Institut for Klinisk Farmakologi, Volgograd Medical Academy

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) er en omfattende og kemisk forskelligartet gruppe lægemidler, der er meget udbredt i klinisk praksis. Historisk set er dette den ældste gruppe af antiinflammatoriske (antiflogistiske) midler. Dens undersøgelse begyndte i første halvdel af forrige århundrede. I 1827 blev glycosidet salicin isoleret fra pilebark, hvis febernedsættende virkning har været kendt i lang tid. I 1838 blev salicylsyre opnået fra det, og i 1860 blev en fuldstændig syntese af denne syre og dens natriumsalt udført. I 1869 blev acetylsalicylsyre syntetiseret. I øjeblikket er der et stort arsenal af NSAID'er (mere end 25 genstande), og i praktisk medicin bruges mere end 1000 lægemidler, der er skabt på basis af dem, til at behandle dem. Den store "popularitet" af NSAID'er skyldes, at de har antiinflammatoriske, smertestillende og febernedsættende virkninger og bringer lindring til patienter med de tilsvarende symptomer (betændelse, smerter, feber), som ses ved mange sygdomme. Et kendetegn ved moderne NSAID'er er mangfoldigheden af ​​doseringsformer, herunder dem til topisk anvendelse i form af salver, geler, sprays samt suppositorier og præparater til parenteral administration. De fleste lægemidler i NSAID-gruppen er ifølge moderne terminologi "sure" anti-inflammatoriske lægemidler, så navngivet, fordi de er derivater af organiske syrer og i sig selv er svage syrer med en pH på 4,0. Nogle forfattere lægger stor vægt på den specificerede pH-værdi, idet de mener, at dette bidrager til akkumulering af disse forbindelser i fokus for inflammation.

I løbet af de seneste 30 år er antallet af NVPS steget markant, og i øjeblikket omfatter denne gruppe et stort antal lægemidler, der adskiller sig i kemisk struktur, virkningsegenskaber og anvendelse (tabel 1).

Tabel 1.

Klassificering af NSAID'er (i henhold til kemisk struktur og aktivitet).

jeg gruppe - NSAID'er med udtalt antiinflammatorisk aktivitet .

Salicylater	a) acetyleret: Acetylsalicylsyre (ASA) - (aspirin); Lysinmonoacetylsalicylat (aspizol, laspal); b) ikke-acetyleret: natriumsalicylat; Cholinsalicylat (sachol); salicylamid; Dolobid (diflunisal); disalcid; Trilisat.
pyrazolidiner	azapropazon (Rhymox); Clofezon; Phenylbutazon (butadion); Hydroxyphenylbutazon.
Derivater af indoleddikesyre	indomethacin (methindol); Sulindak (klinoril); Etodalac (lodin);
Derivater af phenyleddikesyre	Diclofenacnatrium (ortofen, voltaren); Diclofenac kalium (Voltaren - Rapid); Fentiazak (donorest); Lonasalac calcium (irriten).
Oxycams	Piroxicam (roxicam); Tenoxicam (tenoctin); Meloxicam (Movalis); Lornoxicam (Xefocam).
Alcanones	Nabumeton (relifeks).
Propionsyrederivater	Ibuprofen (brufen, nurofen, solpaflex); Naproxen (naprosin); Naproxen natriumsalt (apranax); Ketoprofen (knavon, profenid, oruvel); Flurbiprofen (flugalin); Fenoprofen (fenopron); Fenbufen (lederlen); Thiaprofensyre (surgam).

Virkemekanisme

Det vigtigste og fælles element i virkningsmekanismen for NSAID'er er hæmningen af ​​syntesen af ​​prostaglandiner (PG) fra arachidonsyre ved at hæmme enzymet cyclooxygenase (PG-syntetase) (fig. 1).

Ris. en.

PG har alsidig biologisk aktivitet:

• 1. er mediatorer af det inflammatoriske respons: de forårsager lokal vasodilatation, ødem, ekssudation, migration af leukocytter og andre effekter (hovedsageligt PG-E 2 og PG-I 2);
• 2. sensibilisere receptorer over for smertemediatorer (histamin, bradykinin) og mekaniske effekter, hvilket sænker tærsklen for smertefølsomhed;
• 3. øge følsomheden af ​​de hypothalamus-centre for termoregulering over for virkningen af ​​endogene pyrogener (interleukin-1 og andre) dannet i kroppen under påvirkning af mikrober, vira, toksiner (hovedsageligt PG-E 2).

I de senere år er det blevet fastslået, at der er mindst to cyclooxygenase-isoenzymer, der hæmmes af NSAID'er. Det første isoenzym - COX-1 (COX-1 - engelsk) - styrer produktionen af ​​prostaglandiner, som regulerer integriteten af ​​mave-tarmslimhinden, blodpladefunktionen og nyrernes blodgennemstrømning, og det andet isoenzym - COX-2 - er involveret i syntese af prostaglandiner under betændelse. Desuden er COX-2 fraværende under normale forhold, men dannes under påvirkning af nogle vævsfaktorer, der initierer en inflammatorisk reaktion (cytokiner og andre). I denne henseende antages det, at den antiinflammatoriske virkning af NSAID'er skyldes hæmning af COX-2 og deres uønskede reaktioner - hæmning af COX. Forholdet mellem aktiviteten af ​​NSAID'er i form af blokering af COX-1 / COX-2 gør det muligt at bedømme deres potentielle toksicitet. Jo mindre denne værdi er, desto mere selektivt er lægemidlet i forhold til COX-2 og dermed mindre giftigt. For eksempel er det for meloxicam 0,33, diclofenac - 2,2, tenoxicam - 15, piroxicam - 33, indomethacin - 107:

• 1. Udtalt selektivitet for COX-1
• o Aspirin
• o Indomethacin
• o Ketoprofen
• o Piroxicam
• o Sulindak
• 2. Moderat selektivitet for COX-1
• o Diclofenac
• o Ibuprofen
• o Naproxen
• 3. Omtrent ækvivalent hæmning af COX-1 og COX-2
• o Lornoxicam
• 4. Moderat selektivitet for COX-2
• o Etodolac
• o Meloxicam
• o Nimesulide
• o Nabumetone
• 5. Udtalt selektivitet for COX-2
• o Celecoxib
• o Rofecoxib

Andre virkningsmekanismer for NSAID'er

Den anti-inflammatoriske effekt kan være forbundet med hæmning af lipidperoxidation, stabilisering af lysosommembraner (begge disse mekanismer forhindrer beskadigelse af cellulære strukturer), et fald i dannelsen af ​​ATP (energiforsyningen af ​​den inflammatoriske reaktion falder), hæmning af neutrofil aggregering (frigivelsen af ​​inflammatoriske mediatorer fra dem er svækket), hæmning af produktionen af ​​rheumatoid faktor hos patienter med rheumatoid arthritis. Den smertestillende effekt er til en vis grad forbundet med en krænkelse af ledningen af ​​smerteimpulser i rygmarven (metamizol).

Hovedvirkninger

Anti-inflammatorisk effekt

NSAID'er undertrykker overvejende eksudationsfasen. De mest kraftfulde lægemidler - indomethacin, diclofenac, phenylbutazon - virker også på proliferationsfasen (reducerer kollagensyntese og tilhørende vævssklerose), men svagere end på den eksudative fase. NSAID'er har praktisk talt ingen effekt på forandringsfasen. Med hensyn til antiinflammatorisk aktivitet er alle NSAID'er ringere end glukokortikoider, som ved at hæmme enzymet phospholipase A 2 hæmmer omsætningen af ​​fosfolipider og forstyrrer dannelsen af ​​både prostaglandiner og leukotriener, som også er de vigtigste mediatorer af inflammation.

Smertestillende effekt

I højere grad viser det sig med smerter af lav og moderat intensitet, som er lokaliseret i muskler, led, sener, nervestammer samt ved hovedpine eller tandpine. Ved stærke viscerale smerter er de fleste NSAID'er mindre effektive og ringere i styrke i forhold til den smertestillende virkning af lægemidler i morfingruppen (narkotiske analgetika). Samtidig har en række kontrollerede studier vist en ret høj analgetisk aktivitet af diclofenac, ketorolac, ketoprofen, metamizol ved kolik og postoperative smerter. Effektiviteten af ​​NSAID'er ved nyrekolik, som forekommer hos patienter med urolithiasis, er i høj grad forbundet med hæmning af produktionen af ​​PG-E 2 i nyrerne, et fald i nyrernes blodgennemstrømning og urindannelse. Dette fører til et fald i trykket i nyrebækkenet og urinlederne over obstruktionsstedet og giver en langsigtet analgetisk effekt. Fordelen ved NSAID frem for narkotiske smertestillende midler er, at de ikke trykker åndedrætscentret, ikke giver eufori og stofafhængighed, og for kolik har det også betydning, at de ikke har en krampagtig effekt.

Antipyretisk virkning

NSAID virker kun mod feber. De påvirker ikke normal kropstemperatur, hvilket er hvordan de adskiller sig fra "hypoterme" lægemidler (chlorpromazin og andre).

Antiaggregatorisk effekt

Som et resultat af inhibering af COX-1 i blodplader undertrykkes syntesen af ​​den endogene proaggregant thromboxan. Aspirin har den stærkeste og længste antiaggregatoriske aktivitet, som irreversibelt undertrykker blodpladens evne til at aggregere i hele dens levetid (7 dage). Den antiaggregerende virkning af andre NSAID'er er svagere og reversibel. Selektive COX-2-hæmmere påvirker ikke blodpladeaggregation.

Immunsuppressiv effekt

Det udtrykkes moderat, manifesterer sig ved langvarig brug og har en "sekundær" karakter: ved at reducere permeabiliteten af ​​kapillærer gør NSAID'er det vanskeligt for immunkompetente celler at komme i kontakt med antigenet og kontakten af ​​antistoffer med substratet.

Farmakokinetik

Alle NSAID'er absorberes godt i mave-tarmkanalen. Næsten fuldstændig forbundet med plasmaalbumin, mens de fortrænger nogle andre lægemidler, og hos nyfødte - bilirubin, som kan føre til udvikling af bilirubinencefalopati. De farligste i denne henseende er salicylater og phenylbutazon. De fleste NSAID'er trænger godt ind i ledvæsken i leddene. NSAID'er metaboliseres i leveren og udskilles gennem nyrerne.

Lægemiddelinteraktioner

Ganske ofte får patienter, der modtager NSAID'er, ordineret andre lægemidler. I dette tilfælde er det nødvendigt at tage højde for muligheden for deres interaktion med hinanden. NSAID'er kan således forstærke virkningen af ​​indirekte antikoagulantia og orale hypoglykæmiske midler. Samtidig svækker de virkningen af ​​antihypertensiva, øger toksiciteten af ​​aminoglykosid-antibiotika, digoxin og nogle andre lægemidler, hvilket er af væsentlig klinisk betydning og medfører en række praktiske anbefalinger.

Hvis det er muligt, bør samtidig administration af NSAID og diuretika undgås, på den ene side på grund af svækkelsen af ​​den diuretiske effekt og på den anden side risikoen for udvikling af nyresvigt. Den farligste er kombinationen af ​​indomethacin med triamteren.

Mange lægemidler, der ordineres samtidigt med NSAID'er, kan til gengæld påvirke deres farmakokinetik og farmakodynamik:

Natriumbicarbonat øger absorptionen af ​​NSAID'er i mave-tarmkanalen;

Den antiinflammatoriske virkning af NSAID'er forstærkes af glukokortikoider og "langsomt virkende" (grundlæggende) antiinflammatoriske lægemidler (guldpræparater, aminoquinoliner);

Den analgetiske virkning af NSAID'er forstærkes af narkotiske analgetika og beroligende midler.

Den vigtigste virkningsmekanisme for NSAID'er er utvivlsomt evnen til at hæmme COX - et enzym, der katalyserer omdannelsen af ​​frie flerumættede fedtsyrer (for eksempel arachidon) til prostaglandiner (PG) såvel som andre eicosanoider - thromboxaner (TrA2) og prostacyclin (PG-I2) (fig. 1). Det er bevist, at prostaglandiner har alsidig biologisk aktivitet:

a) er mediatorer af det inflammatoriske respons: de akkumuleres i fokus for inflammation og forårsager lokal vasodilatation, ødem, ekssudation, migration af leukocytter og andre effekter (hovedsageligt PG-E2 og PG-I2);

b) sensibilisere receptorer til mediatorer af smerte (histamin, bradykinin) og mekaniske påvirkninger, sænker tærsklen for følsomhed;

i) øge følsomheden af ​​de hypothalamus centre for termoregulering til virkningen af ​​endogene pyrogener (interleukin-1 osv.) dannet i kroppen under påvirkning af mikrober, vira, toksiner (hovedsageligt PG-E2);

G) spiller en vigtig fysiologisk rolle i beskyttelsen af ​​slimhinden i mave-tarmkanalen(øget sekretion af slim og alkali; bevarelse af integriteten af ​​endotelceller inde i mikrokarrene i slimhinden, der bidrager til opretholdelsen af ​​blodgennemstrømningen i slimhinden; bevarelse af integriteten af ​​granulocytter og dermed bevarelsen af ​​den strukturelle integritet af slimhinden slimhinden);

e) påvirker nyrefunktionen: forårsage vasodilatation, opretholde renal blodgennemstrømning og glomerulær filtrationshastighed, øge reninfrigivelsen, natrium- og vandudskillelse, deltage i kaliumhomeostase.

Fig.1. "Kaskade" af metaboliske produkter af arachidonsyre og deres vigtigste virkninger.

Bemærk: * - LT-S 4 , D 4 , E 4 er de vigtigste biologiske komponenter i det langsomt reagerende anafylaksi-stof MPS-A (SRS-A).

I de senere år er det blevet fastslået, at der er mindst to cyclooxygenase-isoenzymer, der hæmmes af NSAID'er. Det første isoenzym, COX-1, kontrollerer produktionen af ​​PG'er, der regulerer integriteten af ​​mave-tarmslimhinden, blodpladefunktionen og renal blodgennemstrømning, og det andet isoenzym, COX-2, er involveret i syntesen af ​​PG'er under inflammation. Desuden er COX-2 fraværende under normale forhold, men dannes under påvirkning af nogle vævsfaktorer, der initierer en inflammatorisk reaktion (cytokiner og andre). I denne henseende antages det, at den antiinflammatoriske virkning af NSAID'er skyldes hæmning af COX-2 og deres uønskede reaktioner - hæmning af COX-1. Forholdet mellem aktiviteten af ​​NSAID'er i form af blokering af COX-1 / COX-2 gør det muligt at bedømme deres potentielle toksicitet. Jo mindre denne værdi er, desto mere selektivt er lægemidlet i forhold til COX-2 og dermed mindre giftigt. For eksempel er det for meloxicam 0,33, diclofenac - 2,2, tenoxicam - 15, piroxicam - 33, indomethacin - 107.

De seneste data indikerer, at NSAID'er ikke kun hæmmer cyclooxygenasemetabolisme, men også aktivt påvirker PG-syntese forbundet med Ca-mobilisering i glatte muskler. Butadion hæmmer således omdannelsen af ​​cykliske endoperoxider til prostaglandinerne E2 og F2, og fenamater kan også blokere modtagelsen af ​​disse stoffer i væv.

En vigtig rolle i den antiinflammatoriske virkning af NSAID'er spilles af deres indflydelse på metabolismen og bioeffekterne af kininer. I terapeutiske doser reducerer indomethacin, orthophen, naproxen, ibuprofen, acetylsalicylsyre (ASA) dannelsen af ​​bradykinin med 70-80%. Denne effekt er baseret på NSAID'ers evne til at give uspecifik hæmning af interaktionen af ​​kallikrein med højmolekylært kininogen. NSAID'er forårsager kemisk modifikation af komponenterne i kininogenese-reaktionen, som et resultat af, at den komplementære interaktion af proteinmolekyler på grund af steriske hindringer forstyrres, og effektiv hydrolyse af højmolekylært kininogen af ​​kallikrein ikke forekommer. Et fald i dannelsen af ​​bradykinin fører til hæmning af aktiveringen af ​​-phosphorylase, hvilket fører til et fald i syntesen af ​​arachidonsyre og som et resultat manifestationen af ​​virkningerne af dets metaboliske produkter, vist i fig. en.

Ikke mindre vigtig er NSAID'ernes evne til at blokere interaktionen mellem bradykinin og vævsreceptorer, hvilket fører til genoprettelse af forstyrret mikrocirkulation, et fald i kapillær hyperekstension, et fald i frigivelsen af ​​den flydende del af plasmaet, dets proteiner, pro -inflammatoriske faktorer og dannede elementer, som indirekte påvirker udviklingen af ​​andre faser af den inflammatoriske proces. Da kallikrein-kinin-systemet spiller den vigtigste rolle i udviklingen af ​​akutte inflammatoriske reaktioner, er NSAID'erne mest effektive i de tidlige stadier af inflammation i nærvær af en udtalt eksudativ komponent.

Hæmning af frigivelsen af ​​histamin og serotonin, blokering af vævsreaktioner på disse biogene aminer, som spiller en væsentlig rolle i den inflammatoriske proces, har en vis betydning i mekanismen for den antiinflammatoriske virkning af NSAID'er. Den intramolekylære afstand mellem reaktionscentrene i molekylet af antiphlogistics (forbindelser af butadion-typen) nærmer sig dem i molekylet af inflammatoriske mediatorer (histamin, serotonin). Dette antyder muligheden for kompetitiv interaktion af de nævnte NSAID'er med receptorer eller enzymsystemer involveret i processerne med syntese, frigivelse og transformation af disse stoffer.

Som nævnt ovenfor har NSAID en membranstabiliserende effekt. Ved at binde sig til G-proteinet i cellemembranen påvirker antiflogistik transmissionen af ​​membransignaler derigennem, hæmmer transporten af ​​anioner og påvirker biologiske processer, der afhænger af den samlede mobilitet af membranlipider. De realiserer deres membranstabiliserende effekt ved at øge membranernes mikroviskositet. NSAID'er, der trænger gennem den cytoplasmatiske membran ind i cellen, påvirker også den funktionelle tilstand af membranerne i cellestrukturer, især lysosomer, og forhindrer den pro-inflammatoriske virkning af hydrolaser. Data blev opnået om de kvantitative og kvalitative træk ved affiniteten af ​​individuelle lægemidler til protein- og lipidkomponenterne i biologiske membraner, hvilket kan forklare deres membraneffekt.

En af mekanismerne for beskadigelse af cellemembraner er oxidation af frie radikaler. Frie radikaler dannet under lipidperoxidation spiller en vigtig rolle i udviklingen af ​​inflammation. Derfor kan inhiberingen af ​​NSAID-peroxidation i membraner betragtes som en manifestation af deres anti-inflammatoriske virkning. Det skal huskes, at en af ​​hovedkilderne til frie radikalgenerering er metabolismen af ​​arachidonsyre. Individuelle metabolitter af dens kaskade forårsager akkumulering af polymorfonukleære neutrofiler og makrofager i fokus for inflammation, hvis aktivering også ledsages af dannelsen af ​​frie radikaler. NSAID'er, ved at fungere som scavengers for disse forbindelser, tilbyder en ny tilgang til forebyggelse og behandling af vævsskader forårsaget af frie radikaler.

I de senere år har undersøgelser af effekten af ​​NSAID på de cellulære mekanismer af det inflammatoriske respons fået en betydelig udvikling. NSAID'er reducerer cellemigration til inflammationsstedet og reducerer deres phlogogene aktivitet, og virkningen på polymorfonukleære neutrofiler korrelerer med inhibering af lipoxygenasevejen for arachidonsyreoxidation. Denne alternative arachidonsyrevej fører til dannelsen af ​​leukotriener (LT) (fig. 1), som opfylder alle kriterierne for inflammatoriske mediatorer. Benoxaprofen har evnen til at påvirke 5-LOG og blokere syntesen af ​​LT.

Mindre undersøgt er effekten af ​​NSAID'er på de cellulære elementer i det sene stadium af inflammation - mononukleære celler. Nogle NSAID'er reducerer migrationen af ​​monocytter, der producerer frie radikaler og forårsager vævsdestruktion. Selvom den vigtige rolle af cellulære elementer i udviklingen af ​​det inflammatoriske respons og den terapeutiske virkning af antiinflammatoriske midler er utvivlsomt, er virkningsmekanismen af ​​NSAID'er på migrationen og funktionen af ​​disse celler stadig at blive belyst.

Der er en antagelse om frigivelse af NSAID'er af naturlige antiinflammatoriske stoffer fra komplekset med plasmaproteiner, som kommer fra disse lægemidlers evne til at fortrænge lysin fra dets tilknytning til albumin.

Der er en stor gruppe af sygdomme, hvoraf en vigtig patogenetisk forbindelse er virkningen af ​​surt maveindhold på slimhinden i den øvre mave-tarmkanal (GIT). Disse er mavesår og duodenalsår (DUD); gastroøsofageal reflukssygdom (GERD); sår forbundet med ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er); kronisk gastritis med ikke-ulcus dyspepsi; symptomatiske sår ved Zollinger-Ellisons syndrom; mavesår af gastroenteroanastomose osv. En ubalance mellem faktorerne for aggression af maveindhold og de beskyttende faktorer i slimhinden i maven og tolvfingertarmen er en klassisk idé om patogenesen af ​​mavesår. Spørgsmålene om rationel farmakoterapi af syreafhængige sygdomme i den øvre mave-tarmkanal er en af ​​de mest relevante på grund af den brede udbredelse, komplekse etiopatogenese og et stort arsenal af lægemidler. Denne patologi i mave-tarmkanalen påvirker hovedsageligt mennesker i den arbejdsdygtige alder, hvilket sætter dem i kategorien af ​​ikke kun medicinske, men også socialt betydelige problemer. Imidlertid forhindrer de beskyttende mekanismer i maveslimhinden dens skade. De vigtigste beskyttende faktorer er: beskyttende slimbarriere; syntese af bicarbonater; syntese af beskyttende prostaglandiner; tilstand af regional blodgennemstrømning; antroduodenal syre bremse; epitelregenerering.

Prostaglandiner (PG) er af stor betydning for at opretholde det basale niveau af bicarbonatsekretion, og Helicobacter pylori har vist sig at være involveret i mekanismen til at reducere deres sekretion. Aggressive faktorer, der beskadiger slimhinden, omfatter: hyperproduktion af saltsyre og pepsin; slimhindeinfektion med H. pylori; skadelige virkninger af galde og bugspytkirtelsaft forbundet med nedsat bevægelighed af disse organer og udvikling af duodenogastrisk refluks. Langvarig brug af en række lægemidler er en vigtig skadelig faktor i slimhinden i maven og tolvfingertarmen. Så NSAID'er (acetylsalicylsyre, indomethacin, ketorolac, diclofenac osv.) og glukokortikosteroider (GCS) bidrager til hæmning af beskyttende faktorer: den første - ved at undertrykke syntesen af ​​prostaglandiner, den anden - ved at påvirke processerne af mikrocirkulation, regenerering og stimulering af udskillelsen af ​​saltsyre og pepsin. Således er den egentlige opgave med rationel farmakoterapi af patienter, der lider af sygdomme i mave-tarmkanalen, muligheden for at stratificere risikoen for komplikationer ved kombineret brug af lægemidler af NSAID-klassen.

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler er blandt de mest populære lægemidler og har stor betydning for praktisk sundhedspleje, da de ofte bruges i daglig lægepraksis, mange af disse lægemidler udleveres uden læges recept, det vil sige, at de er bredt tilgængelige til offentligheden.

Mere end 30 millioner mennesker i verden tager NSAID dagligt, 40% af dem er over 60 år. Ifølge prognoser vil antallet af sådanne patienter stige med befolkningens aldring i de udviklede lande og følgelig stigningen i forekomsten af ​​sygdomme til behandling af hvilke NSAID'er anvendes. Først og fremmest er der tale om degenerative sygdomme i bevægeapparatet og reumatiske læsioner af blødt væv, som ikke kun har medicinsk, men også social betydning, da de fører til langvarig invaliditet og handicap.

Farmakodynamik af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler

Den udbredte brug af NSAID'er forklares af disse lægemidlers universelle virkningsspektrum. De har antiinflammatoriske, smertestillende og febernedsættende virkninger og bringer lindring til patienter med de tilsvarende symptomer, der er noteret i mange sygdomme. På grund af deres analgetiske aktivitet udgør NSAID'er en gruppe af ikke-narkotiske (ikke-opiat) analgetika. Efter at have startet behandling med NSAID, skifter patienter med gigtsygdomme meget sjældent (ikke mere end 10% af tilfældene) til at tage simple smertestillende midler. I klinisk medicin skelnes et almindeligt fænomen - smerte, som kan være forskelligartet i dets manifestationer og årsager. Det kan forekomme som en beskyttende biologisk reaktion af kroppen. Alvorlige, uudholdelige eller langvarige smerter danner imidlertid foci af patologisk excitation, hvilket øger funktionelle og morfologiske ændringer i organer og muskuloskeletale formationer. Akutte smerter er et symptom, mens kroniske smerter i det væsentlige kan blive en sygdom i sig selv. Eksperter fra forskellige lande er enige om, at forskellene i effektiviteten af ​​NSAID'er, når de bruges som smertestillende og antiinflammatoriske lægemidler, er relativt små. Anmeldelser af flere dusin kliniske undersøgelser af forskellige lægemidler i denne gruppe for slidgigt, leddegigt, dorsopati giver ikke grundlag for at rangere disse lægemidler med hensyn til deres effektivitet.

Virkningen af ​​analgetika er rettet mod at forhindre og reducere aktiveringen af ​​primære afferenter og undertrykke transmissionen af ​​smerteimpulser på segment- og suprasegmentale niveauer. En profylaktisk tilgang til at beskytte patienten mod virkningerne af kirurgisk traume er mulig ved at ordinere NSAID'er før operationen. Mekanismen for denne effekt er forbundet med forebyggelsen af ​​central hypersensibilisering af neuroner i rygmarvens bagerste horn, virkningen af ​​NSAID'er på de perifere og centrale mekanismer for opståen og udvikling af akut smerte, og derved forhindre patologiske neuroplastiske ændringer i rygrad. Dette eliminerer muligheden for overgang af fysiologisk smerte til patologisk (neuropatisk). Samtidig kan NSAID'er betragtes som patogenetiske midler, hvilket markant udvider og transformerer ideen om denne gruppe lægemidler, ikke kun som symptomatisk terapi.

Anvendelsesområder for NSAID'er er forskellige. De vigtigste sygdomme til behandling af, hvilke lægemidler af denne gruppe anvendes, omfatter følgende:

• gigtsygdomme: gigt (gigtfeber), reumatoid arthritis, urinsyregigt og psoriasisgigt, ankyloserende spondylitis (Bekhterevs sygdom), Reiters syndrom;
• ikke-reumatiske sygdomme i bevægeapparatet: slidgigt, myositis, sene-vaginitis, traumer (indenrigs, sport);
• neurologiske sygdomme (neuralgi, iskias, iskias, lumbago);
• nyre, hepatisk kolik;
• forebyggelse af arteriel trombose;
• dysmenoré;
• feber;
• smertesyndrom af forskellige ætiologier.

I øjeblikket er arsenalet af NSAID'er ret bredt. Lægemidlerne i denne gruppe er traditionelt opdelt efter deres kemiske struktur, men denne klassificering afspejler ikke egenskaberne af forskellige grupper af NSAID'er. For deres korrekte anvendelse i klinisk praksis er det vigtigt at kende forskellene i virkningsmekanismen for visse NSAID'er og derfor klassificere dem på dette grundlag.

Virkningsmekanisme af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler

I de seneste årtier er der gjort betydelige fremskridt med at studere virkningsmekanismen for NSAID'er. Altså i begyndelsen af ​​1970'erne. J. R. Wayne med en gruppe forskere viste, at den smertestillende, febernedsættende og antiinflammatoriske virkning af acetylsalicylsyre skyldes undertrykkelsen af ​​PG-syntese. Det er også blevet vist, at virkningsmekanismen for NSAID er hæmningen af ​​cyclooxygenase (COX), som reducerer produktionen af ​​PG. I et komplekst sæt af reaktioner, der udgør den inflammatoriske proces, er talrige biologisk aktive stoffer involveret, som er mediatorer af inflammation. Disse indbefatter proteiner og polypeptider (kininer og kallikreiner), leukocytfaktorer (kemotaksefaktorer, interleukiner, antikeyloner, etc.), proteiner i komplementsystemet; biogene aminer (histamin og serotonin) og metaboliske produkter af arachidonsyre - eicosanoider (PG, prostacyclin, thromboxaner) og leukotriener.

NSAID'er har en deprimerende effekt på dannelsen og manifestationen af ​​virkningerne af mange af de nævnte faktorer. Imidlertid tilskrives lægemidlers virkning på aktiviteten af ​​proteiner og biogene aminer hovedsageligt sekundære virkninger. Ifølge moderne koncepter er den vigtigste og mest almindelige mekanisme for den antiinflammatoriske virkning af NSAID'er hæmningen af ​​PG-biosyntese fra arachidonsyre. Tilbage i 1970'erne. en version blev fremsat om eksistensen af ​​forskellige typer COX. Syntesen af ​​COX-1 er konstitutiv, det vil sige, at enzymet konstant udtrykkes og fungerer i væv og organer og er hovedsageligt involveret i reguleringen af ​​fysiologiske processer. Ekspressionen af ​​COX-2 (niveauet af dets aktivitet under fysiologiske forhold er meget lavt) induceres af cytokiner under vævsskade eller inflammation, og syntesen af ​​flogogene PG'er er forbundet med dets aktivitet.

NSAID'ers evne til at hæmme syntesen af ​​PG'er, der er involveret i udviklingen af ​​den patologiske proces, bestemmer deres antiinflammatoriske, analgetiske og antipyretiske virkninger. Uønskede bivirkninger af NSAID'er, såsom erosion og ulcerøse læsioner i mave-tarmkanalen, maveblødninger og nedsat nyrefunktion, udvikler sig også på grund af hæmning af dannelsen af ​​eicosanoider - prostacyclin (PG I2), PG E2 og thromboxan A2. Således er den ulcerogene aktivitet af NSAID'er forårsaget af en krænkelse af de fysiologiske funktioner af PG E2 og prostacyclin i maveslimhinden. Begge hormoner udfører en beskyttende, gastrobeskyttende funktion: de stimulerer slimproduktionen, hæmmer udskillelsen af ​​saltsyre og forbedrer vævsernæringen ved at udvide blodkarrene og forbedre mikrocirkulationen. Når man tager NSAID'er, fører undertrykkelsen af ​​PG-syntese således til udviklingen af ​​erosioner af slimhinden og dens ulcerøse læsion.

I øjeblikket er det rimeligt at klassificere NSAID'er efter deres hæmmende aktivitet mod COX-isoformer eller efter virkningsmekanismen. Ifølge en række undersøgelser hæmmer de fleste NSAID'er både COX-1 og COX-2. Selektive og ikke-selektive NSAID'er er kendetegnet ved selektiviteten af ​​virkning i forhold til hæmningen af ​​begge COX-isoformer. Ikke-selektiv undertrykker begge isoenzymer lige så selektivt - hovedsageligt COX-2. En række forfattere bemærker, at selektive COX-2-hæmmere er mindre effektive i smerte forbundet med inflammatoriske læsioner i leddene og rygsøjlen end ikke-selektive NSAID'er.

Hæmning af COX-2 betragtes som en af ​​mekanismerne for den antiinflammatoriske og analgetiske aktivitet af NSAID'er, og hæmning af COX-1 betragtes som en mekanisme til udvikling af uønskede lægemiddelreaktioner.

Det er klart, at ikke-selektive COX-hæmmere, såsom ketorolac, har den højeste analgetiske aktivitet. Selektive COX-2-hæmmere giver analgesi, der kan sammenlignes med konventionelle NSAID'er, men overgår dem ikke i analgetisk aktivitet. Forholdet mellem NSAID-aktivitet i henhold til graden af ​​COX-1 / COX-2-blokering gør det muligt at bedømme deres potentielle toksicitet: jo lavere denne værdi er, desto mere selektivt er lægemidlet for COX-2 og derfor mindre giftigt. For nimesulid er det f.eks. 0,22; for meloxicam - 0,33; diclofenac - 2,2; piroxicam - 33; indomethacin - 107. Undersøgelser har vist, at efter indtagelse af 100 mg aceclofenac blokeres COX-2-aktiviteten i humane neutrofiler med mere end 97 % og COX-1-aktiviteten med 46 %; ved indtagelse af 75 mg diclofenac var dette forhold henholdsvis 97 og 82 %.

Klassificering af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler

Klassificeringen af ​​NSAID'er efter virkningsmekanismen er generelt accepteret.

• Selektive COX-1 hæmmere:
  • acetylsalicylsyre i lave doser (0,1-0,2 g pr. dag).
  • Ikke-selektive hæmmere af COX-1 og COX-2:
• acetylsalicylsyre i høje doser (1,0-3,0 g pr. dag eller mere); phenylbutazon; ibuprofen; ketoprofen; naproxen; nifluminsyre; piroxicam; lornoxicam; diclofenac; aceclofenac; indomethacin og en række andre NSAID'er.
  • Selektive COX-2 hæmmere:
• meloxicam; nimesulid.
  • Meget selektive COX-2-hæmmere:
• celecoxib; etoricoxib.

Selektive COX-3-hæmmere (?):
• acetaminophen; metamizol natrium.

I øjeblikket er undersøgelser af selektiviteten af ​​virkningen af ​​NSAID'er i gang.

Farmakokinetik af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler

Et vigtigt kendetegn, der også påvirker lægemidlers farmakodynamik, er farmakokinetikken af ​​NSAID'er.

Når det tages oralt, absorberes alle lægemidler i denne gruppe godt (op til 80-90% eller mere) i den øvre del af tarmen, men for individuelle lægemidler kan absorptionshastigheden og tiden til at nå den maksimale plasmakoncentration variere betydeligt.

De fleste NSAID'er er derivater af svage organiske syrer. På grund af deres sure egenskaber har disse lægemidler (og/eller deres metabolitter) en høj affinitet for proteiner - de binder til plasmaproteiner med mere end 90%. Den høje affinitet for plasmaproteiner er årsagen til den konkurrencedygtige fortrængning af lægemidler fra andre grupper fra associeringen med albumin. Metabolismen af ​​NSAID'er sker hovedsageligt i leveren ved glukuronidering. En række lægemidler (diclofenac, aceclofenac, ibuprofen, piroxicam, celecoxib) er præ-hydroxyleret med deltagelse af cytochrom P-450 (hovedsageligt CYP2C9 isoenzymer). Metabolitter og restmængder af lægemidlet i uændret form udskilles af nyrerne med urin og i mindre grad af leveren med galde.

T½ af lægemidlet i plasma og i fokus for inflammation (for eksempel i ledhulen) er også forskellig, især for diclofenac er de henholdsvis 2-3 timer og 8 timer. Det er grunden til, at varigheden af ​​den antiinflammatoriske virkning ikke altid korrelerer med clearance af lægemidlet fra plasma.

De fleste NSAID'er, både selektive og ikke-selektive, er meget aktive, men relativt sikre lægemidler på grund af deres distribution og metabolisme. De trænger let ind og akkumuleres i betændt væv, men fjernes hurtigt fra det centrale rum, herunder blodet, karvæggen, hjertet og nyrerne, hvilket reducerer muligheden for bivirkninger (ADR'er).

Bivirkninger ved brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler

På trods af den utvivlsomme kliniske effekt har brugen af ​​NSAID'er sine begrænsninger. Dette skyldes, at selv kortvarig brug af disse lægemidler i små doser kan føre til udvikling af bivirkninger, som forekommer i omkring 25 % af tilfældene, og i 5 % af patienterne kan være en alvorlig trussel mod livet. Risikoen for bivirkning er især høj hos ældre og senile mennesker, som udgør mere end 60 % af NSAID-brugere.

En betydelig del af disse patienter har en og oftere flere samtidige sygdomme (arteriel hypertension, diabetes mellitus, angina pectoris osv.), som markant øger risikoen for komplikationer.

Det er nu blevet vist, at op til 50 % af alle atypiske farmakologiske reaktioner - lægemiddelsvigt eller bivirkninger - kan være forbundet med de genetiske egenskaber hos patienter, nemlig med polymorfe regioner af proteingener, der er involveret i lægemidlers farmakokinetik eller farmakodynamik, de såkaldte polymorfe markører eller allelvarianter. For NSAID'er er dette kandidatgen CYP2C9, som koder for hovedenzymet for NSAID-biotransformation i leveren. I den forbindelse er der i de senere år blevet henledt særlig opmærksomhed på problemet med sikker brug af NSAID, mens den vigtigste negative egenskab ved alle lægemidler i denne gruppe er den høje risiko for bivirkninger fra mave-tarmkanalen (tabel).

Hos 30-40% af patienterne, der modtager NSAID'er, noteres dyspeptiske lidelser, hos 10-20% - erosion og sår i maven og tolvfingertarmen, hos 2-5% - blødning og perforation.

På trods af nye kontraindikationer og risici forbliver traditionelle NSAID'er og selektive COX-2-hæmmere grundpillen i behandlingen af ​​smerter, betændelse og feber. Når man vurderer sikkerheden af ​​NSAID'er, skal det huskes, at sådanne risikofaktorer som arteriel hypertension, dyslipidæmi, diabetes mellitus, rygning, overvægt er mere farlige med hensyn til udvikling af komplikationer end brugen af ​​lægemidler.

Nimesulide: sikkerhed ved brug

Et af de mest almindeligt anvendte lægemidler fra NSAID-gruppen er nimesulid.

Nimesulide (Nise ®) er en selektiv COX-2-hæmmer, som bestemmer lægemidlets aktive antiinflammatoriske og smertestillende virkning og samtidig dets høje sikkerhed.

Da lægemidlet kun i ringe grad hæmmer aktiviteten af ​​COX-1 og har ringe effekt på dannelsen af ​​drivhusgasser under fysiologiske forhold, reduceres risikoen for bivirkninger. I modsætning til de fleste COX-2 selektive midler har nimesulid en kraftig antipyretisk effekt. Antihistamin, antibradykinin og chondrobeskyttende virkninger af nimesulid er også bemærket.

Lægemidlet absorberes fuldstændigt og ret hurtigt fra mave-tarmkanalen, den maksimale koncentration i blodplasmaet nås 1,5-2,5 timer efter indtagelse. Det gennemgår virkningen af ​​den første passage gennem leveren. Plasmaproteinbinding er 95-99%. Det trænger godt ind i det sure miljø i fokus for inflammation (koncentrationen er 40% af plasma), ledvæske (43%). Trænger let gennem histoematiske barrierer. Nimesulid metaboliseres aktivt i leveren, hovedmetabolitten - 4-hydroxynimesulid (25% af dosis) - har lignende farmakologisk aktivitet, udskilles af nyrerne (65%) og leveren med galde (35%). T½ er 1,5-5 timer.

Indikationer for udnævnelse af nimesulide er: reumatoid arthritis, gigt ved gigt og forværring af gigt, psoriasisgigt, ankyloserende spondylitis, osteochondrose med radikulært syndrom, radiculitis, iskiasneuritis, lumbago, inflammationsbetændelse i vævet, osteoarthitis, vævsbetændelse. og bevægeapparatet (skader og rupturer af ledbånd, blå mærker).

Bord. Bivirkninger bemærket, når du tager ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler

Organ eller organsystem	Bivirkninger	Hyppighed af forekomst, %
Mavetarmkanalen	kvalme, opkastning, diarré, forstoppelse; erosion og mavesår i maven og tolvfingertarmen; esophagitis; indsnævringer	10–50
	Gastrointestinal blødning; erosion af tyndtarmen	1–5
Lever	Levertoksicitet, hepatitis, leversvigt	1–5
Det kardiovaskulære system	Øget blodtryk, væskeophobning og øget blodvolumen	1–5
nyrer	Nefropati, nedsat glomerulær filtration og tubulær funktion, væskeophobning i kroppen, ødem, nedsat natriumudskillelse på grund af diuretika, interstitiel nefritis	1–5
Blod	anæmi; undertrykkelse af hæmatopoiesis i knoglemarven - leukopeni og agranulocytose; e	<1
Åndedrætsorganerne	Forværring af bronkial astma hos patienter med rhinitis, næsepolypper og nældefeber (Vidal syndrom)	<1
centralnervesystemet	Hovedpine, forvirring, hallucinationer, depression, tremor, tinnitus, svimmelhed, giftig amblyopi	1–5
	Aseptisk meningitis	0,01
Immunsystemet	Overfølsomhed: nældefeber, hududslæt, kløe, pneumonitis	<1
Andre organer	Ototoksicitet, stomatitis, vaskulitis, infertilitet, bruskskader	<1

Nimesulide er effektivt ved osteochondrose, slidgigt, smertesyndrom af forskellig oprindelse, herunder smerter i den postoperative periode, skader, artralgi, myalgi, algomenoré, tandpine og hovedpine; feber af forskellig oprindelse, herunder infektionssygdomme og inflammatoriske sygdomme.

Indeni er nimesulid ordineret til voksne i en dosis på 0,1 g 2 gange om dagen, den maksimale daglige dosis er 0,2 g. Til ekstern brug frigives lægemidlet i form af en gel, påføres, fordeler et tyndt lag, 3- 4 gange om dagen.

Af de uønskede virkninger kan nimesulid forårsage dyspeptiske lidelser, sjældent - erosive og ulcerative læsioner i mave-tarmslimhinden, øget aktivitet af levertransaminaser, hovedpine, svimmelhed, trombocytopeni, leukopeni og allergiske reaktioner. En analyse af risikoen for at udvikle gastrointestinal blødning, mens man tager NSAID'er i en storstilet klinisk og epidemiologisk undersøgelse viste, at ud af 2813 (kontrolgruppen omfattede 7193 patienter) episoder af denne komplikation, var nimesulid en af ​​de sikreste. Den relative risiko for blødning for nimesulid var 3,2, for diclofenac - 3,7, for meloxicam - 5,7, for rofecoxib - 7,2. Nimesulid er blevet aktivt undersøgt i Rusland. En gennemgang af russiske kliniske forsøg, som bestemte den sammenlignende effektivitet og sikkerhed af dette lægemiddel for perioden fra 1995 til 2009, omfatter 21 undersøgelser (1590 patienter), hvor nimesulid blev administreret i en dosis på 200 til 400 mg/dag i en periode på 7 dage til 12 måneder.

Lægemidlet viste signifikant signifikant sikkerhed: der var ingen så farlige komplikationer fra mave-tarmkanalen som blødning eller perforering af såret. Mavesår og duodenalsår blev påvist hos 13,3 % af de undersøgte patienter, hvilket er ca. 1/3 mindre end ved brug af klassiske ikke-selektive NSAID'er.

Et vigtigt spørgsmål om sikker brug af nimesulid er vurderingen af ​​dets effekt på leverfunktionen. I gennemsnit forekommer alvorlige hepatotoksiske komplikationer, manifesteret af klinisk udtalte kolestatiske og cytolytiske syndromer eller akut leversvigt, på baggrund af regelmæssig brug af NSAID'er hos omkring 1 ud af 10 tusinde patienter. I løbet af de sidste 5 år har diskussionen om problemet med nimesulid levertoksicitet været under særlig kontrol, især af europæiske tilsynsmyndigheder. På nuværende tidspunkt er der truffet en kompromisbeslutning om at anbefale brugen af ​​nimesulid i EU-landene med en kursusaftale i gennemsnit på op til 15 dage og ved en dosis, der ikke overstiger 200 mg/dag, bestemmes yderligere administration af lægemidlet pr. den behandlende læge individuelt. Generelt understreger den endelige konklusion fra EMEA (European Medicines Agency - European Medicines Agency) vedrørende nimesulid den positive sikkerhedsprofil af nimesulid. Det er lovende at udvikle og vedligeholde et lægemiddelovervågningssystem i vores land for en pålidelig vurdering af alle alvorlige bivirkninger på baggrund af brugen af ​​NSAID'er, herunder virkningen af ​​nimesulid på leverens funktionelle tilstand. I øjeblikket viser en analyse af de tilgængelige litteraturdata om Den Russiske Føderation, at nimesulids hepatotoksicitet ikke adskiller sig fra andre medlemmer af NSAID-klassen. Samtidig har nimesulid en positiv farmakoøkonomisk profil, som gør det tilgængeligt for alle patienter med behov.

Konklusion

Rationel farmakoterapi af patienter med komorbid patologi, der lider af både gastrointestinale sygdomme og patologi i muskuloskeletale systemet, symptomatisk terapi af smerte og inflammatorisk syndrom bør således udføres under hensyntagen til en personlig tilgang til patienten og et rationelt valg af lægemidler.

Dette er tydeligst manifesteret, når du tager NSAID'er, glukokortikosteroider, benzodiazepiner, antibiotika (ciprofloxacin, tetracyclin, metronidazol, nitrofurantoin), anti-tuberkuloselægemidler (isoniazid), theophyllin, digoxin, quinidin, warfarin, phenytoin, jernsulfat, etc. , farmakodynamiske egenskaber, klinisk effekt og sikkerhed hjælper med at forbedre sygdommens prognose, patientens livskvalitet og øge patientens tilslutning til terapi.

Nimesulide (Nise ®) er et af de mest undersøgte lægemidler i NSAID-klassen, som har en positiv farmakoøkonomisk profil med et ret højt niveau af effektivitet og sikkerhed. For at øge effektiviteten af ​​behandlingen anbefales det at bruge lægemidler af NSAID-klassen i de laveste effektive doser og om muligt i det kortest mulige forløb. Brug af lægemidler baseret på principperne for evidensbaseret medicin, en omfattende vurdering af lægemiddelinteraktioner samt en omfattende vurdering af ADR-risikofaktorer er grundlaget for at forbedre effektiviteten og sikkerheden af ​​kompleks farmakoterapi ved brug af NSAID.

Liste over brugt litteratur

1. Karateev A.E., Yakhno N.N., Lazebnik L.B. og osv. Brugen af ​​ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler. M.: IMA-Press, 2009. 167 s.
2. Ignatov Yu.D., Kukes V.G., Mazurov V.I. Klinisk farmakologi af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler. M.: GEOTAR-Media, 2010. 262 s.
3. Gillis J.C., Brogden R.N. Ketorolak. En revurdering af dets farmakodinamiske og farmakokinetiske egenskaber og terapeutisk anvendelse i smertebehandling // Lægemidler. 1997 bind. 53. nr. 1. S. 139-188.
4. Konstan M.W., Byard P.J., Hoppel C.L. et al. Effekt af højdosis ibuprofen hos patienter med cystisk fibrose // N. Engl. J. Med. 1995 bind. 332. nr. 13. S. 848-854.
5. Nasonov E.L. Udsigter for brugen af ​​et nyt ikke-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel nimesulid // Klinisk farmakologi og terapi. 1999. nr. 8 (1). s. 65-69.
6. Laurence D.R., Bennett P.N.. Klinisk farmakologi. 7. udg. Edinburgh: Churcill Livingstone, 1992.
7. Noble S., Balfour J.A. Meloxicam // Lægemidler. 1996 bind. 51. nr. 3. S. 424-430.
8. Folomeeva O.M., Erdes Sh. Sociale aspekter af reumatiske sygdomme i Rusland. Moderne metoder til diagnose og behandling af reumatiske sygdomme. M., 2006. S. 14-20.
9. Espinosa L., Lipani J., Polen M. et al. Perforeringer, sår og blødninger i et stort, randomiseret, multicenter forsøg med namubeton sammenlignet med diclofenac, ibuprofen, naproxen og piroxicam // Rev. Esp. Reumatol. 1993. nr. 20 (Suppl. I). S. 324.
10. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Risiko for nyresvigt forbundet med brugen af ​​acetaminophen, aspirin og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler // N. Engl. J. Med. 1994 bind. 331. nr. 25. S. 1675-1679.
11. Nasonov E.L. Specifikke inhibitorer af cyclooxygenase 2 og inflammation: udsigter for brugen af ​​Celebrex // Russian Rheumatology. 1999. nr. 4. C. 2-13.
12. Insel P.A. Analgetiske-antipyretiske og antiinflammatoriske midler og lægemidler anvendt i behandlingen af ​​gigt // Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. 9. udgave, New York: McGraw-Hill, 1996. P. 617-657.
13. Brooks P.M., Dag R.O. Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler - forskelle og ligheder // N. Engl. J. Med. 1991 bind. 324. nr. 24. S. 1716-1725.
14. Guslandi M. Gastrisk toksicitet af trombocythæmmende behandling med lavdosis aspirin // Lægemidler. 1997 bind. 53. Nr. 1. S. 1-5.
15. Champion G.D., Feng P.H., Azuma T. et al. NSAID-induceret gastrointestinal skade Epidemiologi, risiko og forebyggelse, med en evaluering af misoprostols rolle. Et Asien-Stillehavsperspektiv og konsensus // Narkotika. 1997 bind. 53. nr. 1. S. 6-19.

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) indtager en førende position med hensyn til forbrug i verden, hvilket først og fremmest forklares ved høj effektivitet i smertesyndrom af inflammatorisk oprindelse.

Det unikke ved NSAID'er som en klasse af lægemidler skyldes kombinationen af ​​antiinflammatoriske, analgetiske, febernedsættende og antitrombotiske virkninger. Med smerter af moderat og høj intensitet er den smertestillende virkning af NSAID stærkere end den af ​​simple smertestillende midler (paracetamol), og i nogle lægemidler er den sammenlignelig i styrke med opiater.

På grund af det store antal NSAID'er på markedet står terapeuten og neurologen ret ofte over for spørgsmålet om det rationelle valg af et bestemt lægemiddel under tilstande ledsaget af smerter, især i leddenes patologi og muskuloskeletale systemet som helhed.

Valget af lægemidlet bør udføres under hensyntagen til risikoen for komplikationer af farmakoterapi og ske til fordel for lægemidler med den mest gunstige tolerance.

Klassificering og virkningsmekanisme af NSAID'er

Der er flere klassifikationer af NSAID'er, hvoraf den mest komplekse er klassificeringen efter kemisk struktur, hvilket afspejler heterogeniteten i strukturen af ​​molekylet af forskellige NSAID'er.

I klinisk praksis er opdelingen af ​​NSAID'er i henhold til selektiviteten af ​​virkningen på cyclooxygenase (COX), af fundamental betydning, af fundamental betydning, som katalyserer et af stadierne af prostaglandinsyntese og dermed er ansvarlig for udviklingen af ​​den inflammatoriske reaktion.

Undertrykkelse af COX fører til øget udnyttelse af arachidonsyre gennem lipoxygenase-vejen, dvs. til øget dannelse af leukotriener, som trækker blodkar sammen og begrænser ekssudation.

Der er to undertyper (isoenzymer) af COX i menneskekroppen: COX-1 og COX-2.

COX-1 er til stede i næsten alle organer og er isoenzymet, der virker ikke kun under betændelsestilstande, men også i fravær af det, og sikrer normale fysiologiske processer (syntese af beskyttende maveslim, nogle stadier af hæmatopoiesis, filtration og reabsorption i nyrerne). Under patologiske forhold er COX-1 involveret i udviklingen af ​​inflammation.

COX-2 findes i høje koncentrationer i hjernen, knoglerne, organerne i det kvindelige reproduktive system, nyrerne; dens syntese aktiveres stærkt under betændelsestilstande. Det menes, at det er COX-2, der deltager i syntesen af ​​pro-inflammatoriske prostaglandiner, som forstærker aktiviteten af ​​inflammatoriske mediatorer (histamin, serotonin, bradykinin), irriterer smertereceptorer i fokus for inflammation, deltager i at kontrollere aktiviteten af det termiske reguleringscenter og fremme celleproliferation, mutagenese og ødelæggelse.

Høj aktivitet af COX-2 findes i epitelkræftceller og aterosklerotiske plaques, hvor enzymet hæmmer de naturlige processer af apoptose og fremmer aterogenese.

Hæmningen af ​​COX-1 og COX-2 under påvirkning af ikke-selektive NSAID'er bidrager til udviklingen af ​​bivirkninger forbundet med hæmningen af ​​COX's fysiologiske rolle, primært til gastropati (erosion og mavesår), hvilket er særligt vigtigt hvis regelmæssig og langvarig brug af NSAID'er er nødvendig (sædvanligvis ved gigtsygdomme). Derfor blev der udviklet selektive COX-2-hæmmere - nimesulid, celecoxib og andre, som reducerede risikoen for sådanne komplikationer markant.

Så undertrykkelsen af ​​COX-aktivitet giver en antiinflammatorisk, smertestillende og febernedsættende virkning. Trombocythæmmende virkning forklares ved NSAID'ers evne til at hæmme COX-1 i blodplader, hvilket forstyrrer dannelsen af ​​thromboxan A2. Som trombocythæmmende middel i medicinsk praksis anvendes kun acetylsalicylsyre.

Nogle COX-2-hæmmere (nimesulid, meloxicam, celecoxib) har i kliniske forsøg vist sig at have en antitumoreffekt mod colonpolypose, en vis anti-aterosklerotisk effekt og en gavnlig terapeutisk effekt ved Alzheimers sygdom, men disse egenskaber kræver yderligere undersøgelse.

Langt de fleste NSAID'er er svage organiske syrer, så de optages i det sure miljø i maven. Tabel 3 viser de farmakokinetiske parametre for de mest populære NSAID'er.

De fleste NSAID'er har et lille distributionsvolumen og halveringstid, men varigheden af ​​virkningen afhænger ikke altid af disse parametre, da evnen til at penetrere og akkumulere i det inflammatoriske fokus er af central betydning.

En kort halveringstid reducerer risikoen for lægemiddelkomplikationer. Hastigheden af ​​virkningens begyndelse som helhed afhænger af tropismen af ​​visse lægemidler til organer og væv.

På grund af den unikke kombination af farmakologiske virkninger har NSAID'er fundet bred anvendelse i medicin, de vigtigste indikationer for recept er opsummeret i tabel. fire.

Bivirkninger

På grund af den betydelige popularitet af NSAID'er i klinisk praksis, samt på grund af det høje niveau af selvmedicinering med denne gruppe lægemidler, bør klinikeren være opmærksom på de mest almindelige komplikationer ved NSAID-behandling.

De mest almindelige bivirkninger omfatter beskadigelse af slimhinden i mave-tarmkanalen (erosion, sår), som opstår som følge af hæmning af syntesen af ​​beskyttende slim. I denne forbindelse øges risikoen for beskadigelse af slimhinden af ​​fordøjelsessaft, primært mavesaft.

NSAID kan føre til udvikling af såkaldte "tavse" sår sår, der opstår uden et typisk smertesyndrom på grund af tilstedeværelsen af ​​analgetisk aktivitet i lægemidler. Sådanne sår kan efter en lang asymptomatisk eksistens vise sig som gastrointestinal blødning.

Risikoen for at udvikle "tavse" sår er høj hos ældre patienter, derfor er det nødvendigt med regelmæssig endoskopisk monitorering i denne gruppe af patienter med langvarig brug af NSAID.

Den næste komplikation er "aspirinastma"(Vidals syndrom) - en kombination af astmaanfald med nældefeber, rhinitis og polypose af næseslimhinden. Da COX hæmmes under påvirkning af NSAID'er, anvendes arachidonsyre langs vejen til dannelse af leukotriener, som forårsager en sådan komplikation.

Det skal bemærkes, at mange NSAID'er (oftest ikke-selektive COX-hæmmere) kan forårsage delvis bronkokonstriktion eller bronkospasme, og derfor er disse lægemidler ordineret med stor forsigtighed eller slet ikke brugt hos patienter med bronkial astma eller bronkospasme på NSAID'er i historien.

Ikke-selektive NSAID'er blokerer COX-1 i nyrerne, hvilket fører til nedsat filtration og reabsorption, fremkalder vandretention, elektrolytter i kroppen og fremkalder ødem. Væskeretention farligt hos patienter med arteriel hypertension og kronisk hjertesvigt, derfor har de, når de bruger NSAID'er, brug for mere omhyggelig overvågning af hæmodynamiske parametre og nogle gange dosisjustering af hjertemedicin. Nogle NSAID'er (f.eks. diclofenac) har alvorlig nefrotoksicitet.

Hæmoragisk syndrom observeres oftest ved brug af acetylsalicylsyre, da lægemidlet irreversibelt hæmmer blodpladeaggregation og har antikoagulerende egenskaber. Ikke desto mindre skal det huskes, at med fælles udnævnelse af NSAID'er og antitrombotiske midler øges risikoen for blødning.

Hepatotoksiske reaktioner(fra en let stigning i niveauet af leverenzymer til mere alvorlige former) kan observeres ved brug af lægemidler, der metaboliseres i leveren. Risikofaktorer er alkoholmisbrug, leversygdomme og samtidig brug af hepatotoksiske lægemidler.

En alvorlig komplikation er Reyes syndrom, som er en akut toksisk encefalopati med cerebralt ødem og fedtdegeneration af indre organer, primært leveren. Samtidig er der ingen tegn på en betændelsessygdom i hjernen.

En bivirkning opstår, når acetylsalicylsyre er ordineret på baggrund af en virusinfektion (influenza, skoldkopper, mæslinger). Symptomer kan udvikle sig i alle aldre, men i langt de fleste tilfælde lider børn under 15 år. Sygdommen kan stoppe i det indledende stadium, men oftest forværres til præ-koma eller koma.

Antallet af tilfælde af Reyes syndrom i udviklede lande er meget lille på grund af forbuddet mod ordination af acetylsalicylsyre til børn med feber forårsaget af influenza.

NSAID'er kan nedsætte fertiliteten og have en negativ effekt på fosteret, så deres brug hos gravide kvinder og kvinder, der planlægger graviditet, er uønsket.

Konklusion

NSAID'er har en unik kombination af antiinflammatoriske, analgetiske, febernedsættende og antitrombotiske virkninger, som giver dig mulighed for at kontrollere forløbet af mange sygdomme.

Farmakoterapiens succes afhænger i vid udstrækning af kendskabet til egenskaberne ved virkningen af ​​individuelle NSAID'er, hvilket giver en individuel tilgang til udvælgelsen af ​​lægemidlet til en bestemt patient. Disse egenskaber omfatter primært graden af ​​penetration i væv, der skal påvirkes farmakologisk, samt tolerabilitetsprofilen, som er vigtig for at forhindre udvikling af terapikomplikationer, især fra mave-tarmkanalen under langtidsbehandling.

N.V. Sturov, V.I. Kuznetsov