Selektive If-hæmmere. Koraksan instruktioner og beskrivelse for stoffet Blockers if kanaler
Sinusknudedysfunktion (sinusknudesvaghed)
Sinusknuden (SN) genererer normalt automatisk elektriske impulser med en "egenfrekvens". Metoden til dets bestemmelse og beregningsformlen er beskrevet i afsnittet "Særlig undersøgelse af patienter med hjertearytmier". Det autonome nervesystem modulerer denne frekvens, så parasympatiske påvirkninger (acetylcholin) mindsker den og sympatiske påvirkninger (noradrenalin) øger den. Balancen mellem disse påvirkninger ændrer sig konstant afhængigt af tidspunktet på dagen, kropsposition, niveauet af fysisk og følelsesmæssig stress, omgivende temperatur, faktorer, der udløser refleksreaktioner osv. Derfor varierer frekvensen af sinusrytme i løbet af dagen meget, idet den falder i hvile, især under søvn, og stiger i løbet af dagen i vågen tilstand. Samtidig kan der sammen med normosystoli observeres både sinustakykardi (puls mere end 100 imp/min) og sinusbradykardi (puls mindre end 50 imp/min). For at karakterisere disse tilstande ud fra normen og patologien (sinusknudedysfunktion) er det vigtigt ikke kun at bestemme de tilladte grænser for sværhedsgraden af bradykardi, men også at vurdere tilstrækkeligheden af stigningen i hyppigheden af sinusrytme som reaktion på belastningerne.Fysiologisk sinusbradykardi kan observeres i dagtimerne i hvile og om natten som den dominerende hjerterytme. Det antages, at det maksimale fald i frekvensen af rytmen i løbet af dagen i hvile bestemmes af værdien på 40 imp/min, om natten - 35 imp/min og afhænger ikke af køn og alder. De tillader også udviklingen af sinus pauser, hvis varighed er op til 2000 ms, hvilket ikke er ualmindeligt hos raske individer. Men deres varighed kan normalt ikke overstige 3000 ms. Ofte hos højt kvalificerede atleter såvel som i hårdt fysisk arbejde hos unge mænd registreres bradykardi med en frekvens under de angivne, muligvis i kombination med andre manifestationer af sinusknudedysfunktion. Disse tilstande kan kun klassificeres som normale, hvis de er asymptomatiske, og der er en tilstrækkelig stigning i sinusfrekvensen som reaktion på træning.
Vurdering af tilstrækkeligheden af sinusfrekvensstigningen som reaktion på træning forårsager ofte vanskeligheder i klinisk praksis. Dette skyldes manglen på universelle metodiske tilgange til definitionen af kronotropisk svigt og aftalte kriterier for dets diagnose. Det mest udbredte er det såkaldte kronotropiske indeks, som er beregnet ud fra resultaterne af en test med fysisk aktivitet efter protokollen om maksimal tolerance for symptombegrænset fysisk aktivitet. Det kronotropiske indeks er forholdet (%) af forskellen mellem spidspuls ved maksimal belastning og hvilepuls (kronotropisk respons) og forskellen mellem aldersforudsagt maksimal puls beregnet ved formlen (220 - alder) (imp/min. ) og hvilepuls (kronotropisk reserve). Det antages, at den normale værdi af det kronotropiske indeks er ≥80%. Der foreslås også forbedrede formler, tilpasset køn, tilstedeværelsen af hjertekarsygdomme (CHD) og brugen af betablokkere, men diskussionen om hensigtsmæssigheden af deres kliniske anvendelse fortsætter.
Den normale funktion af sinusknuden udføres på grund af den spontane depolarisering af dens pacemaker-N-celler (automatisme) og ledningen af fremkommende impulser af transiente T-celler til atrielt myokardium gennem den sino-atriale (SA) zone (sino) -atriel ledning). Overtrædelser af nogen af disse komponenter fører til sinusknudedysfunktion (SNS). De er baseret på talrige årsager, hvoraf nogle, interne, fører til strukturel skade på vævet i knuden og den perinodale zone (ofte strækker sig til det atrielle myokardium) eller er reduceret til en primær dysfunktion af ionkanalerne. Andre, ydre årsager, skyldes virkningen af stoffer, autonome påvirkninger eller påvirkning af andre eksterne faktorer, der fører til dysfunktion af SU'en i mangel af dens organiske skade. Den relative konditionalitet af en sådan opdeling bestemmes af det faktum, at eksterne faktorer altid er til stede i nærvær af interne årsager, hvilket øger manifestationerne af sinusknudedysfunktion.
Den vigtigste interne årsag til DSU er udskiftning af sinusknudevæv med fibrøst og fedtvæv, og den degenerative proces strækker sig normalt til den perinodale zone, det atrielle myokardium og den atrioventrikulære knude. Dette definerer komorbiditeter, der er uløseligt forbundet med DSS. Degenerative ændringer i SU kan være forårsaget af myokardieiskæmi, herunder myokardieinfarkt, infiltrative (sarkoidose, amyloidose, hæmokromatose, tumorer) og infektionsprocesser (difteri, Chagas sygdom, Lyme sygdom), kollagenoser (reumatisme, systemisk lupus erythematoderritis, scumatoderma, ) og andre former for betændelse (myocarditis, pericarditis). Derudover er der grunde til at tro, at skader på arterien i sinusknuden af forskellig art også kan føre til dysfunktion af sinusknuden. Men i de fleste tilfælde er der idiopatisk degenerativ fibrose, som er uløseligt forbundet med aldring. Hos unge er en almindelig årsag til SU-læsioner traumer efter operation for medfødte hjertefejl. Familieformer for sinusknudedysfunktion er også beskrevet, hvor der ikke er organiske læsioner i hjertet, og patologien af SU, betegnet som isoleret, er forbundet med mutationer i de gener, der er ansvarlige for natriumkanaler og pacemakerstrømkanaler (If) i SU celler.
Blandt de ydre årsager er først og fremmest påvirkningen af lægemidler (betablokkere, calciumstrømblokkere, hjerteglykosider, klasse I, III og V antiarytmika, antihypertensiva osv.). En særlig plads er optaget af syndromer medieret af autonome påvirkninger, såsom neurocardial synkope, overfølsomhed af carotis sinus, reflekspåvirkninger forårsaget af hoste, vandladning, afføring og opkastning. Elektrolyt-ubalancer (hypo- og hyperkaliæmi), hypothyroidisme, sjældent hyperthyroidisme, hypotermi, øget intrakranielt tryk, hypoxi (søvnapnø) fører til DSU. I idiopatiske former for DSU er en mulig mekanisme øget vagal tonus eller mangel på atriel cholinesterase, såvel som produktionen af antistoffer mod M2-cholinerge receptorer, der har stimulerende aktivitet.
Forekomsten af DSU kan ikke vurderes tilstrækkeligt på grund af manglende evne til at tage højde for asymptomatiske tilfælde og vanskeligheden ved at differentiere fysiologisk og patologisk bradykardi i befolkningsundersøgelser. Hyppigheden af påvisning af DSU stiger med alderen, men i gruppen over 50 år er den kun 5/3000 (0,17%). Hyppigheden af symptomatiske tilfælde af DSU estimeres ud fra antallet af implantationer af kunstige pacemakere (IVR), men disse tal varierer meget i forskellige lande, hvilket ikke kun er forbundet med demografiske karakteristika og sygdommens udbredelse, men også med materiel sikkerhed og karakteristika for indikationer for implantation. DSU står dog for omkring halvdelen af alle pacemakerimplantationer, og hyppigheden af deres aldersfordeling er bimodal med toppe i intervallerne 20-30 og 60-70 år.
Ris. 1. Elektrokardiografiske manifestationer af sinusknudedysfunktion forbundet med nedsat automatismefunktion. A - sinus bradykardi. B - stopper sinusknuden. B - lang sinus pause. D - post-takykardisk standsning af sinusknuden med flugtrytme fra AV-krydset. E - post-takykardisk stop af sinusknuden med escape-impulser fra AV-junction og tilbagefald af atrieflimren.Lidelser af SU-funktionen har en række elektrokardiografiske manifestationer. Den mest almindelige form er sinus bradykardi (SB). I dette tilfælde er en sjælden atriel rytme karakteriseret ved excitation af atrierne fra SU-regionen (se kapitlet "Særlig undersøgelse af patienter med hjertearytmier"), og i nærvær af arytmi ændres R-R intervallerne jævnt fra cyklus til cyklus (Fig. 1A). SB er baseret på et fald i SS'ens automatismefunktion.
Mere udtalte krænkelser af SU'ens automatisme fører til SU'ens ophør, manifesteret ved en sinuspause af forskellig varighed. Et karakteristisk træk ved denne pause er, at den aldrig er et multiplum af varigheden af den foregående sinuscyklus, selv med hensyn til arytmi. Der er åbenlyse vanskeligheder med at kvalificere sådanne pauser som SS-stop. Der er ingen generelt accepterede kvantitative kriterier i denne henseende, og løsningen af problemet afhænger i høj grad af sværhedsgraden af sinusarytmi og den gennemsnitlige frekvens af den tidligere rytme. Uanset hyppigheden og sværhedsgraden af arytmien indikerer en pause, der varer mere end det dobbelte af den foregående sinuscyklus, definitivt SU-stop (fig. 1B). Hvis pausen er kortere end denne værdi, så for at fastslå stop af SS, er det påkrævet, baseret på den begrænsende normale frekvens på 40 imp/min, at den er mere end 2 s, hvilket svarer til at overskride den foregående cyklus med 25 % eller mere. Sådanne pauser har dog muligvis ikke klinisk betydning, og så foreslås kriteriet for at stoppe SU'en at være længere end 3 s, hvilket udelukker dens fysiologiske karakter.
Vanskeligheder af en anden art opstår, når diagnosticering af SU stopper under meget lange pauser, når der ikke er fuldstændig sikkerhed for, at kun mekanismen til at undertrykke SU's automatisme i fravær af en samtidig blokade af SA-ledning er grundlaget (fig. 1C). Anvendelsen af multiplicitetskriteriet her er vanskelig at anvende, for det første på grund af tvetydigheden i valget af referencecyklus (fig. 1B), for det andet på grund af dets fravær i tilfælde af post-takykardisk pauseudvikling, og for det tredje. på grund af interferens af flugtimpulser og rytmer (fig. 1D, E). Selvom det menes, at post-takykardiske pauser er baseret på undertrykkelse af automatisme af SU ved hyppige atrielle impulser (overdrive suppression), er involvering af CA-ledningsforstyrrelser heller ikke udelukket. Derfor foretrækker de, når de udpeger langvarig asystoli, at undgå udtryk, der angiver fænomenets mekanisme, ofte ved at bruge udtrykket sinuspause.
En anden årsag til sinus pauser er en krænkelse af SA-ledning. Forlængelse af SA-ledningstid (SA-blokade af 1. grad) har ingen elektrokardiografiske manifestationer og kan kun påvises ved direkte registrering af SU-potentialet eller ved indirekte metoder ved hjælp af atriel elektrisk stimulation. I SA blokade II grad Mobitz type I (med Wenckebach periodicitet) er der en progressiv stigning i tiden for ledning af successive sinusimpulser i SA zonen indtil en fuldstændig blokade af den næste impuls udvikler sig. På EKG'et kommer dette til udtryk ved cykliske ændringer i P-P-intervallerne med deres progressive afkortning efterfulgt af en pause, hvis varighed altid er mindre end det dobbelte af P-P-intervallet (fig. 2A). Ved andengrads Mobitz type II SA-blokering forekommer blokering af sinusimpulserne uden forudgående forlængelse af SA-ledningstiden, og på EKG viser dette sig ved pauser, hvis varighed er næsten nøjagtigt (under hensyntagen til arytmietolerancen) et multiplum af varigheden af det foregående P-P-interval (fig. 2B). Med yderligere hæmning af SA-ledning falder frekvensen af pulsledning i periodikaerne indtil udviklingen af SA-blokade II grad 2:1 (Fig. 2C). Med sin stabile bevaring kan EKG-billedet ikke skelnes fra sinusbradykardi (fig. 2D). Derudover efterligner blokeret atriel ekstrasystol i form af bigemini, ikke relateret til DSU, både sinusbradykardi og CA blok II grad 2:1 (Fig. 2E). T-bølgeforvrængninger, der indikerer den mulige tilstedeværelse af for tidlig atriel excitation, kan ikke altid fortolkes korrekt, da et hak på T-bølgen kan være en naturlig manifestation af repolarisationsforstyrrelser på baggrund af en sjælden rytme. Problemet med differentialdiagnose løses ved langvarig EKG-optagelse med indfangning af transienter. I tilfælde af blokerede atrielle for tidlige slag kan esophageal elektrokardiografi være påkrævet.
Ris. 39. Elektrokardiografiske manifestationer af sinusknudedysfunktion forbundet med nedsat sino-atriel ledning. A - SA blok II grad type I med en periodicitet på 9:8. B - SA blok II grad type II. B - SA blok II grad type I med perioder på 2:1 og 3:2. D - SA blok II grad type I med en jævn udvikling af tidsskrifter 2:1. E - udviklingen af en episode af blokeret atriel ekstrasystol i form af bigeminy, der simulerer manifestationer af dysfunktion af sinusknuden.
Udviklingen af en vidtrækkende CA-blokade af II-graden manifesteres af lange sinuspauser, hvis varighed er et multiplum af den tidligere atrielle cyklus. Men de samme problemer med at diagnosticere mekanismen for en lang pause forbliver, som er beskrevet for at stoppe SS. En af de provokerende faktorer i udviklingen af avanceret CA blok II grad er en kritisk stigning i sinusimpulser forbundet med fysisk eller anden stress. På samme tid manifesteres et kraftigt fald i hjertefrekvensen fra en frekvens bestemt af metaboliske behov som regel af kliniske symptomer.
Ris. 3. Sino-atriel blokade af III grad med glidende rytmer fra atrierne. Bemærk: stjerner på fragment B indikerer sinusimpulser.
Den ekstreme grad af krænkelse af CA-ledning, - CA-blokade af III-graden, manifesteres ved fraværet af sinusimpulser under den elektriske aktivitet af atrierne i form af undslupne atrielle rytmer (fig. 3) eller en rytme fra AV. knudepunkt. I dette tilfælde kan individuelle impulser fra SU sjældent observeres (fig. 3B). Denne tilstand, som er svær at skelne fra SU-stop, bør ikke identificeres med fuldstændig fravær af atriel elektrisk aktivitet, kaldet atriel stilstand. Denne tilstand er forbundet med elektrisk ikke-excitabilitet af det atrielle myokardium med muligvis bevaret sinusmekanisme (hyperkalæmi).
SU-dysfunktion er ofte ledsaget af en række yderligere manifestationer. Først og fremmest er disse flugtimpulser og rytmer, der kommer fra atrierne eller AV-krydset. De forekommer med tilstrækkelig lange sinus pauser, og udviklingen af kliniske symptomer på DSU afhænger i høj grad af aktiviteten af deres kilder. Ligesom SU er andenordens pacemakere udsat for autonome og humorale påvirkninger, såvel som fænomenet overdrive undertrykkelse. Da DSU af indre årsager er karakteriseret ved spredning af den degenerative proces til atrieflimren, skaber dette grundlag for udvikling af atrielle arytmier, primært atrieflimren. I det øjeblik, hvor arytmi ophører, skabes gunstige betingelser for udvikling af langvarig asystoli, da automatikken af SU og anden-ordens pacemakere er i en deprimeret tilstand. Dette fører som regel til kliniske symptomer, og en lignende tilstand i form af et takykardi-bradykardisyndrom blev først beskrevet af D. Short i 1954. .
SU-dysfunktion og uløseligt forbundne kliniske manifestationer og samtidige arytmier danner et klinisk og elektrokardiografisk symptomkompleks. For første gang brugte B. Laun, der observerede forskellige manifestationer af DSU efter elektrisk kardioversion af atrieflimren med en karakteristisk lav ventrikulær frekvens, udtrykket sick sinus syndrome, oversat til russisk og forankret som sick sinus syndrome (SSS). Senere, under dette udtryk, blev både manifestationerne af DSU og samtidige arytmier, herunder takykardi-bradykardisyndromet, og samtidige forstyrrelser i atrioventrikulær ledning kombineret. Senere blev kronotropisk svigt tilføjet. Den igangværende udvikling af terminologi har ført til, at den foretrukne betegnelse for dette syndrom på nuværende tidspunkt er sinusknudedysfunktion, og udtrykket SSS foreslås anvendt i tilfælde af DSU med kliniske symptomer. Dette syndrom omfatter:
- vedvarende, ofte alvorlig, sinusbradykardi;
- stop af sinusknuden og sino-atriel blokade;
- vedvarende atrieflimren og flagren med en lav ventrikulær frekvens i fravær af lægemiddelreduktionsterapi;
- kronotropisk svigt.
Ved diagnosticering af DSU er den vigtigste opgave at bekræfte sammenhængen mellem kliniske symptomer og bradykardi, dvs. påvisning af klinisk og elektrokardiografisk sammenhæng. Derfor er de vigtigste elementer i undersøgelsen af patienten en grundig analyse af patientens klager, detaljeret beskrevet i afsnittet "Differentialdiagnose af synkope", og en elektrokardiografisk undersøgelse. Da et standard-EKG sjældent kan optages på tidspunktet for udvikling af symptomer, der er forbigående, spiller langsigtede EKG-monitoreringsmetoder en stor rolle. Disse omfatter Holter EKG-monitorering, brug af hændelsesoptagere med loop-hukommelse, ekstern (hjemme) EKG-monitorering og implantation af EKG-optagere. For indikationer for deres anvendelse, se afsnittet "Særlig undersøgelse af patienter med hjertearytmier". Resultaterne opnået med disse metoder styrer direkte behandlingens retning. Anvendelse af Holter-monitorering alene i op til 7 dage gør det muligt at etablere en klinisk og elektrokardiografisk sammenhæng i mindst 48 % af tilfældene. Men i nogle tilfælde giver denne diagnostiske strategi et for forsinket resultat, hvilket kan være uacceptabelt på grund af sværhedsgraden af de kliniske symptomer. I disse tilfælde anvendes provokerende test, som desværre er karakteriseret ved en ret høj frekvens af falsk positive og falsk negative resultater.
Som sådanne metoder (se afsnittet "Særlig undersøgelse af patienter med hjertearytmier") er træningstesten en uvurderlig hjælp til diagnosticering af kronotropisk svigt og til identifikation af DSU forbundet med naturlig træning. Carotis sinus massage og passiv ortostatisk test spiller en vigtig rolle som provokerende neuro-refleks tests. For at vurdere, hvilken rolle eksterne og interne årsager til DSU (SSSU) spiller, er farmakologiske tests vigtige. Atriel elektrisk stimulation til diagnosticering af DSU er begrænset i dens anvendelse, hvilket er forbundet med en lav frekvens af påvisning af en positiv klinisk og elektrokardiografisk korrelation, og indikationen for invasiv EPS er behovet for at udelukke andre arytmiske årsager til synkope.
Behandling af patienter med DSU involverer følgende områder: eliminering af bradykardi med dens kliniske manifestationer, eliminering af samtidige hjertearytmier og forebyggelse af tromboemboliske komplikationer og naturligvis behandling af den underliggende sygdom. Asymptomatiske patienter med DSU i fravær af organisk hjertesygdom og samtidige arytmier kræver ikke behandling. Samtidig bør sådanne patienter undgå lægemidler, der kan ordineres af årsager, der ikke er relateret til kardiovaskulær patologi, og som hæmmer SU'ens funktion (lithium og andre psykofarmaka, cimetidin, adenosin osv.). I nærvær af organiske kardiovaskulære sygdomme kompliceres situationen af behovet for at ordinere sådanne lægemidler (betablokkere, calciumkanalblokkere, hjerteglykosider). Særlige problemer kan opstå i forbindelse med ordination af antiarytmika til behandling af samtidige arytmier, primært atrieflimren. Hvis det samtidig ikke er muligt at opnå det ønskede resultat ved at vælge lægemidler, der påvirker SU'ens funktion i mindre grad, eller ved at reducere dosis af lægemidler, så vil forværringen af DSU med fremkomsten af dens kliniske symptomer kræver implantation af en IVR. Hos patienter med allerede eksisterende kliniske symptomer på DSU kræver spørgsmålet om IVR-implantation prioriteret overvejelse.
Kontinuerlig elektrisk stimulering af hjertet eliminerer de kliniske manifestationer af DSU, men påvirker ikke den samlede dødelighed. Det ser ud til, at enkeltkammer atriel pacing (AAIR) eller dobbeltkammer pacing (DDDR) har fordele i forhold til enkeltkammer ventrikulær pacing (VVIR): øget træningstolerance, reduceret rate af pacemakersyndrom og, vigtigst af alt, nedsat forekomst af atriel fibrillation og tromboemboliske hændelser, komplikationer. Desuden er fordelene ved dobbeltkammer-pacing i forhold til enkeltkammer-atriel pacing blevet identificeret, som bestemmes af den lavere forekomst af atrieflimren-paroxysmer og den lavere frekvens af pacemaker-reimplantation, som er påkrævet under atriel pacing på grund af udviklingen af atrioventrikulært. ledningsforstyrrelser. Det er også blevet vist, at forlænget højre ventrikulær pacing på grund af excitationsdyssynkroni forårsager en krænkelse af den kontraktile funktion af venstre ventrikel, og algoritmer bruges til at reducere antallet af pålagte ventrikulære excitationer under dobbeltkammer pacing, hvilket giver en fordel for egne impulser føres til ventriklerne. Således er dobbeltkammerstimulering med responsiv frekvens og AV-forsinkelseskontrol (DDDR + AVM) i øjeblikket anerkendt som den førstevalgsstimuleringsteknik. Indikationer for denne behandlingsmetode er vist i tabel. en.Det skal dog tages i betragtning, at i tilfælde af udvikling af DSU på grund af forbigående, tilsyneladende reversible årsager, bør spørgsmålet om implantation af en pacemaker udskydes, og behandlingen bør tage sigte på at korrigere de forårsagende tilstande (lægemiddeloverdosis, elektrolyt). forstyrrelser, konsekvenser af infektionssygdomme, skjoldbruskkirteldysfunktion osv.). .d.). Atropin, theophyllin, midlertidig elektrisk stimulering af hjertet kan bruges som middel til at eliminere DSU. Vedvarende atrieflimren med lav ventrikulær frekvens bør betragtes som en naturlig selvhelbredelse fra DSU og undlade at genoprette sinusrytmen.
Antitrombotisk behandling bør udføres i alle tilfælde af samtidige atrielle takyarytmier i fuld overensstemmelse med anbefalingerne for antitrombotisk behandling af atrieflimren (se det relevante afsnit i retningslinjerne).Under hensyntagen til moderne behandling bestemmes prognosen for DSU af den underliggende sygdom, alder, tilstedeværelsen af hjertesvigt og tromboemboliske komplikationer, hvis hyppighed kan påvirkes af tilstrækkelig antitrombotisk terapi og et passende valg af pacingregime.
Tabel 1. Indikationer for kontinuerlig hjertestimulering i sinusknudedysfunktion
Indikationer for brug
Behandling af stabil angina hos patienter med normal sinusrytme:
I tilfælde af intolerance eller kontraindikationer til brug af betablokkere.
I kombination med betablokkere med utilstrækkelig kontrol af stabil angina på baggrund af den optimale dosis af en betablokker.
Kronisk hjertesvigt:
At reducere forekomsten af kardiovaskulære komplikationer hos patienter med kronisk hjertesvigt, med sinusrytme og en hjertefrekvens på mindst 70 slag/min.
Beskrivelse af effekten på kroppen
Ivabradin er et lægemiddel, der sænker hjertefrekvensen, hvis virkningsmekanisme er den selektive og specifikke hæmning af If-kanalerne i sinusknuden, som kontrollerer spontan diastolisk depolarisering i sinusknuden og regulerer hjertefrekvensen. Ivabradin har en selektiv effekt på sinusknuden uden at påvirke tidspunktet for impulsledning langs de intra-atriale, atrioventrikulære og intraventrikulære veje samt myokardiekontraktilitet og ventrikulær repolarisering. Ivabradin kan også interagere med Ih
kanaler i nethinden, svarende til If-kanalerne i hjertet, involveret i forekomsten af en midlertidig ændring i det visuelle perceptionssystem på grund af en ændring i nethindens reaktion på stærkt lysstimuli. Under provokerende omstændigheder forårsager delvis inhibering af Ih-kanaler af ivabradin fænomenet ændringer i lysopfattelse .
Fotopsi er karakteriseret ved en forbigående ændring i lysstyrken i et begrænset område af synsfeltet. Det vigtigste farmakologiske træk ved ivabradin er dets evne til dosisafhængigt at reducere hjertefrekvensen.
En analyse af afhængigheden af størrelsen af faldet i hjertefrekvensen af dosis af lægemidlet blev udført med en gradvis stigning i dosis af ivabradin til 20 mg 2 gange om dagen og afslørede en tendens til at opnå en plateaueffekt, som reducerer risikoen for at udvikle svær bradykardi. Når lægemidlet ordineres i anbefalede doser, afhænger graden af fald i hjertefrekvensen af dets startværdi og er cirka 10-15 slag/min i hvile og under træning.
Som et resultat falder hjertets arbejde, og myokardiets iltbehov falder.
Ivabradin påvirker ikke intrakardial ledning, myokardiekontraktilitet eller ventrikulær repolarisering.
I kliniske elektrofysiologiske undersøgelser havde ivabradin ingen effekt på ledningstiden for impulser langs de atrioventrikulære eller intraventrikulære veje, såvel som på korrigerede QT-intervaller.
I undersøgelser, der involverede patienter med venstre ventrikulær dysfunktion 30-45 %), blev det vist, at ivabradin ikke påvirker myokardiets kontraktilitet. Det blev fundet, at ivabradin i en dosis på 5 mg 2 gange om dagen forbedrede effektiviteten af stresstests efter 3-4 ugers behandling.
Effekten blev også bekræftet for en dosis på 7,5 mg 2 gange om dagen.
Især blev der etableret en yderligere effekt ved at øge dosis fra 5 mg til 7,5 mg 2 gange om dagen i en sammenlignende undersøgelse med atenolol.
Tiden til at udføre fysisk aktivitet steg med ca. 1 min efter 1 måneds brug af ivabradin i en dosis på 5 mg 2 gange/dag, mens efter en yderligere 3-måneders kur med at tage ivabradin i en dosis på 7,5 mg 2 gange/dag, en yderligere stigning i denne indikator med 25 sek.
Den antianginale og antiiskæmiske effekt af ivabradin blev også bekræftet hos patienter i alderen 65 år og ældre.
Effekten af ivabradin ved doser på 5 mg og 7,5 mg 2 gange om dagen blev noteret i disse undersøgelser i forhold til alle indikatorer for stresstests og blev også ledsaget af et fald i forekomsten af angina-anfald med cirka 70 %.
Brugen af ivabradin 2 gange om dagen gav en konstant terapeutisk effekt i 24 timer Hos patienter, der tog ivabradin, blev yderligere effekt af ivabradin vist i forhold til alle indikatorer for stresstest, når det blev tilføjet til den maksimale dosis af atenolol ved faldet i terapeutisk aktivitet . Der er ikke vist nogen forbedring i effektiviteten af ivabradin, når den tilsættes den maksimale dosis af amlodipin ved faldet i terapeutisk aktivitet, mens den yderligere effektivitet af ivabradin er blevet bevist ved den maksimale aktivitet. I undersøgelser af lægemidlets kliniske effekt blev virkningerne af ivabradin fuldt ud opretholdt gennem de 3 og 4-måneders behandlingsperioder.
Under behandlingen var der ingen tegn på udvikling af tolerance, og efter behandlingens ophør blev "abstinens"-syndromet ikke observeret.
De antianginale og antiiskæmiske virkninger af ivabradin var forbundet med et dosisafhængigt fald i hjertefrekvensen, såvel som et signifikant fald i arbejdsoutput, både i hvile og under træning.
Effekten på blodtryk og perifer vaskulær modstand var ubetydelig og klinisk ubetydelig.
Et vedvarende fald i hjertefrekvensen er blevet påvist hos patienter, der tager ivabradin i mindst 1 år.
Der var ingen effekt på kulhydratmetabolisme og lipidprofil. Hos diabetespatienter svarede ivabradins effekt og sikkerhed til dem i den generelle patientpopulation.
Der var ingen forskelle mellem grupperne af patienter, der tog ivabradin på baggrund af standardterapi, og hos patienter med stabil angina og venstre ventrikulær dysfunktion, hvoraf 86,9 % fik betablokkere, og placebo i den samlede hyppighed af dødsfald som følge af hjerte-kar-sygdomme , indlæggelse for akut myokardieinfarkt, indlæggelse på grund af forekomst af nye tilfælde af hjertesvigt eller forværring af symptomer på forløbet af kronisk hjertesvigt, og i en undergruppe af patienter med en hjertefrekvens på mindst 70 slag/min. På baggrund af brugen af ivabradin hos patienter med en hjertefrekvens på mindst 70 slag/min blev der vist et fald i hyppigheden af hospitalsindlæggelser for fatalt og ikke-fatalt myokardieinfarkt med 36% og hyppigheden af revaskularisering med 30%. Hos patienter med anstrengende angina, mens de tog ivabradin, var der et fald i den relative risiko for komplikationer med 24 %.
Den bemærkede terapeutiske fordel opnås først og fremmest ved at reducere hyppigheden af indlæggelser for akut myokardieinfarkt med 42 %. Reduktion af hyppigheden af hospitalsindlæggelser for fatalt og ikke-fatalt myokardieinfarkt hos patienter med en hjertefrekvens på mere end 70 slag/min.
endnu større og når 73 %.
Generelt var lægemidlet veltolereret og sikkert. På baggrund af brugen af ivabradin til patienter med CHF II-IV funktionsklasse i henhold til NYHA-klassifikationen med LVEF mindre end 35 %, blev der vist en klinisk og statistisk signifikant reduktion i den relative risiko for komplikationer med 18 %.
Den absolutte risikoreduktion var 4,2 %.
En udtalt terapeutisk effekt blev observeret efter 3 måneder fra starten af behandlingen. Et fald i dødeligheden af hjerte-kar-sygdomme og et fald i hyppigheden af hospitalsindlæggelser på grund af en stigning i symptomerne på CHF blev observeret uanset alder, køn, funktionel klasse af CHF, brug af betablokkere, iskæmisk eller ikke-iskæmisk ætiologi af CHF, tilstedeværelsen af diabetes mellitus eller arteriel hypertension i historien. Patienter med symptomer på CHF i sinusrytme og med en hjertefrekvens på mindst 70 slag/min. modtog standardbehandling, herunder brug af betablokkere, ACE-hæmmere og/eller angiotensin II-receptorantagonister, diuretika og aldosteronantagonister. Det er vist, at brug af ivabradin i 1 år kan forhindre ét dødsfald eller én indlæggelse på grund af hjerte-kar-sygdom for hver 26 patienter, der tager stoffet På baggrund af brugen af ivabradin er der en forbedring af funktionsklassen CHF iflg. NYHA-klassifikationen er blevet vist. Hos patienter med en hjertefrekvens på 80 slag/min blev der noteret et fald i hjertefrekvensen med gennemsnitligt 15 slag/min.
Kontraindikationer til lægemidlet
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
Samtidig brug med stærke hæmmere af cytochrom P450 3A4 isoenzymsystemet, såsom antifungale midler af azolgruppen, makrolidantibiotika, HIV-proteasehæmmere og nefazodon.
Lactase-mangel, laktoseintolerance, glucose-galactose malabsorptionssyndrom.
.
.
.
Overfølsomhed over for ivabradin eller enhver komponent i lægemidlet.
FRA Advarsel lægemidlet bør ordineres til moderat leverinsufficiens, alvorlig nyresvigt, medfødt forlængelse af QT-intervallet, samtidig brug af lægemidler, der forlænger QT-intervallet, samtidig brug af moderate hæmmere af CYP 3A4-isoenzymet og grapefrugtjuice, asymptomatisk venstre ventrikulær dysfunktion, AV-blok II-grad, nyligt tidligere slagtilfælde, pigmentær retinal degeneration, arteriel hypotension, samtidig brug med blokkere af "langsomme" calciumkanaler, der sænker hjertefrekvensen, såsom verapamil eller diltiazem.
Bivirkninger på kroppen
Brugen af lægemidlet blev undersøgt i undersøgelser med næsten 14.000 patienter. Oftest var bivirkningerne af ivabradin dosisafhængige og var forbundet med lægemidlets virkningsmekanisme.
Hyppigheden af bivirkninger, der blev noteret i kliniske undersøgelser, er angivet som følgende graduering: meget ofte; tit; sjældent; sjældent; meget sjældent; uspecificeret frekvens.
Fra siden af synsorganet:
Meget ofte - ændringer i lysopfattelse.
Følgende bivirkninger identificeret i kliniske studier forekom med samme hyppighed både i gruppen af patienter behandlet med ivabradin og i sammenligningsgruppen, hvilket tyder på deres forhold til selve sygdommen og ikke med at tage ivabradin: sinusarytmi, angina pectoris, inkl. h. ustabil, atrieflimren, myokardieiskæmi, myokardieinfarkt og ventrikulær takykardi.
Forholdsregler ved brug
Under graviditeten:
Coraxan ® er kontraindiceret til brug under graviditet. I øjeblikket er der utilstrækkelige data om brugen af lægemidlet under graviditet.
Prækliniske undersøgelser af ivabradin afslørede embryotoksiske og teratogene virkninger.
Brug af Coraxan ® under amning er kontraindiceret. Der er ingen information om penetration af ivabradin i modermælken.
Hjerterytmeforstyrrelser:
Coraxan ® er ineffektiv til behandling eller forebyggelse af arytmier. Dens effektivitet reduceres på baggrund af udviklingen af takyarytmi. Lægemidlet anbefales ikke til patienter med atrieflimren eller andre typer arytmier forbundet med sinusknudefunktion.
Under behandlingen bør der udføres klinisk monitorering af patienter til påvisning af atrieflimren. Når det er klinisk indiceret, bør EKG inkluderes i den aktuelle monitorering.
Brug til patienter med bradykardi:
Coraxan ® er kontraindiceret, hvis hjertefrekvensen i hvile er mindre end 60 slag/min før behandlingens start. Hvis hjertefrekvensen i hvile falder til værdier under 50 slag/min under behandlingen, eller hvis patienten udvikler symptomer forbundet med bradykardi, er det nødvendigt at reducere dosis af lægemidlet. Hvis hjertefrekvensen forbliver mindre end 50 slag/min, når dosis af lægemidlet er reduceret, eller symptomer forbundet med bradykardi fortsætter, skal Coraxan® seponeres.
Kombineret brug som en del af antianginal terapi:
Brugen af lægemidlet Coraxan ® sammen med blokkere af "langsomme" calciumkanaler, der reducerer hjertefrekvensen, såsom verapamil eller diltiazem, anbefales ikke.
Med den kombinerede brug af ivabradin med nitrater og blokkere af "langsomme" calciumkanaler - derivater af dihydropyridin-serien, såsom amlodipin, blev der ikke bemærket nogen ændring i terapiens sikkerhedsprofil. Det er ikke blevet fastslået, at den kombinerede brug med blokkere af "langsomme" calciumkanaler øger effektiviteten af ivabradin.
Funktioner af visuel perception:
Coraxan ® påvirker nethindens funktion. I øjeblikket er der ikke identificeret nogen toksiske virkninger af ivabradin på nethinden, men virkningen af lægemidlet på nethinden under langvarig brug er i øjeblikket ukendt. I tilfælde af krænkelser af visuelle funktioner, der ikke er beskrevet i denne instruktion, er det nødvendigt at overveje spørgsmålet om at seponere lægemidlet Koraksan ® . Patienter med retinitis pigmentosa bør tage Coraxan® med forsigtighed.
Hjælpestoffer:
Lægemidlet indeholder laktose, så Coraxan ® anbefales ikke til patienter med laktasemangel, laktoseintolerance, glucose-galactose malabsorptionssyndrom.
Arteriel hypotension:
På grund af manglende kliniske data bør lægemidlet administreres med forsigtighed til patienter med arteriel hypotension.
Coraxan ® er kontraindiceret ved svær arteriel hypotension.
Atrieflimren - hjertearytmier:
En stigning i risikoen for at udvikle svær bradykardi, mens du tager Coraxan®, er ikke blevet bevist, når sinusrytmen genoprettes under farmakologisk kardiovertering. Men på grund af mangel på tilstrækkelige data, hvis det er muligt at forsinke elektrisk elkonvertering, bør Coraxan ® seponeres 24 timer før det.
Brug til patienter med medfødt langt QT-intervalsyndrom eller patienter, der tager medicin, der forlænger QT-intervallet:
Coraxan ® bør ikke ordineres til medfødt langt QT-intervalsyndrom, samt i kombination med lægemidler, der forlænger QT-intervallet. Om nødvendigt kræver sådan terapi streng EKG-overvågning.
Moderat leversvigt:
Ved moderat alvorlig leversvigt bør behandling med Coraxan ® udføres med forsigtighed.
Alvorlig nyresvigt:
Ved alvorlig nyreinsufficiens bør behandling med Coraxan udføres med forsigtighed.
Indflydelse på evnen til at føre køretøjer og kontrolmekanismer:
Brugen af Coraxan ® forringer ikke kvaliteten af kørsel. Koraksan ® påvirker ikke evnen til at føre køretøjer og udføre arbejde, der kræver en høj hastighed af psykomotoriske reaktioner. Man skal dog være opmærksom på muligheden for fotopsi med en skarp ændring i lysintensiteten, især når man kører om natten.
Hvordan man ansøger
Koraksan ® bør tages oralt 2 gange om dagen, om morgenen og om aftenen under et måltid.
Med stabil angina pectoris er den anbefalede startdosis af lægemidlet 10 mg / dag. Afhængigt af den terapeutiske effekt, efter 3-4 ugers brug, kan dosis af lægemidlet øges til 15 mg. Hvis hvilepulsen under behandling med Coraxan® falder til værdier mindre end 50 slag/min, eller patienten udvikler symptomer forbundet med bradykardi, er det nødvendigt at reducere dosis af Coraxan® 2 gange om dagen). Hvis hjertefrekvensen forbliver mindre end 50 slag/min, eller symptomer på svær bradykardi fortsætter, når dosis af Coraxan® reduceres, skal lægemidlet seponeres.
Hvis hjertefrekvensen er stabil på højst 50 slag/min eller ved symptomer på bradykardi, såsom svimmelhed, træthed eller arteriel hypotension, kan dosis reduceres til 2,5 mg 2 gange/dag.
Hvis pulsen er i området fra 50 til 60 slag/min, anbefales det at bruge Coraxan ® i en dosis på 5 mg 2 gange om dagen.
Hvis, under brugen af lægemidlet, hjertefrekvens i hvile konsekvent er mindre end 50 slag/min, eller hvis patienten har symptomer på bradykardi, for patienter, der får Coraxan ® i en dosis på 5 mg 2 gange/dag eller 7,5 mg 2 gange / dag, skal dosis af lægemidlet reduceres.
Hvis hos patienter, der får Coraxan ® i en dosis på 2,5 mg 2 gange/dag eller 5 mg 2 gange/dag, hjertefrekvens i hvile konsekvent er mere end 60 slag/min, kan dosis af lægemidlet øges.
Hvis hjertefrekvensen er mindre end 50 slag/min, eller patienten har symptomer på bradykardi, skal lægemidlet seponeres.
På patienter i alderen 75 år og ældre Den anbefalede startdosis af Coraxan ® er 2,5 mg (1/2 tab. 5 mg) 2 gange om dagen. I fremtiden er det muligt at øge dosis af lægemidlet.
Patienter med nedsat nyrefunktion med CC mere end 15 ml/min den anbefalede startdosis af lægemidlet Coraxan ® er 10 mg / dag (1 tab. 5 mg 2 gange / dag). Afhængigt af den terapeutiske effekt, efter 3-4 ugers brug, kan dosis af lægemidlet øges til 15 mg (1 tab. 7,5 mg 2 gange / dag).
På grund af manglen på kliniske data om brugen af Coraxan ® i patienter med QC mindre end 15 ml/min lægemidlet skal bruges med forsigtighed.
Patienter med mild lever insufficiens (op til 7 point på Child-Pugh-skalaen) det sædvanlige doseringsregime anbefales. Den anbefalede startdosis af lægemidlet Coraxan ® er 10 mg / dag (1 tab. 5 mg 2 gange / dag). Afhængigt af den terapeutiske effekt, efter 3-4 ugers brug, kan dosis af lægemidlet øges til 15 mg (1 tab. 7,5 mg 2 gange / dag).
Der skal udvises forsigtighed, når du bruger stoffet i patienter med moderat leverinsufficiens (7-9 point på Child-Pugh-skalaen).
Coraxan ® er kontraindiceret til patienter med alvorlig leversvigt (mere end 9 point på Child-Pugh-skalaen), da brugen af lægemidlet til sådanne patienter ikke er blevet undersøgt (en signifikant stigning i koncentrationen af lægemidlet i blodplasma kan forventes).
Konsekvenser af forkert dosering
Symptomer:
Alvorlig og langvarig bradykardi.
Behandling:
Svær bradykardi bør være symptomatisk og udføres på specialiserede afdelinger. I tilfælde af udvikling af bradykardi i kombination med krænkelser af hæmodynamiske parametre er symptomatisk behandling med intravenøs administration af beta-agonister, såsom isoprenalin, indiceret. Om nødvendigt er det muligt at opsætte en kunstig pacemaker.
Kombination med anden medicin
Samtidig brug af ivabradin og lægemidler, der forlænger QT-intervallet, bør undgås, da et fald i hjertefrekvensen kan forårsage yderligere forlængelse af QT-intervallet. Hvis det er nødvendigt at administrere disse lægemidler samtidig, skal EKG-parametre overvåges nøje.:
Ivabradin metaboliseres i leveren med deltagelse af isoenzymer fra cytokrom P450-systemet og er en meget svag hæmmer af dette isoenzym. Ivabradin påvirker ikke metabolismen og plasmakoncentrationerne af andre CYP3A4-cytokromsubstrater signifikant. Samtidig kan hæmmere og inducere af CYP3A4-isoenzymet interagere med ivabradin og have en klinisk signifikant effekt på dets metabolisme og farmakokinetiske egenskaber. Det blev fundet, at hæmmere af CYP3A4-isoenzymet stiger, og inducere af CYP3A4-isoenzymet reducerer plasmakoncentrationerne af ivabradin.
Forøgelse af koncentrationen af ivabradin i blodplasmaet kan øge risikoen for at udvikle svær bradykardi.
Kontraindicerede lægemiddelkombinationer:
Samtidig administration af ivabradin med potente hæmmere af CYP3A4-isoenzymet, såsom azol-antimykotika, makrolidantibiotika, HIV-proteasehæmmere og nefazodon er kontraindiceret. Potente hæmmere af CYP3A4-isoenzymet - ketoconazol eller josamycin øger den gennemsnitlige plasmakoncentration af ivabradin med 7-8 gange.
Uønskede lægemiddelkombinationer:
Den kombinerede brug af ivabradin og moderate hæmmere af CYP3A4-isoenzymet diltiazem eller verapamil hos raske frivillige og patienter blev ledsaget af en stigning i AUC for ivabradin med 2-3 gange og et yderligere fald i hjertefrekvensen med 5 slag/min. Denne applikation anbefales ikke.:
Kombinationer af lægemidler, der kræver forsigtighed:
Inducere af CYP3A4-isoenzymet, såsom rifampicin, barbiturater, phenytoin og naturlægemidler indeholdende St. Ved kombineret brug af ivabradin og præparater indeholdende perikon blev der observeret et dobbelt fald i AUC for ivabradin. Under behandlingsperioden med Coraxan ® bør brugen af lægemidler og produkter indeholdende perikon undgås, hvis det er muligt:
Kombineret brug med andre lægemidler:
Fraværet af en klinisk signifikant effekt på farmakodynamikken og farmakokinetikken af ivabradin ved samtidig brug af følgende lægemidler blev vist: protonpumpehæmmere, PDE5-hæmmere, HMG-CoA-reduktasehæmmere, langsomme calciumkanalblokkere - derivater af dihydropyridin-serien, digoxin og warfarin. Det er vist, at ivabradin ikke har en klinisk signifikant effekt på farmakokinetikken af simvastatin, amlodipin, lacidipin, farmakokinetikken og farmakodynamikken af digoxin, warfarin og på farmakodynamikken af acetylsalicylsyre.
Ivabradin er blevet brugt i kombination med ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorantagonister, betablokkere, diuretika, aldosteronantagonister, kort- og langtidsvirkende nitrater, HMG-CoA-reduktasehæmmere, fibrater, protonpumpehæmmere, orale hypoglykæmiske midler, acetylalicylinsyre og andre antiblodplademidler betyder. Brugen af ovennævnte lægemidler blev ikke ledsaget af en ændring i terapiens sikkerhedsprofil.
Andre typer interaktion, der kræver forsigtighed, når de bruges sammen:
Mens du tog grapefrugtjuice, var der en stigning i koncentrationen af ivabradin i blodet med 2 gange. Under behandlingsperioden med Coraxan ® bør grapefrugtjuice om muligt undgås.:
Trimetazidin (præduktal MB) er en myokardiecytoprotektor, der optimerer energimetabolismen af kardiomyocytter under forhold med myokardieiskæmi ved at hæmme beta-oxidation af fedtsyrer. Giver antianginal og antiiskæmiske virkninger. Det kan bruges som et ekstra middel og i kombination med andre antianginale lægemidler.
Ivabradin (Coraksan) er en selektiv og specifik hæmmer af If-kanaler i sino-atriale forbindelsen, som har en antiiskæmisk og antianginal effekt på grund af et fald i hjertefrekvensen. Det bruges til at kontrollere niveauet af hjertefrekvens hos patienter med sinusrytme, når betablokkere og andre antianginale lægemidler ikke er mulige eller effektive.
Nøgleord: trimetazidin, modificeret frigivelse (MR), antianginal, antiiskæmiske virkninger, If-kanaler, coraxan.
ANTIANGINALE LÆGEMIDLER MED METABOLISK VIRKNING (TRIMETAZIDIN)
I de senere år har der været en markant interesse for den metaboliske retning i behandlingen af stabil angina. Brugen af antianginale og antiiskæmiske lægemidler med metabolisk virkning undgår bivirkninger ved ordinering eller forøgelse af doser af antianginale lægemidler med hæmodynamisk virkning (nitrovasodilatorer, beta-adrenerge receptorblokkere, blokere af langsomme calciumkanaler).
Virkningsmekanismen af trimetazidin
Den antianginale, antiiskæmiske og cytobeskyttende virkning af trimetazidin bestemmes (medieret) ved at optimere energimetabolismen af kardiomyocytter under forhold med myokardieiskæmi.
Myokardiet modtager energi i form af adenosintriphosphat (ATP) molekyler, som syntetiseres direkte i cardiomyocytter gennem oxidation af energisubstrater i mitokondrier. ATP-forbrug i kardiomyocytter er dynamisk afbalanceret af dets syntese; uden reproduktion er ATP-reserverne i kardiomyocytten kun nok til få hjerteslag. De vigtigste energisubstrater for kardiomyocytter er langkædede fedtsyrer (FA), glucose og laktat (2/3 ATP syntetiseres fra fedtsyrer, 1/3 fra glucose og laktat). I kardiomyocytter gennemgår glukose enzymatiske glykolytiske reaktioner med dannelse af ATP-molekyler, der opretholder iongradienten (ionisk stabilitet) og cellemembranens integritet under iskæmi, eller med dannelsen af pyruvat, som kræver mindre iltforbrug til stofskiftet end fedtsyrer .
Øget oxidation af fedtsyrer, som hæmmer oxidationen af pyruvat i mitokondrier af kardiomyocytter, ligger til grund for faldet i evnen til at
myokardiet for at modstå iskæmisk celleskade. Akkumuleringen af fedtsyrer og deres metabolitter i kardiomyocytter under hypoxi har cytotoksiske virkninger på cellemembraner. En overskydende mængde fedtsyrer afkobler oxidativ fosforylering i mitokondrier, hvilket yderligere reducerer ATP-syntese, forstyrrer cellens kontraktilitet og forårsager irreversible strukturelle ændringer.
Delvis ændring af stofskiftet fra at bruge myokardiet som energisubstrat for fedtsyrer til glukose beskytter kardiomyocytter mod iskæmisk skade og forbedrer hjertets effektivitet. Lægemidler, der kan begrænse brugen af fedtsyrer til fordel for glukoseoxidation, kaldes cytobeskyttende anti-iskæmiske anti-anginale lægemidler med en metabolisk virkningsmekanisme.
Trimetazidin er en delvis hæmmer af beta-oxidation af fedtsyrer, som selektivt reducerer aktiviteten af DC 3-ketoacyl CoA thiolase, et enzym for beta-oxidation af fedtsyrer.
Virkninger af trimetazidin
Brugen af trimetazidin reducerer markant hyppigheden af angina-anfald, øger træningstiden, træningstidspunktet før depressionens begyndelse i segmentet ST, varigheden af spidsbelastning både i monoterapi og i kombination med andre antianginale lægemidler.
En stigning i koronarreserven hos patienter med koronararteriesygdom observeres efter den 15. dag med regelmæssig administration af lægemidlet.
Den kombinerede brug af propranolol, som et hæmodynamisk antianginal lægemiddel, med trimetazidin var mere effektiv end brugen af propranolol med isosorbiddinitrat, to hæmodynamiske antianginale lægemidler, med hensyn til antallet af anginaanfald og tolerancen af stresstesten.
Den ekstra antianginale virkning af trimetazidin vedvarer ved langvarig regelmæssig brug, hvilket giver god tolerabilitet og forbedrer livskvaliteten.
Der rapporteres data om genoprettelse af funktionen af det dvale myokardium, som kan bruges til patienter, der ikke er underkastet angioplastik, eller fraværet af muligheden for kirurgisk behandling for koronararteriesygdom.
Hos CHF-patienter førte brugen af trimetazidin til en forbedring af lokal myokardiekontraktilitet, en stigning i den venstre ventrikulære ejektionsfraktion både i hvile og ved toppen af den farmakologiske belastning, et fald i den funktionelle klasse af angina pectoris og CHF, og en stigning i afstanden på en 6-minutters gåtur.
Trimetazidin har 2 doseringsformer: en regulær frigivelsesform og en modificeret (vedvarende) frigivelsesform (præduktal MB). Preductal MB har farmakokinetiske og kliniske fordele i forhold til den konventionelle doseringsform af trimetazidin, hvilket giver yderligere antianginale og antiiskæmiske virkninger i løbet af dagen med kontrol af iskæmi i de tidlige morgentimer.
Farmakokinetiske parametre for den modificerede frigivelsesform af trimetazidin - præduktal MB
Den modificerede frigivelsesform af trimetazidin af doseringsformen af præduktal MB gør det muligt at opretholde den terapeutiske koncentration af det aktive stof i 11 timer på et niveau på 75 % af det maksimale, hvilket gør det muligt at bruge lægemidlet 2 gange om dagen for at opretholde en mere stabil koncentration af trimetazidin i løbet af dagen sammenlignet med den sædvanlige frigivelsesform af det aktive stof. Den hydrofile matrix af doseringsformen af præduktal MB ved kontakt med væsken i mave-tarmkanalen efter hævelse bliver til en gel, der danner en slags barriere, der kontrollerer frigivelsen af trimetazidin og sikrer ensartetheden og varigheden af lægemidlet. Lægemidlets biotilgængelighed afhænger ikke af fødeindtagelse. En stabil koncentration af det aktive stof opnås 2-3 dage efter starten af regelmæssig administration af lægemidlet.
Fordelingsvolumenet af lægemidlet er 4,8 l / kg, hvilket indebærer god diffusion af trimetazidin i vævet. Serumproteinbindingen er lav, hvilket sikrer sikkerheden ved kombinationsbehandling med andre klasser af farmakologiske midler. Lægemiddelinteraktioner af trimetazidin er ikke blevet beskrevet.
Trimetazidin udskilles hovedsagelig uændret via nyrerne. Eliminationshalveringstiden er 7 timer, stigende til 12 timer hos patienter over 65 år. Renal clearance af trimetazidin korrelerer direkte med kreatininclearance.
Leverclearance falder med alderen. Lægemidlet anbefales ikke til patienter med nyreinsufficiens med kreatininclearance mindre end 15 ml / min, såvel som til patienter med alvorlig leverdysfunktion.
I øjeblikket er der ikke rapporteret tilfælde af overdosering af lægemidler.
Teratogene effekt i eksperimentelle undersøgelser er ikke blevet fastlagt.
Trimetazidin påvirker ikke evnen til at køre bil og udføre arbejde, der kræver en høj hastighed af psykomotoriske reaktioner.
Indikationer for brug af trimetazidin
Preductal MB er det mest undersøgte lægemiddel med dokumenterede antianginale og antiiskæmiske virkninger.
I øjeblikket er det den eneste myokardie-cytoprotektor, der anbefales af eksperter fra de kardiologiske samfund i Rusland, Europa og Amerika til behandling af angina pectoris. Ifølge russiske anbefalinger kan lægemidlet ordineres på ethvert stadie af stabil angina-terapi for at forbedre den antianginale virkning af betablokkere, calciumantagonister og nitrater hos alle patienter med stabil anstrengelsesmæssig angina.
Hvis det er umuligt at ordinere antianginal klasser af lægemidler med hæmodynamisk virkning (betablokkere, calcium- og nitratantagonister), kan trimetazidin finde sted i behandlingen af angina pectoris i kombination med ivabradin, og i tilfælde, hvor det er umuligt at ordinere antianginal medicin af andre klasser - et monoterapilægemiddel.
De mest rimelige situationer for brug af præduktal MB til behandling af patienter med stabil angina pectoris:
Utilstrækkelig effektivitet af traditionelle antianginal medicin;
Dårlig tolerance over for traditionelle antianginale lægemidler eller tilstedeværelsen af kontraindikationer for deres brug;
Diabetes;
Kronisk hjertesvigt.
Diabetes mellitus er en vigtig risikofaktor for myokardieinfarkt og pludselig død hos patienter med og uden CAD. Ved diabetes mellitus forskydes stofskiftet i muskler og hjerte mod udnyttelse af fedtsyrer, udnyttelsen af glukose er begrænset, hvilket medfører et fald i effektiviteten af muskelvævskontraktion og modstand mod iskæmi. Begrænsning af fedtsyreoxidation og stimulering af glucoseudnyttelse ved brug af trimetazidin genopretter balancen mellem glykolyse og glucoseoxidation, øger dannelsen af ATP under forhold med begrænset iltforbrug hos patienter med diabetes mellitus.
Bivirkninger af timetazidin og kontraindikationer
Sjældent - kvalme, opkastning, allergiske reaktioner er mulige.
Lægemidlet er kontraindiceret under graviditet på grund af manglen på kliniske data om sikkerheden ved dets brug.
Det vides ikke, om trimetazidin udskilles i modermælk, så lægemidlet anbefales ikke under amning.
SPECIFIK INHIBITOR AF IF-KANALER AF SINO-TRIAL FORBINDELSE (IVABRADIN)
Ivabradin (Coraksan) er en selektiv og specifik hæmmer af If-kanaler i den sino-atriale forbindelse med antiiskæmiske og anti-anginal virkninger på grund af et fald i hjertefrekvensen.
En stigning i hjertefrekvensen øger markant myokardiets iltbehov og øget myokardieblodgennemstrømning hos patienter med koronar hjertesygdom. Store epidemiologiske undersøgelser bekræfter betydningen af høj hvilepuls som en stærk forudsigelse for overordnet og kardiovaskulær dødelighed i grupper af raske mennesker, hos patienter med arteriel hypertension, hos patienter med metabolisk syndrom, hos ældre og hos patienter med koronar hjertesygdom. Brugen af betablokkere hos patienter med myokardieinfarkt afslørede en ubestridelig fordel ved at reducere hjertefrekvensen til at reducere dødeligheden i denne gruppe.
Elektrofysiologiske egenskaber af kardiomyocytter
Pulsen bestemmer:
Myokardieiltforbrug og myokardieiskæmisk tærskel;
Tidspunktet for diastolisk fyldning af kranspulsårerne og tidspunktet for koronar blodgennemstrømning;
Øget sympatisk effekt af katekolaminer, som øger tærsklen for ventrikulær fibrillering, hvilket kan føre til øget kardiovaskulær morbiditet og dødelighed;
Proatherogen virkning.
Høj hjertefrekvens som en faktor i dårlig fysisk udvikling eller dårligt generelt helbred er ledsaget af højere rater af koronar, kardiovaskulær og pludselig død forbundet med øget dødelighed hos patienter med koronar hjertesygdom, bekræftet myokardieinfarkt, hos ældre patienter.
I mekanismen for sammentrækning af kardiomyocytter eller generering af impulser af specialiserede pacemakerceller i sinusknuden, er den afgørende faktor ændringen i potentialet mellem den indre og ydre overflade af cellemembranen - den forbigående depolarisering af cellemembranerne af handlingen potentiel.
I hvile er kardiomyocytter i en polariseringstilstand med en konstant forskel i elektrisk potentiale mellem cellemembranens indre og ydre overflade - det hvilende transmembranpotentiale. Det transmembrane hvilepotentiale på ca. -90 mV opretholdes, ligesom aktionspotentialet, af ioniske cytoplasmatiske strømme fra Na-K-ionpumpen gennem cellemembraner og intercellulære forbindelser.
Celledepolarisering opstår, når positivt ladede ioner kommer ind i cellen, fortsætter, indtil den elektrokemiske gradient er afbalanceret og bestemmer aktionspotentialet, der bevæger sig langs ledningsbanerne og stimulerer muskelkontraktion på niveau med myokardieceller.
I kardiomyocytters elektrofysiologiske tilstand skelnes faserne af hurtig depolarisering, hurtig repolarisering, plateau, langsom repolarisering relateret til aktionspotentialet og hvilepotentialets fase (fig. 17.1). I specialiserede hjerteceller med pacemaker egenskaber, fasen af langsom
repolarisering går ind i fasen af spontan diastolisk (pacemaker) depolarisering, som bringer membranpotentialet til en tærskelspænding, hvilket resulterer i, at et aktionspotentiale udløses (fig. 17.2). Spontan diastolisk depolarisering opstår på grund af virkningen af Na-K ionpumpen, hvor strømmen af positivt ladede ioner ind i cellen bestemmer den diastoliske ændring i depolariseringen.
Virkningsmekanisme af Coraxan
Ivabaradin (coraxan)- en repræsentant for en ny klasse af lægemidler, der selektivt og specifikt hæmmer If-kanalerne i den sinoatriale forbindelse, hvis antiiskæmiske og antianginale resultat skyldes virkningen af at reducere hjertefrekvensen.
Når membranpotentialet holdes på et niveau på -35 mV, dvs. med lukkede If-kanaler, binder coraxan sig ikke til cellerne i sinusknuden. Evnen til at inhibere f-kanaler opstår ved en mere negativ værdi af transmembranpotentialet, når kanalen er i åben tilstand. I dette tilfælde er coraxan i stand til at nå bindingsstedet placeret inde i f-kanalporen, undertrykke If-strømmen og give et effektivt fald i hjertefrekvensen.
Ris. 17.1. Elektrofysiologi af kardiomyocytter. 0 - hurtig depolariseringsfase, 1 - hurtig repolariseringsfase, 2 - plateaufase, 3 - langsom repolariseringsfase, 4 - hvilende potentialfase
Ris. 17.2. Aktionspotentiale for sinusknudeceller
Den specifikke egenskab ved coraxan-binding til åbne f-kanaler bestemte begrebet "afhængig terapeutisk nytte":
Niveauet af coraxan-binding afhænger af niveauet af f-kanalåbning og hjertefrekvens;
Effektiviteten af Coraxan øges med en højere puls.
Coraxan reducerer amplituden af If-strømme afhængigt af koncentrationen.
Virker på niveau med sinusknuden, selektivt undertrykker de ioniske If-strømme af åbne If-kanaler, Coraxan reducerer hastigheden af spontan diastolisk depolarisering uden at ændre det maksimale diastoliske potentiale, hvilket øger tidsintervallet mellem aktionspotentialer og reducerer hjertefrekvensen afhængigt af på dens sværhedsgrad og i forhold til koncentrationen af de aktive stoffer.
Ved en koncentration af Coraxan, 100 gange højere end den terapeutiske (10 mikron/mol), var der et lille fald i aktiviteten af L-type calciumkanaler, hvilket ikke førte til en signifikant undertrykkelse af strømmen af calciumioner. Disse data tyder på fraværet af en negativ inotrop effekt af Coraxan på kontraktion.
positiv myokardiefunktion, men der er behov for yderligere klinisk dokumentation for brugen af Coraxan hos patienter med systolisk myokardiedysfunktion.
Virkningen af Coraxan på T-type calciumkanaler i dannelsen af aktionspotentialet i sinusknuden blev ikke afsløret.
Virkningen af coraxan på I-kaliumstrømmen af repolariseringsfasen af aktionspotentialet blev kun bemærket, når den terapeutiske koncentration blev overskredet med mere end 30 gange.
Antiiskæmiske og hæmodynamiske virkninger af Coraxan
De antiiskæmiske og antianginale virkninger af Coraxan (5 mg, 7,5 mg eller 10 mg 2 gange dagligt) til at kontrollere angina-anfald og reducere myokardieiskæmi hos patienter med stabil angina er sammenlignelige med de antianginale og antiiskæmiske virkninger af atenolol og amlodipin (henholdsvis 100 mg og 10 mg om dagen). Hjertefrekvens og værdien af dobbeltproduktet (HR x BP) i hvile og under maksimal træning som indikator for myokardiets iltforbrug var signifikant lavere i gruppen af patienter behandlet med Coraxan sammenlignet med gruppen behandlet med amlodipin.
Hyppigheden af uønskede bivirkninger var sammenlignelig, Coraxan viste høj tolerabilitet.
Den antianginale virkning af Coraxan vedvarer ved langvarig regelmæssig brug uden udvikling af farmakologisk tolerance. Der var ingen udvikling af abstinenssyndrom efter seponering af lægemidlet.
Fordelene ved lægemidlet er især tydelige, når det er nødvendigt at kontrollere hjertefrekvensen hos patienter, der har kontraindikationer for udnævnelsen af beta-adrenerge blokkere.
Den hæmodynamiske effekt af Coraxan bestemmes af en stigning i tidsintervallet mellem to aktionspotentialer i sinusknuden, hvilket giver et fald i hjertefrekvensen uden systemiske hæmodynamiske effekter, dosisafhængig reduktion af myokardiets iltforbrug, hvilket giver forbedring af regional myokardiekontraktilitet i område med nedsat koronar blodgennemstrømning. På baggrund af Coraxan-terapi er der ingen ændring i det gennemsnitlige arterielle tryk, et fald i kontraktilen
myokardiets evne, den isokoriske type af afslapningshastigheden af myokardiet i venstre ventrikel bevares (hvilket er vigtigt for at opretholde volumen af venstre ventrikel ved hjertesvigt). I tilfælde af venstre ventrikulær dysfunktion med utilstrækkelig vævsperfusion i forhold til behovet for at bruge lægemidler med en positiv inotrop effekt, kan disse lægemidler øge sværhedsgraden af takykardi og hypotension (dobutamin) eller ved at stimulere beta-1 adrenerge receptorer frigivelsen af noradrenalin (dopamin), som vil forårsage en stigning i myokardieiskæmi. I en sådan situation vil brugen af ivabradin spille en vigtig rolle i at begrænse hjertefrekvensen uden at reducere den positive inotrope effekt, hvilket giver en forbedring af myokardiets blodgennemstrømning og stabiliserer hæmodynamikken hos patienter med hjertesvigt eller under tilstande med kardiogent shock. Fordelene ved ivabradin er også afsløret ved behandling af patienter med posturalt ortostatisk syndrom, sinus nodal re-entry takykardi, overdreven sinustakykardi, når det ikke er muligt at ordinere beta-adrenerge receptorblokkere eller langsomme calciumkanalblokkere - lægemidler med negativ inotropisk og/eller hypotensiv effekt, der kan øge sygdommens symptomatologi.
Effekt af Coraxan på QT-intervallet. Forlængelse af QT-intervallet for lægemidler med negativ kronotrop effekt er forbundet med en højere risiko for dødelighed både hos patienter med hjertesygdomme og i den generelle befolkning. Forlængelse af QT-intervallet er en disponerende faktor for forekomsten af potentielt fatal ventrikulær takykardi (torsade de pointes) på grund af ændringer i processen med ventrikulær repolarisering. Data fra undersøgelse af effekten af ivabradin på indekset for det korrigerede (korrelerede med hjertefrekvens) QT-interval (QTc) bekræftede fraværet af ændringer i QTc-intervallet under behandling med ivabradin.
Hos patienter med stabil angina pectoris og normale elektrofysiologiske parametre afslørede brugen af ivabradin ikke en signifikant forsinkelse i ledningen af impulser gennem forkamrene eller ventriklerne i hjertet. Disse resultater viser ivabradins evne til at opretholde den atrielle refraktære periode, atrioventrikulær ledningstid og varigheden af repolariseringsperioden.
Den kombinerede brug af Coraxan med lægemidler, der forlænger QT-intervallet, anbefales ikke: quinidin, disopyramid, bepredil, sotalol, ibutilid, amiodaron, pimazid, ziprazid, sertindol, mefloquin, halofantrin, pentamidin, cisaprid, erythromycin.
Samtidig administration med lægemidler, der forlænger QT-intervallet, kan øge faldet i hjertefrekvensen, hvilket kræver øget hjertekontrol.
Farmakokinetiske egenskaber af Coraxan
Lægemidlet absorberes hurtigt efter oral administration. Maksimal plasmakoncentration nås efter 1-1,5 timer, uanset dosis af lægemidlet. Ændringen i lægemidlets kinetik efter et måltid har ingen klinisk betydning. Biotilgængeligheden af lægemidlet efter oral administration nærmer sig 40%, uanset lægemidlets dosis.
Det gennemsnitlige distributionsvolumen af lægemidlet hos patienter er 1,4 l / kg. Kommunikation med plasmaproteiner er omkring 70%.
Den gennemsnitlige plasmakoncentration ved opnåelse af ligevægtstilstand er 10 mg/ml. Ligevægtskoncentrationen af lægemidlet nås inden for 24 timer.
Lægemidlet metaboliseres aktivt, 22 metabolitter er blevet identificeret.
Hovedmetabolismen sker i leveren med deltagelse af cytochrom CYP3A4, den kombinerede administration af potente CYP3A4-hæmmere fører til en stigning i lægemidlets maksimale koncentration og halveringstid med en stigning i sværhedsgraden af et fald i hjertefrekvensen . Brugen af inducere af levermetabolisme kan reducere arealet under lægemidlets farmakokinetiske kurve uden at påvirke de elektrokardiografiske parametre.
Halveringstiden for Coraxan under betingelser med regelmæssig indtagelse er omkring 2 timer Det udskilles som metabolitter ligeligt af lever og nyrer. Mindre end 10 % af en oralt administreret dosis findes uændret i urinen.
Bivirkninger
synsnedsættelse
De mest almindelige bivirkninger ved brug af Coraxan er visuelle ændringer i opfattelsen (fotopsi), moderat udtalte, spontant forsvindende under behandlingen.
Fotopsier som passerer ændringer i lysstyrke i et begrænset område af synsfeltet, de blev initieret af en skarp ændring i belysningsintensiteten, når man ser skinnende objekter i stærkt lys, forekom hos 14,5% af patienterne. Kun hos 1% af patienterne var udseendet af fotopsi årsagen til afvisningen af behandling eller en ændring i den sædvanlige daglige rutine.
Mekanismen for fotopsiforekomst er hæmningen af f-kanaler i retinale celler.
En almindelig bivirkning er sløret syn. Bivirkninger fra synets side kan være en begrænsning af brugen af lægemidlet hos patienter, der kører forskellige typer køretøjer eller arbejder på transportbånds produktionslinjer.
Fra siden af det kardiovaskulære system: hyppig - bradykardi, AV-blokade af 1. grad, ventrikulær ekstrasystol; sjælden - hjertebanken, supraventrikulær ekstrasystol.
Fra mave-tarmkanalen: sjælden - kvalme, forstoppelse, diarré.
Generelle lidelser: hyppig - hovedpine, svimmelhed, sjælden - åndenød, muskelkramper.
Laboratorieændringer: sjældne - hyperurikæmi, eosinofili, forhøjede plasmakreatininniveauer.
Indikationer og kontraindikationer
Fordele ved Coraxan under komorbide forhold
Stabil angina + BA/KOL
Stabil angina + seksuel dysfunktion
Stabil angina + perifer åreforkalkning
Stabil angina + symptomer på svaghed
Stabil angina + depression
Stabil angina + søvnforstyrrelser
Stabil angina + ingen effekt af BB
Stabil angina + moderate A-V ledningsforstyrrelser
Stabil angina + DM med betydelige udsving i glykæmi
Stabil angina + normalt blodtryk Advarsler for udnævnelsen af Coraxan
Sinusarytmi II grad A-V blok
Kombination med andre lægemidler, der reducerer hjertefrekvensen
Arteriel hypotension
Akut periode med slagtilfælde CHF stadium II ifølge NYHA
Moderat leversvigt
alvorlig nyresvigt
Pigmentær degeneration af nethinden
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for ivabradin eller nogen af lægemidlets hjælpekomponenter
Hvilepuls mindre end 60 slag i minuttet (før behandling)
S-A blokade
A-V-blokade af III grad
Tilstedeværelsen af en kunstig pacemaker
Akut myokardieinfarkt
Kardiogent shock
Ustabil angina
Alvorlig arteriel hypotension (BP under 90/50 mm Hg)
CHF stadium III-IV ifølge NYHA
Alvorlig leversvigt (mere end 9 point ifølge Child-Puge klassifikationen)
Samtidig brug med stærke hæmmere af cytochrom P 4503A4 (svampemidler fra azolgruppen - ketaconazol, itraconazol; makrolider - clarithromycin, erythromycin til oral administration, josamycin, telithromycin; HIV-proteasehæmmere - neffinavir, ritonavir);
Graviditet, amning.
Coraxan blev registreret af European Medicines Registration Agency i juli 2005 og af den russiske farmakologiske komité i november 2005 som en symptomatisk behandling af stabil angina hos patienter med sinusrytme, som har en kontraindikation eller intolerance over for betablokkere.
Catad_tema Hjerterytme og ledningsforstyrrelser - artikler
Pulssænkende farmakoterapi i sinusrytme
Udgivet i tidsskriftet, Doctor, nr. 11, 2010 V. Oleinikov, doktor i medicinske videnskaber, professor, A. Kulyutsin, kandidat for medicinske videnskaber, M. Lukyanova,Medicinsk Institut ved Penza State University
Hjertefrekvens er en uafhængig risikofaktor for generel og kardiovaskulær dødelighed. Gennemgangen overvejer den gunstige prognostisk-modificerende effekt af det selektive fald i sinusrytme ved hjælp af det moderne arsenal af farmakologiske grupper.
Nøgleord: hjertefrekvens, farmakologisk korrektion, β-blokkere, calciumantagonister, ivabradin.
Hjertefrekvenssænkende farmakoterapi i sinusrytme
professor V. Oleinikov, MD; A. Kulyutsin, kandidat for medicinske videnskaber; M. Lukyanova
Medicinsk Institut, Penza State University
Hjertefrekvens er en uafhængig risikofaktor for generel og kardiovaskulær dødelighed. Gennemgangen overvejer den gunstige prognosemodificerende effekt af selektiv sinusrytmesænkning ved at anvende det nuværende arsenal af farmakologiske grupper.
nøgleord: hjertefrekvens, farmakologisk korrektion, β-adrenoblokkere, calciumantagonister, ivabradin.
I de seneste årtier har det sympatiske nervesystems (SNS) rolle i patogenesen af kardiovaskulære sygdomme, især ved arteriel hypertension (AH), koronar hjertesygdom (CHD), kronisk hjertesvigt syndrom (CHF) og metabolisk syndrom ( MS) er blevet diskuteret bredt. Den mest tilgængelige manifestation af hypersympatikotoni til fysisk diagnose er øget hjertefrekvens (HR). I løbet af de sidste 20 år er resultaterne af mere end 20 epidemiologiske undersøgelser med inddragelse af mere end 280 tusinde mennesker, der er viet til at vurdere den kliniske betydning af hjertefrekvens i sinusrytme, blevet offentliggjort.
Den negative prognose forbundet med øget hjertefrekvens gælder for forskellige kategorier af patienter. En prospektiv observation af patienter med hypertension viste således, at hver stigning i hvilepuls med 10 i minuttet er forbundet med en stigning i total og kardiovaskulær dødelighed med henholdsvis 20 % og 14 %. En række forskere peger på sammenhængen mellem hjertefrekvens i hvile og dødelighed hos patienter med hypertension, MS og hos ældre. C. Pepine et al. Inden for rammerne af det internationale INVEST-studie blev data analyseret vedrørende 22.192 patienter med hypertension og stabil koronararteriesygdom, som blev randomiseret til verapamil SR- og atenolol-grupper. En stigning i baseline hvilepuls var forbundet med en øget risiko for uønskede udfald (død af alle årsager, ikke-fatalt myokardieinfarkt - MI, ikke-fatalt slagtilfælde) i løbet af 2,7 års opfølgning hos patienter med en hvilepuls på mere end 100 slag i minuttet, var risikoen 2 gange højere end ved lavere puls.
Hjertefrekvens er statistisk signifikant korreleret med sværhedsgraden og progressionen af aterosklerose, hvilket blev bekræftet af A. Perski et al. ved udførelse af koronar angiografi hos mænd, der havde myokardieinfarkt i en ung alder. Ifølge en nylig undersøgelse var høj puls forbundet med en øget risiko for koronar aterotrombose. Nogle undersøgelser har vist, at en stigning i hjertefrekvens i hvile er forbundet med øget arteriel stivhed, nedsat vaskulær compliance og høj pulsbølgehastighed. Og endelig kan en høj puls indikere en ubalance i det autonome nervesystem, hvilket er en markør for sympatisk hyperaktivitet.
Det er blevet fastslået, at øget hjertefrekvens er ledsaget af en stigning i kardiovaskulær morbiditet og dødelighed ikke kun blandt patienter, men også i den generelle befolkning. Ifølge Framingham-undersøgelsen er en stigning i hvilepuls forbundet med en stigning i dødelighed af alle årsager (koronar, pludselig, cerebrovaskulær) uden sammenhæng med andre risikofaktorer. Som et resultat af analysen af tilgængelig information anser de fleste forskere en stigning i kontorpuls for at være en uafhængig risikofaktor for udvikling af hjerte-kar-sygdomme og død.
I forbindelse med ovenstående blev der i 2007 nedsat en arbejdsgruppe om hjertefrekvens ved European Society of Cardiology (ESC). Arbejdsgruppens konsensus om hvilepuls ved hjerte-kar-sygdomme blev offentliggjort. En analyse af evidensgrundlaget for pulsens rolle som risikofaktor førte til følgende konklusion: nyere undersøgelser viser en kontinuerlig stigning i risiko med puls på over 60 pr. minut. Også i 2007 blev ESC-retningslinjen "Prevention of Cardiovascular Diseases in Clinical Practice" offentliggjort, hvor hvilepuls for første gang blev anerkendt som en uafhængig risikofaktor for både total og kardiovaskulær dødelighed.
Det BEAUTIFUL-studie, der blev afsluttet i 2008, analyserede for første gang forholdet mellem hjertefrekvens og prognose hos en gruppe patienter (5438 undersøgte), som fik placebo ud over standardbehandling; analysen viste, at hjertefrekvens >70 pr. minut tillader identifikation af personer med en højere risiko for kardiovaskulære komplikationer.
Hypotesen om hjertefrekvensens rolle som en modificerbar risikofaktor understøttes overbevisende af undersøgelser af den farmakologiske korrektion af hjertefrekvensen, som viser en direkte sammenhæng mellem nedsættelse af hjertefrekvens og dødelighed under behandling med β-blokkere (BB) hos patienter, der har havde MI eller lider af CHF.
En systematisk metaanalyse af langtidsvirkningerne af BB-behandling viste overbevisende, at en reduktion på 10,7 pr. minut i hjertefrekvensen var forbundet med en 17,4 % reduktion i kardiovaskulær dødelighed hos post-MI-patienter og en 18 % reduktion i ikke-dødelig MI-patienter. . Sammen med spændingen af væggen i venstre ventrikel og kontraktiliteten af hjertefrekvens er en af hovedfaktorerne for iltforbrug af myokardiet.
Hos patienter med stabil koronararteriesygdom går en stigning i hjertefrekvensen naturligt forud for starten af myokardieiskæmi under træning. Hyppigheden af angina pectoris under gang hos patienter, der får behandling for koronararteriesygdom, afhænger af den gennemsnitlige hjertefrekvens: hos patienter med en sinusfrekvens > 80 pr. minut forekommer anginaanfald 2 gange oftere end hos patienter med en hjertefrekvens på 60 pr. minut. Sandsynligheden for at udvikle myokardieiskæmi er proportional med det indledende niveau, amplitude og varighed af stigningen i hjertefrekvensen.
Data fra kliniske undersøgelser tyder på, at ved kronisk koronararteriesygdom giver et fald i hjertefrekvensen ikke kun bedre kontrol over symptomer, men forbedrer også overlevelsen for denne kategori af patienter.
Effekten af pulsreduktion i AH er ikke så entydig. Så i en systematisk gennemgang og meta-analyse udført ved Columbia University (USA) blev det vist, at (i modsætning til patienter med MI og CHF) er et fald i hjertefrekvensen ved brug af betablokkere hos patienter med hypertension ledsaget af en stigning i risikoen for ugunstige kardiovaskulære udfald og overordnet dødelighed. . En mulig forklaring er forstyrrelsen af synkroniseringen mellem de udgående og reflekterede pulsbølger, når sidstnævnte vender tilbage til systole (i stedet for diastole), hvorved det centrale tryk i aorta og efterbelastningen på venstre ventrikel øges.
Oplysninger om vigtigheden af hjertefrekvens i klinisk praksis afspejles i principperne for sinusfrekvenskontrol og målgrænser for reduktion af kontorpuls ved visse sygdomme og CHF-syndrom, præsenteret i europæiske og nationale anbefalinger. Hvor mærkeligt det end kan virke, er andre aktuelt tilgængelige klinisk tilpassede instrumentelle metoder til monitorering af pulssænkende terapi endnu slet ikke blevet overvejet.
Målgrænser for pulsreduktion
Effektive doser af pulssænkende farmakologiske midler, selv med den samme virkningsmekanisme, kan variere betydeligt hos forskellige patienter, derfor er det i klinisk praksis nødvendigt at bruge ikke faste doser af lægemidler, men dem, der forårsager en tydelig effekt af langsommere hjerterytme. R. Gorlin skrev tilbage i 1976, at for at reducere hjertefrekvensen "... er det nødvendigt i alle tilfælde at lede efter en effektiv dosis af β-blokkere, og den rigtige måde at gøre dette på er at overvåge graden af fald. i puls i hvile".
Historisk set var den mest udviklede inden for forskning og klinisk praksis definitionen af hjertefrekvens under tilstande med fysisk og følelsesmæssig hvile - den såkaldte kontorpuls. Dette skyldes enkelheden i undersøgelsen af denne indikator og den ret høje prognostiske betydning. For første gang blev der gjort et forsøg på at systematisere epidemiologiske data om hvilepulsens effekt på den forventede levetid i 1945. På det tidspunkt blev udgangspunktet, over hvilket risikoen for kardiovaskulære komplikationer opstod, anset for en puls på 99 pr. . Udviklingen af holdninger til tærskelværdien for hjertefrekvens i undersøgelser om dette spørgsmål er synlig fra dataene præsenteret i tabellen.
Værdien af tærskelværdien for puls i undersøgelser af forskellige år
| Undersøgelse | År | Kritisk puls pr. minut | Kilde |
| US Army officerer | 1945 | 99 | Levy R. // JAMA. - 1945; 129:585-588 |
| Israelske statsansatte | 1973 | 90 | Medalie J. // J. Chronic Dis. - 1973; 26:329-349 |
| Chicago Western Electric | 1980 | 89 | Dyer A. // Am. J. Epidemiol- 1980; 112:736-749 |
| Framingham | 1985 | 87 | Kannel W. // Am. Heart J. - 1985; 109:876-885 |
| NHANES | 1991 | 84 | Gillum R. // Am. Hjerte. J. - 1991; 121:172-177 |
| CASTEL | 1999 | 80 | Palatini P. // Arch. Praktikant. Med. - 1999; 159:585-592 |
| Post-MI | 2005 | 75 | Mause O. // J. Electrocardiol. - 2005; 38:106-112 |
| Post CABG | 2006 | 70 | Mehta R. // Am. Hjerte. J. - 2006; 152:80126 |
| Karkirurgi | 2006 | 65 | Don Poldermans // J. Am. Saml. cardiol. - 2006; 48:964-969 |
Der er en åbenlys tendens til et fald i det betingede kritiske niveau, som gradvist førte til en kontorværdi på 65 pr. minut.
På trods af et stort arsenal af metoder til både diskret og permanent vurdering af hjertets kronotropiske funktion, primært Holter EKG-monitorering, har der hidtil ikke været kontrollerede undersøgelser, der verificerer målpulsniveauer ved hjælp af mere informative indikatorer end kontorundersøgelser. Samtidig kan brugen af tilgængeligt udstyr, der tillader hurtig behandling af enhver række af pulsfrekvensindikatorer, fundamentalt ændre vores forståelse af de acceptable grænser for pulsreduktion ved forskellige sygdomme. Så ifølge H. Copie et al. , puls, estimeret under daglig EKG-monitorering, har en endnu højere prognostisk værdi end bestemmelsen af den venstre ventrikulære ejektionsfraktion, normalt brugt som et prognostisk indeks. Manglen på epidemiologiske data om tærskelværdierne for hjertefrekvens, bestemt ved andre metoder end at tælle i hvile, gør det relevant at søge efter nye tilgange til dybdegående frekvensanalyse af sinusrytme.
Farmakologiske midler til pulssænkende korrektion af hjertefrekvens
Der er 3 mest almindelige grupper af lægemidler, der modulerer frekvensen af sinusrytme ved at påvirke funktionen af sinusknuden: BB, calciumantagonister (CA), hovedsageligt ikke-dihydropyridin-serien og F-kanalhæmmere af sinusknuden.
Der er andre klasser af lægemidler, der påvirker hjertefrekvensen indirekte - gennem det vasomotoriske center eller sympathovagale interaktioner. Disse omfatter lægemidler med central virkning, hjerteglykosider, acetylcholinesterasehæmmere, psykotrope modulatorer. Deres effekt på hjertefrekvensen er dog uspecifik, når ofte ikke klinisk betydning og er svær at kontrollere, så brugen af disse klasser af lægemidler til hjertefrekvenskorrektion er i praksis irrationel.
β-blokkere.
Da hjertefrekvens er en klinisk markør for sympatisk aktivitet, er det mest logisk at bruge lægemidler til at korrigere hjertefrekvensen, som kan forhindre SNS-aktivering eller eliminere de patofysiologiske virkninger af hypersympatikotoni, som allerede har fundet sted. Sidstnævnte mekanisme ligger til grund for de farmakologiske virkninger af BB introduceret i klinisk praksis for mere end 40 år siden. Oprindeligt blev de brugt som antiarytmiske lægemidler og til behandling af angina pectoris, efterfølgende blev rækken af indikationer betydeligt udvidet. I øjeblikket bruges BB'er til at behandle stabil angina pectoris af alle funktionelle klasser, effektiviteten af disse lægemidler i akutte former for koronararteriesygdom er blevet bevist, de bruges til behandling af hypertension, supraventrikulære og ventrikulære arytmier, til at kontrollere hjertefrekvensen i patienter med atrieflimren, øger de den forventede levetid for patienter med CHF.
Uden at gå ind på nuancerne af virkningsmekanismen, bemærker vi, at den positive kliniske effekt af alle BB'er er baseret på deres evne til at svække de fysiologiske og patofysiologiske virkninger af noradrenalin og adrenalin, som medieres af α- og β-adrenerge receptorer.
Undersøgelser af niveauet af noradrenalin i blodet ved hjælp af høje eksperimentelle teknologier (mikroneurografi, spektralanalyse) gjorde det muligt at fastslå, at BB'er eliminerer mange af de toksiske virkninger, der er karakteristiske for katekolaminer:
Der er ingen almindeligt accepteret klassificering af BB. Lægemidler, der anvendes til langtidsbehandling af hjerte-kar-sygdomme, kan bekvemt opdeles i følgende grupper afhængigt af tilstedeværelsen eller fraværet af vasodilaterende egenskaber og β 1 -adrenerg selektivitet:
I øjeblikket indtager BB'er en førende position blandt pulssænkende lægemidler på grund af de mange vigtige kliniske virkninger bekræftet fra evidensbaseret medicins synspunkt hos patienter med forskellige kardiovaskulære patologier, hvis udvikling er baseret på patologisk hyperaktivitet af det sympatiske led af Autonome nervesystem. Det er i forhold til denne klasse af lægemidler, at målniveauerne for hvilepuls i behandlingen af visse nosologiske former er mest fuldstændigt bestemt. Det anses for bevist, at den gavnlige virkning af BB på prognosen kun er mulig, hvis de forårsager en klar blokade af β-adrenerge receptorer. Tilstedeværelsen af sidstnævnte i klinikken kan bedømmes ud fra graden af fald i hjertefrekvensen. Det har vist sig, at i behandlingen af BB er den optimale puls 55-60 i minuttet. American Heart Associations retningslinjer for behandling af stabil angina pectoris bemærker, at hos patienter med svær angina kan BB opnå hjertefrekvens og<50 в минуту при условии, что "такая брадикардия не вызывает неприятных ощущений и что при этом не развивается блокада" . Менее конкретны рекомендации по применению ББ при ХСН: "...снижение ЧСС является отражением успешного применения ББ у больных с ХСН. Уменьшение ЧСС минимум на 15% от исходной величины характеризует правильное лечение ББ больных с ХСН" .
I mellemtiden er det i det praktiske sundhedsvæsen ikke altid muligt at opnå tilstrækkelig pulskontrol ved brug af BB. Deres faktisk ordinerede doser svarer ofte ikke til de anbefalede, hvilket er forbundet med frygten for bivirkninger, selvom de er sjældne, når man bruger meget selektive BB'er. Derudover har BB en række relative og absolutte kontraindikationer, der begrænser deres anvendelse.
calciumantagonister.
I bred forstand er AA'er stoffer, der eliminerer virkningen af ioniseret calcium på glatte muskler, som påvirker bevægelsen af disse ioner gennem cellemembranen eller deres binding/frigivelse fra det sarkoplasmatiske retikulum. AK har ikke en antagonistisk effekt på calciumioner, derfor bruges udtrykket "langsomme calciumkanalblokkere" til at henvise til dem.
Der er 5 hovedtyper af langsomme calciumkanaler. Anvendelsespunktet for AK'er brugt i kardiologi er langsomme L-type calciumkanaler, lokaliseret hovedsageligt i den sinoatriale knude, atrioventrikulære veje, Purkinje-fibre og vaskulære glatte muskelceller.
AK adskiller sig i kemisk struktur, farmakokinetik og farmakologiske egenskaber, som et resultat af hvilke 3 af deres undergrupper skelnes: phenylalkylaminer (verapamil undergruppe), benzodiazepiner (diltiazem undergruppe) og dihydropyridiner (nifedipin undergruppe).
Kliniske og eksperimentelle undersøgelser har vist visse forskelle i effekten af forskellige AK'er på SNS-tonus. Især førte langvarig brug af dihydropyridin AK'er til aktivering af SNS, hvilket forklares med hypotension og en refleksstigning i hjertefrekvensen.
Phenylalkylaminer og benzodiazepiner har en meget mindre udtalt perifer vasodilaterende effekt. Deres virkninger er domineret af en negativ effekt på automatikken i sinusknuden, en opbremsning i atrioventrikulær ledning, en negativ inotrop effekt på grund af virkningen på myokardial kontraktilitet. Disse egenskaber samler verapamil og diltiazem med BB. De kan bruges til en selektiv effekt på hjertefrekvens hos patienter uden hjertesvigt eller et udtalt fald i myokardiekontraktilitet i tilfælde, hvor BB'er er kontraindiceret, ikke tolereres eller ikke er effektive nok.
Zatebradin, en T-type calciumkanalblokker, blev testet som et lægemiddel med potentiale til at regulere sinusrytmen isoleret. Dybdeundersøgelser har dog vist, at lægemidlet ved doser, der er nødvendige for at reducere hjertefrekvensen, øger varigheden af QT-intervallet på EKG, hvilket som bekendt kan fremkalde udviklingen af ventrikulær takykardi såsom torsades de pointes.
Non-dihydropyridin-calciumantagonister sænker hjertefrekvensen i mindre grad (ca. 2 gange) end BB. Ved den maksimale dosis sænker diltiazem sinusrytmen med 6,9 per minut og verapamil - med 7,2, mens hjertefrekvensen falder med 15 per minut, når du tager atenolol eller metoprolol. I et randomiseret, klinisk, dobbeltblindt studie sammenlignede VAMPHYRE effekten og virkningen af Isoptin SR 240 mg og amlodipin hos hypertensive patienter på sympatisk aktivitet. Den antihypertensive virkning af lægemidlerne var ens, men verapamil SR reducerede i modsætning til amlodipin signifikant aktiviteten af SNS.
Vi fandt ikke undersøgelser, der definerede målpulsniveauer i behandlingen af AK hos patienter med kardiovaskulær patologi. Hvorvidt det er muligt at ekstrapolere principperne for BB-dosering til ikke-dihydropyridin-AK'er, vil blive vist ved specialdesignede kliniske forsøg. Under hensyntagen til evidensgrundlaget kan det argumenteres, at AK ikke fuldt ud kan erstatte BB hos patienter med forhøjet hjertefrekvens på baggrund af CHF. På samme tid, i behandlingen af AH-patienter med høj SNS-tonus, med MS-elementer, bliver pulsnedsættende AK'er mere og mere alvorlige konkurrenter til BB på grund af evnen til effektivt at kontrollere niveauet af BP og metabolisk neutralitet. I en sekundær analyse af ASCOT-BPLA-studiet var der således ingen evidens for, at hos patienter med ukompliceret hypertension og høj hjertefrekvens var antihypertensiv behandling baseret på BB atenolol mere effektiv end behandling baseret på AC amlodipin. Mulig dyssynkroni af de udgående og reflekterede pulsbølger, der opstår, når hjertefrekvensen styres af BB og er forbundet med en øget risiko for uønskede kardiovaskulære udfald og total dødelighed blandt patienter med hypertension, er en god grund til brug i klinisk praksis af lægemidler, som kombinere en opbremsning af rytmen med et fald i tonen i resistive kar, hvilket er typisk for en undergruppe af ikke-dihydropyridinblokkere af langsomme calciumkanaler.
F-kanal hæmmere af sinusknuden.
Klasserne af lægemidler, der er anført ovenfor, har sammen med evnen til at påvirke den kronotrope funktion af sinusknuden mange både gavnlige og negative virkninger, der stammer fra hjertet, blodkarrene og andre kropssystemer. Det er manglen på høj selektivitet af farmakologiske midler i virkningen på sinusknuden, der forklarer brugen af suboptimale doser af rytmereducerende lægemidler og som følge heraf en så sjælden opnåelse af tilstrækkelig hjertefrekvenskontrol i klinisk praksis.
Denne tilstand afgjorde farmakologernes interesse i søgningen efter nye lægemidler med en specifik handling, der selektivt kan reducere hjertefrekvensen. Blandt de ioniske strømme, der er involveret i dannelsen af aktionspotentialet og reguleringen af spontan diastolisk depolarisering af sinusknuden, er pacemakerstrømmen I f den vigtigste. Den er blandet og består af en indadgående natriumionstrøm og (i mindre grad) en udadgående kaliumionstrøm. Strømmen af positivt ladede ioner ind i cellen bestemmer den diastoliske ændring i depolarisering.
Ivabradin er et produkt af videnskabelig forskning og langsigtet forskning for at skabe et selektivt lægemiddel udelukkende rettet mod at sænke hjertefrekvensen. Der er gået omkring 10 år siden opdagelsen af F-kanaler og ionisk I f-strøm i specialiserede celler i sinusknuden, indtil syntesen af ivabradin-molekylet, som specifikt hæmmer I f-strøm, er gået omkring 10 år. Gennemførelsen af prækliniske og kontrollerede kliniske forsøg, der bekræfter effektiviteten og sikkerheden af ivabradin, gjorde det muligt for European Medicines Control Agency i 2005 at godkende instruktionerne for ivabradin (Coraksan, Servier Laboratories, Frankrig) som den første hæmmer af I f-strøm godkendt til brug.
Ifølge virkningsmekanismen er det en specifik hæmmer af ionstrømme I f, som reducerer hastigheden af langsom spontan diastolisk depolarisering. Et træk ved farmakodynamikken af ivabradin er den hæmmende aktivitet kun i forhold til åbne F-kanaler. Analyse af de specifikke egenskaber ved lægemiddelbinding til F-kanaler førte til begrebet "afhængig terapeutisk nytte", ifølge hvilket jo oftere kanalerne åbner sig, desto højere niveau af binding af ivabradin. Således øges effektiviteten af ivabradin med stigende hjertefrekvens, dvs. netop når dens reduktion er mest nødvendig.
Sammenlignet med BB og AC kan ivabradin kaldes en repræsentant for en fundamentalt ny klasse af lægemidler; Det eksisterende evidensgrundlag giver os mulighed for at vurdere betydningen af dette lægemiddel i klinisk praksis. Ivabradin blev undersøgt som et lægemiddel til monoterapi sammenlignet med placebo, BB og AC, hvilket gjorde det muligt at udvide forståelsen af dets fordele, sikkerhed og fordel/risiko-forhold. Standardbeviset for antianginal effekt af ivabradin anses for at være en forbedring af patientens træningstolerance ved veloergometri eller anden testning. I dette tilfælde skal faldet eller forsvinden af anstrengelsesinducerede anginaanfald verificeres ved faldet eller forsvinden af iskæmi, hvilket ville bekræfte fraværet af "maskering" af angina pectoris ved den analgetiske virkning af testlægemidlet.
Den første store, randomiserede, dobbeltblinde undersøgelse, der vurderede "ren" pulsreduktion, blev udført i henhold til ovenstående kontrolprincipper; det involverede 360 patienter med koronararteriesygdom fra forskellige kardiologiske centre i Europa med dokumenterede stenoserende læsioner i kranspulsårerne og anstrengelsesudløst depression af ST-segmentet. Ivabradin i en dosis på 20 mg/dag øgede signifikant (sammenlignet med placebo) tiden til starten af angina pectoris og tiden til starten af ST-segmentdepression. Hvilepulsen var 15 per minut mindre end i placebogruppen. På trods af et signifikant fald i hjertefrekvensen forårsagede ivabradin et meget lille fald i blodtrykket.
I det dobbeltblindede, 4-måneders INITIATIVE studie blev 939 patienter tildelt ivabradin (10-20 mg/dag) og atenolol (50-100 mg/dag). Ved sammenligning af antianginal og antiiskæmisk effekt i grupper blev der ikke opnået signifikante forskelle, hvilket beviser den kliniske effektivitet af ivabradin. Det er også blevet vist, at brugen af ivabradin hos patienter med påvist koronararteriesygdom giver os mulighed for at betragte dette lægemiddel som et af de sikreste antianginale lægemidler med et minimum af bivirkninger.
I et stort randomiseret dobbelt-blindt studie (1195 patienter med stabil angina) testning af ivabradin og amlodipin var den samlede varighed af belastningen og tiden til starten af et anginaanfald heller ikke statistisk forskellige.
I 2008 blev resultaterne af BEAUTIFUL-studiet offentliggjort, som omfattede næsten 11.000 patienter fra 33 lande. Undersøgelsen viste, at hos patienter med stabil koronararteriesygdom med venstre ventrikulær dysfunktion med hjertefrekvens >70 pr. minut, reducerer ivabradin-behandling risikoen for alle koronare hændelser med 22 %, risikoen for dødelig og ikke-dødelig MI med 36 %, og behovet for revaskularisering med 30 %. Undersøgelsen viste for første gang en gunstig effekt på prognosen for selektiv opbremsning af hjertefrekvensen i forhold til koronare hændelser, selv hos patienter, der allerede modtager moderne optimal behandling.
I øjeblikket fortsætter en målrettet undersøgelse af de kliniske virkninger af ivabradin hos patienter med CHF (SHIFT-studie), samt hos patienter med stabil koronararteriesygdom og bevaret venstre ventrikulær systolisk funktion (SIGNIFY-undersøgelse).
Der er således åbenlyse gode udsigter for anvendelse af en selektiv I f-hæmmer til en lang række patienter med polymorbid patologi, som udelukker behandling med andre pulssænkende lægemidler, samt i almindelige tilfælde, hvor traditionel basisterapi ikke giver effektiv kontrol af puls. Af ekstraordinær videnskabelig interesse er brugen af ivabradin (Coraxan) som et værktøj til yderligere undersøgelse af den kliniske betydning af hjertefrekvens som risikofaktor for progression af hjerte-kar-sygdomme og hjertefrekvensens rolle som en generel biologisk determinant for forventet levetid.
Bemærkelsesværdig er vurderingen af muligheden for at bruge ivabradin til patienter med øget hjertefrekvens uden organisk patologi i hjertet og blodkarrene, samt i arytmi med idiopatisk sinustakykardi.
Flere og flere data, underbygget fra evidensbaseret medicins synspunkt, akkumuleres om den uafhængige værdi af hjertefrekvens som en modificerbar faktor i kardiovaskulær risiko. Derfor vil der sammen med forbedringen af midlerne til farmakologisk og ikke-lægemiddelkorrektion af denne indikator være påkrævet nye diagnostiske tilgange til den kvantitative vurdering af rytmefrekvensen, som ikke er begrænset til den arkaiske tælling af pulsen i hvile. Deres potentiale ligger i evnen til at udtrække klinisk vigtig information om hjertefrekvens i lyset af skiftende regulatoriske påvirkninger. Denne information vil gøre det muligt at differentiere den terapeutiske taktik for hjertefrekvenskontrol i forskellige former for kardiovaskulær patologi.
En signifikant sammenhæng mellem niveauet af hjertefrekvens (HR) i hvile på den ene side og total og kardiovaskulær dødelighed på den anden side er blevet bemærket i adskillige epidemiologiske undersøgelser udført over de seneste 25 år. Denne sammenhæng er blevet påvist både for den generelle befolkning og for patienter med forskellige kardiovaskulære lidelser: arteriel hypertension, akut myokardieinfarkt, kronisk koronar hjertesygdom (CHD), kronisk hjertesvigt (CHF), asymptomatisk venstre ventrikel (LV) systolisk dysfunktion. To nyligt publicerede store undersøgelser med en særlig lang opfølgningsperiode har udvidet vores forståelse af den prædiktive værdi af hjertefrekvens markant. I den første af disse (X. Jouven et al., 2005) blev puls i hvile og under træning vurderet hos 15.713 mænd i alderen 42-53 år (uden hjerte-kar-sygdom), som derefter blev fulgt op i gennemsnitligt 23 år . Det blev bemærket, at den samlede dødelighed, hyppigheden af dødsfald fra myokardieinfarkt samt hyppigheden af pludselig død gradvist steg med en stigning i hjertefrekvensen i hvile (i grupper med en initial hjertefrekvens inden for< 60, 60-64, 65-69, 70-75 и >75 slag minut), og denne effekt afhang ikke af alder, tilstedeværelsen af diabetes, blodtryk, kropsvægt, niveau af fysisk aktivitet og andre faktorer.
Den anden undersøgelse (A. Diaz et al., 2005) omfattede 24.913 mænd og kvinder med mistanke om eller diagnosticeret koronararteriesygdom, med en gennemsnitlig opfølgningsperiode på 14,7 år. Der blev vist en direkte sammenhæng mellem total og kardiovaskulær dødelighed på den ene side og niveauet af hjertefrekvens i hvile i begyndelsen af undersøgelsen på den anden side. Dette forhold afhang ikke af tilstedeværelsen af arteriel hypertension, diabetes mellitus, rygning, niveauet af LV ejektionsfraktion; den var signifikant for begge køn, i mere og mindre ældre aldersgrupper (≤ 65 og > 65 år), ved forskellige niveauer af kropsmasseindeks (≤ 27 og > 27 kg/m2).
Baseret på disse og lignende data betragtes forhøjet hjertefrekvens nu som en uafhængig kardiovaskulær risikofaktor. Således blev takykardi for første gang i 2007 inkluderet i antallet af kardiovaskulære risikofaktorer i Recommendations for Hypertension fra European Society of Cardiology. Anbefalingerne fra de amerikanske eksperter om behandling af patienter med stabil angina (2007) anerkendte også en øget hjertefrekvens som en kardiovaskulær risikofaktor; for disse patienter blev målpulsværdierne sat indenfor< 60 уд. в минуту.
Bivirkninger af øget hjertefrekvens, som er forbundet med dens negative virkning på graden af kardiovaskulær risiko (tilpasset fra A. Hjalmarson, 2007; K. Foxet al., 2007):
Arterier, åreforkalkning:
- en stigning i stivheden af arteriernes vægge, et fald i deres overholdelse og strækbarhed;
- stigning i forskydningsspænding, stigning i mekanisk belastning på det vaskulære endotel;
- en stigning i hastigheden af progression af aterosklerotisk plak;
- øget risiko for aterosklerotisk plakruptur.
Myokardieiskæmi:
— øget iltforbrug i myokardiet;
- en stigning i varigheden af diastole, et fald i tidspunktet for diastolisk perfusion, en stigning i forholdet mellem varigheden af systole og diastole;
- ugunstig omfordeling af koronar blodgennemstrømning med dets fald, især i subendokardiet;
- en ugunstig ændring i fasesammensætningen af diastole (i mindre grad end andre faser forkortes fasen af LV isovolumisk afslapning, mens perioden med ekstravasal kompression af små kranspulsårer varer relativt længere).
Ventrikulære arytmier:
- en stigning i risikoen for at udvikle livstruende ventrikulære arytmier, især dem, der er forbundet med myokardieiskæmi.
Vejrudsigt:
- øget risiko for myokardieinfarkt, pludselig død, kardiovaskulær og generel dødelighed.
Generelle karakteristika af ivabradin
Ivabradin er den eneste repræsentant for en ny farmakologisk klasse godkendt til klinisk brug - blokkere af If-kanalerne i pacemakercellerne i sinusknuden. Dens handling i forhold til disse kanaler er selektiv og specifik, da den kun interagerer med dem uden at påvirke andre ionkanaler i cellemembranen. På grund af effekten på I f-kanalerne i sinusknuden, reducerer ivabradin hjertefrekvensen i sinusrytmen i hvile og under træning; på grund af den selektive karakter af denne effekt påvirker den ikke det sympatiske system, forårsager ikke vasodilatation og hypotension, påvirker ikke myokardiekontraktilitet og ledning. Ivabradin øger ikke risikoen for at udvikle episoder med atrieflimren, øger ikke hyppigheden af supraventrikulære og ventrikulære præmature slag. Standard startdosis er 5 mg 2 gange dagligt, efterfølgende kan den overføres til en dosis på 7,5 mg 2 gange dagligt. Effekten af ivabradin på hjertefrekvensen er lang og stabil - ved brug af lægemidlet i mange måneder, svækkes denne effekt ikke.
Ivabradin tolereres godt og forårsager sjældent signifikante (< 40 уд. в минуту) брадикардию. С учетом того, что ивабрадин, влияя на I f (HCN4)-каналы синусового узла, в части случаев может также слабо взаимодействовать с HCN1- и HCN2-каналами, расположенными в структурах сетчатки, у небольшого числа больных (3-5 %) могут отмечаться так называемые визуальные симптомы, которые характеризуются появлением светлых пятен в поле зрения умеренной или средней интенсивности (их возникновение провоцирует внезапное изменение освещенности). Этот эффект дозозависим; если возникает, то в первые 2 месяца лечения; по характеру — транзиторен и обычно полностью исчезает без прекращения лечения (лишь в 1 % случаев требуется отмена препарата). Для ивабрадина отсутствуют синдромы отмены, рикошета и толерантности. Препарат хорошо комбинируется практически со всеми используемыми в кардиологической практике лекарственными препаратами, за исключением верапамила и дилтиазема.
Anvendelsen af ivabradin ved angina pectoris
Gavnlige effekter af pulsreduktion opnået med ivabradin hos patienter med angina pectoris (tilpasset fra A. Hjal-marson, 2007; K. Fox et al., 2007):
- en stigning i varigheden af diastole, en stigning i ilttilførsel til myokardiet;
— reduktion af myokardiets iltforbrug;
- forbedring af fasesammensætningen af diastole (G. Heusch, 2007) - med forlængelse af diastolen som helhed forlænges fasen af isovolumisk afslapning i mindre grad end andre faser af diastolen; således falder den relative tid for kompression af små kranspulsårer (denne virkning er iboende i ivabradin, men ikke i β-AB);
— reduktion af progression og risiko for ruptur af aterosklerotiske plaques;
- reduktion i antallet og intensiteten af episoder med angina pectoris;
- Øget træningstolerance.
Ivabradin er i øjeblikket en fuld komponent i behandlingen af patienter med stabil angina, som er i sinusrytme (især hvis der er kontraindikationer for brugen af β-blokkere, eller hvis de er intolerante). Dette lægemiddel var inkluderet i de seneste anbefalinger til behandling af angina, præsenteret af europæiske eksperter (2006). Antiangi-
den naale virkning af ivabradin er ret betydelig - for en dosis på 15 mg / dag. med hensyn til sværhedsgrad kan det sammenlignes med lignende virkninger på 100 mg/dag. atenolol og 10 mg/dag. amlodipin eller endda overgår dem. Lægemidlet udviser høj antianginal effekt og god tolerabilitet både hos patienter med stabil angina i almindelighed og hos grupper af ældre og patienter med diabetes mellitus i særdeleshed.
Mulige udsigter for brugen af ivabradin i CHF. BEAUTI f UL og SHI f T studier
Den gavnlige effekt af β-blokkere på prognose ved CHF er almindeligt kendt. Repræsentanter for denne gruppe lægemidler er, i overensstemmelse med de internationale anbefalinger, der allerede er nævnt af os, standarden i behandlingen af patienter med CHF. Det synspunkt er i øjeblikket udbredt, at i det mindste en del af de positive virkninger af β-blokkere i CHF er forbundet med et fald i hjertefrekvens opnået med deres brug. I betragtning af den vigtige rolle, som eliminering af takykardi spiller for at reducere myokardieiskæmi, som beskrevet ovenfor, synes sænkning af hjertefrekvensen som en uafhængig tilgang at være særligt attraktiv i behandlingen af CHF af iskæmisk oprindelse. Et vigtigt argument for den mulige brug af ivabradin til selektiv reduktion af hjertefrekvensen er, at nogle patienter, der har behov for at eliminere takykardi ved CHF, har kontraindikationer for brugen af β-blokkere (aktiv astma eller KOL, hypotension, ledningsforstyrrelser) eller bivirkninger ved brug af dem (f.eks. erektil dysfunktion). De teoretiske forudsætninger for brugen af ivabradin ved CHF er således ret overbevisende.
Data fra små undersøgelser om denne brug af ivabradin er allerede tilgængelige. I en nylig undersøgelse af G. Jondeau et al. (2004) viste positive hæmodynamiske og kliniske effekter af ivabradin i en gruppe på 65 patienter med koronararteriesygdom, som havde funktionsklasse III CHF (gennemsnitsniveauet af LV ejektionsfraktion var 40%). Undersøgelsen var dobbeltblind, placebokontrolleret og varede 3 måneder. Patienterne modtog standardbehandling for CHF (ACE-hæmmere, diuretika, om nødvendigt - digoxin), hvortil ivabradin (10 mg 2 gange dagligt) eller placebo blev tilføjet. På baggrund af brugen af ivabradin var der et fald i hjertefrekvensen, en signifikant stigning i afstanden i testen med en 6-minutters gåtur, en tendens til et fald i LV volumen, især hos patienter med initial LV ejektionsfraktion< 35 %. У этой категории больных за период лечения изменения конечно-диастолического объема ЛЖ составили для групп ивабрадина и плацебо соответственно -22 мл и +14 мл; конечно-систолического объема соответственно -24 мл и +9 мл.
Under hensyntagen til data om de gavnlige virkninger og god tolerabilitet af ivabradin i IHD, den patofysiologiske begrundelse for selektiv reduktion i hjertefrekvens ved CHF, samt foreløbige data fra små undersøgelser om den positive effekt af ivabradin i CHF, BEAUTI f UL og SHI f T undersøgelser var planlagt og udføres i øjeblikket, som vi kort vil beskrive.
Det randomiserede, placebokontrollerede, dobbeltblinde studie BEAUTI f UL har til formål at sammenligne ivabradin med placebo (når det tilføjes standardbehandling for CHF) med hensyn til indvirkning på prognose. Denne undersøgelse omfattede 10.917 patienter (gennemsnitsalder 65 år, 37 % med type 2-diabetes mellitus, 40 % med metabolisk syndrom) med påvist kronisk CAD i sinusrytme med en hastighed på ≥ 60 slag/min. minut (gennemsnit - 72 slag pr. minut), med niveauer af LV-udstødningsfraktion ≤ 39 % (gennemsnitsniveau af LV-udstødningsfraktion 32 %). Før inklusionen i undersøgelsen var patienterne i en stabil klinisk tilstand i mindst 3 måneder. Grundbehandling omfatter ACE-hæmmere eller ARAII (89%), β-blokkere (87%), statiner (76%), trombocythæmmende lægemidler (94%). Doser af ivabradin er 10 eller 15 mg/dag. afhængig af pulsniveauer. Den mindste opfølgningsperiode bør være 12 måneder. BEAUTI f UL har delstudier, et med 24-timers EKG-monitorering for at vurdere effekten af ivabradin på hjertefrekvens og et andet med ekkokardiografiske parametre til at vurdere effekten af ivabradin på LV struktur og funktion. BEAUTI f UL-resultater er planlagt til offentliggørelse i august-september 2008.
Et andet stort forsøg med ivabradin i CHF er SHI f T, som også er et randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindt forsøg. Den evaluerer effekten af ivabradin (15 mg/dag) på prognose hos 2750 patienter med moderat til svær CHF (ved LV ejektionsfraktionsniveauer< 35 %).
Resultaterne af disse to studier vil gøre det muligt mere tydeligt at præsentere den prognostiske værdi af hjertefrekvens i CHF, samt indvirkningen på prognosen af selektiv reduktion i hjertefrekvens. Hvis de gennemføres med succes, kan disse undersøgelser tilføje en ny klasse af lægemidler (selektive If-kanal hæmmere, især ivabradin) til listen over anbefalede lægemidler til CHF, samt udvide rækken af lægemidler, der kan forbedre kardiovaskulær prognose på grund af dette lægemiddel .
