابات الدهون المصاحبة - ارتفاع مستويات TG وانخفاض مستويات الكوليسترول HDL. عادةً ما يكون الجمع بين جرعات منخفضة نسبيًا من عقارين بآليات عمل مختلفة أكثر فاعلية فحسب ، ولكنه أيضًا أفضل تحملاً من تناول جرعات عالية من دواء واحد. يمكن أن يؤدي العلاج المركب إلى تحييد الآثار الضارة المحتملة للعلاج الأحادي باستخدام بعض الأدوية على بارامترات ملف تعريف الدهون. على سبيل المثال ، في المرضى الذين يعانون من النوع الثاني من HLP ، يمكن للفايبرات ، عن طريق تطبيع مستوى الكوليسترول TG و HDL ، زيادة محتوى LDL. عند دمجها في هذه الحالة ، مع الفايبرات مع حمض النيكوتين أو الستاتين ، لا يحدث هذا التأثير غير المرغوب فيه. يعتبر المزيج الكلاسيكي لحمض النيكوتينيك مع راتنجات التبادل الأنيوني فعالاً للغاية ، ولكن ، مثل العلاج الأحادي بهذه الأدوية ، يتميز بتواتر مرتفع إلى حد ما من الآثار الجانبية. حاليًا ، في المرضى الذين يعانون من النوع IIa HLP ، غالبًا ما يتم استخدام مزيج الستاتينات مع راتنجات التبادل الأنيون أو مع حمض النيكوتين ، وفي المرضى الذين يعانون من النوع IIb HLP ، يتم استخدام الستاتينات مع حمض النيكوتين أو الفايبرات (الجدول 12).

الجدول 12. مجموعات من الأدوية الخافضة للدهون

تمت دراسة قدرة العلاج الخافض للدهون على منع تطور تصلب الشرايين التاجية على وجه التحديد في عدد من الدراسات مع التحكم في تصوير الأوعية التاجية التسلسلي. شملت دراسة علاج تصلب الشرايين العائلي (FATS) 120 رجلاً يعانون من فرط كوليسترول الدم ، وارتفاع البروتين B ، وتاريخ عائلي إيجابي ، وضيق موثق لتصوير الأوعية التاجية في 1-3 شرايين تاجية. لمدة 2.5 سنة ، تلقى المرضى محلول حمض الصفراء كوليستيبول 30 جم يوميًا بالاشتراك مع لوفاستاتين (40-80 مجم يوميًا) أو حمض النيكوتين (4-6 جم يوميًا). أدى العلاج باستخدام لوفاستاتين وكوليستيبول إلى انخفاض في الكوليسترول الكلي بنسبة 34٪ ، وكوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة بنسبة 46٪ ، ومنع تطور وانحدار التغيرات التضيقية في الشرايين التاجية لدى معظم المرضى. لوحظ تأثير نقص شحميات الدم أقل وضوحًا إلى حد ما وتأثير حماية الأوعية عند تناول كوليستيبول مع حمض النيكوتين. في مجموعة المرضى الذين عولجوا بدواء وهمي ، حدثت تغيرات تصلب الشرايين في 90٪ من المرضى.

مع عدم كفاية فعالية الجمع بين اثنين من الأدوية الخافضة للدهون في الحالات الشديدة والحرارية ، يتعين على المرء أن يلجأ إلى مزيج من ثلاثة أدوية ، على سبيل المثال ، الستاتين مع حامض الصفراء وحمض النيكوتين. يمكن أن تضمن مثل هذه الأساليب النجاح ، على سبيل المثال ، في المرضى الذين يعانون من فرط كوليسترول الدم العائلي متغاير الزيجوت.

يجب أن يؤخذ في الاعتبار أنه عند استخدام مجموعات من الأدوية الخافضة للدهون ، يزداد خطر التفاعلات الضائرة السامة بشكل كبير ، الأمر الذي يتطلب احتياطات مناسبة. يرتبط العلاج بالستاتينات مع الفايبريت بخطر الإصابة بالاعتلال العضلي ، ويرتبط الاستخدام المشترك للستاتينات وحمض النيكوتين بزيادة خطر الإصابة بالاعتلال العضلي وتلف الكبد. لذلك ، تتطلب مثل هذه التوليفات من الأدوية الخافضة للدهون مراقبة متكررة إلى حد ما لكل من مستوى الترانساميناسات والكرياتين فوسفوكيناز.

العلاج غير الدوائي لـ HLP

في حالات خاصة ، يمكن استخدام الطرق الجراحية وفصادة البلازما في علاج HLP ، كما يتم تطوير طرق الهندسة الوراثية في المستقبل.

في عام 1965 ، تم اقتراح جراحة مجازة اللفائفي الجزئية لعلاج ارتفاع الكولسترول. وهو يتألف من إيقاف تشغيل معظم الدقاق بفرض مفاغرة بين نهايته القريبة والقسم الأولي من القولون. في الوقت نفسه ، تتجاوز محتويات الأمعاء الدقيقة المناطق التي يحدث فيها إعادة امتصاص الأملاح الصفراوية ، ويزداد إفرازها عدة مرات. نتيجة لذلك ، هناك انخفاض كبير في مستوى الكوليسترول وكوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (يصل إلى 40٪) ، وهو ما يماثل في شدته ما يحدث عند تناول الكوليسترامين 32 جرامًا في اليوم. بعد الجراحة ، يحدث أحيانًا إسهال شديد ، يتم علاجه بنجاح باستخدام الكوليسترامين. يحتاج المرضى إلى حقن فيتامين ب 12 مدى الحياة بمعدل 1000 ميكروجرام مرة كل ثلاثة أشهر.

في الماضي ، كان يُنظر إلى جراحة المجازة اللفائفيّة الجزئيّة كبديل جادّ للعلاج الدوائيّ في المرضى الذين يعانون من المتغيرات الشديدة والحرارية من HLP. في عام 1980 ، تم إطلاق وإكمال دراسة خاصة في عام 1990 - برنامج التحكم الجراحي لـ HLP (POSCH) ، والذي شمل 838 مريضًا يعانون من فرط كوليسترول الدم الذين يعانون من احتشاء عضلة القلب. وفقا للمتابعة لمدة 10 سنوات ودراسات تصوير الأوعية التاجية المتكررة بشكل دوري ، في مجموعة المرضى الذين خضعوا لعملية جراحية ، انخفض مستوى الكوليسترول بنسبة 23 ٪ ، وانخفاض في حدوث احتشاء عضلة القلب المتكرر وتواتر الوفاة التاجية بنسبة 35٪ ، وتباطؤ في تطور تصلب الشرايين التاجية مقارنة بالمرضى في المجموعة الضابطة الذين يتلقون العلاج التقليدي. في الوقت الحاضر ، مع تجديد الترسانة العلاجية للأدوية الخافضة للدهون بمجموعة من الستاتينات ، فقد التحويل اللفائفي الجزئي أهميته عمليًا.

العلاج الجذري للمرضى الذين يعانون من فرط كوليسترول الدم العائلي متماثل الزيجوت نادر للغاية هو زرع الكبد. نظرًا لحقيقة أن الكبد المتبرع به يحتوي على كمية طبيعية من مستقبلات V / E التي تلتقط الكوليسترول من الدم ، ينخفض ​​مستواه إلى طبيعته بعد أيام قليلة من العملية. تم إجراء أول عملية زرع كبد ناجحة لفرط كوليسترول الدم العائلي في عام 1984 على فتاة تبلغ من العمر 7 سنوات. بعد ذلك ، تم وصف العديد من الحالات الناجحة لهذا التدخل.

لعلاج المرضى الذين يعانون من فرط كوليسترول الدم العائلي متماثل الزيجوت ومتغاير الزيجوت ، والمقاومة للعلاج الغذائي والأدوية الخافضة للدهون ، يتم استخدام فصادة LDL. يكمن جوهر الطريقة في استخلاص الأدوية المحتوية على apo-B من الدم باستخدام الارتباط خارج الجسم بالمواد الماصة أو الدكستران سلولوز. بعد هذا الإجراء مباشرة ، ينخفض ​​مستوى الكوليسترول الضار بنسبة 70-80٪. يكون تأثير التدخل مؤقتًا ، وبالتالي يلزم إجراء جلسات متكررة منتظمة مدى الحياة على فترات من أسبوعين إلى شهر واحد. نظرًا لتعقيد طريقة العلاج هذه وارتفاع تكلفتها ، يمكن استخدامها في دائرة محدودة جدًا من المرضى.

الستاتينات هي أكثر مجموعات الأدوية الخافضة للدهون فعالية ودراسة.

يعتمد تأثير الستاتينات الخافض للدهون على التثبيط التنافسي للإنزيم الرئيسي لتخليق الكوليسترول - 3-هيدروكسي-3-ميثيل جلوتاريل أنزيم أ اختزال (HMG-CoA reductase). مع تثبيط تخليق الكوليسترول وانخفاض محتواه في الكبد ، يزداد نشاط مستقبلات LDL في خلايا الكبد ، والتي تلتقط LDL المنتشر في الدم ، وبدرجة أقل ، L PONP و LPP. هذا يؤدي إلى انخفاض في تركيز LDL والكوليسترول في الدم ، وكذلك انخفاض معتدل في مستوى VLDL و TG. عند استخدام العقاقير المخفضة للكوليسترول ، لوحظ أيضًا تحسن في تدفق الدم لعضلة القلب وانخفاض في الحمل اللاحق على القلب ، والذي يُفترض أنه يرتبط بتحسين الخصائص الهيكلية والوظيفية لأغشية الصفائح الدموية على خلفية انخفاض عمليات LPO. كما أنها تسبب تراجع عملية تصلب الشرايين في جدار الأوعية الدموية.

أثناء العلاج باستخدام لوفاستاتين بجرعة 20 ملغ / يوم ، هناك انخفاض في الكوليسترول الكلي بنسبة 8-10٪ وزيادة في الكوليسترول الحميد بنسبة 7٪. ينشط لوفاستاتين أيضًا نظام تحلل الفبرين في الدم ، مما يثبط نشاط أحد مثبطات البلازمينوجين. الدواء ، كعلاج وحيد أو بالاشتراك مع أدوية أخرى خافضة للدهون ، يبطئ بشكل كبير من تطور تصلب الشرايين في الأوعية التاجية ، ويؤدي في بعض الأحيان إلى تراجعها.

سيمفاستاتين مشابه في الفعالية والقدرة على التحمل مع لوفاستاتين. عند تناوله ، تم الكشف عن انخفاض معدل الوفيات من قصور الشريان التاجي بنسبة 42 ٪ والوفيات الإجمالية بنسبة 30 ٪. عند استخدامه بجرعة 40 مجم للوقاية الأولية من مرض الشريان التاجي.

479

انخفاض في الكوليسترول بنسبة 20٪ ، والكوليسترول الضار بنسبة 26٪ وانخفاض في الخطر النسبي للإصابة بمرض الشريان التاجي بنسبة 31٪.

فلوفاستاتين أقل شأنا إلى حد ما من الستاتينات الأخرى من حيث تأثير خفض الدهون.

يتمتع أتورفاستاتين بتأثير أكثر وضوحًا في خفض الدهون من الستاتينات الأخرى ، بالإضافة إلى أنه يقلل بشكل كبير من مستويات هرمون النمو.

الدوائية

لوفاستاتين ، مركب لاكتون ثلاثي التريسيكلين محب للدهون ، هو دواء أولي يكتسب نشاطًا بيولوجيًا نتيجة التحلل المائي الجزئي في الكبد. تعتبر الخصائص المحبة للدهون للوفاستاتين مهمة في توفير تأثير انتقائي على تخليق الكوليسترول في الكبد. يتم الوصول إلى أقصى تركيز في الدم من لوفاستاتين 2-4 ساعات بعد تناوله ، T1 / 2 هو 3 ساعات ، يتم إفرازه بشكل أساسي مع الصفراء.

سيمفاستاتين هو أيضا دواء أولي.

برافاستاتين وفلوفاستاتين فعالان دوائيا في الأساس.

يتم عرض المعلمات الدوائية الرئيسية للستاتينات في الجدول. 22-5.

الجدول 22-5. مؤشرات الحرائك الدوائية للستاتينات

مؤشرات ونظام الجرعات

يتم وصف العقاقير المخفضة للكوليسترول لفرط شحميات الدم الأولي والثانوي ، فهي غير فعالة في حالات فرط شحميات الدم ذات المحتوى الطبيعي من كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (على سبيل المثال ، النوع الخامس).

480 - v- علم الأدوية السريري - O - الجزء الثاني - O - الفصل 22

يتم وصف الأدوية مرة واحدة يوميًا أثناء العشاء (يتم منع تكوين الكوليسترول في الليل ، عندما تكون هذه العملية أكثر نشاطًا). الجرعة الأولية من لوفاستاتين هي 20 مجم ، ثم تزداد تدريجياً ، إذا لزم الأمر ، إلى 80 مجم أو تنخفض إلى 10 مجم. يوصف Simvastatin بجرعة 5-40 مجم ، برافاستاتين - 10-20 مجم ، فلوفاستاتين - 20-40 مجم ، أتورفاستاتين - 10-40 مجم.

يتحمل المرضى لوفاستاتين بشكل جيد نسبيًا. في بعض الأحيان يمكن أن يسبب اضطرابات عسر الهضم ، عند استخدامه بجرعات أعلى - زيادة في نشاط الترانساميناز. تم الكشف عن التأثير السام للدواء على الأنسجة العضلية (ألم عضلي ، زيادة في محتوى الكرياتينين فوسفوكيناز) في أقل من 0.2٪

الآثار الجانبية للأدوية الخافضة للدهون معروضة في الجدول. 22-6. الجدول 22-6. الآثار الجانبية للأدوية الخافضة للدهون

الإسهال وآلام في البطن

آلام في البطن ، إسهال ، فقر دم ، قلة الكريات البيض ، فرط الحمضات

احمرار الوجه ، والدوخة ، وفقدان الشهية ، واضطرابات عسر الهضم ، وآلام في البطن ، وزيادة نشاط الترانساميناسات الكبدية ، وزيادة البيليروبين ، وجفاف الجلد ، والحكة.

زيادة نشاط ناقلات الأمين الكبدية والغثيان والقيء وآلام العضلات والاعتلال العضلي ووذمة كوينك

زيادة نشاط الترانساميناسات الكبدية وآلام البطن
القيء والغثيان واضطرابات النوم والتهاب الجيوب الأنفية وفرط الحساسية_

حمض النيكوتينيك

حمض النيكوتينيك هو عامل تقليدي لخفض الدهون. يتجلى تأثير نقص شحميات الدم في جرعات تتجاوز الحاجة إليه كفيتامين.

عوامل خفض الدهون ♦ 481

آلية العمل والتأثيرات الدوائية الرئيسية

يمنع حمض النيكوتينيك تخليق البروتين الدهني منخفض الكثافة في الكبد ، والذي بدوره يقلل من تكوين البروتين الدهني منخفض الكثافة. يؤدي تناول الدواء إلى انخفاض في مستويات TG (بنسبة 20-50٪) وبدرجة أقل ، نسبة الكوليسترول (بنسبة 10-25٪) عند تناول حمض النيكوتينيك ، يزداد محتوى الكوليسترول HDL (بنسبة 15-30٪) ، والذي يُفترض أنه يرتبط بانخفاض في هدم HDL ، وخاصة البروتين الصبغي AI ، والذي يعد جزءًا منها. يوصف الدواء لفرط البروتينات الشحمية لأنواع PA و IB و IV.

كوكا نيتيكا فارما

يمتص حمض النيكوتينيك بسرعة من القناة الهضمية ، ولا يؤثر تناول الطعام على امتصاصه. في الكبد ، يتم تحويله إلى نيكوتيناميد المستقلب النشط دوائيا ، ثم إلى ميثيل نيكوتيناميد غير النشط. تفرز الكلى أكثر من 88٪ من جرعة حمض النيكوتين. T يساوي 45 دقيقة. في بلازما الدم ، يرتبط حمض النيكوتينيك بالبروتينات بنسبة أقل من 20٪. في الجرعات المستخدمة كعامل خافض للدهون ، يخضع حمض النيكوتينيك لتحول أحيائي إلى حد ضئيل ويتم إفرازه عن طريق الكلى دون تغيير بشكل أساسي. تضعف تصفية حمض النيكوتينيك في حالة الفشل الكلوي. في كبار السن ، لوحظ تراكم الدواء ، والذي قد يكون مصحوبًا بتطور ارتفاع ضغط الدم الشرياني.

مؤشرات ونظام الجرعات

عادة ، يوصف حمض النيكوتين بجرعات 1.5-3 جم / يوم ، أقل في كثير من الأحيان - تصل إلى 6 جم / يوم. للوقاية من الآثار الجانبية المصاحبة لتأثير توسع الأوعية ، والتي يتطور معها التحمل ، يوصى ببدء العلاج بـ 0.25 جم 3 مرات في اليوم ، ثم زيادة الجرعة إلى العلاج في غضون 3-4 أسابيع. مع التوقف عن تناول الدواء لمدة يوم أو يومين ، يتم استعادة الحساسية تجاهه ، وتبدأ عملية زيادة الجرعات تدريجياً من جديد. يكون تأثير توسع الأوعية لحمض النيكوتينيك أضعف عند تناوله بعد الوجبات ، وكذلك عندما يقترن بجرعات صغيرة من حمض أسيتيل الساليسيليك.

6 - الأمر رقم 213.

482 -O * علم الصيدلة السريرية ♦ الجزء الثاني -O * الفصل 22

عوامل خفض الدهون ♦ 483

مستحضرات حمض النيكوتين طويلة المفعول (على سبيل المثال ، إندوراسين) أسهل في الجرعات ولها تأثير توسع الأوعية أضعف. ومع ذلك ، لم يتم دراسة سلامة الأشكال المطولة بشكل كافٍ.

الآثار الجانبية وموانع الاستعمال

بالإضافة إلى الآثار الجانبية الواردة في الجدول. 22-6 ، يمكن أن يتسبب حمض النيكوتينيك أيضًا في زيادة حمض البوليك في الدم (وتفاقم النقرس) ، وكذلك التثدي.

موانع الاستعمال - القرحة الهضمية في المعدة والاثني عشر في المرحلة الحادة ، والنقرس (أو فرط حمض يوريك الدم بدون أعراض) ، وأمراض الكبد ، وداء السكري ، والحمل والرضاعة.

تفاعل الدواء

يمكن أن يحفز حمض النيكوتينيك عمل الأدوية الخافضة للضغط ، مما قد يؤدي إلى انخفاض حاد مفاجئ في ضغط الدم.

مشتقات حمض الفيبريك (الفايبرات)

آلية العمل والتأثيرات الدوائية الرئيسية

تزيد الألياف من نشاط ليباز البروتين الدهني ، الذي يعزز هدم VLDL ، ويقلل من تخليق LDL في الكبد ويزيد من إفراز الكوليسترول في الصفراء. نتيجة للتأثير السائد على استقلاب VLDL ، تقلل الفايبريت من محتوى الدهون الثلاثية في بلازما الدم (بنسبة 20-50٪) ؛ ينخفض ​​محتوى الكوليسترول والكوليسترول LDL بنسبة 10-15 ٪ ، ويزيد HDL قليلاً. بالإضافة إلى ذلك ، في العلاج بالفايبرات ، يزداد نشاط تحلل الفبرين في الدم ، وينخفض ​​محتوى الفيبرينوجين وتراكم الصفائح الدموية. لا توجد بيانات عن زيادة معدل البقاء على قيد الحياة للمرضى المصابين بمرض الشريان التاجي على خلفية الاستخدام طويل الأمد للألياف ، مما يحد من استخدامها على نطاق واسع في الوقاية الأولية والثانوية من مرض الشريان التاجي.

الدوائية

يمتص Gemfibrozil جيدًا من الجهاز الهضمي. التوافر البيولوجي 97٪ ولا يعتمد على تناول الطعام. يشكل الدواء أربعة مستقلبات. تييساوي 1.5 ساعة مع الاستخدام المنتظم. في البلازما ، لا يرتبط gemfibrozil بالبروتينات ، ويتم إفرازه عن طريق الكلى (70 ٪) في شكل اتحادات ومستقلبات ، وكذلك دون تغيير (2 ٪). تفرز الأمعاء 6٪ من الجرعة. في القصور الكلوي وكبار السن ، قد يتراكم جمفيبروزيل. مع ضعف وظائف الكبد ، يكون التحول الأحيائي لـ gemfibrozil محدودًا.

الفينوفيبرات هو دواء أولي يتم تحويله في الأنسجة إلى حمض فينوفيبريك.

يحتوي Ciprofibrate على أكبر T1 / 2 (وفقًا لمصادر مختلفة ، 48-80-120 ساعة). يتحقق التركيز الثابت في الدم بعد شهر من تناوله بانتظام. تفرز بشكل رئيسي عن طريق الكلى في شكل جلوكورونيد. لوحظ وجود علاقة بين تركيز سيبروفبرات في الدم وتأثير خفض الدهون. في القصور الكلوي وكبار السن تييزيد.

مؤشرات ونظام الجرعات

الفايبرات هي الأدوية المختارة لنقص البروتين الشحمي من النوع الثالث ، وكذلك النوع الرابع الذي يحتوي على نسبة عالية من الدهون الثلاثية ؛ مع نقص البروتين الشحمي في الدم لأنواع PA و IV ، تعتبر الفايبريت احتياطيًا. يوصف Gemfibrozil 600 مجم مرتين في اليوم ، بيزافيبرات - 200 مجم 3 مرات في اليوم ، فينوفايبرات - 200 مجم مرة واحدة في اليوم ، سيبروفبرات - 100 مجم مرة واحدة في اليوم.

الآثار الجانبية وموانع الاستعمال

يتحمل الفايبريت بشكل عام بشكل جيد (انظر الجداول 22-6). موانع - القصور الكلوي والكبدي والرضاعة الطبيعية.

تفاعل الدواء

تعمل الألياف في بعض الأحيان على تحفيز عمل مضادات التخثر غير المباشرة ، لذلك يوصى بتخفيض جرعات هذه الأخيرة إلى النصف.

484 علم الأدوية السريري الجزء الثاني - و - الفصل 22

الأدوية الخافضة للدهون: 485 جنيه إسترليني

بروبوكول

يشبه Probucol في التركيب الكيميائي مادة hydroxytoluene ، وهو مركب له خصائص مضادة للأكسدة قوية.

آلية العمل والتأثيرات الدوائية الرئيسية

بروبوكول له تأثير خافض للدهون عن طريق تنشيط مسارات غير مستقبلية لاستخراج البروتين الدهني منخفض الكثافة من الدم. يقلل من محتوى الكوليسترول الكلي (بنسبة 10٪). على عكس الأدوية الأخرى الخافضة للدهون ، يقلل probucol من محتوى HDL (بواسطة

F rm كوكا نيتيكا

يمتص بروبوكول قليلاً من القناة الهضمية. التوافر البيولوجي هو 2-8٪ فقط ويعتمد على تناول الطعام. 95٪ من جرعة الدواء ترتبط ببروتينات الدم. تتراوح مدة T من 12 إلى 500 ساعة ، وتفرز بشكل رئيسي مع الصفراء (الأمعاء) وجزئياً (2٪) عن طريق الكلى. في حالة انتهاك وظائف الكبد ، يتراكم الدواء.

مؤشرات ونظام الجرعات

يشار بروبوكول لفرط شحميات الدم لأنواع HA و PB. يوصف الدواء عن طريق الفم 0.5 غرام مرتين في اليوم أثناء أو بعد وجبة تحتوي على زيوت نباتية. بعد 1-1.5 شهرًا من القبول ، يتم تقليل الجرعة بنسبة 50 ٪ ومع الاستخدام الأطول - بنسبة 80 ٪.

الآثار الجانبية وموانع الاستعمال

بروبوكول جيد التحمل بشكل عام. الآثار الجانبية انظر الجدول. 22-6. بالإضافة إلى ذلك ، قد يؤدي بروبوكول إلى زيادة الفاصل الزمني Q-i>مما يؤدي إلى عدم انتظام ضربات القلب البطيني الشديد ، لذلك عند استخدامه ، من الضروري إجراء مراقبة دقيقة لتخطيط القلب.

موانع الاستعمال - الفترة الحادة من احتشاء عضلة القلب ، عدم انتظام ضربات القلب البطيني ، وكذلك زيادة كيو تونتخطيط كهربية القلب عند الحد الأعلى الخامس عشر من المعدل الطبيعي.

الاستخدام المشترك للأدوية الخافضة للدهون

يتم إجراء العلاج المشترك لفرط البروتين الشحمي في الدم لتعزيز تأثير خفض الكوليسترول في فرط كوليسترول الدم الشديد ، وكذلك لتطبيع الاضطرابات المصاحبة (زيادة محتوى TG وانخفاض في الكوليسترول HDL).

عادةً ما يكون الجمع بين جرعات منخفضة نسبيًا من عقارين بآليات عمل مختلفة أكثر فاعلية فحسب ، ولكنه أيضًا أفضل تحملاً من تناول جرعات عالية من دواء واحد.

يتم عرض مجموعات مختلفة من الأدوية الخافضة للدهون في الجدول. 22-7.

مع عدم كفاية فعالية الجمع بين اثنين من الأدوية الخافضة للدهون في أشد الحالات المقاومة للحرارة (على سبيل المثال ، مع فرط كوليسترول الدم متغاير الزيجوت) ، يتم وصف مزيج من ثلاثة أدوية. ومع ذلك ، عند استخدام العديد من الأدوية الخافضة للدهون ، يزداد خطر حدوث ردود فعل سلبية بشكل كبير. على سبيل المثال ، يزيد الجمع بين الستاتين والفايبرات من خطر الإصابة بالاعتلال العضلي ، والستاتين وحمض النيكوتين - اعتلال عضلي وتلف الكبد.

الإنزيم المساعد والعملية التي يشارك فيها

بيروفوسفات الثيامين هو أنزيم مساعد يحفز تفاعل نزع الكربوكسيل لأحماض cc-keto (ناقل نشط لمجموعات الألدهيد)

مستحضرات الفيتامينات والإنزيم

كما تعلم ، الفيتامينات عبارة عن مواد عضوية منخفضة الوزن الجزيئي ضرورية لضمان الأداء الطبيعي للجسم.

تنقسم مستحضرات الفيتامين إلى المجموعات التالية.

1. أحادي المكون.

ذوبان في الماء.

قابل للذوبان في الدهون.

2. متعدد المكونات.

مجمعات الفيتامينات القابلة للذوبان في الماء.

مجمعات الفيتامينات التي تذوب في الدهون.

مجمعات من الفيتامينات القابلة للذوبان في الماء والدهون.

مستحضرات الفيتامينات التي تحتوي على عناصر كبيرة و / أو دقيقة.

مجمعات الفيتامينات مع المغذيات الكبيرة.

مجمعات الفيتامينات مع العناصر الدقيقة.

مجمعات الفيتامينات ذات العناصر الدقيقة والكبيرة.

مستحضرات فيتامين مع مكونات عشبية
أصول.

3. مركب من الفيتامينات القابلة للذوبان في الماء والدهون مع مكونات من أصل نباتي.

4. مركب من الفيتامينات القابلة للذوبان في الماء والدهون مع العناصر النزرة ومكونات من أصل نباتي.

5. المستحضرات النباتية التي تحتوي على نسبة عالية من الفيتامينات.

آلية العمل والتأثيرات الدوائية الرئيسية

لا تعمل الفيتامينات كمواد بلاستيكية أو مصدر للطاقة ، لأنها عبارة عن أنزيمات مساعدة جاهزة أو تتحول إليها وتشارك في عمليات كيميائية حيوية مختلفة (الجدول 23-1).

الريبوفلافين (ب 2)

حمض النيكوتينيك (ب ، ب)

حمض البانتوثينيك (ب 5)

البيريدوكسين (ب 6)

حمض الفوليك (V ج)

سيانوكوبالامين (ب | 2) ، كوباميد

حمض الاسكوربيك (ج)

بانجامات الكالسيوم (ب 5)

الريتينول (أ)

توكوفيرول (E)

فتحة الشعير تشي

إنزيمات الفلافين المساعدة (FAD ، FMN) ، المشاركة في التنفس الخلوي ، تحفز نقل الإلكترون من NADH +

الإنزيمات المساعدة النيكوتين (NAD ، NADP) - المشاركة في عمليات الأكسدة والاختزال (ناقلات الإلكترون من الركيزة إلى 0 2)

يشارك الإنزيم المساعد أسيتيل CoA في عمليات تحلل السكر ، وتوليف TG ، وتقسيم الأحماض الدهنية وتوليفها (نقل مجموعات الأسيتيل)

بيريدوكسال فوسفات هو مجموعة صناعية من الترانساميناسات والإنزيمات الأخرى التي تحفز التفاعلات التي تشمل الأحماض الأمينية (ناقل المجموعة الأمينية)

متضمن في بيروفات كربوكسيلاز (يشارك في تكوين أوكسالاسيتات) وكربوكسيلاز آخر

يشارك حمض تتراهيدروفوليك في تركيب الأحماض النووية (حاملة الميثيل ومجموعات الفورميل)

تشارك إنزيمات الكوباميد في تركيب الديوكسيريبوز ونيوكليوتيدات الثايمين والنيوكليوتيدات الأخرى (ناقلات مجموعة الألكيل)

يشارك في تفاعلات الهيدروكسيل ، ويحفز عمليات الأكسدة والاختزال ، ويسرع تخليق الحمض النووي ، البروكولاجين

يشارك في تفاعل تحويل الميثيل ، وهو متبرع بمجموعات الميثيل ، ويزيد من امتصاص الأنسجة للأكسجين

يوفر عبر الشبكية إثارة قضبان الشبكية. له تأثير مفيد على نمو الخلايا الظهارية

إنها تمنع مشاركة 0 2 في أكسدة الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة ، وتساهم في تراكم فيتامين أ ، وتشارك في عمليات الفسفرة

تشارك المجموعة الاصطناعية من ثنائي هيدروليبويل ترانس أسيتيلاز (ليبو أميد) ، في تحويل البيروفات إلى أسيتيل CoA و CO ،

488 علم العقاقير السريري الجزء الثاني فصل 23

نهاية الجدول. 23-1

فيتامينات. الوسائل التي تنشط وتصحح ... -0> 489

نهاية الجدول. 23-2

كارنيتين

الفسفوليبيدات الأساسية

ميثيونين ، سيستين ، كولين

يشارك في نقل مخلفات الأحماض الدهنية عن طريق الداخل
غشاء الميتوكوندريا المبكر لإدراجه في العملية
شكلت سي طاقة ________

الدهون الأساسية مثل phosphotidylinositol و phyti
تدخل الأحماض الجديدة في بنية أغشية الخلايا ، مي
توكوندريا وت جزر الكناري في الدماغ ______________________ _____

الشكل النشط للميثيونين هو متبرع لمجموعات الميثيل ،
ضروري لتركيب الأحماض الأمينية _____________

فوسفور الحديد

اليود المغنيسيوم

فيتامينات ب] 2 ، ب ج ، ب 6 ، أ ، هـ ، ك ، ب 5 لها تأثير سائد على استقلاب البروتين. لاستقلاب الكربوهيدرات - الفيتامينات B p B و C و B 5 و A وحمض ليبويك ؛ لاستقلاب الدهون - فيتامينات ب 6 ، ب ب ​​، ب 5 ، كولين ، كارنيتين وحمض ليبويك.

يحتاج جسم الإنسان إلى الفيتامينات بكميات صغيرة نسبيًا. يدخلون الجسم بشكل رئيسي مع الطعام ؛ لا يغطي التوليف الداخلي لبعض الفيتامينات بواسطة البكتيريا المعوية احتياجات الجسم لها (الجدول 23-2).

الجدول 23-2.الاحتياجات اليومية من الفيتامينات والعناصر الدقيقة والكبيرة

te „™،„ tt „„ and „الكبار والأطفال أثناء الحمل

فيتامين الأطفال أقل من 4 سنوات و. الخامسإلى

فوق 4 سنوات الحمل والرضاعة

1_________ _____ 2 3 _______ 4

فيتامين أ 2500 وحدة دولية 5000 وحدة دولية 8000 مي

فيتامين د ______________ 400 مي 400 مي 400 مي

فيتامين هـ 10 وحدة دولية 30 وحدة دولية 30 مي

فيتامين سي 40 مجم 60 مجم 60 مجم

فيتامين ب 0.7 مجم 1.5 مجم 1.7 مجم

فيتامين ب 2 0.8 مجم 1.7 مجم 2.0 مجم

فيتامين ب 6 0.7 مجم 2 مجم 2.5 مجم

فيتامين ب 12 3 ميكروجرام 6 ميكروجرام 8 ميكروجرام

حمض الفوليك 0.2 مجم 0.4 مجم 0.8 مجم

حمض النيكوتينيك 9 مجم 20 مجم 20 مجم _ ^ _

حمض البانتوثينيك 5 مجم 10 مجم 10 مجم ^ ___

البيوتين 0.15 مجم 0.3 مجم س ^ ي ^ ___ ^ -

الكالسيوم 0.8 جم 1 جم _JbLL---

مؤشرات ونظام الجرعات

مع عدم كفاية تزويد الجسم بالفيتامينات ، تتطور حالات مرضية محددة - نقص - و البري بري (الجدول 23-3).

الجدول 23-3. أسباب تطور نقص الفيتامينات ونقص الفيتامينات

الاسم الدولي:سيمفاستاتين (سيمفاستاتين)

شكل جرعات:

التأثير الدوائي:

دواعي الإستعمال:

فيرو لوفاستاتين

الاسم الدولي:لوفاستاتين (لوفاستاتين)

شكل جرعات:أجهزة لوحية

التأثير الدوائي:

دواعي الإستعمال:

فيرو سيمفاستاتين

الاسم الدولي:سيمفاستاتين (سيمفاستاتين)

شكل جرعات:أقراص ، أقراص مغلفة

التأثير الدوائي:الدواء الخافض للدهون ، الذي يتم الحصول عليه صناعياً من منتج التخمير Aspergillus terreus ، هو لاكتون غير نشط ، في الجسم ...

دواعي الإستعمال:نوع فرط كوليسترول الدم الأساسي IIa و IIb (مع عدم فعالية العلاج الغذائي في المرضى الذين يعانون من زيادة خطر الإصابة بتصلب الشرايين التاجية) ، ...

زوفاتين

الاسم الدولي:سيمفاستاتين (سيمفاستاتين)

شكل جرعات:أقراص ، أقراص مغلفة

التأثير الدوائي:الدواء الخافض للدهون ، الذي يتم الحصول عليه صناعياً من منتج التخمير Aspergillus terreus ، هو لاكتون غير نشط ، في الجسم ...

دواعي الإستعمال:نوع فرط كوليسترول الدم الأساسي IIa و IIb (مع عدم فعالية العلاج الغذائي في المرضى الذين يعانون من زيادة خطر الإصابة بتصلب الشرايين التاجية) ، ...

زكور

الاسم الدولي:سيمفاستاتين (سيمفاستاتين)

شكل جرعات:أقراص ، أقراص مغلفة

التأثير الدوائي:الدواء الخافض للدهون ، الذي يتم الحصول عليه صناعياً من منتج التخمير Aspergillus terreus ، هو لاكتون غير نشط ، في الجسم ...

دواعي الإستعمال:نوع فرط كوليسترول الدم الأساسي IIa و IIb (مع عدم فعالية العلاج الغذائي في المرضى الذين يعانون من زيادة خطر الإصابة بتصلب الشرايين التاجية) ، ...

زورستات

الاسم الدولي:سيمفاستاتين (سيمفاستاتين)

شكل جرعات:أقراص ، أقراص مغلفة

التأثير الدوائي:الدواء الخافض للدهون ، الذي يتم الحصول عليه صناعياً من منتج التخمير Aspergillus terreus ، هو لاكتون غير نشط ، في الجسم ...

دواعي الإستعمال:نوع فرط كوليسترول الدم الأساسي IIa و IIb (مع عدم فعالية العلاج الغذائي في المرضى الذين يعانون من زيادة خطر الإصابة بتصلب الشرايين التاجية) ، ...

كارديوستاتين

الاسم الدولي:لوفاستاتين (لوفاستاتين)

شكل جرعات:أجهزة لوحية

التأثير الدوائي:عامل خافض للدهون ، يعطل المراحل المبكرة من تخليق الكوليسترول في الكبد (في مرحلة حمض الليفالونيك). في الجسم تتشكل حرة ...

دواعي الإستعمال:فرط كوليسترول الدم الأولي مع تركيز عالٍ من LDL من النوع IIa و IIb (مع عدم فعالية العلاج الغذائي في المرضى المعرضين لخطر متزايد من ...

ليفومير

الاسم الدولي:سيمفاستاتين (سيمفاستاتين)

شكل جرعات:أقراص ، أقراص مغلفة

التأثير الدوائي:الدواء الخافض للدهون ، الذي يتم الحصول عليه صناعياً من منتج التخمير Aspergillus terreus ، هو لاكتون غير نشط ، في الجسم ...

دواعي الإستعمال:نوع فرط كوليسترول الدم الأساسي IIa و IIb (مع عدم فعالية العلاج الغذائي في المرضى الذين يعانون من زيادة خطر الإصابة بتصلب الشرايين التاجية) ، ...

ليسكول

الاسم الدولي:فلوفاستاتين (فلوفاستاتين)

شكل جرعات:كبسولات ، أقراص طويلة المفعول مغلفة بالفيلم

التأثير الدوائي:عامل خافض للدهون الاصطناعية ، له تأثير hypocholesterolemic. وهو مثبط تنافسي لانزيم HMG-CoA reductase ، والذي يحول ...

دواعي الإستعمال:فرط كوليسترول الدم الأولي (مع عدم فعالية العلاج الغذائي) ، خلل شحميات الدم المختلط (النوع IIa و IIb وفقًا لتصنيف فريدريكسون) ؛ الشريان التاجي ...

للاقتباس: Langsyon P.H.، Langsyon A.M. الاستخدام الطبي لمثبطات اختزال HMG-CoA وما يصاحب ذلك من نقص في الإنزيم المساعد Q10. مراجعة العمل التجريبي الذي تم إجراؤه على الثدييات والبشر // RMJ. 2007. رقم 9. ص 747

مقدمة أظهرت جميع التجارب الرئيسية للعقاقير المخفضة للكوليسترول أن الاستخدام طويل الأمد للعقاقير المخفضة للكوليسترول قد لا يكون آمنًا في المرضى الذين يعانون من قصور القلب من النوع 3 و 4. مثبطات اختزال HMG-CoA ، أو الستاتين ، هي فئة من الأدوية التي تخفض بشكل فعال مستويات الكوليسترول الضار. بالإضافة إلى ذلك ، فإن هذه الأدوية لها تأثير إيجابي على نظام القلب والأوعية الدموية وتقليل الوفيات. تعد هذه حاليًا واحدة من أكثر الأدوية شيوعًا في الولايات المتحدة ، حيث يتناولها ملايين المرضى بانتظام. وفقًا لأحدث توصيات NCEP (البرنامج الوطني لأبحاث الكوليسترول) ، حتى المرضى الذين يعانون من انخفاض طبيعي في مستويات الكوليسترول الضار LDL يأخذون أدوية الستاتين الاستباقية لمنع السكتات الدماغية والنوبات القلبية. غالبًا ما يتم وصف أدوية الستاتين لكبار السن وقد اكتسبت قبولًا واسع النطاق في المجتمع الطبي. في الآونة الأخيرة ، ثبت أن العقاقير المخفضة للكوليسترول لها تأثيرات مضادة للالتهابات وتثبت الصفائح الدموية ، مما يؤدي إلى زيادة استخدامها. لقد ثبت بشكل موثوق أن مسار الميفالونات لا يشارك فقط في التخليق الحيوي للكوليسترول ، ولكن أيضًا في التخليق الحيوي للأنزيم المساعد الحيوي Q10 (CoQ10 أو ubiquinone). وهكذا ، فإن مثبطات اختزال HMG-CoA تمنع تخليق كل من الكوليسترول و CoQ10. تمت مناقشة التفاعل بين الستاتينات ومركب CoQ10 مسبقًا.

أظهرت جميع التجارب الرئيسية للعقاقير المخفضة للكوليسترول أن الاستخدام طويل الأمد للعقاقير المخفضة للكوليسترول قد لا يكون آمنًا للمرضى المصابين بفشل القلب من النوع 3 و 4. مثبطات اختزال HMG-CoA ، أو الستاتين ، هي فئة من الأدوية التي تخفض بشكل فعال مستويات الكوليسترول الضار. بالإضافة إلى ذلك ، فإن هذه الأدوية لها تأثير إيجابي على نظام القلب والأوعية الدموية وتقليل الوفيات. تعد هذه حاليًا واحدة من أكثر الأدوية شيوعًا في الولايات المتحدة ، حيث يتناولها ملايين المرضى بانتظام. وفقًا لأحدث توصيات NCEP (البرنامج الوطني لأبحاث الكوليسترول) ، حتى المرضى الذين يعانون من انخفاض طبيعي في مستويات الكوليسترول الضار LDL يأخذون أدوية الستاتين الاستباقية لمنع السكتات الدماغية والنوبات القلبية. غالبًا ما يتم وصف أدوية الستاتين لكبار السن وقد اكتسبت قبولًا واسع النطاق في المجتمع الطبي. في الآونة الأخيرة ، ثبت أن العقاقير المخفضة للكوليسترول لها تأثيرات مضادة للالتهابات وتثبت الصفائح الدموية ، مما يؤدي إلى زيادة استخدامها. لقد ثبت بشكل موثوق أن مسار الميفالونات لا يشارك فقط في التخليق الحيوي للكوليسترول ، ولكن أيضًا في التخليق الحيوي للأنزيم المساعد الحيوي Q10 (CoQ10 أو ubiquinone). وهكذا ، فإن مثبطات اختزال HMG-CoA تمنع تخليق كل من الكوليسترول و CoQ10. تمت مناقشة التفاعل بين الستاتينات ومركب CoQ10 مسبقًا.
الحقائق المعروفة حاليا
Coenzyme Q10 هو الإنزيم المساعد لمجمعات إنزيم الميتوكوندريا المشاركة في الفسفرة المؤكسدة في إنتاج ATP. يُعتقد أن تأثير الطاقة الحيوية لـ CoQ10 أمر بالغ الأهمية في تطبيقه السريري ، خاصة بالنسبة للخلايا ذات معدلات التمثيل الغذائي المتزايدة مثل خلايا عضلة القلب. الخاصية الأساسية الثانية لـ CoQ10 هي نشاطه المضاد للأكسدة (القدرة على البحث عن الجذور الحرة). CoQ10 هو مضاد الأكسدة الوحيد القابل للذوبان في الدهون والمعروف أن لديه نظام إنزيم لتجديد شكله المؤكسد ، يوبيكوينول. يدور CoQ10 في الدم مع الدهون منخفضة الكثافة ويعمل على تقليل أكسدة الكوليسترول الضار أثناء الإجهاد التأكسدي. من المعروف أن CoQ10 يرتبط ارتباطًا وثيقًا بفيتامين E ويعمل على تجديد شكله النشط (المنخفض) - a-tocopherol ، وكذلك لاستعادة حمض الأسكوربيك. من الدراسات الحديثة ، من المعروف أن CoQ10 متورط في نقل الإلكترون خارج الميتوكوندريا ، على سبيل المثال ، أثناء عمل أوكسيريدوكتاز الغشاء السيتوبلازمي ، ويشارك في تحلل السكر في العصارة الخلوية ، وربما يكون نشطًا في جهاز جولجي وفي الجسيمات الحالة. يلعب CoQ10 أيضًا دورًا في زيادة سيولة الغشاء. تمت مراجعة الوظائف البيوكيميائية العديدة لـ CoQ10 مسبقًا في مراجعة بواسطة Crane.
CoQ10 ضروري لتخليق ATP في الخلية وهو مهم بشكل خاص لعمل عضلة القلب بسبب نشاطها الأيضي المرتفع. تم الإبلاغ بشكل متكرر عن نقص CoQ10 في الدم وعضلة القلب في فشل القلب. أظهرت مجموعة أسترالية من جراحي القلب تدهورًا في وظيفة عضلة القلب مرتبطًا بنقص CoQ10 المرتبط بالعمر لدى المرضى الذين يخضعون لجراحة مجازة الشريان التاجي ، والتي تم تعويضها بالكامل عن طريق زيادة اصطناعية في CoQ10. في وقت لاحق ، اختبر هؤلاء الباحثون علاج CoQ10 قبل الجراحة وأظهروا تحسنًا في نتائج جراحة المجازة التاجية. تمت مراجعة التجارب السريرية للعلاج الإضافي CoQ10 لأمراض القلب (بما في ذلك قصور القلب ومرض الشريان التاجي وارتفاع ضغط الدم) وجراحة القلب سابقًا.
تعاني الولايات المتحدة حاليًا من وباء قصور القلب الاحتقاني مع زيادة كبيرة في معدل الوفيات. ارتفع عدد الوفيات بسبب قصور القلب الاحتقاني من 10000 حالة سنويًا في عام 1968 إلى 42000 حالة في عام 1993. وقد تضاعف تواتر الاستشفاء مع هذا التشخيص أكثر من ثلاث مرات من 1970 إلى 1994. إحصائيات أكبر المراكز لدراسة هذه المشكلة - مركز أبحاث هنري فورد "القلب" ومعهد ديترويت لدراسة أمراض الأوعية الدموية - يقول ذلك من 1989 إلى 1997. بدأ هذا التشخيص يتم مرتين في كثير من الأحيان. خلال فترة التسع سنوات هذه ، تم الإبلاغ عن 26442 حالة في مركز هنري فورد ، وهو ما يعادل زيادة من 9 إلى 20 حالة لكل 100 مريض سنويًا. تمت معالجة النتائج وتقديمها من قبل منظمة البحث REACH (استخدام الموارد بين قصور القلب الاحتقاني).
تم تقديم العقاقير المخفضة للكوليسترول لأول مرة في عام 1987 وتعتبر أكثر الأدوية فعالية لتنظيم مستويات الكوليسترول المرتفعة. على الرغم من أن معظم المرضى يتحملون العقاقير المخفضة للكوليسترول جيدًا ، إلا أنها يمكن أن تسبب مجموعة متنوعة من الاعتلالات العضلية ، والتي يعتبر انحلال الربيدات أخطرها. تمت مناقشة هذه المشكلة في مقالة حديثة كتبها طومسون ، ولخصت بإيجاز التأثير السلبي للعقاقير المخفضة للكوليسترول على الأنسجة العضلية ، يمكننا استخلاص الاستنتاجات التالية:
- يؤدي تناول الستاتين إلى انخفاض كمية الكوليسترول في أغشية عضلات الهيكل العظمي ،
- لتقليل مستوى يوبيكوينون ،
- إلى انخفاض في مستوى فارنيسيل بيروفوسفات ، وسيط في تخليق يوبيكوينون ، وهو ضروري لتنشيط مجموعة من البروتينات G الصغيرة.
في هذه المقالة ، نراجع الأدبيات الموجودة حول التجارب على الحيوانات والبشر التي تقيم تأثيرات الستاتينات ومستويات الدم والأنسجة من CoQ10. يجب أيضًا مراعاة نقص CoQ10 الناجم عن الستاتين في سياق وباء قصور القلب المذكور أعلاه. يجب أن يؤخذ التأثير السلبي للستاتينات ، الذي يؤدي إلى انخفاض مستويات CoQ10 ، في الاعتبار من قبل الأطباء عند وصفهم لها.
التجارب على الحيوانات
من عام 1990 إلى عام 2001 نشرت نتائج 15 تجربة حيوانية لستة أنواع مختلفة: ستة في الجرذان ، وثلاثة في الهامستر ، وثلاثة في الكلاب ، وواحد في الأرانب ، وواحد في خنازير غينيا ، وواحد في القرود. في التجارب التي أجريت على الخنازير والهامستر ، تم تقييم تأثير الستاتينات على مستوى CoQ10 في الدم والأنسجة. أظهرت تسع من هذه الدراسات الـ 15 تأثيرًا ضارًا بشكل خاص لنقص CoQ10 الناجم عن الستاتين: انخفاض إنتاج ATP ، وزيادة الآثار الضارة لنقص التروية ، وزيادة الوفيات الناجمة عن اعتلال عضلة القلب ، وتلف العضلات الهيكلية والخلل الوظيفي. بعض الحيوانات تستخدم الإنزيم المساعد Q9 مثل يوبيكوينون. إنه متماثل أقصر من سلسلة الإنزيم المساعد Q10 وفي هذه الحالات يُشار إلى الإنزيم المساعد ببساطة باسم CoQ.
تم نشر أول بيانات حيوانية في عام 1990 من قبل ويليس وأظهرت انخفاضًا كبيرًا في تركيز CoQ في الدم والقلب والكبد عند ذكور الجرذان البالغة بعد تناول لوفاستاتين. تم تعويض نقص CoQ الناجم عن Lovastatin في الدم والأنسجة بشكل كامل عن طريق تناول إضافي لـ CoQ. في عام 1992 ، أظهر Low انخفاضًا مشابهًا في تركيز CoQ في كبد وقلب الفئران بعد تناول لوفاستاتين (ميفيلونين) ، مما يؤكد بيانات ويليس.
في عام 1993 ، فوكامي وآخرون. درس سيمفاستاتين في الأرانب وأظهر زيادة في نشاط الكرياتينين كيناز واللاكتات نازعة الهيدروجين ونخر العضلات الهيكلية. في الأرانب المعالجة بالسيمفاستاتين ، كان هناك انخفاض معنوي في تركيز CoQ في الكبد وعضلة القلب مقارنة مع مجموعة التحكم. ومن المثير للاهتمام أن مستويات CoQ للعضلات الهيكلية لم تتغير. أيضًا في عام 1993 ، درس Belihard تأثيرات اللوفاستاتين في الهامستر المصاب باعتلال عضلة القلب وأظهر انخفاضًا بنسبة 33 ٪ في مستويات CoQ في عضلة القلب مقارنةً بالضوابط. لم يؤد التخفيض الاصطناعي لمستويات الكوليسترول في الهامستر مع الفينوفيبرات إلى انخفاض مستوى الإنزيم المساعد Q10. الستاتينات هي الفئة الوحيدة من الأدوية التي تحجب الدهون والتي تمنع أيضًا تخليق حمض الميفالونيك.
في عام 1994 ، أظهر ديبولد انخفاضًا في تركيز CoQ في عضلة القلب لخنازير غينيا البالغة (من عمر سنتين) ، بينما لم يكن لوفاستاتين أي تأثير على مستوى CoQ في الحيوانات الصغيرة (2-4 أشهر). ثبت أن الحيوانات البالغة أكثر حساسية للآثار الجانبية للعلاج بالعقاقير المخفضة للكوليسترول. في عام 1994 أيضًا ، أظهر Loop انخفاضًا في تركيز CoQ في كبد الفئران ، والذي تم تعويضه تمامًا عن طريق تناول إضافي من الإنزيم المساعد Q.
في عام 1995 ، أظهر سيتو أن عقار سيمفاستاتين يقلل بشكل كبير من مستوى CoQ10 في عضلة القلب للكلب المصاب بنقص التروية. تمت دراسة برافاستاتين القابل للذوبان في الماء أيضًا في هذا النموذج ولا يبدو أنه يضعف أكسدة الميتوكوندريا في عضلة القلب النابية ، ولا يقلل من إنزيم CoQ10 في عضلة القلب.
من المفترض أن يكون سيمفاستاتين القابل للذوبان في الدهون أكثر ضررًا نظرًا لحقيقة أنه يخترق غشاء الميتوكوندريا بشكل أفضل.
في عام 1997 ، درس موراند الهامستر والقرود وخنازير غينيا وأظهر انخفاضًا في مستويات CoQ10 في القلب والكبد عند تناول عقار سيمفاستاتين. لم ير الباحثون أي انخفاض في مستويات CoQ10 في القلب والكبد مع عقار 2،3-oxidosqualenelanosterol cyclase الذي يخفض الكوليسترول ، والذي يمنع تخليق الكوليسترول في اتجاه مجرى ميفالونات وبالتالي لا يقلل من تخليق الإنزيم المساعد Q10.
في عام 1998 ، قارن ناكاهارا تأثيرات سيمفاستاتين (مثبط قابل للذوبان في الدهون من اختزال HMG-CoA) وبرافاستاتين (مثبط قابل للذوبان في الماء). في المجموعة 1 ، تلقت الأرانب سيمفاستاتين بجرعة 50 مجم / كجم يوميًا لمدة أربعة أسابيع. تم الإبلاغ عن انخفاض CoQ10 في عضلات الهيكل العظمي بنسبة 22-36 ٪ ونخرها. تلقت المجموعة الثانية برافاستاتين 100 مجم / كجم يوميًا لمدة أربعة أسابيع. لم يتسبب برافاستاتين في تلف العضلات الهيكلية ، ولكنه خفض مستويات CoQ10 بنسبة 18-52 ٪. في المجموعة 3 ، تلقت الحيوانات جرعة عالية من برافاستاتين - 200 مجم / كجم يوميًا لمدة ثلاثة أسابيع و 300 مجم / كجم يوميًا للأسابيع الثلاثة التالية. في الوقت نفسه ، كان هناك انخفاض أكبر في مستوى CoQ10 في العضلات الهيكلية بنسبة 49-72٪ ونخرها. في عام 1998 ، أظهر سوجياما أن برافاستاتين يسبب انخفاضًا كبيرًا في نشاط مركب الميتوكوندريا I في الأنسجة العضلية للحجاب الحاجز للفئران التي تتراوح أعمارها بين 35 و 55 أسبوعًا. استنتج المؤلفون أن هناك حاجة لتجارب إكلينيكية صارمة حول عقار برافاستاتين وتأثيره على عضلات الجهاز التنفسي ، خاصة للمرضى المسنين.
في عام 1999 ، قام إيشيهارا بالتحقيق في تأثير الستاتينات في الكلاب المصابة بنقص تروية الدم. في الوقت نفسه ، أدى كل من سيمفاستاتين وأتورفاستاتين وفلوفاستاتين وسيريفاستاتين القابل للذوبان في الدهون إلى تدهور تقلص عضلة القلب بعد إعادة ضخه ، في حين لم يكن للبرافاستاتين القابل للذوبان في الماء أي تأثير سلبي على تقلص القلب. في عام 2000 ، أكد سيتو بياناته حول التأثير السلبي لأتورفاستاتين وفلوفاستاتين وسيريفاستاتين. في عام 2000 ، أظهر Caliscan في التجارب التي أجريت على الفئران أن سيمفاستاتين يؤدي إلى انخفاض كبير في مستويات الكوليسترول وتركيز البلازما ATP في نسبة مباشرة إلى انخفاض مستويات CoQ10. في عام 2000 ، أظهر مارز ، في تجارب على الهامستر المصاب باعتلال عضلة القلب الوراثي ، أن لوفاستاتين ، ولكن ليس برافاستاتين ، بجرعة 10 مجم / كجم ، زاد بشكل كبير من معدل الوفيات في الهامستر نتيجة لانخفاض مستويات CoQ10 في عضلة القلب. أخيرًا ، في عام 2001 ، أظهرت تجارب بيسارينكو على الفئران المعالجة بسيمفاستاتين بجرعة 24 مجم / كجم لمدة 30 يومًا انخفاضًا كبيرًا في ATP وفوسفات الكرياتينين في عضلة القلب ، مما يدل على أن نقص CoQ10 الناجم عن الستاتين له تأثير سلبي على طاقة عضلة القلب. .
نتائج التجارب على الحيوانات
تُظهر البيانات المستمدة من الدراسات التي أجريت على الحيوانات أن العلاج بالستاتين يؤدي إلى نقص الإنزيم المساعد Q10 في الدم والأنسجة ، ويؤدي نقص الإنزيم المساعد Q إلى آثار ضارة في اعتلال عضلة القلب ومرض نقص تروية الدم ، فضلاً عن نخر العضلات الهيكلية. لقد ثبت في خنازير غينيا أن تناول الستاتين يؤدي إلى انخفاض مستوى CoQ في عضلة القلب فقط في الحيوانات البالغة. تم العثور على انخفاض كبير في مستوى CoQ في أنسجة القلب والكبد في الهامستر والقرود والخنازير. بشكل منفصل ، تجدر الإشارة إلى أن الستاتينات القابلة للذوبان في الدهون لها درجة عالية من السمية ، والتي كانت واضحة بشكل خاص في الكلاب المصابة بنقص التروية.
وبالتالي ، يمكننا أن نستنتج أن الستاتينات قادرة على تقليل مستوى الإنزيم المساعد Q في الحيوانات ، وتعتمد درجة نقص Q على جرعة الستاتين المأخوذة. في جميع التجارب التي تلقت فيها الحيوانات جرعة إضافية من الإنزيم المساعد Q قبل تناول الستاتينات ، تم تعويض نقص الإنزيم المساعد Q بالكامل.
الدراسات البشرية
منذ عام 1990 ، تم نشر 15 دراسة بشرية تبحث في تفاعل الستاتينات على CoQ10. تمت الموافقة على تسعة منها من خلال التجارب الطبية ، وأظهرت ثماني من تلك التجارب التسع نقصًا اصطناعيًا في مركب CoQ10 نتيجة لاستخدام الستاتين.
لاحظ فولكرز في عام 1990 أن خمسة مرضى يعانون من اعتلال عضلة القلب لديهم انخفاض كبير في مستوى CoQ10 في الدم وتدهور بعد تناول لوفاستاتين. تم تعويض الانخفاض الملحوظ في مستويات الدم من CoQ10 والتدهور السريري عن طريق تناول إضافي لـ CoQ10.
في عام 1993 ، درس واتس 20 مريضًا بفرط شحميات الدم ممن يتبعون نظامًا غذائيًا منخفض الكوليسترول وسيمفاستاتين وقارنهم مع 20 مريضًا بفرط شحميات الدم على نظام غذائي و 20 عنصر تحكم. كان لدى المرضى الذين تناولوا سيمفاستاتين مستويات إنزيم Q10 في البلازما أقل بشكل ملحوظ وأقل نسبة من الإنزيم المساعد Q10 إلى الكوليسترول من الأشخاص الذين تم اتباع نظام غذائي أو صحي. استنتج أن سيمفاستاتين يخفض مستويات CoQ10 في البلازما وهو أكثر فعالية من مستويات الكوليسترول في الدم. يؤكد المؤلفون أن هذا التأثير الجانبي لسيمفاستاتين على التخليق الحيوي CoQ10 مهم ويتطلب مزيدًا من البحث. أيضًا في عام 1993 ، قام غيرلاندا بتعمية 30 مريضًا يعانون من ارتفاع الكوليسترول و 10 متطوعين أصحاء يقارن العلاج الوهمي ، والبرافاستاتين ، والسيمفاستاتين لمدة ثلاثة أشهر. أظهر برافاستاتين وسيمفاستاتين انخفاضًا كبيرًا في مستويات الكوليسترول والبلازما CoQ10 ، ليس فقط في المرضى ولكن أيضًا لدى المتطوعين الأصحاء.
في عام 1994 ، بارجوسي وآخرون. أجرى دراسة على 34 مريضًا يعانون من ارتفاع مستويات الكوليسترول ، ووصف 20 ملغ من سيمفاستاتين لمدة ستة أشهر ، أو 20 ملغ من سيمفاستاتين بالإضافة إلى 100 ملغ من CoQ10. أظهرت الدراسة أن عقار سيمفاستاتين خفض مستويات كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة ومستويات إنزيم CoQ10 في البلازما والصفائح الدموية. تم تعويض الانخفاض الملحوظ في مستوى CoQ10 عن طريق تناوله الإضافي في مجموعة المرضى المقابلة. لم يكن لمكملات CoQ10 أي تأثير على تأثير سيمفاستاتين في خفض الكوليسترول.
في عام 1995 ، أظهر لاكسونين انخفاضًا كبيرًا في مصل CoQ10 في المرضى الذين يعانون من ارتفاع الكوليسترول الذين تناولوا سيمفاستاتين لمدة أربعة أسابيع ، دون انخفاض في CoQ10 في العضلات الهيكلية. في عام 1996 ، فحص لاكسونين أيضًا خزعات عضلية من 19 مريضًا يعانون من ارتفاع الكوليسترول الذين عولجوا بسيمفاستاتين 20 ملغ يوميًا ولم يجد أي انخفاض في مستويات CoQ10 في العضلات الهيكلية مقارنةً بالضوابط.
في عام 1996 ، درس De Pignet 80 مريضًا يعانون من ارتفاع مستويات الكوليسترول في الدم. كان 40 مريضا على الستاتين ، و 20 على الفايبريت ، و 20 كانوا على الضوابط. تمت مقارنة النتائج مع بيانات من 20 شخصًا سليمًا. كانت مستويات CoQ10 في الدم هي الأدنى في مجموعة الستاتين ولم تتغير في البقية. كانت نسبة اللاكتات / البيروفات في مجموعة الستاتين مرتفعة وأشارت إلى خلل وظيفي في الميتوكوندريا ، والذي لم يتم ملاحظته في المجموعات الأخرى.
في عام 1997 ، درس بالوماكي 27 رجلاً يعانون من ارتفاع مستويات الكوليسترول بطريقة مزدوجة التعمية لمدة ستة أسابيع (لوفاستاتين 60 مجم يوميًا أو دواء وهمي). في المرضى الذين عولجوا مع لوفاستاتين ، كان هناك انخفاض كبير في مستويات يوبيكوينول في الدم وزيادة أكسدة الكوليسترول الضار.
في عام 1997 ، درس مورتنسن 45 مريضًا يعانون من ارتفاع الكوليسترول في تجربة مختلطة مزدوجة التعمية مع لوفاستاتين أو برافاستاتين لمدة 18 أسبوعًا. اعتمادًا على الجرعة ، لوحظ انخفاض كبير في مستوى CoQ10 في مصل الدم في مجموعة المرضى الذين يتناولون برافاستاتين: 1.27 ± 0.34-1.02 ± 0.31 مليمول / لتر ، p<0,01. В группе пациентов, принимавших ловастатин, было более выраженное снижение CoQ10 в сыворотке крови: 1,18±0,36-0,84±0,17 mmol/L p<0,001. Авторы заключили: несмотря на то, что данные препараты довольно эффективны и безопасны для кратковременных курсов, при более длительной терапии необходимо учитывать негативные последствия снижения уровня CoQ10.
في عام 1998 ، درس بالوماكي 19 رجلاً يعانون من ارتفاع الكوليسترول ومرض الشريان التاجي الذين يتناولون لوفاستاتين مع أو بدون مكملات CoQ10. في مجموعة المرضى الذين تناولوا لوفاستاتين مع CoQ10 ، زاد وقت عزل أكسدة LDL النحاسي بنسبة 5٪ (p = 0.02). في أكسدة AMVN (2،2-azobis (2،4-dimethylvaleronitrile)) ، تم تحسين الاستنفاد الأسرع لـ LDL-ubiquinol ووقت العزل في تكوين ديين مقترن مع لوفاستاتين بشكل ملحوظ مع مكملات CoQ10.
في عام 1999 ، درس مياكي 97 مريضًا يعانون من مرض السكري غير المعتمد على الأنسولين أثناء تناول لوفاستاتين وأظهر انخفاضًا ملحوظًا في مصل CoQ10 مع انخفاض في مستويات الكوليسترول. أدى تناول CoQ10 عن طريق الفم إلى زيادة كبيرة في مستويات CoQ10 في الدم دون أي تأثير على خفض الكوليسترول. بالإضافة إلى ذلك ، أدى تناول كمية إضافية من CoQ10 إلى خفض نسب القلب والصدر بشكل كبير من 51.4 ± 5.1-49.2 ± 4.7٪ (p<0,03). Авторы заключили, что уровень CoQ10 в сыворотке крови значительно снизился при статиновой терапии и, возможно, связан с субклинической диабетической кардиомиопатией, обратимой дополнительным приемом CoQ10.
في عام 1999 ، عولج De Lorgheri مزدوج التعمية بـ 32 مريضًا بسيمفاستاتين 20 مجم مقابل 32 مريضًا تم علاجهم باستخدام فينوفايبرات 200 مجم. في مصل المرضى الذين عولجوا بسيمفاستاتين ، كان هناك انخفاض كبير في مستوى CoQ10 ، والذي لم يتم ملاحظته في المجموعة المعالجة بالفينوفيبرات. بعد 12 أسبوعًا من العلاج ، لم تكن هناك تغييرات ملحوظة في الجزء المقذوف من الدم من البطين الأيسر للقلب. كان هناك انخفاض في احتياطي عضلة القلب مع معادلة ذروة الطرد استجابة للتمرين ، والذي يمكن تفسيره من خلال الخلل الانبساطي الناجم عن الستاتين لدى المرضى. لسوء الحظ ، تم قياس القيم الانقباضية فقط في هذه الدراسة.
في عام 2001 ، فشل Bleske في إظهار انخفاض عام في مستويات الدم من CoQ10 لدى 12 متطوعًا شابًا يتمتعون بصحة جيدة بمستويات كوليسترول طبيعية عند تناول برافاستاتين أو أتورفاستاتين لمدة أربعة أسابيع. في عام 2001 أيضًا ، لاحظ وونغ أن التأثير المفيد المضاد للالتهابات لسيمفاستاتين على الخلايا الوحيدة البشرية يمكن عكسه تمامًا مع إضافة الميفالونات ، ولكن ليس مع CoQ10. أظهر أن مكملات CoQ10 لا ترتبط بأي شكل من الأشكال بتأثير مضاد للالتهابات بوساطة الستاتين. أجرت جولا أحدث الأبحاث حول الستاتينات والإنزيم المساعد ونُشرت في JAMA. تسبب Simvastatin بجرعة 20 ملغ يوميًا في انخفاض مستويات CoQ10 في الدم بنسبة 22 ٪ (ص<0,001). Клинические последствия дефицита CoQ10 не были выявлены ввиду краткосрочности данного исследования.
نتائج الدراسات البشرية
أظهرت الدراسات البشرية بوضوح انخفاضًا في مستويات CoQ10 في الدم ، خاصةً مع الجرعات العالية من الستاتين والمرضى الأكبر سنًا. في إحدى الدراسات التي أجريت على مرضى يعانون من قصور قلبي سابق ، تبين أن نقص CoQ10 في دمائهم يرتبط بانخفاض جزء طرد الدم والتدهور السريري العام. تساعد المكملات التي تحتوي على CoQ10 على منع نقص الدم ، وفي إحدى الدراسات ، في الصفائح الدموية. ارتبط انخفاض مستويات CoQ10 في الدم بزيادة في نسبة اللاكتات / البيروفات ، والذي يبدو أنه ناتج عن تدهور وظيفة الميتوكوندريا بسبب نقص CoQ10 الناجم عن الستاتين. علاوة على ذلك ، أظهرت دراستان زيادة في أكسدة كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة المرتبط بانخفاض مستحث بالستاتين في مستويات CoQ10 في الدم. لقد ثبت أن المدخول الإضافي من CoQ10 يؤدي إلى زيادة محتواه من الدهون منخفضة الكثافة ، كما أنه يقلل بشكل كبير من أكسدة الكوليسترول الضار. أظهرت إحدى الدراسات ، التي أجريت على 12 متطوعًا شابًا يتمتعون بصحة جيدة ولديهم توازن دهني طبيعي ، عدم وجود انخفاض في مستويات CoQ10 عند تناول العقاقير المخفضة للكوليسترول. وأظهرت دراسة أخرى عدم وجود انخفاض في مستويات CoQ10 في العضلات والهيكل العظمي مع الستاتينات في المرضى الذين يعانون من ارتفاع مستويات الكوليسترول. في مرضى السكري ، يرتبط نقص CoQ10 بشكل واضح مع اعتلال عضلة القلب تحت الإكلينيكي ، مع تحسن ملحوظ في الأداء مع المكملات. من هذه الدراسات ، يمكن استنتاج أن تناول CoQ10 يساعد على منع نقصه في علاج الستاتين دون أي آثار جانبية.
الآثار الجانبية والتفاعلات
مع أدوية أخرى
CoQ10 هو عقار يباع على نطاق واسع في الولايات المتحدة ودول أخرى ، وهو معروف جيدًا وآمن وغير سام ، وتم اختباره على نطاق واسع على البشر والحيوانات. تم نشر واحدة من أحدث نتائج البحث حول سلامتها بواسطة Williams. تمت دراسة السمية المحتملة لمركب CoQ10 في الفئران خلال العام ، حيث تم تعريفها بجرعات 100 و 300 و 600 و 1200 مجم لكل كيلوجرام من وزن الجسم يوميًا ؛ ومع ذلك ، لم يتم العثور على أمراض. أجريت التجارب السريرية البشرية على 23 مريضًا يعانون من مرض باركنسون الذين تلقوا جرعة 1200 مجم يوميًا ، وفي المرضى الذين يعانون من رنح مخيخي وراثي مع نقص حاد في CoQ10 في العضلات ، والذين تم وصفهم حتى 3000 مجم من CoQ10 يوميًا. لم يلاحظ أي آثار جانبية عند تناوله. حتى الآن ، كان هناك حوالي 34 تجربة مضبوطة بالغفل لـ CoQ10 في إجمالي 2152 مريضًا ، ولم يتم الإبلاغ عن أي آثار جانبية. تمت مراجعة معظم التجارب من قبل. بالإضافة إلى تلك المدرجة ، تم إجراء عدد من التجارب الطوعية طويلة الأجل (حتى 8 سنوات) على CoQ10 (بجرعات تصل إلى 600 مجم يوميًا) في أمراض القلب والأوعية الدموية ، والتي لم تكشف عن أي آثار جانبية أو سمية للدواء . في حالة تشخيص قصور القلب ، أجريت 39 تجربة مع 4498 مشاركًا ، والتي أظهرت أمانًا تامًا للدواء وفي حالة واحدة فقط - غثيان خفيف. أظهرت سلامة وحيادية CoQ10 على المدى الطويل بواسطة Langsjohn في عام 1990 في تجربة مدتها ست سنوات على 126 مريضًا. في الآونة الأخيرة ، في عام 1993 ، نشر Morisco نتائج تجربة مزدوجة التعمية لـ CoQ10 على 126 مريضًا تم تشخيص إصابتهم بقصور في القلب. أظهر الباحثون انخفاضًا كبيرًا في حالات الاستشفاء واعتلال الصحة في المجموعات المعالجة بـ CoQ10 وعدم وجود آثار جانبية. في عام 1994 ، نشر باجيو نتائج تجارب واسعة النطاق أجريت على 2664 مريضًا يعانون من قصور في القلب وتلقوا 150 مجم من مركب CoQ10 يوميًا ، مما أظهر حيادية الدواء.
في عام 1994 أيضًا ، نشر Langsjohn نتائج متابعة طويلة الأمد لـ 424 مريضًا يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية الذين يتلقون 75 إلى 600 مجم من CoQ10 يوميًا لمدة 8 سنوات. لم تكشف الدراسة عن آثار جانبية للتفاعل مع أدوية أخرى. عانى واحد فقط من المرضى من غثيان خفيف. كان هناك تقريران موجزان يفيدان بأن CoQ10 قد يتفاعل مع الكومادين (الوارفارين) وربما يكون له تأثير مشابه لفيتامين ك. لكن في الوقت الحالي لم يتم إثبات ذلك وهو موضوع بحث في المستقبل القريب. يجب على الأطباء مراقبة المرضى الذين يتناولون الكومادين بعناية وعن كثب ، خاصة عند تغيير النظام الغذائي أو الجمع بين CoQ10 والأدوية الأخرى. على الرغم من 18 عامًا من الخبرة مع CoQ10 ، لم يُعرف حتى الآن سوى حالة واحدة من مزيج CoQ10 و Coumadin في نفس المريض بجرعة 6000 مجم يوميًا (بيانات غير منشورة).
الاستنتاجات
أدوية مثبطات HMG-CoA المعترف بها بشكل شائع
تمنع الاختزالات التخليق الحيوي لكل من الكوليسترول و CoQ10. الانخفاض في مستوى كل من هاتين المادتين يعتمد بشكل مباشر على جرعة الدواء. لا يبدو أن نقص CoQ10 يؤثر على المرضى الشباب الأصحاء ، خاصة مع الاستخدام قصير المدى ، ومع ذلك ، أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات عددًا من الآثار السلبية على عضلة القلب ، خاصة في الحيوانات البالغة. تم تأكيد ذلك من خلال البيانات التي تم الحصول عليها في الأشخاص الذين يعانون من قصور القلب ، والتي أظهرت مظهر من مظاهر نقص CoQ10 الناجم عن الستاتين. من المعروف أن نقص CoQ10 يظهر في الدم والأنسجة في حالة فشل القلب. المستوى الطبيعي لـ CoQ10 في الدم هو 1.0 ± 0.2 ميكروغرام / مل ، ويعتبر المستوى 0.6 ± 0.2 ميكروغرام / مل ناقصًا. ومن المعروف أيضًا أن مستويات CoQ10 تنخفض بثبات مع تقدم العمر بعد سن الأربعين. تؤدي العقاقير المخفضة للكوليسترول إلى نقص في CoQ10 ، والذي يمكن أن يؤدي ، إلى جانب الانخفاض الموجود بالفعل في CoQ10 في أمراض القلب والأوعية الدموية ومع تقدم العمر ، إلى تدهور وظيفة عضلة القلب. ومع ذلك ، فإن الميزة غير السارة لعقاقير الستاتين لخفض مستوى CoQ10 إلى جانب مستوى الكوليسترول يمكن تعويضها بالكامل عن طريق تناول إضافي لـ CoQ10 أثناء العلاج بالستاتين.

المؤلفات
1. R. Alleva ، M. Tomasetti ، S. Bompadre و G.P. Littarru ، أكسدة LDL ومكوناتها الفرعية: الجوانب الحركية ومحتوى CoQ10 ، الجوانب الجزيئية للطب 18 (1997) ، s105-s112.
2. إ. باجيو ، ر. جانديني ، إيه سي. بلانشر ، إم.باسيري وج.كارموسينو ، دراسة إيطالية متعددة المراكز حول سلامة وفعالية الإنزيم المساعد Q10 كعلاج مساعد في قصور القلب. محققو مراقبة المخدرات CoQ10 ، الجوانب الجزيئية للطب 15 (1994) ، s287-s294.
3 صباحا. Bargossi، M. Battino، A. Gaddi، P.L. فيوريلا ، ج. غروسي ، ج.باروزي ، آر دي جوليو ، ج. يحافظ Genova et al. ، Exogenous CoQ10 على مستويات يوبيكوينون في البلازما في المرضى الذين عولجوا بمثبطات إنزيم A المختزل 3-هيدروكسي -3 ميثيل غلوتاريل ، Int. جى كلين. مختبر. الدقة. 24 (3) (1994) ، 171-176.
4. P. Belichard ، D. Pruneau و A. Zhiri ، تأثير العلاج طويل الأمد مع لوفاستاتين أو فينوفايبرات على مستويات يوبيكوينون الكبد والقلب في الهامستر عضلة القلب ، Biochim. بيوفيز. اكتا 1169 (1) (1993) ، 98-102.
5.R.F. باير ول. إرنستر ، الدور المضاد للأكسدة في الإنزيم المساعد Q ، in: Highlights in Ubiquinone Research، G. Lenaz، O. Barnabei، A. Rabbi and M. Battino، eds، Taylor and Francis، London، 1990، pp. 191-213.
6. ب. بليسكي ، ر. ويليس ، إم أنتوني ، إن. كاسيلبيري ، إم داتواني ، في. Uhley ، S.G. Secontine و M.J. الشيا ، تأثير برافاستاتين وأتورفاستاتين على الإنزيم المساعد Q10 ، صباحا. قلب. J. 142 (2) (2001) ، E2.
7.E.G. بليزناكوف ودي جي. ويلكينز ، العواقب البيوكيميائية والسريرية لتثبيط الإنزيم المساعد Q10 الحيوي عن طريق مثبطات اختزال HMG-CoA لخفض الدهون (الستاتينات): نظرة عامة نقدية ، التطورات في العلاج 15 (4) (1998) ، 218-228.
8.E.G. بليزناكوف ، الأدوية الخافضة للدهون (الستاتين) ، الكوليسترول ، والإنزيم المساعد Q10. قضية Baycol - صندوق Pandora حديث ، Biomed Pharmacother 56 (2002) ، 56-59.
9. S. Caliskan ، M. Caliskan ، F. Kuralay و B. Onvural ، تأثير العلاج سيمفاستاتين على مستويات الدم والأنسجة ATP وتركيب دهون غشاء كرات الدم الحمراء ، Res. إكسب. ميد. (بيرل) 199 (4) (2000) ، 189-194.
10. A. Constantinescu، J.J. Maguire and L. Packer ، التفاعلات بين اليوبيكوينون والفيتامينات في الأغشية والخلايا ، الجوانب الجزيئية للطب 15 (1994) ، s57-s65.
11.F.L. كرين ، وظائف الكيمياء الحيوية لأنزيم Q10 ، J. Am. كول. نوتر. 20 (6) (2001) ، 591-598.
12. M. de Lorgeril ، P. Salen ، L. Bontemps ، P. Belichard ، A. Geyssant and R. Itti ، تأثيرات الأدوية الخافضة للدهون على وظيفة البطين الأيسر وتحمل التمارين في مرضى الشحميات التاجية ، J. Cardiovasc. فارماكول. 33 (3) (1999) ، 473-478.
13. G. De Pinieux، P. Chariot، M. Ammi-Said، F. Louarn، J.L. Lejonc ، A. Astier ، B. Jacotot و R. Gherardi ، الأدوية الخافضة للدهون ووظيفة الميتوكوندريا: تأثيرات مثبطات اختزال HMG-CoA على يوبيكوينون المصل ونسبة اللاكتات / البيروفات في الدم ، Br. جى كلين. فارماكول. 42 (3) ، 333-337.
14 ب. ديبولد ، ن. Bhagavan و R.J. Guillory ، تأثيرات إدارة لوفاستاتين على انفجار الجهاز التنفسي للخلايا الحقيقية وإمكانية الفسفرة للميتوكوندريا في خنازير غينيا ، بيوكيم. بيوفيز. اكتا 1200 (2) (1994) ، 100-108.
15. ج. إنجلسن ، ج. Nielsen and K. Winther ، تأثير الإنزيم المساعد Q10 والجنكة بيلوبا على جرعة الوارفارين في المرضى الخارجيين المستقرين الذين عولجوا بالوارفارين على المدى الطويل. تجربة عشوائية مزدوجة التعمية للعلاج الوهمي Thromb. هايموست. 87 (6) (2002) ، 1075-1076.
16. L. Ernster and P. Forsmark-Andree، Ubiquinol: مضاد أكسدة داخلي في الكائنات الهوائية ، Clinical Investigator 71 (8) (1993)، S60-S65.
17. K. Folkers، P. Langsjoen، R. Willis، P. Richardson، L.J. شيا ، سي. Ye و H. Tamagawa ، يقلل Lovastatin من مستويات الإنزيم المساعد Q في البشر ، Proc. ناتل. أكاد. الخيال. الولايات المتحدة الأمريكية 87 (22) (1990) ، 8931-8934.
18.ك.فولكرز ، جي. Littarru، L. Ho، T.M. Runge ، S. Havanonda and D. Cooley ، دليل على نقص الإنزيم المساعد Q10 في أمراض القلب البشرية ، كثافة العمليات. فيتامين فورش 40 (3) (1970) ، 380-390.
19. K. Folkers، S. Vadhanavikit and S.A. مورتنسن ، المبررات البيوكيميائية وبيانات أنسجة عضلة القلب حول العلاج الفعال لاعتلال عضلة القلب باستخدام الإنزيم المساعد Q10 ، بروك. ناتل. أكاد. الخيال. الولايات المتحدة الأمريكية 82 (3) (1985) ، 901-904.
20. M. Fukami، N. Maeda، J. Fukushige، Y. Kogure، Y. Shimada، T.Ogawa and Y. Tsujita، Effects of HMG-CoA reductase inhibitors على العضلات الهيكلية للأرانب ، Res. إكسب. ميد. (بيرل) 193 (5) (1993) ، 263-273.
21. ج. جيرلاندا ، أ. أوريدي ، أ. مانتو ، إس ليبا ، إل أوشيولي ، إس.كابوتو ، إيه في. جريكو و ج. Littarru ، دليل على تأثير خفض إنزيم CoQ10 في البلازما بواسطة مثبطات اختزال HMG-CoA: دراسة مزدوجة التعمية يتم التحكم فيها بالغفل ، J. Clin. فارماكول. 33 (3) (1993) ، 226-229.
22. L. Gille and H. Nohl ، وجود سلسلة الأكسدة والاختزال الليزوزومية ودور يوبيكوينون ، Arch Biochem Biophys 375 (2) (2000) ، 347-354.
23. ج. غولدشتاين وإم. براون ، تنظيم مسار الميفالونات ، الطبيعة 343 (6257) (1990) ، 425-430.
24. C. Gomez-Diaz، J.C. رودريغيز أغيليرا ، M.P. باروسو ، ج. فيلالبا ، إف نافارو ، ف. تم تثبيت كرين و P. Navas ، أسكوربات مضادات الأكسدة عن طريق اختزال NADH-coenzyme Q10 في غشاء البلازما ، J. Bioenerg Biomembr 29 (3) (1997) ، 251-257.
25. K. Ichihara و K. Satoh و A. Yamamoto و K. Hoshi ، هل جميع مثبطات إنزيم HMG-CoA تحمي من أمراض القلب الإقفارية؟ (مقالة باللغة اليابانية) ، Nippon Yakurigaku Zasshi 114 (1) (1999) ، 142-149.
26. أ. جولا ، ج. مارنيمي ، ه. ريستو ، أ. فيرتانين وتي رونيما ، تأثيرات النظام الغذائي وسيمفاستاتين على دهون المصل ، والأنسولين ، ومضادات الأكسدة في الرجال المصابين بفرط كوليسترول الدم. تجربة عشوائية مراقبة ، JAMA 287 (5) (2002) ، 598-605.
27. A. Kalen، E.L. Appelkvist و G.Dallner ، التغيرات المرتبطة بالعمر في التراكيب الدهنية للفئران والأنسجة البشرية ، الدهون 24 (7) (1989) ، 579-584.
28. N. Kitamura ، A. Yamaguchi ، O. Masami ، O. Sawatani ، T. Q، (Vol. 4)، K. Folkers and Y. Yamamura، eds، Elsevier، Amsterdam، 1984، pp. 243-252.
29. R. Laaksonen، K. Jokelainen، T. Sahi، M.J. Tikkanen and J.J. هيمبرج ، لا يؤدي الانخفاض في تركيزات يوبيكوينون المصل إلى انخفاض مستويات الأنسجة العضلية أثناء علاج سيمفاستاتين قصير المدى في البشر ، كلين. فارماكول. هناك. 57 (1) (1995) ، 62-66.
30. R. Laaksonen، K. Jokelainen، J. Laakso، T. Sahi، M. Harkonen، M.J. Tikkanen and J.J. هيمبرج ، تأثير علاج سيمفاستاتين على مضادات الأكسدة الطبيعية في البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة والفوسفات عالي الطاقة والأوبيكوينون في العضلات الهيكلية ، صباحا. J. كارديول. 77 (10) (1996) ، 851-854.
31. C. Landbo و T.P. المدال ، التفاعل بين الوارفارين ومساعد الإنزيم Q10 ، (مقال باللغة الدنماركية) ، Ugeskr. لايجر. 160 (22) (1998) ، 3226-3227.
32. H. Langsjoen ، P. Langsjoen ، P. Langsjoen ، R. Willis and K. Folkers ، فائدة الإنزيم المساعد Q10 في أمراض القلب السريرية: دراسة طويلة الأمد ، Molecular Aspects of Medicine 15 (1994)، s165-s175.
33. P.H. لانجوين وأ. Langsjoen ، مراجعة الإنزيم المساعد Q10 في أمراض القلب والأوعية الدموية مع التركيز على قصور القلب وضخ الدم الناجم عن نقص التروية ، آسيا والمحيط الهادئ القلب J. 7 (1998) ، 160-168.
34. P.H. لانجوين وأ. Langsjoen ، نظرة عامة على استخدام CoQ10 في أمراض القلب والأوعية الدموية ، BioFactors 9 (1999) ، 273-284.
35. P.H. Langsjoen ، P.H. Langsjoen and K. Folkers ، فعالية وسلامة علاج الإنزيم المساعد Q10 على المدى الطويل لاعتلال عضلة القلب التوسعي مجهول السبب ، Am. J. كارديول. 65 (7) (1990) ، 521-523.
36. A. Lawen، R.D. مارتينيوس ، ج. مكمولين ، ب. ناجلي ، إف فيلانت ، إي جيه. Wolvetang و A.W. لينان ، عالمية مرض الطاقة الحيوية: دور طفرة الميتوكوندريا والعلاقة المتبادلة المفترضة بين الميتوكوندريا وغشاء البلازما NADH oxidoreductase ، الجوانب الجزيئية للطب 15 (1994) ، s13-s27.
37. ج.ليناز ود. ، 1985 ، ص. 83-105.
38. G. Lenaz ، R. Fato ، C. Castelluccio ، M. Battino ، M. Cavazzoni ، H. Rauchova and G.P. Castelli ، حركيات تشبع الإنزيم المساعد Q للإنزيمات التجريبية للميتوكوندريا: النظرية والجوانب والآثار الطبية الحيوية ، في: الجوانب الطبية الحيوية والسريرية لإنزيم Q ، (المجلد 6) ، K. Folkers ، T. Yamagami و G.P. Littarru، eds، Elsevier، Amsterdam، 1991، pp. 11-18.
39.G.P. Littarru ، L. Ho و K. Folkers ، نقص الإنزيم المساعد Q10 في أمراض القلب البشرية. الجزء الأول ، إنترنات. ج. فيت. نوتر. الدقة. 42 (2) (1972) ، 291-305.
40.G.P. Littarru ، L. Ho و K. Folkers ، نقص الإنزيم المساعد Q10 في أمراض القلب البشرية. الجزء الثاني ، إنترنات. ج. فيت. نوتر. الدقة. 42 (3) (1972) ، 413-434.
41. ر. لوب ، إم أنتوني ، R.A. Willis and K. Folkers ، تأثيرات العلاج بالإيثانول ، لوفاستاتين وأنزيم Q10 على مضادات الأكسدة والمواد التفاعلية TBA في كبد الجرذان ، الجوانب الجزيئية لمدينة Medine 15 (1994) ، s195-s206.
42. P. Low، M. Andersson، C. Edlund and G. Dallner، Effects of mevinolin treatment on dolichol and ubiquinone level in the rat، Biochim. بيوفيز. اكتا 1165 (1) (1992) ، 102-109.
43. W. Marz، R. Siekmeier، H.M. مولر ، هـ.ويلاند ، دبليو جروس ، هـ. Olbrich ، تأثيرات لوفاستاتين وبرافاستاتين على بقاء الهامستر المصاب باعتلال عضلة القلب الوراثي ، J. Cardiovasc. فارماكول. هناك. 5 (4) (2000) ، 275-279.
44.P.A. ماكولو ، إي إف. فيلبين ، ج. سبيرتوس ، س.كاتس ، ك.ر. ساندبرج ود. ويفر ، تأكيد لوباء قصور القلب: نتائج دراسة استخدام الموارد بين قصور القلب الاحتقاني (REACH) ، J. Am. كول. كارديول. 39 (1) (2002) ، 60-69.
45. Y. Miyake ، A. Shouzu ، M. Nishikawa ، T. Yonemoto ، H. Shimizu ، S. Omoto ، T. Hayakawa and M. Inada ، تأثير العلاج باستخدام 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A inhibitors on مصل الإنزيم المساعد Q10 في مرضى السكري ، Arzneimittelforschung 49 (4) (1999) ، 324-329.
46. ​​ميتشل ، الآلية الجزيئية المحتملة لوظيفة البروتون المحركة لأنظمة السيتوكروم ، J. Theor. بيول 62 (1976) ، 327-367.
47. P. ميتشل ، وظيفة الناقل المحمول الكلاسيكية للكينونات المحبة للدهون في الكيمياء التناسلية لانتقال البروتون الذي يحركه الإلكترون ، في: Highlights in Ubiquinone Research، G. Lenaz، O. Barnabei، A. Rabbi and M. Battino، eds، Taylor وفرانسيس ، لندن ، 1990 ، ص. 77-82.
48.O.H. موراند ، ج. إيبي ، هـ دهملو ، ي. جي ، إن. غينز ، هـ. لينغسفيلد ، ج. Himber ، Ro 48-8.071 ، جديد 2،3-oxidosqualene: مثبط lanosterol cyclase الذي يخفض كولسترول البلازما في الهامستر ، قرود السنجاب ، و minipigs: مقارنة مع simvastatin ، J. Lipid Res. 38 (2) (1997) ، 373-390.
49. C. Morisco، B. Trimarco and M. Condorelli، Effect of Coenzyme Therapy Q10 في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني: دراسة عشوائية طويلة المدى متعددة المراكز، Clinical Investigator 71 (8) (1993)، S134-S136.
50. S.A. مورتنسن ، أ.ليث ، إي.أجنر وم.
51. O. Musumeci، A. Naini، A.E. سلونيم ، ن. سكافين ، ج. Hadjigeorgiou، N. Krawiecki، B.M. وايسمان ، سي. تساو ، ج. مندل ، إس. شانسك ، دي سي. De Vivo، M. Hirano and S. DiMauro، رنح مخيخي عائلي مع نقص أنزيم Q10 العضلي ، علم الأعصاب 56 (7) (2001) ، 849-855.
52. K. Nakahara ، M. Kuriyama ، Y. Sonoda ، H. Yoshidome ، H. Nakagawa ، J. Fujiyama ، I. Higuchi and M. Osame ، Myopathy الناجم عن مثبطات اختزال HMG-CoA في الأرانب: مرضية ، فيزيولوجية كهربائية ، ودراسة الكيمياء الحيوية ، Toxicol. تطبيق فارماكول. 152 (1) (1998) ، 99-106.
53. H. Nohl and L. Gille ، وجود وأهمية يوبيكوينون الأكسدة والاختزال في الجسيمات الحالة ، البروتوبلازما 217 (1-3) (2001) ، 9-14.
54. A. Palomaki ، K. Malminiemi و T. Metsa-Ketela ، أكسدة محسنة للأوبيكوينول وألفا توكوفيرول أثناء العلاج لوفاستاتين ، FEBS Lett 410 (2-3) (1997) ، 254-258.
55. A. Palomaki ، K. Malminiemi ، T. Solakivi و O. Malminiemi ، مكملات Ubiquinone أثناء العلاج لوفاستاتين: التأثير على أكسدة LDL خارج الجسم الحي ، J. Lipid Res. 39 (7) (1998) ، 1430-1437.
56.O.I. بيسارينكو ، إ. ستودنيفا ، في. لانكين ، ج. كونوفالوفا ، أ.ك. تيكاز ، ف. كامينايا وي. Belenkov ، مثبط لأنزيم بيتا هيدروكسي بيتا ميثيل غلوتاريل A يقلل إمداد الطاقة لعضلة القلب في الفئران ، الثور. إكسب. بيول. ميد. 132 (4) (2001) ، 956-958.
57.F.L. روزنفيلدت ، S. Pepe ، R. Ou ، J.A. مارياني ، ماجستير رولاند ، ب. ناجلي وأيه دبليو. يعمل Linnane ، Coenzyme Q10 على تحسين تحمل عضلة القلب الشائخة للإجهاد الهوائي والإقفاري: دراسات في الفئران والأنسجة الأذينية البشرية ، العوامل الحيوية 9 (2-4) (1999) ، 291-299.
58.F.L. Rosenfeldt ، S. Pepe ، A. Linnane ، P. Nagley ، M.Rowland ، R. Ou ، S. Marasco and W. Lyon ، تأثيرات الشيخوخة على الاستجابة لجراحة القلب: الاستراتيجيات الوقائية لعضلة القلب الشيخوخة ، Biogerontology 3 (1-3) (2002) ، 37-40.
59 هـ. رودني ، أ.م.د. Nambudiri و S. Ranganathan ، تنظيم تخليق الإنزيم المساعد Q في الخلايا الليفية وعضلة القلب ، في: الجوانب الطبية الحيوية والسريرية من الإنزيم المساعد Q ، (المجلد 3) ، K. Folkers and Y. Yamamura ، eds ، Elsevier / North - مطبعة هولاند ، 1981 ، ص. 279-290.
60. K. Satoh و K. Ichihara ، مثبطات اختزال HMG-CoA للدهون تزيد من إذهال عضلة القلب في الكلاب ، J. Cardiovasc. فارماكول. 35 (2) (2000) ، 256-262.
61 K. Satoh، A. Yamato، T. Nakai، K. Hoshi and K. Ichihara، Effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A مثبطات اختزال على تنفس الميتوكوندريا في قلوب الكلاب الدماغية ، Br. فارماكول ي. 116 (2) (1995) ، 1894-1898.
62.C.W. شولتس ، د. أوكس ، ك. كيبورتز ، إم إف. بيل ، ر. هاس ، س. بلامب ، ج. جونكوس ، ج.نات ، آي شولسون ، ج.كارتر ، ك. كومبوليتي ، ج. بيرلماتر ، إس. رايش ، إم ستيرن ، ر. واتس ، ر.كورلان ، إي. مولهو ، إم.هاريسون ، إم.لو وباركنسون ، آثار الإنزيم المساعد Q10 في مرض باركنسون المبكر: دليل على تباطؤ التدهور الوظيفي ، أرش. نيورول. 50 (10) (2002) ، 1541-1550.
63. م. سودربيرج ، سي إيدلوند ، ك كريستنسون وج. دالنر ، تكوين دهني لمناطق مختلفة من الدماغ البشري أثناء الشيخوخة ، J. Neurochem. 54 (2) (1990) ، 415-423.
64 O. Spigset ، انخفاض تأثير الوارفارين الناجم عن ubidecarenone ، لانسيت 344 (8933) (1994) ، 1372-1373.
65. S. Sugiyama ، مثبط اختزال HMG CoA يسرع من تأثير الشيخوخة على وظيفة الجهاز التنفسي للميتوكوندريا الغشائية في الفئران ، Biochem. مول. بيول. كثافة العمليات 46 (5) (1998) ، 923-931.
66.P.D. طومسون ، ب.كلاركسون و ر. كاراس ، اعتلال عضلي مرتبط بالستاتين ، JAMA 289 (13) (2003) ، 1681-1690.
67.J.M. فيلالبا ، إف نافارو ، سي جوميز دياز ، أرويو ، R.I. Bello and P. Navas، Role of cytochrome b5 reductase on the antioxidant function of coenzyme Q in the plasma الغشاء، in Molecular Aspects of Medicine، (Vol. 18)، G.P. Littarru، M. Alleva، M. Battino and K. Folkers، eds، 1997، pp. s7-s13.
68.G.F. واتس ، سي كاستيلوتشيو ، سي رايس إيفانز ، إن إيه. تاوب ، هـ. باوم ، ب. كوين ، تركيزات إنزيم البلازما Q (يوبيكوينون) في المرضى الذين عولجوا بسيمفاستاتين ، جيه كلين. باتول. 46 (11) (1993) ، 1055-1057.
69. د. وليامز ، ج. مانيك ، محمد عبد الحميد ، ر. هول ، تي. Palmer، M. Kitano and T. Hidaka ، دراسة عن السمية المزمنة بالتزقيم الفموي لمدة 52 أسبوعًا باستخدام يوبيكوينون في الفئران مع فترة نقاهة لمدة 4 أسابيع ، J. Agric. غذاء. تشيم. 47 (9) (1999) ، 3756-3763.
70.R.A. ويليس ، ك.فولكرز ، ج. تاكر ، سي. يي ، L.J. شيا و H. Tamagawa ، يقلل Lovastatin من مستويات الإنزيم المساعد Q في الفئران ، بروك. ناتل. أكاد. الخيال. الولايات المتحدة الأمريكية 87 (22) (1990) ، 8928-8930.
71. B. Wong، W.C. لوما ، أ. سميث ، ج. Sisko ، S.D. رايت وت. Cai ، تقوم الستاتينات بقمع هجرة خلايا THP-1 وإفراز المصفوفة metalloproteinase 9 عن طريق تثبيط geranylgeranylation ، J. Leukoc. بيول. 69 (6) (2001) ، 959-962.