استبدال الأدوية المنشئة بالأدوية: التكافؤ الحيوي والتكافؤ العلاجي لأملاح أملوديبين المختلفة. حول مسألة التكافؤ العلاجي للأدوية المعادلة الصيدلانية

حمض الخليك E260

1. يتم تحديد قابلية تبادل المنتجات الطبية للاستخدام الطبي بالطريقة التي تحددها حكومة الاتحاد الروسي ، بناءً على المعايير التالية:

1) التكافؤ (بالنسبة للبدائل الحيوية (البدائل الحيوية) للمنتجات الطبية (البدائل الحيوية) - قابلية المقارنة) للخصائص النوعية والكمية للمواد الصيدلانية (استخدام مختلف الأملاح والإسترات والمركبات والأيزومرات والأشكال البلورية والمشتقات الأخرى لنفس المادة الفعالة ليست كذلك عقبة أمام المنتجات الطبية القابلة للتبادل ، إذا كان أثناء دراسة التكافؤ الحيوي للمنتج الطبي أو إذا كان من المستحيل إجراء هذه الدراسة أثناء دراسة التكافؤ العلاجي للمنتج الطبي ، فإن عدم وجود فروق مهمة سريريًا في الحرائك الدوائية و ( أو) إثبات سلامة وفعالية المنتج الطبي للاستخدام الطبي) ؛

2) معادلة شكل الجرعة (تُفهم أشكال الجرعات المكافئة على أنها أشكال جرعات مختلفة لها نفس طريقة الإعطاء وطريقة التطبيق ، ولها خصائص حركية دوائية وتأثيرات دوائية متشابهة وتضمن أيضًا تحقيق التأثير الإكلينيكي المطلوب. الاختلافات في لا تشكل أشكال الجرعات عقبة أمام قابليتها للتبادل ، في حالة إجراء دراسة التكافؤ الحيوي لمنتج طبي أو ، إذا كان من المستحيل إجراء هذه الدراسة ، عند إجراء دراسة التكافؤ العلاجي لمنتج طبي ، وعدم وجود فروق ذات دلالة سريرية في الحرائك الدوائية و (أو) تم إثبات سلامة وفعالية المنتج الطبي للاستخدام الطبي) ؛

3) تكافؤ أو مقارنة تركيبة سواغات المنتج الطبي للاستخدام الطبي (الاختلافات في تكوين سواغات المنتج الطبي للاستخدام الطبي لا تشكل عقبة أمام قابليتها للتبادل ، إذا كان ذلك أثناء دراسة التكافؤ الحيوي للمنتج الطبي للاستخدام الطبي أو إذا كان من المستحيل إجراء هذه الدراسة أثناء دراسة التكافؤ العلاجي للمنتج الطبي للاستخدام الطبي ، فقد تم عدم وجود فروق ذات دلالة سريرية في الحرائك الدوائية و (أو) سلامة وفعالية المنتج الطبي للاستخدام الطبي في الوقت نفسه ، لا ينبغي أن تؤدي الاختلافات في تكوين السواغات إلى خطر حدوث ردود فعل سلبية خطيرة في مجموعات معينة من المرضى أو زيادة في تكرار حدوثها) ؛

4) هوية طريقة الإدارة والاستخدام ؛

5) عدم وجود فروق ذات دلالة سريرية أثناء دراسة التكافؤ الحيوي للمنتج الطبي أو ، إذا كان من المستحيل إجراء هذه الدراسة ، عدم وجود فروق ذات دلالة سريرية في سلامة وفعالية المنتج الطبي أثناء دراسة التكافؤ العلاجي . لا تنطبق هذه المعلمة على الأدوية الجنيسة المحددة في الجزء 10 من المادة 18 من هذا القانون الاتحادي. فيما يتعلق بالمنتجات الطبية الحيوية (البدائل الحيوية) (البدائل الحيوية) ، يتم توفير البيانات المتعلقة بعدم وجود فروق ذات دلالة سريرية في سلامة وفعالية ومناعة المنتج الطبي بناءً على نتائج التجارب السريرية بالطريقة المنصوص عليها في هذا الجزء ؛

6) امتثال الشركة المصنعة للمنتج الطبي لمتطلبات ممارسات التصنيع الجيدة.

2. يتم إجراء مقارنة بين معلمات المنتجات الطبية المسجلة للاستخدام الطبي من قبل لجنة خبراء من مؤسسة خبيرة أثناء فحص هذه المنتجات الطبية في عملية تسجيل حالتها. استنتاجات الخبراء بشأن قابلية تبديل المنتجات الطبية للاستخدام الطبي أو عدم قابليتها للتبادل ، والتي تم إجراؤها نتيجة لهذه المقارنة ، يتم وضعها في شكل ملحق لرأي الخبراء في النموذج المعتمد من قبل الهيئة التنفيذية الفيدرالية المعتمدة.

3. لا تنطبق أحكام هذه المادة على المنتجات الطبية المرجعية ، والمنتجات الطبية العشبية ، والمنتجات الطبية المثلية ، والمنتجات الطبية التي تمت الموافقة عليها للاستخدام الطبي في الاتحاد الروسي لأكثر من عشرين عامًا والتي من المستحيل إجراء دراسة التكافؤ الحيوي.

في السنوات الأخيرة ، ازداد الاهتمام بالأدوية الجنيسة بشكل كبير في سوق الأدوية الروسي. ويرجع ذلك إلى انخفاض الإنفاق الحكومي على العلاج مع زيادة معدل دوران الأدوية الجنيسة. الأدوية الجنيسة هي أيضا في متناول الفقراء. بالطبع ، يجب أن تفي الأدوية الجنيسة بنفس معايير الجودة والفعالية والأمان التي تنطبق على الأدوية الأصلية. فالعام (من "عام" الإنجليزي - ورقة التتبع) هو دواء تم إثبات قابليته للتبادل مع الدواء الأصلي من حيث فعاليته [منظمة الصحة العالمية]. يجب أن يكون العام معادلاً للأصل من حيث خصائصه الصيدلانية والحركية الدوائية والديناميكية الدوائية كأساس دليل على تكافؤه العلاجي ( FDA ، الكتاب البرتقالي الإلكتروني ، المنتجات الدوائية المعتمدة مع تقييمات المعادلة العلاجية ، الإصدار العشرين ، 2000.) وبالتالي ، من أجل التسجيل الحكومي للدواء الجنيس ، يلزم تقديم دليل على معادلته العلاجية للعقار الأصلي المحمي ببراءة اختراع.

هناك الأنواع التالية من معادلة الأدوية:

حركية الدواء
علاجي.

الأدوية المكافئة صيدلانيًا هي: بنفس شكل الجرعة ، وتحتوي على نفس المكونات النشطة بنفس الكمية والتركيز. التكافؤ الصيدلاني لا يعني دائمًا التكافؤ الحيوي!

قد يكون هذا بسبب الاختلافات في السواغات و / أو عمليات التصنيع.

التكافؤ العلاجي يعني مشابهًا لفعالية الدواء المنشئ وسلامة الدواء العام في العلاج الدوائي.

التكافؤ العلاجي هو المطلب الرئيسي لقابلية تبادل الأدوية. بالنسبة للأدوية المعبأة بأقراص ، من المعترف به عمومًا التعرف على التكافؤ العلاجي على أساس التكافؤ الدوائي (التكافؤ الحيوي). من الاتحاد الروسي 10.08.2004): يوجد دواءان متكافئان بيولوجيًا إذا كانا يوفران نفس التوافر البيولوجي للدواء. وبالتالي: يكون هناك دواءان متكافئان بيولوجيًا إذا توفرهما البيولوجي ، وأقصى تركيز ووقت للوصول إليه (Cmax و Tmax ، على التوالي) ، أيضًا حيث أن المنطقة الواقعة تحت المنحنى (AUC) بعد إعطاء نفس الجرعة المولية بنفس طريقة الإعطاء متشابهة. ما هي حدود الاختلاف لما سبق مؤشرات خاطئة؟

تعتبر الأدوية مكافئة بيولوجيًا إذا كانت حدود فاصل الثقة المعياري على الوجهين 90 ٪ لنسبة القيم المتوسطة الهندسية لـ AUC و C max / AUC لعقار الدراسة والعقار المرجعي في نطاق 80 - 125٪ ؛ وتتراوح مؤشرات C max بين 70-143٪.

تحديد التكافؤ الحيوي هو المطلب الرئيسي لتسجيل الأدوية الجنيسة ، حيث يمكن استبدال الأدوية المتكافئة بيولوجيًا ببعضها البعض دون تعديل الجرعة والمراقبة العلاجية الإضافية (إذا كانت المؤشرات وتعليمات الاستخدام متطابقة.
قواعد دراسة التكافؤ الحيوي.

يعتبر تقييم التكافؤ الحيوي للأدوية حاليًا الطريقة الرئيسية لمراقبة الجودة الطبية الحيوية للأدوية الجنيسة. لإجراء مثل هذه الاختبارات ، تمت الموافقة على ما يلي:

توصيات لدراسة التوافر البيولوجي والتكافؤ البيولوجي (مذكرة توجيهية بشأن "التحقيق في التوافر البيولوجي والتكافؤ البيولوجي" ، CPMP / EWP / QWP / 1401/98 ، أوروبا والشرق الأوسط وأفريقيا ، 2001). إشارة إلى المنتجات متعددة المصادر (العامة) منظمة الصحة العالمية ، 1999).لوائح دراسة التكافؤ الحيوي في الاتحاد الروسي:

قواعد إجراء دراسات التكافؤ الحيوي للأدوية (اللجنة الحكومية للأدوية التابعة لوزارة الصحة والصناعة الطبية في الاتحاد الروسي ، البروتوكول رقم 23 بتاريخ 26 ديسمبر 1995). إجراء دراسات نوعية عن التكافؤ الحيوي للأدوية. المبادئ التوجيهية (تمت الموافقة عليها من قبل وزارة الصحة والتنمية الاجتماعية في الاتحاد الروسي في 10 أغسطس 2004)لتقييم التكافؤ العلاجي للدواء الأصلي والعام ، يتم استخدام الطرق التالية:

دراسات حركية دوائية مقارنة في حيوانات معينة ؛

لا يتم إجراء دراسات التكافؤ الحيوي في حالة تسجيل الأدوية المكافئة صيدلانيًا:

عندما يتم إعطاء الدواء عن طريق الحقن في شكل محلول مائي يحتوي على نفس المادة النشطة بيولوجيًا في نفس الجرعة المولية مثل الدواء المرجعي ؛ عندما تكون الأدوية المكافئة صيدلانيًا محاليل (أو مساحيق لتحضير محلول) للاستخدام عن طريق الفم (على سبيل المثال: شراب وإكسير وصبغات) ؛ عندما تكون المستحضرات المكافئة صيدلانيًا غازات ؛ عندما تكون المستحضرات المكافئة صيدلانيًا محاليل مائية ، أي تحتوي على نفس المادة النشطة بيولوجيًا في نفس الجرعة المولية (مثل قطرات العين أو قطرات الأذن أو العوامل الموضعية أو المستنشقات للأجهزة البخاخة أو البخاخات).تأكيد التكافؤ في الجسم الحي (إجراء دراسة التكافؤ الحيوي) ضروري في الحالات التي يوجد فيها خطر الاختلاف في التوافر البيولوجي للعقار الأصلي والعام (ونتيجة لذلك - عدم التكافؤ العلاجي). هذا ينطبق على الأدوية:

ليس في شكل محاليل مائية ، عمل غير جهازي (على سبيل المثال ، عن طريق الفم أو الأنف أو العيون أو الجلد أو المستقيم) بدون امتصاص جهازي.

في هذه الحالات ، يتم إثبات التكافؤ من خلال الدراسات السريرية أو الديناميكية الدوائية أو الحركية الجلدية و / أو في المختبر. دراسات التكافؤ الحيوي هي دراسات حركية دوائية مقارنة.يتم إجراء تقييم التكافؤ الحيوي لجميع الأدوية (باستثناء الأدوية السامة) على متطوعين أصحاء.تعتبر التحقق من صحة الأساليب وتقييم التباين وتحسين الفترات الزمنية لأخذ العينات ذات أهمية كبيرة عند إجراء دراسات الحرائك الدوائية. عادة ، يتم إجراء تجربة عشوائية مفتوحة ثنائية الطور ومتقاطعة (استقصائية ومقارنة) مع 18-24 (حتى 36) مريضًا. يتم تحديد عدد موضوعات الدراسة من خلال تباين المعلمات الحركية الدوائية للأدوية.

بين مراحل الدراسة ، يجب أن تكون هناك فترة تبييض كافية للتخلص من الدواء بأكمله في المرحلة الأولى من الدراسة. يجب أخذ عينات الدم بتردد كافٍ لتقييم Cmax و AUC والمعايير الأخرى. يجب إجراء التحديد قبل الجرعات ، على الأقل 1-2 تحديد قبل Cmax ، تحديدان في Cmax ، و3-4 تحديدات أثناء مرحلة الاستبعاد. في أغلب الأحيان ، لتقييم معدل ومدى الامتصاص في دراسات التكافؤ الحيوي ، يتم استخدام شكل المنحنى والمنطقة الواقعة تحته (Cmax ، Tmax ، AUC).

تعتمد الطريقة الإحصائية لتحديد التكافؤ الحيوي في الحرائك الدوائية على إنشاء فاصل ثقة بنسبة 90 ٪ يقارب متوسط السكان المحولين بسجلاري (عام / مقارن). يجب أن يكون فاصل الثقة 90٪ للمتوسط الهندسي للعامة والمقارن ضمن نطاق التكافؤ الحيوي من 80 إلى 125٪. يجب تقييم المعلمات الحركية الدوائية المحولة لوغاريتميًا والمعتمدة على التركيز باستخدام تحليل التباين (ANOVA). يشتمل نموذج ANOVA عادةً على تكوين أو فترة أو تسلسل أو ترحيل ، مع مراعاة العوامل الذاتية.

عند تسجيل الأدوية الجنيسة ، غالبًا ما تنشأ حالة عند المطالبة بجرعات مختلفة في نفس نموذج الجرعة للتسجيل. في هذه الحالة ، يُسمح بدراسة التكافؤ الحيوي مع جرعة واحدة (أي) من الدواء العام إذا:

التركيب النوعي للشكل الدوائي الذي يحتوي على كميات مختلفة من الدواء هو نفسه ؛ النسبة بين محتوى الدواء والسواغات في شكل الجرعات التي تحتوي على كميات مختلفة من الدواء هي نفسها ؛ تكنولوجيا إنتاج الأدوية التي تحتوي على كميات مختلفة من الدواء. الدواء هو نفسه ؛ الحرائك الدوائية للدواء خطية في النطاق العلاجي ؛ حركية انحلال الدواء للأدوية ذات الجرعات المختلفة تعادلدراسات الديناميكا الدوائية>قد تكون دراسات التكافؤ الحيوي هذه ضرورية:

إذا كان التحليل الكمي لواجهات برمجة التطبيقات و / أو المستقلبات في السوائل البيولوجية لا يمكن إجراؤه بدقة وحساسية كافيين إذا كان لا يمكن استخدام تركيزات API كبديل للنتائج النهائية لإثبات فعالية وسلامة دواء معين.على سبيل المثال ، بالنسبة للمستحضرات الموضعية ، لا يوجد بديل عملي لإجراء دراسات التكافؤ الحيوي الدوائي. دائمًا ما يكون تباين المعلمات الديناميكية الدوائية أعلى من متغيرات الحرائك الدوائية. يجب أن يكون التفاعل قيد الدراسة تأثيرًا دوائيًا أو علاجيًا مهمًا للفعالية و / أو السلامة المعلنة.

الدراسات السريرية المقارنة

عندما لا يكون من الممكن إجراء دراسات الديناميكية الدوائية أو الحركية الدوائية ، يجب إجراء التجارب السريرية لإثبات تكافؤ الأدوية متعددة المصادر (الأدوية الجنيسة) والمقارنات. لم يتم تطوير منهجية تحديد التكافؤ الحيوي بين الأدوية في التجارب السريرية التي تشمل المرضى الذين لديهم نتيجة نهائية علاجية بشكل جيد كما هو الحال بالنسبة لدراسات الحرائك الدوائية حول التكافؤ الحيوي. ومع ذلك ، يمكن تحديد بعض النقاط المهمة التي يجب تضمينها في البروتوكول:

المعلمات المستهدفة التي عادةً ما تمثل نتائج سريرية ذات مغزى (بيانات خط الأساس ومعدل التغيير) ؛ يجب تحديد حجم الحدود المقبولة على أساس كل حالة على حدة ، مع مراعاة بعض الظروف السريرية. وتشمل هذه ، على سبيل المثال لا الحصر ، المسار الطبيعي للمرض ، وفعالية العلاجات الحالية ، والمعلمة المستهدفة المختارة. على عكس دراسات التكافؤ الحيوي الحرائك الدوائية (التي تستخدم هوامش قياسية) ، يجب تحديد حجم الهوامش في التجارب السريرية بشكل فردي وفقًا للفئة العلاجية والإشارة ؛ يوصى باستخدام نفس المبادئ الإحصائية لفاصل الثقة كما هو الحال في دراسات الحرائك الدوائية.دراسات في المختبرشرط biowaiverيشير إلى إجراء تسجيل الحالة للعقاقير ، عندما تتم الموافقة على الملف (الطلب) بناءً على دليل التكافؤ بطريقة أخرى غير دراسات التكافؤ في الجسم الحي. أصبح اختبار الذوبان ، الذي كان في الأصل (ولا يزال) يستخدم كطريقة لمراقبة الجودة ، بديلاً لدراسات التكافؤ لفئات معينة من الأدوية للإعطاء عن طريق الفم. بالنسبة لمثل هذه الصيغ (نموذجيًا أشكال الجرعات الصلبة α-TLF التي تحتوي على واجهات برمجة التطبيقات ذات الخصائص المعروفة) ، يمكن استخدام دراسات التشابه في ملف تعريف الانحلال في المختبر لإثبات تكافؤها. في هذه الحالة ، يعتبر نظام تصنيف المستحضرات الصيدلانية الحيوية (BCS) ذا أهمية كبيرة ، والذي يعتمد على قابلية الذوبان في الماء ودرجة اختراق جدار الأمعاء للمادة الفعالة. وفقًا لـ SBC ، يتم تقسيم واجهات برمجة التطبيقات إلى 4 فئات:

الذوبان العالي ، الاختراق العالي ، الذوبان المنخفض ، الاختراق العالي ، الذوبان العالي ، الاختراق المنخفض ، الذوبان المنخفض ، الاختراق المنخفض.من خلال تطبيق اختبار الذوبان ومراعاة هاتين الخاصيتين للواجهة البرمجية API (القابلية للذوبان والنفاذية) ، يمكن تقييم معدل ومدى امتصاص API من الإصدار الفوري TLF.
استنادًا إلى قابلية الذوبان ونفاذية المكون الصيدلاني النشط ، بالإضافة إلى خصائص انحلال أشكال الجرعات الصلبة ، فإن استخدام نظام تصنيف الأدوية البيولوجية يلغي الحاجة إلى إجراء دراسات التكافؤ الحيوي في الحركية الدوائية لفئات معينة من الأدوية سريعة الإطلاق. الذوبان يتم إجراء الاختبار "في المختبر" في الحالات التالية:

لمنتج طبي تم تصنيعه في موقع إنتاج جديد ؛
لعقار طويل المفعول

"تقييم تكافؤ الخواص الحركية للانفصال. بشكل منهجي ، يتم تحديد درجة انتقال الدواء إلى محلول وفقًا للشروط الموصوفة لعقار معين في دراسة دستور الأدوية المقابلة لعدة نقاط زمنية (على الأقل ثلاث) متباعدة بالتساوي في الفترة الزمنية الدراسة. يجب أن تتوافق النقطة الأخيرة من الملف الشخصي مع اللحظة التي يدخل فيها ما لا يقل عن 90٪ من الدواء إلى المحلول أو مرحلة التشبع من العملية. × 100) ؛ حيث n هو عدد النقاط الزمنية ؛ أنا هو كمية الدواء التي مرت إلى محلول من الدواء المرجعي في النقطة الزمنية رقم 1 (في المتوسط ، بالنسبة المئوية) ؛ أنا هو كمية الدواء التي انتقلت إلى محلول من عقار الدراسة في النقطة الزمنية الأولى (في المتوسط ، بالنسبة المئوية) ) "مأخوذ من العرض التقديمي:" المتطلبات الحديثة لتطوير البروتوكولات والإبلاغ عن التجارب السريرية للتكافؤ الحيوي للأدوية "ألكسندر إيفانوفيتش زيبريف ، رئيس مختبر IDKELS التابع لـ FSBI“ NC ESMP ”MHSD

تم إعداد المقالة أيضًا على أساس مواد منظمة الصحة العالمية حول اختبار الذوبان ، والتكافؤ الحيوي للأدوية ونظام تصنيف المستحضرات الصيدلانية الحيوية.

مشكلة التبادلية أدويةتتم مناقشة (LS) حاليًا بنشاط كبير على مستويات مختلفة في بلدنا وفي الخارج. وله خلفية اقتصادية علاجية بحتة وذات صلة بالأحرى. تجدر الإشارة إلى أنه لا يوجد حتى الآن تعريف واضح للأدوية القابلة للتبادل في بلدنا. يعتمد تفسير هذا المفهوم إلى حد كبير على آراء مختلف المتخصصين وخبراتهم في استخدام الأدوية. قد ينشأ موقف مختلف تمامًا تجاه هذا المصطلح عند حل المشكلات العلاجية البحتة والمشكلات المتعلقة بشراء الأدوية بموجب عقود حكومية.

ومع ذلك ، سوف نركز على بعض الجوانب المحددة لمشكلة التبادل. من وجهة نظر علاجية ، من الواضح أن دواءين مختلفين (أي يحتويان على مادتين فعالتين مختلفتين) من نفس المجموعة الدوائية يمكن أن يحلوا محل بعضهما البعض ، بشرط أن يكون لديهم ، على سبيل المثال ، نفس آلية العمل (على سبيل المثال ، الحصار لنفس المستقبلات) وسيتم إجراء التعديلات المناسبة ، إذا لزم الأمر ، على الجرعات وتواتر الإعطاء. وبهذا المعنى ، سيكون هذان الدواءان للطبيب قابلين للتبادل: الآن أحدهما غير معروض للبيع ، وسوف يصف دواء آخر. هذا هو ما يسمى بالاستبدال العلاجي ، لكنه لا يتطابق مع مفهوم القابلية للتبادل. حاليًا ، يشير هذا المصطلح إلى استبدال الدواء الأصلي بعقار عام أو استبدال دواء عام بآخر بنفس المادة الفعالة. في هذا ، على الأقل ، هناك بالفعل اتفاق معين. ولكن ما هي الأدوية الأصلية والأدوية التي يجب اعتبارها قابلة للتبادل وما هي المشاكل التي تقف في طريق حل هذه المشكلة ، سنناقش في هذه المقالة.

مشكلة تكافؤ الأدوية المستنسخة (الأدوية الجنيسة) حادة للغاية بسبب العدد الكبير من الأدوية من مختلف الصانعين في السوق. هذه القضية ذات صلة في جميع أنحاء العالم ، لكنها اكتسبت أهمية خاصة في بلدنا على مدى العقدين الماضيين ، لأننا لم نكن مستعدين لتدفق هائل من المخدرات. تم تكييف نظامنا التنظيمي وقاعدتنا العلمية وجميع المفاهيم لسوق يعاني من نقص الأدوية. الآن تغير الوضع بشكل كبير. سوق الأدوية الروسي مشبع بعدد كبير من الأدوية. بالنسبة لبعض المواد الفعالة (الباراسيتامول ، وحمض أسيتيل الساليسيليك ، وديكلوفيناك الصوديوم ، وميتاميزول الصوديوم ، وإنالابريل ماليات ، وسيبروفلوكساسين هيدروكلوريد ، وما إلى ذلك) ، تم تسجيل عدة مئات من الأدوية من مختلف الشركات المصنعة منذ 10 سنوات (مع مراعاة أشكال الجرعات المختلفة والجرعات). الآن انخفض عدد الأدوية المقابلة بشكل طفيف ، لكن هذا لا يزيل بأي حال من الأحوال مشكلة الأدوية الجنيسة.

ما هو السؤال؟ بعد كل شيء ، يجب أن يساهم فائض البضائع في المنافسة ، والنضال من أجل العميل من خلال تحسين جودة المنتجات وتقليل تكلفتها. ومن هذا المكان سنحاول في المستقبل في هذه المقالة تجنب كلمة "منتج" ، حيث سنتحدث عن المخدرات ، أي حول المنتجات ذات الخصائص الفريدة ، والتي تتمثل معاييرها الأساسية في الجودة والكفاءة والسلامة. كل شيء آخر هو نتيجة - كل من سعر الأدوية والصحة التي نجازف بخسارتها عند استخدام الأدوية التي لا تلبي المتطلبات الحديثة.

متطلبات الأدوية

بدء مناقشة مناهج تقييم قابلية تبادل الأدوية ، يجدر الاستشهاد بمقتطف من البيان المشترك للاتحاد الدولي لاتحادات الأدوية (FIP ، www.fip.org) والاتحاد الدولي لمصنعي وجمعيات المستحضرات الصيدلانية (IFPMA ، www.ifpma.org) ، المعتمد في عام 1999 ، والذي ينص ، على وجه الخصوص ، على أن استبدال الدواء الأصلي بعقار عام "يجب ألا يتم إلا إذا كان هناك امتثال للمعايير الدولية المقبولة ، بما في ذلك التكافؤ الحيوي ، من أجل ضمان جودة جميع الأدوية الموجودة في السوق ".

تنص نفس الوثيقة على ما يلي: "يجب على جميع الحكومات اتخاذ خطوات لضمان جودة وسلامة وفعالية جميع الأدوية المتاحة في بلدانهم ، وفقًا للمعايير الدولية المقبولة. وينطبق هذا على كل من الأدوية الأصلية والعقاقير ، وعلى القطاعين الخاص والعام ، وعلى المنتجات المستوردة والمنتجة محليًا ".

وبالتالي ، هناك ثلاثة متطلبات لأي دواء: الكفاءة والأمان والجودة. هذا النهج لتقييم الأدوية مقبول حاليًا في جميع أنحاء العالم ، بما في ذلك. وفي بلدنا.

تشير فئتا "الفعالية" و "الأمان" إلى القضايا الطبية الحيوية ، بينما "الجودة" مشكلة صيدلانية بحتة وتعكس امتثال الأدوية لمتطلبات التوثيق التنظيمي من حيث الأصالة (أي هوية محتويات العبوة ) والنقاء (بمحتوى الشوائب) والمحتوى الكمي للمادة الفعالة (أو المواد في حالة المستحضر المركب). ترتبط قواعد ممارسات التصنيع الجيدة (GMP) ارتباطًا وثيقًا بضمان الجودة ومراقبة الأدوية.

الأدوية الأصلية والمستنسخة. الشروط الأساسية

عند مناقشة قضايا قابلية تبادل الأدوية ، من الضروري تحديد المصطلحات الرئيسية. ينص القانون الاتحادي رقم 61-FZ "بشأن تداول الأدوية" على التعريف التالي: الدواء الأصلي هو دواء يحتوي على مادة دوائية تم الحصول عليها لأول مرة أو توليفة جديدة من المواد الصيدلانية ، تكون فعاليتها وسلامتها تؤكدها نتائج الدراسات قبل السريرية للأدوية والتجارب السريرية للأدوية. في الأدبيات الأجنبية ، يمكنك العثور على المصطلحات المقابلة "منتج مبتكر" ، "منتج ذو علامة تجارية". في وثائق منظمة الصحة العالمية ، "المنتج الصيدلاني المبتكر" هو منتج معتمد للاستخدام لأول مرة بناءً على توثيق جودته وسلامته وفعاليته.
تحصل المنظمة التي طورت الدواء الأصلي على حماية براءة اختراع لها لفترة طويلة (تصل إلى 20 عامًا أو أكثر) ، مما يجعل من الممكن تعويض التكاليف الباهظة لتطوير الدواء والترويج له في السوق ، وكذلك الحصول على دخل إضافي. الأدوية الأصلية لها تكلفة عالية أثناء حماية براءات الاختراع وتكلفة أعلى مقارنة بالأدوية بعد انتهاء الحماية.

هذا الظرف يسبب انتقادات مستمرة. من الواضح أن التكاليف التي أعلنتها الشركات المصنعة الرائدة لتطوير دواء جديد (أي جزيء جديد) مبالغ فيها ، وكذلك تكلفة المنتجات الأصلية بعد انتهاء صلاحية براءة الاختراع.

لكن لا تنسَ ، أولاً ، أن الأدوية الحديثة لها آليات عمل أكثر دقة واستهدافًا وانتقائية من الأدوية ، على سبيل المثال ، من نفس المجموعات الدوائية ، ولكنها تم تطويرها منذ عدة عقود. لذلك ، حتى مع الفحص الحديث للمواد الفعالة ، والذي في بعض الحالات يمكن أن يقلل بشكل كبير من وقت البحث عن جزيء نشط جديد ، فإن فترة البحث ، مضروبة في تكلفة التقنيات العالية الحديثة المستخدمة ، تتحول إلى تكاليف مالية كبيرة.

ثانيًا ، لن نتعب من تكرار أن القوة الدافعة الرئيسية وراء تطوير صناعة الأدوية هي الشركات المصنعة للأدوية المبتكرة. يجب أن نتذكر أن الأرباح المتأتية من بيع الأدوية الأصلية يتم توجيهها في النهاية إلى تطوير عقاقير مبتكرة.

دواء عام - دواء يحتوي على نفس المادة الصيدلانية أو مزيج من نفس المواد الصيدلانية بنفس شكل جرعات الدواء الأصلي ، ويتم تداوله بعد طرح الدواء الأصلي في التداول. فيما يتعلق بالعقاقير المستنسخة ، يستخدم المصطلح "عام" أو "عام" (منتج عام).

وتجدر الإشارة إلى أنه في وثائق منظمة الصحة العالمية (www.who.int) بسبب التفسير المختلف لمصطلح "الأدوية الجنيسة" في البلدان المختلفة ، يوصى باستخدام مصطلح "المنتجات الصيدلانية متعددة المصادر". تعرفهم منظمة الصحة العالمية بأنها أدوية مكافئة صيدلانيًا أو أدوية بديلة صيدلانيًا قد تكون أو لا تكون مكافئة علاجيًا. مصطلح "متعدد المصادر" ، على الرغم من أنه ليس بليغًا ولا يتعايش في المصطلحات المحلية ، إلا أنه يرسخ فهم أن الأدوية المستنسخة يتم إنتاجها من مواد صيدلانية وسواغات من أصول مختلفة تمامًا. أي يتم تجميعها كمصمم - من أجزاء من مختلف الصانعين. نظرًا لأنه ، من الناحية النظرية ، يمكن للموردين التغيير بسهولة ، فهذا بالفعل سبب للانتقاد من مصنعي الأدوية الأصلية. في الواقع ، يجعل مثل هذا النهج عمومًا من الصعب ضمان الجودة الموحدة ، فضلاً عن الامتثال لمتطلبات الكفاءة والسلامة.

في هذا الصدد ، يعد تعريف العام أمرًا مثيرًا للاهتمام ، والذي يرد في التوجيه 2001/83 / EC الصادر عن البرلمان الأوروبي ، والذي يحدد متطلبات المنتجات الطبية: المنتج الطبي العام (منتج طبي عام) يعني منتجًا طبيًا يحتوي على نفس التركيب النوعي والكمي فيما يتعلق بالمادة الفعالة ونفس شكل جرعة الدواء المقارن ، والتكافؤ الحيوي الذي تم إثباته من خلال دراسات التوافر البيولوجي فيما يتعلق بالدواء المقارن. أي أن دول الاتحاد الأوروبي من الناحية النظرية لا تسمح بوجود الأدوية الجنيسة التي تعاني من مشاكل التكافؤ الحيوي في السوق ، على الرغم من أن هذا بالطبع لا يستبعد المشكلة المقابلة على الإطلاق.

وفقًا لتعريف منظمة الصحة العالمية ، تكون المنتجات الطبية مكافئة صيدلانيًا إذا كانت تحتوي على نفس الكمية من نفس المادة الفعالة (المواد) في نفس شكل الجرعات ، وتفي بمعايير الجودة المماثلة ومخصصة لنفس مسار الإعطاء. هناك تعريف مشابه ولكنه أكثر تحديدًا وعمليًا من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (www.fda.gov): تعتبر الأدوية مكافئة صيدلانيًا إذا كانت تحتوي على (1) نفس المكونات النشطة (2) بنفس الجرعة أو التركيز (3) في نفس شكل الدواء ، (4) مخصص لطريق واحد للإعطاء ، و (5) يفي بمعايير الصيدلة أو غيرها من المعايير المطبقة للمحتوى الكمي والنقاء والهوية.

تشير منظمة الصحة العالمية إلى أن المنتجات الطبية هي بدائل صيدلانية إذا كانت تحتوي على نفس الكمية من نفس المبدأ النشط ، ولكنها تختلف في شكل جرعات (على سبيل المثال ، أقراص وكبسولات) و / أو في شكل كيميائي (أملاح وإسترات مختلفة). البدائل الصيدلانية مصممة لطريق واحد للإدارة. في تعريف العقاقير الصيدلانية البديلة ، تتبع إدارة الغذاء والدواء نفس النهج تقريبًا.

وتجدر الإشارة إلى أنه حتى الوقت الحاضر في الأدبيات ، على الإنترنت ، في الكلام الشفوي ، يمكن للمرء أن يجد استخدامًا فضفاضًا إلى حد ما لمصطلحات "المرادفات الدوائية" ، "نظائر الأدوية" ، "بدائل الأدوية" ، إلخ. نريد تحذير المتخصصين من استخدام هذه المصطلحات دون إشارة واضحة للسياق المقابل للنهج المذكورة أعلاه.

على سبيل المثال ، يستمر استخدام مصطلح "مرادفات الأدوية" بشكل غير صحيح فيما يتعلق بالأدوية الجنيسة. سيكون هذا مبررًا إلى حد ما على الأقل إذا لم تكن هناك مشكلة في التكافؤ العلاجي ، وإمكانية التبادل. لذلك ، لا يمكن أن تكون الأسماء التجارية المختلفة للأدوية مرادفات. ولكن بالنسبة للمواد ، يمكن أن يكون هذا ، على سبيل المثال: metamizole sodium كاسم دولي غير مسجل الملكية (INN) و analgin كاسم دوائي محلي ، الباراسيتامول باعتباره INN و acetaminophen كاسم معتمد في الولايات المتحدة الأمريكية (USAN).

التكافؤ الحيوي للأدوية

نفس المكون الفعال والجرعة وشكل الجرعة وطريقة الإعطاء يجمعان الأدوية من مختلف الصانعين ، لكن هذا لا يعني أن فعالية الأدوية الجنيسة ستكون أيضًا متكافئة ، لأن قد تؤدي الاختلافات في معايير جودة المادة الفعالة (على سبيل المثال ، تعدد الأشكال) ، في تكوين السواغات و / أو في عملية التصنيع إلى اختلافات في فعالية هذه الأدوية. هذه الحقيقة معروفة منذ فترة طويلة وتمت مناقشتها منذ منتصف القرن الماضي.

كاستطراد صغير ، نلاحظ أن مسألة تأثير الشوائب على فعالية وسلامة الأدوية الجنيسة تتم مناقشتها غالبًا. في هذه المناسبة ، يمكن القول أنه إذا لوحظت معايير النقاء المنصوص عليها في معايير الدولة الموحدة لجودة الأدوية ، فإن مسألة تأثير الشوائب تتم إزالتها بشكل عام. شيء آخر هو عندما لا يكون معيار الجودة هذا (أي دستور الأدوية الحكومي) موجودًا فعليًا في شكله الكامل ، وتكون الوثائق التنظيمية الحالية للمصنعين (FSP و ND) شديدة التنوع. في هذه الحالة ، تظل مسألة الشوائب ، بالإضافة إلى معايير الجودة الأخرى ، مفتوحة ، مما يؤثر بشكل غير مباشر على فعالية الأدوية وسلامتها.

لذلك ، فيما يتعلق بعدم تجانس الأدوية الجنسية ، نشأ مفهوم التكافؤ البيولوجي. وفقًا لوثائق منظمة الصحة العالمية ، يكون منتجان طبيان متكافئين بيولوجيًا إذا كانا مكافئين صيدلانيًا أو بديلين صيدلانيًا ، وتوافرهما الحيوي من حيث تركيز البلازما الأقصى (CMAX) ، والوقت للوصول إلى هذا التركيز (TMAX) والمنطقة الواقعة تحت منحنى الحرائك الدوائية (AUC) بعد التطبيقات في نفس الجرعة المولية تحت نفس الظروف متشابهة لدرجة أن تأثيراتها هي نفسها بشكل أساسي. يتم اتباع نفس النهج تقريبًا من قبل وكالة الأدوية الأوروبية (EMA ، www.ema.europa.eu) وإدارة الغذاء والدواء.

توصي منظمة الصحة العالمية وإدارة الغذاء والدواء بتحديد التكافؤ الحيوي باستخدام الاختبارات التالية في الجسم الحي وفي المختبر:
- اختبارات حركية الدواء المقارنة في البشر (دراسة خصائص تركيز الدواء أو مستقلباته في السوائل البيولوجية) ؛
- التجارب الصيدلانية المقارنة على البشر (دراسة التأثيرات التي تسببها الأدوية) ؛
- التجارب السريرية المقارنة.
- دراسات مقارنة في المختبر (على سبيل المثال ، اختبار "الذوبان").

تعني كلمة "مقارن" أن جميع الدراسات المذكورة أعلاه يتم إجراؤها من خلال مقارنة المعلمات ذات الصلة في منتج الاختبار والدواء المقارن.

تنشر منظمة الصحة العالمية مبادئ توجيهية لاختيار مقارن للأدوية الأساسية. تتضمن هذه التوصيات ، على وجه الخصوص ، لكل اسم من الأسماء الدولية غير المسجلة الملكية اسم العلامة التجارية للعقار المنشئ ، والذي يوصى باستخدامه كمقارن عند تحديد قابلية تبادل الأدوية الجنيسة. كما أنه يوفر أشكال الجرعات المناسبة والجرعات.

في الولايات المتحدة ، يعتمد اختيار الدواء المقارن على البيانات المقدمة في ما يسمى الكتاب البرتقالي ، والذي سنناقشه أدناه. كما أنه يعطي إشارة إلى دواء معين في شكل جرعات محددة ، وجرعة محددة ، ومصنع معين. يتم وضع علامة على الأدوية التي يمكن استخدامها لمقارنة الأدوية الجنيسة معها في العمود المناسب. هناك أيضًا وثائق محلية توفر تعليمات لإجراء دراسات الحرائك الدوائية واختبار "الذوبان" لتقييم التكافؤ الحيوي للأدوية.

التكافؤ العلاجي والتبادل

أخيرًا ، المفهوم الأكثر أهمية هو التكافؤ العلاجي. مهم ، لأنه الأقرب إلى فهم الأدوية التي يمكن استبدالها. في الواقع ، وفقًا لتعريف منظمة الصحة العالمية ، فإن الدواء القابل للتبديل هو دواء مكافئ علاجيًا عند مقارنته بدواء مقارن ويمكن استبدال الدواء المقارن له في الممارسة السريرية. وينعكس الموقف نفسه في وثائق إدارة الغذاء والدواء.

سوف نعتمد أيضًا نهجًا حيث تكون الأدوية المكافئة علاجيًا قابلة للتبادل. يبقى فقط لحل السؤال: ما هي الأدوية التي تعتبر مكافئة علاجيًا؟

معايير التكافؤ العلاجي

لنبدأ بتعريف منظمة الصحة العالمية: "منتجان طبيان متكافئان علاجيًا إذا كانا مكافئين صيدلانيًا أو بديلين صيدلانيًا ، وبعد استخدامهما في نفس الجرعة المولية ، تكون فعاليتهما وسلامتهما متماثلتين بشكل أساسي عند استخدامهما بالطريقة نفسها الشروط الموضحة في التعليمات ".

الآن هنا تعريف التكافؤ العلاجي الذي قدمته إدارة الغذاء والدواء: "تعتبر الأدوية مكافئة علاجيًا فقط إذا كانت متكافئة صيدلانيًا ولها نفس التأثيرات السريرية وملف تعريف السلامة ، وعندما يتم استخدامها في ظل الشروط الموضحة في التعليمات". وهذا يعني ، على عكس منظمة الصحة العالمية ، أن إدارة الغذاء والدواء لا تنظر إلا في الأدوية المكافئة صيدلانيًا كمكافئات علاجية. وبالتالي ، من وجهة نظر إدارة الغذاء والدواء ، فإن الكبسولات والأقراص ، على سبيل المثال ، حتى في نفس الجرعة ، لن تكون مكافئة علاجيًا. علاوة على ذلك ، فإن إدارة الغذاء والدواء ، بعد تعريف عام ، تصف على وجه التحديد جميع شروط التكافؤ العلاجي.

1. يجب الموافقة على الأدوية لاستخدامها على أنها فعالة وآمنة.
2. يجب أن تكون المستحضرات معادلة صيدلانياً.
3. يجب أن تكون المستحضرات متكافئة بيولوجياً ، أي يجب استيفاء الشروط:
- ليس لديهم مشاكل معروفة أو محتملة تتعلق بالتكافؤ الحيوي ويلبي متطلبات المعيار ذي الصلة عند اختباره في المختبر ، أو
- من المعروف أن لديهم أو قد يكون لديهم مشاكل تكافؤ بيولوجي محتملة ، ولكن ثبت أنها تلبي متطلبات معيار التكافؤ الحيوي المناسب.
4. يجب أن تحتوي الاستعدادات على تعليمات مناسبة.
5. يجب تصنيع المنتجات وفقًا لمتطلبات ممارسات التصنيع الجيدة (أي GMP).

تصدر إدارة الغذاء والدواء وثيقة مهمة بعنوان "المنتجات الدوائية المعتمدة مع تقييمات المعادلة العلاجية" ، والتي يمكن ترجمتها تقريبًا على أنها "منتجات دوائية معتمدة مع تقييمات المعادلة العلاجية". باختصار ، تسمى هذه الوثيقة الكتاب البرتقالي.

في الواقع ، تنعكس إدارة الغذاء والدواء في هذا المنشور الأساليب المذكورة أعلاه لتقييم التكافؤ العلاجي للأدوية من جهات تصنيع معينة. يشير خبراء إدارة الغذاء والدواء إلى أن استخدام رموز التكافؤ العلاجي المناسبة يمكن أن يكون بمثابة دليل عند استبدال عقار بآخر ويساعد ، على وجه الخصوص ، في تقليل تكلفة العلاج. يجب أيضًا أن نتذكر أن القيمة الرئيسية لـ FDA Orange Book هي أنه يحتوي على نسخة إلكترونية ويتم تحديثها يوميًا.

وتجدر الإشارة إلى أنه في الوقت الحاضر ، في المصطلحات المحلية ، نشأت حالة عندما يعني اختبار التكافؤ البيولوجي فقط دراسة خصائص تركيز مادة طبية ، أي دراسات الحرائك الدوائية. ويعتقد الخبراء المحليون أنه لا يمكن معادلة التكافؤ الحيوي والتكافؤ العلاجي ، حيث لا يمكن تأكيد الأخير إلا من خلال إجراء تجارب إكلينيكية كاملة وفقًا للبروتوكول. الوثائق الأجنبية تعني أو تشير مباشرة إلى هوية هذه المفاهيم. لذلك ، في الكتاب البرتقالي FDA ، يمكن وضع علامة التكافؤ العلاجي على أساس نتيجة إيجابية عند دراسة التكافؤ الحيوي باستخدام نهج حركية الدواء. يعود الاكتفاء الذاتي لمثل هذه الدراسات في معظم الحالات إلى حقيقة أن ملف تركيز مادة الدواء في بلازما الدم يتوافق مع ذلك في موقع التأثير.

تتم أيضًا مناقشة بعض معايير التكافؤ العلاجية لإدارة الأغذية والعقاقير أدناه. لكن بشكل عام ، نعتقد أن نهج إدارة الغذاء والدواء لحل مشكلة قابلية تبادل الأدوية معقول جدًا والأكثر تطورًا. ولكن مع استيفاء جميع الشروط المذكورة أعلاه وجوبا. نؤكد أن رموز التكافؤ العلاجي يمكن أن تكون بمثابة دليل في اتجاهات "الفعالية" و "السلامة" إذا تم حل المشكلة في اتجاه "الجودة".

المعادلة العلاجية وممارسات التصنيع الجيدة

من خلال وضع معايير التكافؤ العلاجي (أي قابلية التبادل) للأدوية ، تشير إدارة الغذاء والدواء إلى الحاجة إلى أن يتوافق إنتاجها مع متطلبات ممارسات التصنيع الجيدة. هذا بالتأكيد مهم جدا. في الواقع ، إذا لم يتم إنتاج الأدوية وفقًا لمعايير GMP ، فلا يمكن أن تكون متجانسة من دفعة إلى أخرى. وهذا يؤثر على جميع معايير الدواء: الجودة والفعالية والأمان. لذلك ، فإن التكافؤ العلاجي المثبت لسلسلة واحدة من هذه المنتجات لا يعني على الإطلاق أن جميع المنتجات في المستقبل ستفي بمعايير التكافؤ الحيوي اللازمة.

في الوقت نفسه ، يجب أن يكون مفهوماً أن مراقبة الجودة الحكومية لا تحل المشكلة ككل ، حتى لو كان من الممكن إجراؤها لجميع الأدوية المصنعة والمستوردة. لذلك ، في الوقت الحاضر ، في جميع أنحاء العالم وفي بلدنا ، نحن نتحدث عن تحول في التركيز من مراقبة جودة الأدوية إلى ضمان الجودة. في وقت سابق ، أشرنا مرارًا وتكرارًا إلى أن الشركة المصنعة لديها عقاقير عالية الجودة عند الإنتاج عندما يتم الحصول عليها على هذا النحو في عملية الإنتاج ، وليس بسبب رفض الأدوية منخفضة الجودة جيدًا. يستلزم اتباع هذا المبدأ الامتثال الكامل للمؤسسة بمتطلبات GMP (وأكثر من ذلك) ، وإدخال مؤسسة الأشخاص المصرح لهم ، وإشراك الموظفين المؤهلين حصريًا ، وتقليل النقص الحاد في المتخصصين (التقنيين ، والمحللين ، وما إلى ذلك) ، وأكثر بكثير.

نضيف هنا أيضًا أن موارد البحث والتطوير الخاصة بالشركة المصنعة تلعب دورًا مهمًا في ضمان جودة الأدوية. وكلما تم تطوير هذه الموارد وتفاعلها بشكل أوثق مع أقسام الإنتاج والتحكم وضمان الجودة ، يمكنك التأكد أكثر من جودة المنتجات المقابلة.

إقامة التكافؤ بدون بحث

نقطة البداية هي أنه إذا كان الدواء مخصصًا للاستخدام الجهازي (يتم تحديد مادة الدواء في الدوران الجهازي) ، فإن دراسات التكافؤ الحيوي الدوائية ضرورية. إذا لم يكن تأثير الدواء ناتجًا عن ظهور المادة الفعالة في الدورة الدموية الجهازية ، أو كان من الصعب تحديده هناك باستخدام الطرق التحليلية المتاحة ، فعندئذٍ يلزم إجراء دراسات ديناميكية دوائية أو حتى دراسات إكلينيكية كاملة.

لكن السؤال الذي يطرح نفسه هو مقارنة ، على سبيل المثال ، عن طريق الحقن. إذا كانت هذه محاليل جاهزة معادلة صيدلانيًا ومخصصة للإعطاء عن طريق الوريد ، فكيف يمكن إثبات تكافؤها العلاجي وهل يجب أن يتم ذلك على الإطلاق؟

وفقًا لمنظمة الصحة العالمية ، يمكن اعتبار الأدوية الجنيسة مكافئة علاجيًا دون دراسات إضافية في الحالات التالية.
1. المنتجات الطبية مخصصة للإعطاء بالحقن (عن طريق الوريد أو تحت الجلد أو في العضل) وهي محاليل مائية لنفس المادة الفعالة في نفس التركيز المولي ، وتحتوي أيضًا على نفس السواغات أو ما شابهها بنفس التركيزات تقريبًا. قد تختلف بعض السواغات (مثل عوامل التخزين المؤقت والمواد الحافظة ومضادات الأكسدة) وفقًا للحالة التالية: إذا كان من الممكن إثبات أن هذا لا يؤثر على سلامة و / أو فعالية المنتج الطبي.
2. المستحضرات الطبية عبارة عن محاليل فموية (مثل الشراب ، والإكسير ، والصبغات) تحتوي على نفس المادة الفعالة في نفس التركيز المولي ونفس السواغات بتركيزات مماثلة. في هذه الحالة ، ينبغي إيلاء اهتمام وثيق للنظر في تلك السواغات التي تؤثر على امتصاص واستقرار المادة الفعالة في الجهاز الهضمي.
3. المنتجات الطبية عبارة عن مساحيق لتحضير المحاليل ، ويجب أن تستوفي الحلول الناتجة المعايير المحددة في النقطتين 1 أو 2.
4. الأدوية هي غازات.
5. منتجات طبية للأذن والعيون وهي محاليل مائية وتحتوي على نفس المادة (المواد) الفعالة في نفس التركيز المولي ونفس السواغات بتركيزات مماثلة. قد تختلف بعض السواغات (مثل المواد الحافظة وعوامل التخزين والمصححات التناضحية واللزوجة) ، بشرط ألا يؤثر استخدامها على سلامة و / أو فعالية المنتج.
6. المنتجات الطبية الموضعية التي هي محاليل مائية وتحتوي على نفس المادة (المواد) الفعالة في نفس التركيز المولي وبصورة أساسية نفس السواغات بتركيزات مماثلة.
7- المنتجات الطبية التي تكون محاليل مائية تُستخدم في الاستنشاق في البخاخات أو كبخاخات الأنف ، والمخصصة للاستخدام باستخدام نفس الأجهزة بشكل أساسي وتحتوي على نفس المادة (المواد) الفعالة بنفس التركيز ، وبشكل أساسي نفس السواغات بتركيزات مماثلة . قد تحتوي المستحضرات الطبية على سواغات مختلفة ، بشرط ألا يؤثر استخدامها على سلامة و / أو فعالية المستحضرات.

وبالتالي ، فإن المواقف المذكورة أعلاه تلغي الحاجة إلى البحث المناسب. وغياب تأثير السواغات المختلفة في التكوين في هذه الحالات ، من الواضح أن مقدم الطلب يجب أن يثبت من خلال تقديم معلومات إضافية. بشكل عام ، يجب أن يفهم المرء أن ضمان التكافؤ العلاجي للمنتج الطبي في الحالات الموصوفة سيكون امتثال جودته لمتطلبات الوثائق التنظيمية.

القضايا الفردية التي تتطلب الاهتمام

عند استخدام الأدوية ، عند شرائها بموجب عقود حكومية ، أود الحصول على دليل واضح يوضح الأدوية القابلة للتبادل. يمكن أن يكون هذا الدليل نظيرًا للكتاب البرتقالي. لكن في تشكيلها وفي وضع القواعد ذات الصلة ، من الضروري مراعاة الكثير من النقاط المحددة ، بالإضافة إلى القواعد العامة الموضحة أعلاه. دعونا نتناول بعض المشاكل الخاصة.
ُخمارة. من المعروف أن طلب توريد الأدوية يجب أن يتم وفقًا لـ INN. الاستثناءات هي الأنسولين والسيكلوسبورين ، والتي يمكن القيام بذلك بأسماء تجارية. ولكن تجدر الإشارة إلى أن الاسم الدولي غير المسجّل (أو أي اسم آخر إذا كان الاسم الدولي غير المسجّل مفقودًا) لا يمكن أن يكون بمثابة المبدأ التوجيهي الوحيد.

أولاً ، قد تختلف الأدوية التي تحتوي على مادة فعالة واحدة (INN) في خصائص أخرى (الجرعة ، شكل الجرعات ، طريقة الإعطاء) ، والتي تستبعد عمومًا قابليتها للتبادل.
ثانيًا ، مع اتباع نهج رسمي ، هناك احتمال لارتكاب خطأ ، نظرًا لأن منظمة الصحة العالمية تخصص الأسماء الدولية غير المسجلة الملكية (ويؤخذ هذا في الاعتبار في سجل الدولة للأدوية في الاتحاد الروسي) عادةً للأحماض والقواعد (إن وجدت). بالنسبة للأملاح والإسترات والمشتقات الأخرى للبنية الأساسية ، لا يمكن تعيين الأسماء الدولية غير المسجلة الملكية إلا إذا كانت هذه المشتقات هي الخيار الوحيد الممكن. على سبيل المثال ، تم تعيين الأسماء الدولية غير المسجلة الملكية للملح - ميتاميزول الصوديوم. وقد تم ذلك لسبب عدم وجود الميتاميزول على شكل حمض بسبب عدم الاستقرار ، ولكن هذه حالة نادرة. عند اتخاذ القرار ، قد يكمن الخطأ في حقيقة أنه بالنسبة لأسماء دولية واحدة قد يكون هناك بالفعل مواد فعالة مختلفة ، على سبيل المثال: سيبروفلوكساسين (في شكل قاعدة) وسيبروفلوكساسين هيدروكلوريد (ملح) ، هيدروكورتيزون (الهيكل الرئيسي) وهيدروكورتيزون خلات (استر - مشتق من الهياكل الأساسية). كما ذكرنا أعلاه ، فإن المستحضرات المحتوية على أملاح وإسترات مختلفة هي بدائل دوائية. لا يعتبر خبراء إدارة الغذاء والدواء أن هذه الأدوية مكافئة علاجيًا ، ويجب الاتفاق على ذلك ، لأنه في الحالة العامة ، تهدف التعديلات الكيميائية للمواد الفعالة إلى تغيير قابلية الذوبان ، والاستقرار ، والتبلور ، وحجم الجسيمات ، والتوافر البيولوجي ، وما إلى ذلك ، مما يؤثر في النهاية على السلامة. وفعالية الدواء.

استبدال شكل الدواء. يمكن أن يكون للتغيير الجذري في شكل الجرعة تأثير سلبي بشكل عام. على سبيل المثال ، الأدوية الخاصة بالإعطاء بالحقن والفم ليست مكافئة وغير قابلة للتبادل. علاوة على ذلك ، قد يكون المريض فاقدًا للوعي ويحتاج إلى الحقن. قد تكون هناك حاجة لتحضير المستقيم بسبب عدم قدرة المريض على البلع. الاستعدادات للاستخدام المحلي والنظامي ، حتى لو تم استخدامها لعلاج نفس الأمراض ، لها فعالية مختلفة تمامًا (تكون الأجهزة الجهازية أكثر فعالية).
من المعروف أن الأدوية ذات الطرق المختلفة للإعطاء يمكن استخدامها بشكل عام لمؤشرات مختلفة. مثال الكتاب المدرسي هو الفينوتيرول. عقار Berotek ، محلول أو رذاذ للاستنشاق ، هو موسع قصبي (على سبيل المثال ، لتخفيف نوبات الربو القصبي) ، و Partusisten ، أقراص أو مركز للتسريب ، هو حال للمخاض (الوقاية من الولادة المبكرة).

وتجدر الإشارة هنا أيضًا إلى أن عدد وحدات شكل الجرعات في العبوة يمكن أن يكون مهمًا أيضًا. على سبيل المثال ، حبوب منع الحمل. عبوة واحدة تحتوي على 21 حبة. الآخر يحتوي على 28 حبة ، 7 منها مهدئات. لا تعتبر إدارة الغذاء والدواء هذه الأدوية مكافئات علاجية.

البدائل الصيدلانية هي مساحيق قابلة للحقن يتم إذابتها ، ومحاليل حقن مركزة يتم تخفيفها ، ومحاليل قابلة للحقن جاهزة للاستخدام لا تتطلب مثل هذه التلاعبات الأولية. مثل هذه الأدوية ، وفقًا لإدارة الغذاء والدواء ، ليست مكافئة علاجيًا.

الأدوية المركبة. تكمن المشكلة في استبدال الدواء المركب بمستحضرات أحادية تحتوي على نفس المكونات النشطة وبنفس الجرعات كما في المجموعة. على سبيل المثال ، في "نظرة عامة على ممارسة النظر في الشكاوى المتعلقة بإجراءات (تقاعس) العميل ، أو هيئة مرخصة ، أو منظمة متخصصة ، أو لجنة مزاد أثناء تقديم العطاءات في قطاع الرعاية الصحية وفقًا لأحكام القانون الاتحادي رقم. 94-FZ بتاريخ 21 يوليو 2005 "(تم إعداده بواسطة إدارة المراقبة التي تضع أمر الدولة الصادر عن دائرة مكافحة الاحتكار الفيدرالية في روسيا ، يوليو 2011) تنص على أنه" في إجراء تشكيل العميل لقرعات لشراء الأدوية المضادة للفيروسات : الأدوية المركبة والمفردة المعدة لعلاج الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية ، يجب أن يؤخذ في الاعتبار أن الأدوية المركبة والمفردة في نفس المجموعة على شكل 2 أو 3 أقراص قابلة للتبديل. إذا قبلنا أن هذا مقبول ، فيجب أن يكون حل هذه المشكلة محددًا ، أي يتم قبول كل دواء على أساس الأدلة العلمية ، مع مراعاة المعايير المذكورة أعلاه للتكافؤ العلاجي.

دورا ليكس ...

ينظم القانون الأنشطة المتعلقة بالمخدرات. هذا ينطبق بما في ذلك. وشراء الأدوية بموجب عقود حكومية. على سبيل المثال ، وفقًا للقانون الفيدرالي رقم 94-FZ (الجزء 3.1 ، المادة 34) ، "لا يمكن أن تحتوي وثائق المزاد العلني على إشارة إلى علامات الخدمة أو الأسماء التجارية أو براءات الاختراع أو نماذج المنفعة أو التصاميم الصناعية أو تسمية المنشأ أو اسم الشركة المصنعة ، و أيضًا متطلبات السلع والمعلومات والأشغال والخدمات ، إذا كانت هذه المتطلبات تستلزم الحد من عدد المشاركين في تقديم الطلب.

ولكن ، كما لاحظ المتخصصون في شركة Garant ، "يجب أن نتذكر أن الغرض من تقديم الطلب هو تلبية احتياجات العميل (المادة 3 من القانون رقم 94-FZ). كما هو مذكور في هذا الصدد ، يجب على المحاكم ، بناءً على احتياجاتهم ، وضع متطلبات محددة للجودة ، والخصائص الوظيفية (خصائص المستهلك) للمنتج ، والأبعاد ، والتعبئة ، أي احتياجات العميل هي العامل الحاسم في تحديد المتطلبات ذات الصلة (مرسوم دائرة مكافحة الاحتكار الفيدرالية لمنطقة غرب سيبيريا بتاريخ 07.09.2010 في القضية رقم A03-2442 / 2010) ". كما أن مسألة شرعية تحديد متطلبات معينة لمنتج دوائي ، في رأينا ، ينبغي أن تُحسم مع مراعاة الجوانب الطبية التي نوقشت أعلاه.

المعروف ، على سبيل المثال ، هو الوضع الذي تطور في عام 2010 عند شراء مستحضر حمض الزوليدرونيك. عند تقديم طلب ، حددت وزارة الدفاع في الاتحاد الروسي شكل الجرعة وتركيز الدواء بطريقة تشير فعليًا إلى عقار منتج معين - يتم إنتاج محلول التسريب 5 مجم / 100 مل فقط تحت اسم Aklasta ويتم تصنيعه بواسطة شركة Novartis. في هذه الحالة ، اتخذت دائرة مكافحة الاحتكار الفيدرالية قرارًا بشأن الانتهاك ، مما يحد من عدد المشاركين في تقديم الطلبات ، وتم إصدار أمر مماثل للعميل. تم استئناف قرار FAS من قبل وزارة الدفاع في محكمة التحكيم لدرجتين ، لكنها أيدت. في هذه الحالة ، لم يتم استلام أي اعتراضات من الشركة المصنعة للأدوية ، أي. وافق على أن مادة lyophilisate أو المركزة لمحلول التسريب ، والمتوفرة أيضًا في السوق ، ستكون في هذه الحالة بديلاً مكافئًا للحل المُجهز ، على الرغم من أنه وفقًا لمتطلبات إدارة الغذاء والدواء ، فإن هذا ليس هو الحال.

وهنا موقف آخر مشابه ، على ما يبدو ، تم اتخاذ قرار مختلف بشأنه في النهاية. في عام 2010 ، قدم مستشفى كورغان الإقليمي السريري طلبًا لشراء دواء يحتوي على مادة الدوسيتاكسيل. في الوقت نفسه ، تم تضمين متطلبات إضافية في وثائق المزاد: 1) التركيز لمحلول التسريب 20 مجم ، حجم القارورة 24.4 مجم / 0.61 مل ، كامل مع المذيب 1.98 مل في القارورة رقم 1 ؛ 2) مركز لمحلول التسريب 80 مجم ، حجم تعبئة الزجاجة 94.4 مجم / 2.36 مل ، كامل مع المذيب 7.33 مل فى الزجاجة رقم 1. في الواقع ، أشارت هذه التفاصيل مرة أخرى إلى عقار معين - Taxotere. علاوة على ذلك ، لم يخف العميل هذا: وفقًا للقانون رقم 94-FZ ، في وثائق المزاد ، أشار ليس فقط إلى INN ، ولكن أيضًا إلى الاسم التجاري بالكلمات الإلزامية "أو ما يعادلها". ومع ذلك ، وجدت FAS انتهاكًا ، حيث لا يوجد في الواقع ما يعادل هذا الشكل من الإفراج في السوق ، ولكن هناك أدوية أخرى يمكن أن تكون بديلاً. ومع ذلك ، عند النظر في القضية في محكمة التحكيم ، تم إعلان قرار FAS باطلاً.
تحول غير متوقع تمامًا ، والذي يبدو للوهلة الأولى غريبًا حتى بالنسبة للمتخصص. لكن المسوغ العلمي الذي استرشدت به المحكمة كان على النحو التالي. اقتباس: "... القرار المطعون فيه الصادر عن دائرة مكافحة الاحتكار الفيدرالية لمنطقة كورغان غير قانوني بسبب ما يلي: لم يأخذ الطرف المعني في الاعتبار أن المتطلبات المحددة في وثائق المزاد لحجم ملء القارورة هي 24.4 mg / 0.61 ml and 94.4 mg / 2، 36 ml هي الحشوة الوحيدة الممكنة لضمان الاستخدام الفعال للدواء المطلوب من قبل العميل ، الذي يعتقد أن هذا الحشو هو الذي يضمن الجرعة المناسبة ، مع مراعاة الالتصاق (التسوية على جدران الوعاء) للدواء ويسمح بتعويض فقد السوائل أثناء تحضير محلول مختلط مسبقًا ، يعتقد أن وجود فائض من الدواء في القارورة يضمن ، بعد تخفيف محتوياته ، الجرعة الصحيحة البالغة 20 ملغ المشار إليها على ملصق القارورة. سوف ينتج عن ملء القارورة بشكل مختلف نتيجة الالتصاق جرعة فعلية ستكون أقل من اللازم ، ونتيجة لذلك ، لن يكون هناك تأثير علاجي عند استخدام الدواء.

الأمر نفسه ينطبق على التركيز لتحضير الحقن 80 ملغ. يصر على أن حجم ملء القارورة الذي قدمه مقدم الطلب والمشار إليه في وثائق المزاد (24.4 مجم / 0.61 مل و 94.4 مجم / 2.36 مل) يسمح بجرعة دقيقة دون قياسات إضافية ، في حين أن الزجاجة ذات الحجم المختلف تخلق خطر كبير من جرعة خاطئة. وبالتالي ، فإن الإشارة في وثائق المزاد إلى حجم ملء القارورة كان الغرض منها في الواقع ضمان توفير الدواء بالشكل الذي يمكن فيه ضمان استخدامه الفعال في علاج مرضى السرطان ، وكان هذا الظرف لم تؤخذ في الاعتبار من قبل دائرة مكافحة الاحتكار الفيدرالية لمنطقة كورغان عند إصدار القرار المطعون فيه. ".

تشير الأمثلة المقدمة مرة أخرى إلى أنه حتى في حالة وجود بعض الإرشادات العامة ، فإن كل حالة محددة تتطلب دراسة منفصلة. يمكن لنظير معين من الكتاب البرتقالي أن يقترب من حل هذه المشكلة ، حيث يمكن الإشارة إلى أن أحد الأدوية لا يحتوي على عقاقير قابلة للتبديل ، بينما الآخر يفعل ذلك. لكن في نفس الوقت ، يجب أن تفهم أن هذه وظيفة ضخمة. في الواقع ، هذا عمل علمي قائم على الأدلة.

استنتاج

عند النظر في قضايا قابلية تبادل الأدوية ، ينبغي للمرء أن ينطلق من حقيقة أن الأدوية المستنسخة التي تحتوي على نفس مادة الدواء الفعالة ليست مكافئة علاجيًا ، وبالتالي فهي غير قابلة للتبادل. يجب إثبات التكافؤ العلاجي لكل دواء من كل مصنع. يجب أن يستند هذا الدليل إلى دليل قائم على الأدلة ويجب أن يكون القرار المحدد لتغيير الدواء محددًا طبيًا وقد يعتمد على المعلومات المقدمة في الدليل الإرشادي المناسب.

مرة أخرى ، نلفت الانتباه إلى حقيقة أنه مع وجود مشكلة لم يتم حلها بشأن جودة الأدوية المصنعة ، بما في ذلك. فيما يتعلق بدستور الأدوية الحكومي ، لا يزال اتخاذ القرارات المتعلقة بتبادل الأدوية أمرًا صعبًا.

المؤلفات

1. التوافر البيولوجي للأدوية: المبادئ والمشاكل. تقرير علمي مجموعة منظمة الصحة العالمية رقم 536. - جنيف: منظمة الصحة العالمية ، 1975.
2. GARANT EXPERT: GARANT-Maximum (مورد إلكتروني).
3. تقييم التكافؤ الحيوي للأدوية. تعليمات منهجية. - م: FGU NTs ESMP ، 2008.
4 - رسالة من وزارة التنمية الاقتصادية لروسيا ووزارة الصحة والتنمية الاجتماعية لروسيا ودائرة مكافحة الاحتكار الفيدرالية التابعة للاتحاد الروسي بتاريخ 31 أكتوبر 2007 برقم 16811-AP / D04 و 8035-VS و / IA / 20555.
5. Tentsova A.I.، Azhgikhin I.S. شكل الجرعات والفعالية العلاجية للأدوية. - م: الطب ، 1974. - 336 ص.
6. القانون الاتحادي رقم 61-FZ المؤرخ 12 أبريل 2010 "بشأن تداول الأدوية".
7. القانون الاتحادي رقم 94-FZ المؤرخ 21 يوليو 2005 "بشأن تقديم أوامر توريد السلع ، وأداء العمل ، وتوفير الخدمات لاحتياجات الدولة والبلديات".
8. Kholodov L.E.، Yakovlev V.P. الحرائك الدوائية السريرية. - م: الطب 1985. - 464 ص.
9. المنتجات الدوائية المعتمدة مع تقييمات المعادلة العلاجية ، الطبعة 31 ، إدارة الغذاء والدواء ، 2011.
10. CPMP / EWP / QWP / 1401/98 Rev. 1 / Corr: Guideline on the Investigation of Bioequivalence، EMA، 2010.
11. التوجيه 2001/83 / EC للبرلمان الأوروبي والمجلس الأوروبي بتاريخ 6 نوفمبر 2001 بشأن مدونة المجتمع المتعلقة بالمنتجات الطبية للاستخدام البشري.
12 وصف عام للصرع. هل هو آمن؟ كروفورد ، دبليو هول ، ب. تشابيل وآخرون ، الاستيلاء 1996 ؛ 5: 1-5.
13. الدليل الإرشادي الثلاثي المنسق بشأن التراث الثقافي غير المادي: الوثيقة الفنية المشتركة لتسجيل الأدوية للاستخدام البشري: الجودة M4Q (R1). - جنيف: التراث الثقافي غير المادي ، 2002.
14. المبادئ التوجيهية الثلاثية المنسقة الخاصة بالتراث الثقافي غير المادي: الوثيقة الفنية المشتركة لتسجيل المستحضرات الصيدلانية للاستخدام البشري: السلامة. M4S (R2). - جنيف: التراث الثقافي غير المادي ، 2002.
15. الدليل الإرشادي الثلاثي المنسق بشأن التراث الثقافي غير المادي: الوثيقة الفنية المشتركة لتسجيل المستحضرات الصيدلانية للاستخدام البشري: الفعالية. M4E (R1). - جنيف: التراث الثقافي غير المادي ، 2002.
16. بيان مشترك بين الاتحاد الدولي للصيدلة (FIP) والاتحاد الدولي لرابطات صانعي المستحضرات الصيدلانية (IFPMA): ضمان جودة وسلامة المنتجات الطبية لحماية المريض. - برشلونة: FIP، IFPMA، 1999.
17. سلسلة التقارير الفنية لمنظمة الصحة العالمية ، لا. 902 ، 2002. الملحق 11: إرشادات حول اختيار المنتجات الصيدلانية المقارنة لتقييم التكافؤ للمنتجات متعددة المصادر (العامة) القابلة للتبديل.
18- سلسلة التقارير الفنية لمنظمة الصحة العالمية ، لا. 937 ، 2006. الملحق 7: المنتجات الصيدلانية متعددة المصادر (العامة): إرشادات حول متطلبات التسجيل لإنشاء قابلية التبادل.

3.5.1. مفاهيم أساسية

يرتبط مفهوم التكافؤ الحيوي ارتباطًا وثيقًا بمفهوم التوافر البيولوجي. يعتبر دواءان متكافئين بيولوجيًا إذا كانا يوفران نفس التوافر البيولوجي لمادة الدواء بعد تناوله بنفس الجرعة ونفس شكل الجرعة.

وفقًا للوائح منظمة الصحة العالمية (1994 ، 1996) والاتحاد الأوروبي (1992) ، يجب ألا تتجاوز الاختلافات في المعلمات الحركية الدوائية للأدوية المتكافئة بيولوجيًا 20٪.

حاليًا ، تعد دراسة التكافؤ الحيوي هو النوع الرئيسي لمراقبة الجودة الطبية الحيوية للأدوية الجنيسة. يتيح إدخال تحديد التكافؤ الحيوي كطريقة التوصل إلى استنتاج معقول حول جودة وفعالية وسلامة الأدوية المقارنة بناءً على كمية أقل من المعلومات الأولية وفي وقت أقصر من التجارب السريرية.

حتى الآن ، هناك لوائح لدراسة التكافؤ الحيوي لمنظمة الصحة العالمية (1996) ، الاتحاد الأوروبي (1992) ، الاتحاد الروسي (1995 ، 2000). وهي توضح المبررات الرئيسية للحاجة إلى إجراء دراسات التكافؤ الحيوي. يجب إجراء هذه الدراسات إذا كان هناك خطر نقص التكافؤ الحيوي أو خطر الحد من تأثير العلاج الدوائي والسلامة السريرية للدواء.

على سبيل المثال ، يتم بالضرورة تقييم الأدوية لعلاج الحالات التي تتطلب تأثيرًا علاجيًا مضمونًا ؛ الأدوية ذات خط العرض العلاجي الصغير ؛ الأدوية التي تتعقد حركتها الدوائية بسبب انخفاض الامتصاص بنسبة أقل من 70٪ أو بإطراح مرتفع (أكثر من 79٪) ؛ مستحضرات ذات خواص فيزيائية وكيميائية غير مرضية (ذوبان منخفض ، عدم استقرار ، تعدد الأشكال) ؛ الأدوية مع أدلة موثقة على وجود مشكلة التوافر البيولوجي.

لا ينبغي بأي حال من الأحوال النظر في دراسات التكافؤ الحيوي (معادلة الحرائك الدوائية) كبديل لاختبارات التكافؤ الصيدلانية - معادلة الأدوية الجنيسة من حيث التركيب النوعي والكمي للأدوية ، التي تم تقييمها عن طريق الاختبارات الصيدلانية ، لأن التكافؤ الصيدلاني لا يضمن تكافؤ الحرائك الدوائية. في الوقت نفسه ، تشير دراسات التكافؤ الحيوي إلى أن الأدوية الجنيسة المتكافئة بيولوجيًا مع الأصل توفر نفس فعالية وسلامة العلاج الدوائي ، أي أنها مكافئات علاجية.

يعتمد تقييم التكافؤ الحيوي على نتائج دراسة التوافر البيولوجي النسبي للمادة الطبية في المستحضرات التي تمت مقارنتها. تعد دراسات التكافؤ الحيوي ، بحكم طبيعتها ، نوعًا خاصًا من دراسات الحرائك الدوائية. بادئ ذي بدء ، يجب التأكيد على أن دراسة التكافؤ الحيوي هي تجربة سريرية ، حيث يكون موضوع الدراسة هو الشخص. لذلك ، تخضع هذه الدراسات لجميع المتطلبات واللوائح الرسمية لجميع التجارب السريرية الأخرى. يجب أن يقوم فريق من المتخصصين في مختلف المجالات بتخطيط وإجراء دراسات لتحديد التكافؤ الحيوي: علماء الصيدلة الإكلينيكيون ، والأطباء ، وعلماء الكيمياء الحيوية ، والكيميائيين التحليليين. يجب إجراء دراسات التكافؤ الحيوي بالامتثال الكامل لمبادئ الممارسة السريرية الجيدة (GLP) من أجل ضمان جودة البيانات المقدمة وحماية حقوق الأشخاص وصحتهم ورفاههم.

دراسات التكافؤ الحيوي في الحيوانات ليست مقبولة على نطاق واسع ولا تستخدم على نطاق واسع. يتم اللجوء إليها فقط في مرحلة الدراسات قبل السريرية أو في حالة دراسة الأدوية المعدة للاستخدام في الطب البيطري. كقاعدة عامة ، يتم استبدال مصطلح "التكافؤ الحيوي" في هذه الحالة بمصطلح "التكافؤ الدوائي".

عند تحديد تكافؤ مضادات الميكروبات ، من الممكن استخدام طرق المختبر ، ومع ذلك ، في هذه الحالة ، يفضل عدم استخدام مصطلح "التكافؤ الحيوي".

تمتلك أوكرانيا حاليًا قاعدة مادية وتقنية كافية ، وتستخدم طرقًا فعالة للغاية لتحديد المعلمات الحركية الدوائية ، وتدريب المتخصصين في مجال دراسات التكافؤ الحيوي ، مما يسمح بحل المهمة العاجلة المتمثلة في تقييم فعالية وسلامة الأدوية الجنيسة المحلية والأجنبية.

3.5.2. أغراض البحث

التكافؤ البيولوجي

إن أهداف دراسة التكافؤ الحيوي هي الأدوية الجنيسة المخصصة للإعطاء خارج الأوعية (عن طريق الفم ، وتحت اللسان ، وما إلى ذلك) بشرط أن يتم التوسط في تأثير هذه الأدوية من خلال ظهور الدواء في الدورة الدموية الجهازية. كدواء مرجعي ، يجب عليك استخدام الدواء الأصلي المقابل أو نظيره الذي وجد استخدامًا طبيًا واسعًا (ويفضل أن يكون الدواء الذي تم إنتاجه بموجب ترخيص مؤلفي الدواء الأصلي).

في بعض الحالات ، لا يلزم تأكيد المعادلة. على سبيل المثال ، بالنسبة إلى نظائرها الصيدلانية للعوامل الجهازية المسموح بها في شكل حلول - محاليل الحقن ، حلول للاستخدام الخارجي ، قطرات العين.

بالنسبة للأدوية التي لا ينطبق عليها مفهوم التوافر البيولوجي (عقاقير العمل غير النظامي - الخارجية ، والعينية ، والمهبلية وغيرها) ، يوصى بإجراء دراسات إكلينيكية أو ديناميكية دوائية مقارنة.

3.5.3. دراسة دراسة

عند دراسة التكافؤ الحيوي

مع الأخذ في الاعتبار حقيقة أن السمات التشريحية والفسيولوجية الفردية يمكن أن تؤثر بشكل كبير على معلمات التوافر البيولوجي ، يجب أن تكون مجموعة الموضوعات قيد الدراسة في دراسة التكافؤ الحيوي متجانسة قدر الإمكان. لتقليل تشتت البيانات التي تم الحصول عليها ، يتم إجراء تجارب الأدوية على متطوعين أصحاء. قد يشارك في البرنامج أشخاص من كلا الجنسين تتراوح أعمارهم بين 18 و 55 عامًا. يجب ألا يتجاوز وزن جسم الأشخاص المشاركين حدود 20٪ للمعيار الفسيولوجي المرتبط بالعمر لجنس معين. يفضل أن يكون الأشخاص غير مدخنين. قبل البدء في الدراسة ، من الضروري إجراء سجل شامل للتاريخ ، وكذلك فحص الأشخاص باستخدام الاختبارات المعملية القياسية لاستبعاد الأفراد الذين يعانون من خلل في وظائف الأعضاء (الكبد والكلى) والجهاز القلبي الوعائي. قبل وأثناء الاختبار ، يمكن إجراء فحوصات طبية خاصة ، والتي ترجع الحاجة إليها إلى خصائص الخصائص الدوائية للعقار المدروس.

في بعض الحالات ، بدلاً من المتطوعين الأصحاء ، يتم تضمين المرضى الذين يعانون من أمراض معينة في مجموعة الدراسة. قد تنشأ هذه الحالة إذا كان للعقار التجريبي آثار جانبية معروفة ويمكن أن تتضرر صحة المتطوعين بشكل خطير (على سبيل المثال ، دراسة الأدوية المستخدمة في علم الأورام ، في علاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية ، وما إلى ذلك).

الحد الأدنى لعدد المواد المطلوبة لدراسة التكافؤ الحيوي هو 12. يتم تشكيل بنك المتطوعين الذين يستوفون المعايير المذكورة أعلاه مع مراعاة مشاركة المرشحين في الدراسات والتبرعات الأخرى. الحد الأدنى للفاصل الزمني بين المشاركة في الدراسات الأخرى والتبرع هو 3 أشهر. يجب إبلاغ جميع المتطوعين بالغرض من الاختبار وإجراءاته ، والتي يتم توثيقها في "الموافقة المستنيرة" الخاصة.

يجب أن يعتمد تخطيط الدراسة وإجرائها على معرفة الحرائك الدوائية والديناميكا الدوائية لعقار الدراسة.

المتطوعون مدعوون لإعادة أخذ سوابقهم قبل أسبوعين من بدء التجربة. في حالة تعرض المتطوع خلال الفترة السابقة للمقابلة لأي أمراض قد تؤثر على نتائج الدراسة ، فإنه لا يدخل في مجموعة الموضوعات.

استعدادًا للدراسة ، يتم اختيار بدلاء أيضًا في حالة الاستبدال غير المتوقع للمتطوعين الذين تسربوا من الدراسة. عدد المضاعفات 25٪ من عدد المتطوعين.

لجميع الموضوعات ، يجب إنشاء شروط قياسية ، وهي:

> نظام الغذاء والماء (نظام غذائي قياسي لمدة يوم واحد قبل الدراسة وطوال مدتها) ؛

> الاستبعاد التام من تناول أي أدوية أخرى لمدة يومين قبل إجراء الدراسة

الأدوية المتوقعة وأثناء دراسة الحرائك الدوائية ؛

> استبعاد الكحول والكافيين والعقاقير المخدرة والعصائر المركزة ؛

> وضع المحرك القياسي والروتين اليومي.

الحالة الصحية للمتطوعين وامتثالهم للنظام ،

يتم مراقبة التغذية وأخذ عينات الدم المناسبة ومعالجتها من قبل المحققين السريريين.

يتم إجراء دراسات التكافؤ الحيوي بجرعة واحدة (ويفضل أن تكون الأعلى) من دواء عام معين في صورة جرعة معينة ، حتى لو تم المطالبة بالتسجيل بعدة جرعات. في حالة أشكال الجرعات لنوع طويل من العمل ، يجب فحص التكافؤ الحيوي لكل جرعة على حدة. يمكن أن يعتمد تقييم التكافؤ الحيوي على البيانات التي تم الحصول عليها من خلال إدارة واحدة من الأدوية ، وكذلك على استخدامها المتعدد (الدورة التدريبية). في الحالة الأخيرة ، من الضروري أن يتلقى الأشخاص الأدوية في نفس الجرعة الواحدة مع نفس الفاصل الزمني للجرعات (وفقًا لتعليمات الاستخدام الطبي لهذا الدواء) حتى يتم الوصول إلى حالة الاستقرار.

تتمثل إحدى سمات تصميم دراسات التكافؤ الحيوي في أن كل موضوع يتلقى كلاً من عقار الدراسة والعقار المرجعي. عند اختيار المتطوعين في مجموعات ، يتم إعطاء الأفضلية لطريقة المقطع العرضي مع التوزيع العشوائي للمتطوعين.

تعتمد الفترة الزمنية بين تناول عقار الدراسة والدواء المرجعي على مدة تداول الدواء في الجسم ويجب أن تكون على الأقل 6 فترات نصف عمر (T 1/2) - الوقت بعد نهاية الأول فترة الدراسة حتى بداية فترة الدراسة الثانية ، يقضي المتطوعون في المنزل ، لكن يجب الالتزام بهذه الفترة المحددة.

3.5.4. أخذ عينات الدم أثناء الدراسة

التكافؤ البيولوجي

المادة الحيوية التي يجب تحديد تركيز الدواء فيها في دراسات التكافؤ الحيوي هي البلازما أو المصل أو الكل

الدم. يتم تحديد مخطط أخذ العينات ، كما هو الحال في أي دراسة عن الحرائك الدوائية ، من خلال شكل منحنى وقت تركيز الدواء. كلما كان الشكل أكثر تعقيدًا ، يجب أخذ عينات أكثر. يجب أن يضمن وقت أخذ العينات الحصول على عدة نقاط لكل جزء من منحنى الحرائك الدوائية - نقطتان على الأقل لمرحلة الزيادة الأولية في التركيز وخمس نقاط على الأقل لمرحلة الانخفاض. يجب أن تكون المدة الإجمالية لمراقبة تركيز الدواء 4 أضعاف عمر النصف على الأقل.

عند أخذ عينات الدم ، يجب مراعاة الشروط التالية بدقة:

> يؤخذ الدم من الوريد المرفقي من خلال قسطرة مرفقية خاصة.

> الجزء الأول من الدم (الأولي ، أي قبل تناول الدواء) يؤخذ في الصباح على معدة فارغة بعد 5-10 دقائق من تركيب القسطرة في الوريد المرفقي ؛

> يتوافق توقيت أخذ عينات المتابعة مع برنامج الدراسة ويعتمد على الحرائك الدوائية لعقار الدراسة ؛

> تم تصنيف عينات الدم بعناية (رمز الموضوع ورقم العينة واسم الدواء) ؛

> يجب ألا يتجاوز الفاصل الزمني بين أخذ عينات الدم ومعالجة الدم 5 دقائق ؛

> يجب تخزين عينات البلازما أو المصل في درجة حرارة لا تزيد عن -20 درجة مئوية ؛

> لا يُسمح بتناول الوجبة الأولى في موعد لا يتجاوز 4 ساعات بعد تناول الدواء ؛

> في حالة المواقف غير المتوقعة التي تستبعد إمكانية "أخذ عينات الدم في فترة زمنية محددة ، يستمر العمل مع هذا الموضوع ، لكن الأنبوب المشفر يظل فارغًا.

3.5.5. طرق تحديد تركيز الأدوية في عينات الدم في دراسة التكافؤ الحيوي

لتحديد تركيز الأدوية في البلازما أو المصل أو الدم الكامل ، يمكن استخدام طرق مختلفة (فيزيائية - كيميائية ، مناعية ، ميكروبيولوجية ، إلخ) ، مما يوفر إمكانية مراقبة تركيز الدواء بثقة في ظل الظروف المختارة للحركية الدوائية الدراسة ، ولا سيما مدتها ، وتلبية المتطلبات العامة للانتقائية والدقة والتكاثر.

إذا لم يتم اكتشافه في الدم في حالة ثابتة و (أو) ليس له نشاط بيولوجي (دواء أولي) بسبب الإزالة النظامية للدواء ، فمن الضروري تحديد تركيز المستقلب النشط بيولوجيًا ، وليس عقاقير أولية.

3.5.6. تحليل الحرائك الدوائية

بيانات. تقييم التكافؤ الحيوي

يعتمد تقييم التوافر البيولوجي للدواء أو المستقلب النشط بيولوجيًا الرئيسي (إذا كانت الأدوية المدروسة عقاقير أولية) على مقارنة قيم المعلمات الحركية الدوائية التي تم الحصول عليها من تحليل منحنيات "التركيز C - الوقت t" لـ عقار الدراسة والدواء المرجعي.

القيم الفردية للمنطقة الواقعة تحت المنحنيات "التركيز - الوقت" - AUC (سواء خلال مدة مراقبة تركيز الدواء - AUQ ، وفي النطاق من 0 إلى ° ° - AUCL) ، الحد الأقصى للتركيز C يجب حساب max والوقت للوصول إليه f max وفقًا لبيانات "التركيز - الوقت" ، المحددة لكل موضوع لكل من الأدوية المدروسة. يمكن تقدير قيم المعلمات A11C g و C max و t max بكل من طرق النموذج (من خلال وصف البيانات "تركيز الدواء - الوقت" بنموذج رياضي) ، وبالطرق غير النموذجية (الأكبر لقيم التركيز المقاسة - C max والوقت المقابل للحد الأقصى المرصود - imax). يتم حساب قيمة AUC * باستخدام طريقة شبه المنحرف العادية أو اللوغاريتمية. يتم تحديد قيم AUCL بواسطة الصيغة: AUCL = AUC t + C t / K el حيث C t و K e1 هي القيم المحسوبة لتركيز الدواء في العينة الأخيرة وثابت الإزالة ، على التوالي. لحساب C t و K e i ، يتم وصف القسم النهائي (أحادي الأسيابي) لمنحنى الحرائك الدوائية باستخدام تحليل الانحدار غير الخطي أو معادلة الخط المستقيم في إحداثيات In C - t باستخدام طريقة الانحدار الخطي.

مع مدة كافية من الملاحظة ، عندما تكون AUC>> 80 ٪ AUCoo ، يجب استخدام قيم AUC * لتقييم اكتمال امتصاص دواء الدراسة ، بشرط أن يتضمن التحليل اللاحق لبيانات الحرائك الدوائية AUCj حساب النسب الفردية من AUC t أو AUC ، (على التوالي f و f - تقديرات درجة الامتصاص النسبية) و C max (/ ") لأي أشكال جرعات ، والنسب C max / AUC * أو C max / AUCoo كخصائص لمعدل الامتصاص - بالنسبة للأشكال التقليدية ، ولأشكال العمل المطول - الاختلافات بين قيم C max والحد الأدنى للتركيز C دقيقة تشير إلى متوسط التركيز المتكامل C ss = AUC t / t ، حيث t هي مدة مراقبة تركيز تركيز مادة المخدرات.

يتم إجراء تقييم التكافؤ الحيوي وفقًا لمعايير AUCf أو AUC ^ ، وكذلك C max - لأي أشكال جرعات ، وفقًا للمعلمات C max / AUC f أو C raax / AUCoo - للأشكال التقليدية ووفقًا للمعامل (C max - C min) / C ss - لأشكال العمل المطول.

تعتبر الأدوية مكافئة بيولوجيًا إذا كانت فترة الثقة 90٪ للمتوسط الهندسي محسوبة للنسب الفردية للقيم المحولة لوغاريتميًا لكل من معلمات الحرائك الدوائية المدرجة (باستثناء Cmax) ، لعقار الدراسة إلى تلك الخاصة بالمرجع المخدرات ، في حدود 0.80 .. 1.25. بالنسبة لـ C max ، تكون الحدود المقابلة 0.70 ... 1.43. يتم حساب حدود فترة الثقة المذكورة أعلاه باستخدام اختبارين من جانب واحد (يفضل بطريقة Schuirmann) بعد التحويل اللوغاريتمي لقيم معاملات الحرائك الدوائية.

إذا كانت فترة الثقة المشار إليها لمعلمات AUC * أو AUCoo خارج الحدود المحددة ، فإن المنتجات تعتبر غير مكافئة بيولوجيًا.

يخطط:

1 المقدمة

الصيدلة الحيوية كإتجاه جديد للصيدلة من المتطلبات الأساسية لظهورها.

مفاهيم المعادلات الكيميائية والبيولوجية والعلاجية.

التوافر البيولوجي والصيدلاني للمواد الطبية وطرق التحديد.

العوامل الصيدلانية وتأثيرها على التوافر البيولوجي للأدوية بأشكال جرعات مختلفة:

تعديل كيميائي بسيط للمواد الطبية ؛

الحالة الفيزيائية للأدوية والسواغات ؛

سواغ

شكل جرعات؛

العملية التكنولوجية.

1 المقدمة

1.1. الصيدلة الحيوية- اتجاه علمي يدرس التأثير البيولوجي للأدوية اعتمادًا على خواصها الفيزيائية والكيميائية وشكلها الدوائي وتقنية التصنيع وبعض العوامل الأخرى.

كإتجاه جديد في الصيدلة ، ظهرت الصيدلة الحيوية في نهاية الخمسينيات من القرن العشرين عند تقاطع العلوم ذات الصلة: الكيمياء والبيولوجيا والكيمياء الحيوية والطب. تم تقديم مصطلح "الصيدلة الحيوية" لأول مرة في عام 1961. يعتبر العالمان الأمريكيان ليفي وفاجنر من مؤسسي الصيدلة الحيوية. تتميز فترة منتصف القرن العشرين بإدخال الأدوية عالية الفعالية في الممارسة الطبية من مجموعات المضادات الحيوية والسلفوناميدات ومضادات ضغط الدم والمطهرات. هرمونات الستيرويد. عند استخدام هذه الأدوية ، التي تلبي المعايير تمامًا ، تم العثور على ظاهرة "عدم التكافؤ العلاجي" للأدوية.

ماذا يعني مصطلح "عدم التكافؤ" من وجهة نظر الصيدلة الحيوية؟

1.2 هناك معادلات كيميائية وبيولوجية وعلاجية.

المعادلات الكيميائية - المنتجات الطبية التي تحتوي على نفس المواد الطبية بجرعات متساوية ، وبنفس أشكال الجرعات ، وتتوافق تمامًا مع متطلبات الوثائق التنظيمية ، ولكن يتم تصنيعها بطرق مختلفة.

المعادلات البيولوجية- تلك المعادلات الكيميائية ، التي يوفر استخدامها نفس درجة امتصاص (امتصاص) الدواء ، والتي تحددها محتوى الدواء في السوائل الحيوية.

المعادلات العلاجية- المعادلات البيولوجية التي توفر تأثيرًا علاجيًا متطابقًا فيما يتعلق بنفس المرض.

تمت صياغة هذه المفاهيم في وقت لاحق.

2. تعريف التكافؤ العلاجيهي مهمة صعبة للغاية. لذلك ، في الممارسة العملية ، غالبًا ما يتم تحديد التكافؤ البيولوجي للعقار. مقياس التكافؤ البيولوجي للدواء هو التوافر البيولوجي (BA). (Tentsova A.I. ، شكل الجرعة والفعالية العلاجية للأدوية. M. ، الطب ، 1974 ، ص 69).

يتم تعريف BD على أنه الكمية النسبية للدواء التي تصل إلى الدورة الدموية والمعدل الذي تحدث به هذه العملية. المقدار النسبي للمادة ، لأن يتم تحديد درجة DB في المقارنة بحثشكل جرعة و اساسي.في هذه الحالة ، يتم استخدام نفس الجرعات من أشكال الجرعات القياسية والتي تم فحصها. يتم التعبير عن SBD في ٪ .:

حيث A هي كمية الدواء التي يمتصها الجسم بعد تناوله اساسي شكل جرعات؛ ب- كمية الدواء التي يمتصها الجسم بعد تناوله بحثشكل جرعات.

يميز مطلق BD ، بينما يتم استخدام محلول للإعطاء عن طريق الوريد كشكل جرعة معياري في التحديد. مع طريقة الإعطاء هذه ، تدخل جرعة الدواء بأكملها في الدورة الدموية الجهازية.

في الممارسة العملية ، في كثير من الأحيان نسبيا DB. في هذه الحالة ، تكون المواصفة القياسية عبارة عن شكل جرعات يتم امتصاصه جيدًا لطريقة الاستخدام هذه ، على سبيل المثال ، محلول أو معلق لأشكال الجرعات الفموية (أقراص ، حبيبات) ؛ محلول أو معلق على شكل ميكروكليستر لأشكال جرعات المستقيم (تحاميل).

يتم تحديد DB على الكائنات الحية ، أي في التجارب « فيفيفو», - على الحيوانات أثناء التجارب قبل السريرية ، على متطوعين من البشر أثناء التجارب السريرية. هناك مجموعتان من الطرق لتحديد BD: الديناميكيات الدوائية والحركية الدوائية.

الديناميكية الدوائية- بناء على قياس التأثيرات التي تسببها المادة الدوائية ، أو التفاعلات الكيميائية الحيوية للمادة الدوائية أو مستقلباتها الفعالة. على سبيل المثال ، يتم تسجيل رد فعل التلميذ ، والتغير في معدل ضربات القلب ، والتغيرات في الإحساس بالألم أو المعلمات البيوكيميائية بعد إعطاء الدواء.

أكثر موضوعية وأقل تعقيدًا الدوائيةطرق تعتمد على قياس مستوى تركيز الدواء في الدم حسب الوقت ، أو مستقلباته في البول.

باستخدام طرق الحرائك الدوائية لتحديد BD ، يتم أخذ عينات متسلسلة من الدم والبول والسوائل الحيوية الأخرى لفترة معينة بعد إعطاء الدواء في العينات ، ويتم تحديد تركيز مادة الدواء بواسطة طرق تحليلية حساسة.

تم تطوير طرق أبسط « فيالمختبر» (في المختبر) ، مما يسمح بتحديد BD بشكل غير مباشر بمعدل ودرجة إطلاق مادة الدواء من شكل الجرعة ، أو الطرق التي تحاكي امتصاص مادة الدواء "في المختبر".

بالنسبة للطرق المختبرية ، يتم استبدال المصطلح DB بالمصطلح "توافر المستحضرات الصيدلانية"(فد).

تم اقتراح العديد من الطرق والأجهزة لتحديد مدى توافر المستحضرات الصيدلانية.

الأجهزة ذات الغرفة الواحدة مع ظروف الانحلال الاستاتيكي واستخدام أجهزة التحريك ، على سبيل المثال ، لتحديد مدى توافر مادة دوائية في الأدوية في الأقراص ، والحبيبات ، والسوائل ، والكبسولات ذات المحتويات الصلبة ، واستخدام اختبار "الذوبان" باستخدام الأجهزة "سلة الغزل" و"خلاط مجداف"(انظر "حل" OFS) ،

لتقييم التوافر الصيدلاني للمواد الطبية في أشكال الجرعات اللينة ، يتم استخدام الطرق القائمة على انتشار المادة الطبية من شكل الجرعة:

طرق غسيل الكلى (من خلال الأغشية) ؛

طريقة الانتشار المباشر في مختلف الوسائط: أجار ، هلام الكولاجين.