1. Udskifteligheden af ​​lægemidler til medicinsk brug bestemmes på den måde, der er fastsat af Den Russiske Føderations regering, baseret på følgende parametre:

1) ækvivalens (for biosimilære (biosimilære) lægemidler (biosimilære) - sammenlignelighed) af kvalitative og kvantitative egenskaber af farmaceutiske stoffer (brugen af ​​forskellige salte, estere, komplekser, isomerer, krystallinske former og andre derivater af det samme aktive stof er ikke en hindring for udskiftelige lægemidler, hvis der under undersøgelsen af ​​lægemidlets bioækvivalens, eller hvis det er umuligt at udføre denne undersøgelse under undersøgelsen af ​​lægemidlets terapeutiske ækvivalens, fraværet af klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken og ( eller) sikkerhed og virkning af lægemidlet til medicinsk brug er bevist);

2) ækvivalensen af ​​doseringsformen (ækvivalente doseringsformer forstås som forskellige doseringsformer, der har samme indgivelsesvej og anvendelsesmåde, har sammenlignelige farmakokinetiske egenskaber og farmakologiske virkninger og også sikrer opnåelse af den ønskede kliniske effekt. Forskelle mht. doseringsformer er ikke en hindring for deres udskiftelighed, hvis der udføres en undersøgelse af bioækvivalens af et lægemiddel eller, hvis det er umuligt at udføre denne undersøgelse, når der udføres en undersøgelse af terapeutisk ækvivalens af et lægemiddel, fraværet af klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken og (eller) sikkerheden og effektiviteten af ​​lægemidlet til medicinsk brug er blevet bevist;

3) ækvivalens eller sammenlignelighed af sammensætningen af ​​hjælpestofferne i lægemidlet til medicinsk brug (forskelle i sammensætningen af ​​hjælpestofferne i lægemidlet til medicinsk brug er ikke en hindring for deres udskiftelighed, hvis det under bioækvivalensundersøgelsen af ​​lægemidlet til medicinsk brug, eller hvis det er umuligt at udføre denne undersøgelse under undersøgelsen, terapeutisk ækvivalens af lægemidlet til medicinsk brug, er fraværet af klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken og (eller) sikkerheden og effektiviteten af ​​lægemidlet til medicinsk brug. bevist.Samtidig bør forskelle i sammensætningen af ​​hjælpestoffer ikke føre til risiko for alvorlige bivirkninger hos visse grupper af patienter eller en stigning i hyppigheden af ​​deres forekomst );

4) identiteten af ​​administrationsmetoden og anvendelsen;

5) fraværet af klinisk signifikante forskelle under undersøgelsen af ​​lægemidlets bioækvivalens eller, hvis det er umuligt at gennemføre denne undersøgelse, fraværet af klinisk signifikante forskelle i lægemidlets sikkerhed og virkning under undersøgelsen af ​​terapeutisk ækvivalens . Denne parameter gælder ikke for generiske lægemidler specificeret i del 10 i artikel 18 i denne føderale lov. Med hensyn til biosimilære (biosimilære) lægemidler (biosimilære) er data om fraværet af klinisk signifikante forskelle i lægemidlets sikkerhed, virkning og immunogenicitet baseret på resultaterne af kliniske forsøg tilvejebragt på den måde, der er foreskrevet i denne del;

6) producentens overensstemmelse med kravene til god fremstillingspraksis.

2. Sammenligning af parametrene for registrerede lægemidler til medicinsk brug udføres af en kommission af eksperter fra en ekspertinstitution under undersøgelsen af ​​sådanne lægemidler i forbindelse med deres statsregistrering. Eksperters konklusioner om udskiftelighed eller ikke-udskiftelighed af lægemidler til medicinsk brug, som er lavet som et resultat af denne sammenligning, er udarbejdet i form af et bilag til ekspertudtalelsen i den form, der er godkendt af det autoriserede føderale udøvende organ.

3. Bestemmelserne i denne artikel gælder ikke for referencelægemidler, naturlægemidler, homøopatiske lægemidler og lægemidler, der har været godkendt til medicinsk brug i Den Russiske Føderation i mere end tyve år, og for hvilke det er umuligt at gennemføre en bioækvivalensundersøgelse.

I de senere år er interessen for generiske lægemidler steget markant på det russiske lægemiddelmarked. Dette skyldes en reduktion i de offentlige udgifter til behandling med en stigning i omsætningen af ​​generiske lægemidler. Generisk medicin er også mere tilgængelig for de fattige. Naturligvis skal generiske lægemidler opfylde de samme kvalitets-, effektivitets- og sikkerhedsstandarder, som gælder for originale lægemidler.Generisk (fra engelsk "generic" - tracing paper) er et lægemiddel, for hvilket udskiftelighed med det originale lægemiddel er bevist med hensyn til effektivitet. og sikkerhed [WHO] .Generisk bør være ækvivalent med originalen med hensyn til dets farmaceutiske, farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaber som et evidensgrundlag for dets terapeutiske ækvivalens ( FDA, Electronic Orange Book, Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20. udgave, 2000.) For statslig registrering af et generisk lægemiddel kræves der således bevis for dets terapeutiske ækvivalens med det originale patenterede lægemiddel.

Der er følgende typer lægemiddelækvivalens:

farmaceutiske,
• farmakokinetisk,
• terapeutisk.

Farmaceutisk ækvivalente lægemidler er: i samme doseringsform, indeholdende de samme aktive ingredienser i samme mængde og koncentration. Farmaceutisk ækvivalens betyder ikke altid bioækvivalens!

Dette kan skyldes forskelle i hjælpestoffer og/eller fremstillingsprocesser.

Terapeutisk ækvivalens betyder svarende til originallægemidlets effektivitet og sikkerhed for det generiske lægemiddel i farmakoterapi.

Terapeutisk ækvivalens er hovedkravet for udskiftelighed af lægemidler. For tabletterede generiske lægemidler er det generelt anerkendt at anerkende terapeutisk ækvivalens baseret på farmakokinetisk ækvivalens (bioækvivalens). Farmakokinetisk ækvivalens (bioækvivalens) er ligheden mellem farmakokinetiske parametre og ministeriet for social udvikling. af Den Russiske Føderation 10.08.2004): To lægemidler er bioækvivalente, hvis de giver den samme biotilgængelighed af lægemidlet. Således: To lægemidler er bioækvivalente, hvis deres biotilgængelighed, maksimale koncentration og tid til at nå den (henholdsvis Cmax og Tmax), også da arealet under kurven (AUC) efter at have givet den samme molære dosis med samme indgivelsesvej er ens. Hvad er grænserne for forskellen for ovenstående falske indikatorer?

Lægemidler anses for bioækvivalente, hvis grænserne for det parametriske tosidede 90 % konfidensinterval for forholdet mellem de geometriske middelværdier af AUC og Cmax/AUC for undersøgelseslægemidlet og referencelægemidlet er i intervallet 80 - 125%; og Cmax-indikatorerne er i intervallet 70-143%.

Bestemmelsen af ​​bioækvivalens er hovedkravet for registrering af generiske lægemidler, da bioækvivalente lægemidler kan erstattes af hinanden uden dosisjustering og yderligere terapeutisk observation (hvis indikationerne og brugsanvisningerne er identiske.
BESTEMMELSER FOR STUDIE AF BIOEKVIVALENS.

Vurdering af lægemidlers bioækvivalens betragtes i øjeblikket som den vigtigste metode til biomedicinsk kvalitetskontrol af generiske lægemidler. For at udføre sådanne tests er følgende godkendt:

Anbefalinger til undersøgelse af biotilgængelighed og bioækvivalens (Note til vejledning om "undersøgelse af biotilgængelighed og bioækvivalens", CPMP / EWP / QWP / 1401/98, EMEA, 2001). A Manual for Drug Regulatory Authorities Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with Special Products Reference til multisource (generiske) produkter) WHO, 1999).

Regler for undersøgelse af bioækvivalens i Den Russiske Føderation:

Regler for udførelse af undersøgelser af lægemidlers bioækvivalens (farmakologisk statsudvalg under Ministeriet for Sundhed og Medicinsk Industri i Den Russiske Føderation. Protokol nr. 23 af 26. december 1995) Udførelse af kvalitative undersøgelser af lægemidlers bioækvivalens. Retningslinjer (godkendt af Ministeriet for Sundhed og Social Udvikling i Den Russiske Føderation den 10. august 2004)

For at vurdere den terapeutiske ækvivalens af det originale og generiske lægemiddel anvendes følgende metoder:

Sammenlignende farmakokinetiske undersøgelser (bioækvivalensundersøgelser) med raske frivillige, hvor koncentrationen af ​​den aktive farmaceutiske ingrediens og/eller dens metabolitter bestemmes som en funktion af tiden i forskellige biologiske væsker (plasma, blod, serum eller urin) med beregning af farmakokinetik indikatorer i form af AUC, Cmax, tmax;
• Sammenlignende farmakokinetiske undersøgelser i visse dyr;
Sammenlignende farmakodynamiske og/eller kliniske undersøgelser, der involverer patienter (undersøgelser af terapeutisk ækvivalens); Sammenlignende undersøgelser in vitro (som bevis på farmaceutisk ækvivalens i nærværelse af en dokumenteret sammenhæng mellem in vitro og in vivo indikatorer).

Bioækvivalensundersøgelser udføres ikke i tilfælde af registrering af farmaceutisk ækvivalente lægemidler:

når lægemidlet indgives parenteralt i form af en vandig opløsning indeholdende det samme biologisk aktive stof i samme molære dosis som referencelægemidlet; når farmaceutisk ækvivalente lægemidler er opløsninger (eller pulvere til fremstilling af en opløsning) til oral anvendelse (f. sirupper, eliksirer og tinkturer); når farmaceutisk ækvivalente præparater er gasser; når farmaceutisk ækvivalente præparater er vandige opløsninger, dvs. indeholdende det samme biologisk aktive stof i samme molære dosis (f.eks. øjendråber, øredråber, topiske midler, inhalationsmidler til forstøvere eller spray).

Bekræftelse af in vivo-ækvivalens (gennemførelse af en bioækvivalensundersøgelse) er nødvendig i tilfælde, hvor der er risiko for forskelle i biotilgængeligheden af ​​det originale lægemiddel og generisk (og som følge heraf - terapeutisk ikke-ækvivalens). Dette gælder for lægemidler:

til oral administration af systemisk virkning med øjeblikkelig frigivelse i tilfælde af:
- lægemidler til akuthjælp
-smal terapeutisk breddegrad (stejl dosis-respons kurve)
- dokumenterede problemer vedrørende biotilgængelighed eller bioækvivalens forbundet med API eller dets former for ikke-oral og ikke-parenteral brug af systemisk virkning (transdermale plastre, stikpiller, nikotintyggegummi, testosterongeler og intravaginale præventionsmidler); med en modificeret frigivelse af systemisk virkning ;
• ikke i form af vandige opløsninger, ikke-systemisk virkning (f.eks. til oral, nasal, oftalmisk, dermatologisk eller rektal anvendelse) uden systemisk absorption.

I disse tilfælde påvises ækvivalens ved sammenlignende kliniske, farmakodynamiske eller dermatofarmakokinetiske og/eller in vitro undersøgelser. Bioækvivalensundersøgelser er sammenlignende farmakokinetiske undersøgelser. Vurderingen af ​​bioækvivalens af alle lægemidler (med undtagelse af toksiske lægemidler) udføres på raske frivillige.Validering af metoder, vurdering af variabilitet og optimering af prøveudtagningstidsintervaller er af stor betydning ved udførelse af farmakokinetiske undersøgelser. Typisk udføres et åbent, bifasisk, cross-over (undersøgelses- og komparatorisk) randomiseret forsøg med 18-24 (op til 36) patienter. Antallet af forsøgspersoner bestemmes af variabiliteten af ​​lægemidlernes farmakokinetiske parametre.

Mellem faserne af undersøgelsen bør der være en udvaskningsperiode, der er tilstrækkelig til at eliminere hele lægemidlet i 1. fase af undersøgelsen. Blodprøver bør tages med en tilstrækkelig hyppighed til at vurdere Cmax, AUC og andre parametre. Udvælgelse bør foretages før dosering, mindst 1–2 valg før Cmax, 2 valg ved Cmax og 3–4 valg under eliminationsfasen. For at vurdere hastigheden og omfanget af absorption i bioækvivalensundersøgelser anvendes oftest kurvens form og arealet under den (Cmax, Tmax, AUC).

Den statistiske metode til bestemmelse af farmakokinetisk bioækvivalens er baseret på etablering af et 90 % konfidensinterval, der tilnærmer sig den log-transformerede populationsmiddelværdi (generisk/komparator). 90 % konfidensintervallet for det geometriske middelværdi af generika og komparator bør ligge inden for bioækvivalensområdet på 80 til 125 %. Log-transformerede, koncentrationsafhængige farmakokinetiske parametre bør evalueres ved brug af variationsanalyse (ANOVA). En ANOVA-model inkluderer normalt sammensætning, periode, sekvens eller overførsel under hensyntagen til subjektive faktorer.

Ved registrering af generiske lægemidler opstår der ofte en situation, hvor forskellige doseringer i samme doseringsform søges registreret. I dette tilfælde er en bioækvivalensundersøgelse med én (en hvilken som helst) dosis af det generiske lægemiddel tilladt, hvis:

den kvalitative sammensætning af doseringsformen, der indeholder forskellige mængder af lægemidlet, er den samme; forholdet mellem indholdet af lægemidlet og hjælpestoffer i doseringsformen, der indeholder forskellige mængder af lægemidlet, er det samme; produktionsteknologien af ​​lægemidler, der indeholder forskellige mængder af lægemidlet. lægemidlet er det samme; lægemidlets farmakokinetik er lineær i terapeutisk område; lægemidlets opløsningskinetik for lægemidler med forskellige doser svarer til

Farmakodynamiske undersøgelser> Sådanne bioækvivalensundersøgelser kan være nødvendige:

hvis kvantitativ analyse af API'er og/eller metabolitter i biologiske væsker ikke kan udføres med tilstrækkelig nøjagtighed og følsomhed, hvis API-koncentrationer ikke kan bruges som erstatning for slutresultater for at demonstrere effektiviteten og sikkerheden af ​​et bestemt lægemiddel.

For eksempel er der for topiske præparater ikke noget levedygtigt alternativ til at udføre farmakodynamiske bioækvivalensundersøgelser. Variabiliteten af ​​farmakodynamiske parametre er altid højere end de farmakokinetiske. Reaktionen, der undersøges, skal være en farmakologisk eller terapeutisk effekt, der er vigtig for den deklarerede effekt og/eller sikkerhed.

Sammenlignende kliniske undersøgelser

Når det ikke er muligt at udføre farmakodynamiske eller farmakokinetiske undersøgelser, bør der udføres kliniske forsøg for at påvise ækvivalensen af ​​lægemidler med flere kilder (generika) og komparatorer. Metoden til at bestemme bioækvivalens mellem lægemidler i kliniske forsøg, der involverer patienter med et terapeutisk slutresultat, er ikke så veludviklet som for farmakokinetiske undersøgelser af bioækvivalens. Der kan dog identificeres nogle vigtige punkter, som skal medtages i protokollen:

målparametre, der normalt repræsenterer meningsfulde kliniske resultater (baselinedata og ændringshastighed); størrelsen af ​​acceptable grænser bør bestemmes fra sag til sag under hensyntagen til visse kliniske forhold. Disse omfatter, men er ikke begrænset til, det naturlige forløb af sygdommen, effektiviteten af ​​eksisterende behandlinger og den valgte målparameter. I modsætning til farmakokinetiske bioækvivalensundersøgelser (som bruger standardmargener), bør størrelsen af ​​marginer i kliniske forsøg indstilles individuelt i henhold til den terapeutiske klasse og indikation; det anbefales at bruge de samme statistiske principper for konfidensinterval som i farmakokinetiske undersøgelser.

In vitro undersøgelser Semester biowaiver henviser til proceduren for statslig registrering af lægemidler, når dossieret (ansøgningen) godkendes baseret på bevis for ækvivalens på en anden måde end in vivo ækvivalensundersøgelser. Opløsningstesten, som oprindeligt (og stadig bliver) brugt som kvalitetskontrolmetode, er nu blevet en erstatning for ækvivalensundersøgelser af visse kategorier af lægemidler til oral administration. For sådanne formuleringer (typisk a-TLF faste dosisformer indeholdende API'er med kendte egenskaber) kan sammenlignende in vitro opløsningsprofil-lighedsundersøgelser anvendes til at demonstrere deres ækvivalens. I dette tilfælde er det biofarmaceutiske klassifikationssystem (BCS) af stor betydning, som er baseret på opløseligheden i vand og graden af ​​indtrængning i tarmvæggen af ​​det aktive stof. Ifølge SBC er API'er opdelt i 4 klasser:

Høj opløselighed, høj penetration; Lav opløselighed, høj penetration; Høj opløselighed, lav penetration; Lav opløselighed, lav penetration.

Ved at anvende opløsningstesten og tage højde for disse to egenskaber ved API'et (opløselighed og permeabilitet), kan hastigheden og omfanget af absorption af API'en fra den øjeblikkelige frigivelse TLF vurderes.
Baseret på opløseligheden og permeabiliteten af ​​den aktive farmaceutiske ingrediens, samt opløsningsegenskaberne for faste doseringsformer, eliminerer brugen af ​​et biofarmaceutisk klassifikationssystem behovet for at udføre in vivo farmakokinetiske bioækvivalensundersøgelser for visse kategorier af lægemidler med øjeblikkelig frigivelse. test "in vitro" udføres i følgende tilfælde:

For et lægemiddel, der er deklareret til registrering i flere doser (undtagen dosis undersøgt for bioækvivalens);
• For et lægemiddel fremstillet på et nyt produktionssted;
For et lægemiddel med en modificeret sammensætning af hjælpestoffer;
• For et langtidsvirkende lægemiddel;
For et lægemiddel registreret på baggrund af en undersøgelse af sammenlignende farmakokinetik og biotilgængelighed hos store dyr.

"EVALUERING AF EKVIVALENSEN AF OPPLØSNINGSKINETIK. Metodisk bestemmes graden af ​​et lægemiddels overgang til opløsning under de betingelser, der er beskrevet for et givet lægemiddel i den tilsvarende farmakopémonografi for flere (mindst tre) tidspunkter jævnt fordelt i tidsintervallet af undersøgelsen. Det sidste punkt i profilen skal svare til det øjeblik, hvor mindst 90 % af lægemidlet går i opløsning eller mætningsfasen af ​​processen. × 100); hvor n er antallet af tidspunkter; i er mængden af ​​lægemidlet der gik i opløsning fra referencelægemidlet på det i-te tidspunkt (i gennemsnit i procent); i er mængden af ​​lægemidlet, der gik i opløsning fra undersøgelseslægemidlet på det i-te tidspunkt (i gennemsnit i procent )” Taget fra præsentationen: “Moderne krav til udvikling af protokoller og rapportering om kliniske forsøg med bioækvivalens af generiske lægemidler” Aleksandr Ivanovich Zebrev, leder af IDKELS-laboratoriet i FSBI “NC ESMP” MHSD

Artiklen er også udarbejdet på basis af WHO-materialer om opløsningstesten, lægemidlers bioækvivalens og det biofarmaceutiske klassifikationssystem.

Problemet med udskiftelighed lægemidler(LS) diskuteres i øjeblikket ganske aktivt på forskellige niveauer både i vores land og i udlandet. Det har både en rent terapeutisk og ret relevant økonomisk baggrund. Det skal bemærkes, at i vores land er der stadig ingen klar definition af udskiftelige lægemidler. Fortolkningen af ​​dette koncept afhænger meget af forskellige specialisters udtalelser og deres erfaring med at bruge stoffer. En helt anden holdning til dette udtryk kan opstå, når man løser rent terapeutiske problemer og problemer i forbindelse med køb af lægemidler under offentlige kontrakter.

Vi vil dog fokusere på nogle specifikke aspekter af udskiftelighedsproblemet. Fra et terapeutisk synspunkt er det indlysende, at to forskellige lægemidler (dvs. indeholdende to forskellige aktive stoffer) af samme farmakologiske gruppe kan erstatte hinanden, forudsat at de f.eks. har den samme virkningsmekanisme (f.eks. blokade af de samme receptorer), og at der om nødvendigt foretages passende justeringer af doser og administrationshyppighed. Og i denne forstand vil disse to lægemidler til lægen være udskiftelige: nu er den ene ikke til salg, og han vil ordinere en anden. Dette er den såkaldte terapeutiske substitution, men den er ikke identisk med begrebet udskiftelighed. I øjeblikket refererer dette udtryk til udskiftning af det originale lægemiddel med et generisk lægemiddel eller udskiftning af et generisk lægemiddel med et andet med det samme aktive stof. Heri er der i hvert fald allerede en vis aftale. Men hvilke originale lægemidler og generiske lægemidler skal betragtes som udskiftelige, og hvilke problemer står i vejen for at løse dette problem, vil vi diskutere i denne artikel.

Problemet med ækvivalensen af ​​reproducerede lægemidler (generika) er ret akut på grund af det store antal lægemidler fra forskellige producenter på markedet. Dette spørgsmål er relevant i hele verden, men i vores land i løbet af de sidste to årtier har det fået særlig betydning, da vi ikke var klar til en enorm strøm af stoffer. Vores reguleringssystem, videnskabelige grundlag og alle koncepter er blevet tilpasset til et marked, der lider under mangel på lægemidler. Nu har situationen ændret sig dramatisk. Det russiske lægemiddelmarked er mættet med et stort antal lægemidler. For nogle aktive stoffer (paracetamol, acetylsalicylsyre, natriumdiclofenac, metamizolnatrium, enalaprilmaleat, ciprofloxacinhydrochlorid osv.) blev flere hundrede lægemidler fra forskellige producenter registreret for 10 år siden (under hensyntagen til forskellige doseringsformer og doseringer). Nu er antallet af tilsvarende lægemidler faldet lidt, men dette fjerner på ingen måde problemet med generiske lægemidler.

Hvad er spørgsmålet? Når alt kommer til alt, skulle et overskud af varer bidrage til konkurrencen, kampen for kunden ved at forbedre kvaliteten af ​​produkterne og reducere deres omkostninger. Og det er fra dette sted, at vi i fremtiden i denne artikel vil forsøge at undgå ordet "produkt", da vi vil tale om stoffer, dvs. om produkter med unikke egenskaber, hvor de primære kriterier er kvalitet, effektivitet og sikkerhed. Alt andet er en konsekvens – både prisen på lægemidler og den sundhed, som vi risikerer at miste ved brug af lægemidler, der ikke lever op til moderne krav.

Krav til lægemidler

For at starte diskussionen om tilgange til at vurdere lægemidlers udskiftelighed, er det værd at citere et uddrag fra den fælles erklæring fra International Pharmaceutical Federation (FIP, www.fip.org) og International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations (IFPMA, www. ifpma.org), vedtaget i 1999, hvori det især hedder, at udskiftningen af ​​det originale lægemiddel med et generisk lægemiddel "kun bør udføres, hvis der er overholdelse af accepterede internationale standarder, herunder bioækvivalens, for at garantere kvaliteten af ​​alle lægemidler på markedet”.

Det samme dokument siger: "Alle regeringer bør tage skridt til at sikre kvaliteten, sikkerheden og effektiviteten af ​​alle lægemidler, der er tilgængelige i deres respektive lande, i overensstemmelse med accepterede internationale standarder. Det gælder både for originale og generiske lægemidler, for den private og offentlige sektor og for importerede og lokalt producerede produkter.”

Der er således tre krav til ethvert lægemiddel: effektivitet, sikkerhed og kvalitet. Denne tilgang til evaluering af lægemidler er i øjeblikket accepteret over hele verden, inkl. og i vores land.

Kategorierne "effektivitet" og "sikkerhed" refererer til biomedicinske spørgsmål, mens "kvalitet" er et rent farmaceutisk problem og afspejler lægemidlers overensstemmelse med kravene i lovgivningsmæssig dokumentation med hensyn til ægthed (dvs. identiteten af ​​indholdet af pakken). ), renhed (ved indhold af urenheder) og det kvantitative indhold af det aktive stof (eller stoffer i tilfælde af et kombineret præparat). Reglerne for Good Manufacturing Practice (GMP) er uløseligt forbundet med kvalitetssikring og kontrol af lægemidler.

Originale og reproducerede lægemidler. Grundlæggende vilkår

Når man diskuterer spørgsmålene om udskiftelighed af lægemidler, er det nødvendigt at definere hovedbegreberne. Den føderale lov nr. 61-FZ "On the Circulation of Medicine" giver følgende definition: et originalt lægemiddel er et lægemiddel, der indeholder et farmaceutisk stof opnået for første gang eller en ny kombination af farmaceutiske stoffer, hvis effektivitet og sikkerhed er bekræftet af resultaterne af prækliniske undersøgelser af lægemidler og kliniske forsøg med lægemidler. I udenlandsk litteratur kan du finde de tilsvarende udtryk "innovatorprodukt", "mærkevare". I WHO-dokumenter er et "innovator-farmaceutisk produkt" et produkt, der er godkendt til brug for første gang baseret på dokumentation for dets kvalitet, sikkerhed og effektivitet.
Den organisation, der har udviklet det originale lægemiddel, modtager patentbeskyttelse for det i en lang periode (op til 20 år eller mere), hvilket gør det muligt at kompensere for de høje omkostninger ved at udvikle lægemidlet og dets markedsføring på markedet, samt at får ekstra indtægt. Originale lægemidler har en høj pris under patentbeskyttelse og en højere pris sammenlignet med generiske lægemidler, efter den er ophørt.

Denne omstændighed forårsager konstant kritik. Det hævdes, at omkostningerne oplyst af de førende producenter for udviklingen af ​​et nyt lægemiddel (dvs. et nyt molekyle) er klart overvurderet, såvel som omkostningerne ved originale produkter efter patentets udløb.

Men glem ikke, at for det første har moderne lægemidler mere subtile, målrettede, selektive virkningsmekanismer end lægemidler, for eksempel fra de samme farmakologiske grupper, men udviklet for flere årtier siden. Selv med moderne screening af aktive stoffer, som i nogle tilfælde kan reducere søgetiden for et nyt aktivt molekyle væsentligt, bliver søgeperioden multipliceret med omkostningerne ved moderne højteknologier, der anvendes, til betydelige økonomiske omkostninger.

For det andet vil vi ikke blive trætte af at gentage, at den vigtigste drivkraft bag udviklingen af ​​medicinalindustrien er producenter af innovative lægemidler. Det skal huskes, at overskuddet fra salg af originale lægemidler i sidste ende er rettet mod udviklingen af ​​innovative lægemidler.

Generisk lægemiddel - et lægemiddel, der indeholder det samme farmaceutiske stof eller en kombination af de samme farmaceutiske stoffer i samme doseringsform som det originale lægemiddel, og sættes i omløb, efter at det originale lægemiddel er blevet sat i omløb. I forhold til reproducerede lægemidler anvendes også udtrykket "generisk" eller "generisk" (generisk produkt).

Det skal bemærkes, at i WHO-dokumenter (www.who.int) på grund af den forskellige fortolkning af udtrykket "generika" i forskellige lande, anbefales det at bruge udtrykket "multisource farmaceutiske produkter". WHO definerer dem som farmaceutisk ækvivalente eller farmaceutisk alternative lægemidler, der måske eller måske ikke er terapeutisk ækvivalente. Udtrykket "multisource", selv om det ikke er særlig veltalende og ikke eksisterer side om side i indenlandsk terminologi, men konkretiserer forståelsen af, at reproducerede lægemidler er fremstillet af farmaceutiske stoffer og hjælpestoffer af meget forskellig oprindelse. Det vil sige, at de er samlet som designer - fra dele fra forskellige producenter. Da leverandører teoretisk let kan ændre sig, er dette allerede en grund til kritik fra producenterne af originale lægemidler. En sådan tilgang gør det nemlig generelt vanskeligt at sikre ensartet kvalitet samt overholdelse af effektivitets- og sikkerhedskrav.

I den forbindelse er definitionen af ​​et generisk lægemiddel interessant, hvilket er givet i Europa-Parlamentets direktiv 2001/83/EF, som definerer kravene til lægemidler: et generisk lægemiddel (generisk lægemiddel) betyder et lægemiddel, der har samme kvalitative og kvantitative sammensætning i forhold til det aktive stof og samme doseringsform som komparatorlægemidlet, og hvis bioækvivalens er blevet bevist ved biotilgængelighedsundersøgelser med hensyn til komparatorlægemidlet. Det vil sige, at EU-landene teoretisk set ikke tillader tilstedeværelsen på markedet af generiske lægemidler med bioækvivalensproblemer, selvom dette naturligvis slet ikke udelukker det tilsvarende problem.

Ifølge WHO-definitionen er lægemidler farmaceutisk ækvivalente, hvis de indeholder samme mængde af det samme aktive stof (stoffer) i samme doseringsform, opfylder sammenlignelige kvalitetsstandarder og er beregnet til samme administrationsvej. En lignende, men mere specifik og praktisk definition er givet af US FDA (www.fda.gov): lægemidler anses for farmaceutisk ækvivalente, hvis de indeholder (1) de samme aktive ingredienser (2) med samme dosering eller koncentration (3) i samme lægemiddelform, (4) er beregnet til en enkelt administrationsvej, og (5) opfylder farmakopé- eller andre gældende standarder for kvantitativt indhold, renhed og identitet.

WHO angiver, at lægemidler er farmaceutiske alternativer, hvis de indeholder den samme mængde af det samme aktive stof, men afviger i doseringsform (f.eks. tabletter og kapsler) og/eller i kemisk form (forskellige salte, estere). Farmaceutiske alternativer er designet til en enkelt administrationsvej. I definitionen af ​​farmaceutiske alternative lægemidler har FDA omtrent samme tilgang.

Det skal bemærkes, at man indtil nu i litteraturen, på internettet, i mundtlig tale, kan finde ret løs brug af udtrykkene "narkotikasynonymer", "narkotikaanaloger", "narkotikaerstatninger" osv. Vi vil advare specialister mod at bruge denne terminologi uden en klar indikation af konteksten svarende til ovenstående tilgange.

For eksempel bliver udtrykket "lægemiddelsynonymer" fortsat forkert brugt i forhold til generiske lægemidler. Dette ville være i det mindste noget berettiget, hvis der ikke var noget problem med terapeutisk ækvivalens, udskiftelighed. Derfor kan forskellige handelsnavne på stoffer ikke være synonymer. Men for stoffer kan dette for eksempel være: metamizolnatrium som et internationalt ikke-proprietært navn (INN) og analgin som et nationalt farmakopénavn, paracetamol som INN og acetaminophen som et navn, der er vedtaget i USA (USAN).

Bioækvivalens af generiske lægemidler

Den samme aktive ingrediens, dosering, doseringsform og administrationsvej samler lægemidler fra forskellige producenter, men det betyder ikke, at effektiviteten af ​​generika også vil være ækvivalent, fordi Forskelle i kvalitetsparametrene for det aktive stof (for eksempel polymorfi), i sammensætningen af ​​hjælpestoffer og / eller i fremstillingsprocessen kan føre til forskelle i effektiviteten af ​​disse lægemidler. Denne kendsgerning har længe været kendt og er blevet diskuteret siden midten af ​​forrige århundrede.

Som en lille digression bemærker vi, at spørgsmålet om indflydelsen af ​​urenheder på effektiviteten og sikkerheden af ​​generiske lægemidler ofte diskuteres. Ved denne lejlighed kan det siges, at hvis de renhedsstandarder, der er fastlagt i den fælles statslige farmakopékvalitetsstandard for lægemidler, overholdes, fjernes spørgsmålet om påvirkning af urenheder generelt. En anden ting er, når en sådan kvalitetsstandard (dvs. Statens farmakopé) faktisk ikke eksisterer i sin fulde form, og den eksisterende lovgivningsmæssige dokumentation fra producenter (FSP og ND) er meget forskelligartet. I dette tilfælde forbliver spørgsmålet om urenheder såvel som andre kvalitetsparametre åbent, hvilket har en indirekte effekt på lægemidlers effektivitet og sikkerhed.

Så i forbindelse med generiske lægemidlers heterogenitet opstod begrebet biologisk ækvivalens. Ifølge WHO-dokumenter er to lægemidler bioækvivalente, hvis de er farmaceutisk ækvivalente eller farmaceutisk alternative, og deres biotilgængelighed i form af maksimal plasmakoncentration (CMAX), tid til at nå denne koncentration (TMAX) og areal under den farmakokinetiske kurve (AUC) efter applikationer ved den samme molære dosis under de samme betingelser er ens i det omfang, at deres virkninger i det væsentlige er de samme. Omtrent den samme tilgang benyttes af Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA, www.ema.europa.eu) og FDA.

WHO og FDA anbefaler, at bioækvivalens bestemmes ved hjælp af følgende in vivo og in vitro test:
- sammenlignende farmakokinetiske test hos mennesker (undersøgelse af lægemidlets koncentrationsprofil eller dets metabolitter i biologiske væsker);
- sammenlignende farmakodynamiske forsøg på mennesker (undersøgelse af virkningerne forårsaget af lægemidler);
— sammenlignende kliniske forsøg;
- Sammenlignende undersøgelser in vitro (f.eks. "opløsnings"-testen).

Ordet "sammenlignende" betyder, at alle ovennævnte undersøgelser udføres ved at sammenligne de relevante parametre i testproduktet og komparatorlægemidlet.

WHO udgiver retningslinjer for valg af komparator for essentielle lægemidler. Disse anbefalinger omfatter især for hvert INN mærkenavnet på originallægemidlet, som anbefales at blive brugt som sammenligningsmiddel, når generiske lægemidler kan udskiftes. Det giver også de passende doseringsformer og doseringer.

I USA er valget af et komparatorlægemiddel baseret på data præsenteret i den såkaldte Orange Book, som vi vil diskutere nedenfor. Det giver også en indikation af et specifikt lægemiddel i en specifik doseringsform, en specifik dosering og en specifik producent. Lægemidler, der kan bruges til at sammenligne generiske lægemidler med dem, er markeret i den relevante kolonne. Der er også indenlandsk dokumentation, som giver instruktioner til at udføre farmakokinetiske undersøgelser og "opløsnings"-testen for at vurdere bioækvivalensen af ​​lægemidler.

Terapeutisk ækvivalens og udskiftelighed

Endelig er det vigtigste begreb terapeutisk ækvivalens. Vigtigt, fordi det er tættest på at forstå, hvilke lægemidler der kan byttes om. I henhold til WHO-definitionen er et udskifteligt lægemiddel et lægemiddel, der er terapeutisk ækvivalent sammenlignet med et sammenligningslægemiddel, og for hvilket komparatorlægemidlet kan erstattes i klinisk praksis. Den samme holdning afspejles i FDA-dokumenterne.

Vi vil også vedtage en tilgang, hvor terapeutisk ækvivalente lægemidler kan udskiftes. Det er kun tilbage at løse spørgsmålet: hvilke lægemidler betragtes som terapeutisk ækvivalente?

Kriterier for terapeutisk ækvivalens

Lad os starte med WHO-definitionen: "to lægemidler er terapeutisk ækvivalente, hvis de er farmaceutisk ækvivalente eller farmaceutisk alternative, og efter deres anvendelse i den samme molære dosis er deres effektivitet og sikkerhed stort set den samme, når de anvendes på samme måde under betingelserne beskrevet i vejledningen".

Her er nu definitionen af ​​terapeutisk ækvivalens givet af FDA: "lægemidler betragtes kun som terapeutisk ækvivalente, hvis de er farmaceutisk ækvivalente og har samme kliniske virkninger og sikkerhedsprofil, og når de anvendes under de betingelser, der er beskrevet i instruktionerne" . Det vil sige, at i modsætning til WHO betragter FDA kun farmaceutisk ækvivalente lægemidler som terapeutiske ækvivalenter. Fra FDA's synspunkt vil kapsler og tabletter, for eksempel, selv i samme dosis, således ikke være terapeutisk ækvivalente. Desuden beskriver FDA, efter en generel definition, ganske specifikt alle betingelserne for terapeutisk ækvivalens.

1. Lægemidler skal være godkendt til brug som effektive og sikre.
2. Præparater skal være farmaceutisk ækvivalente.
3. Præparater skal være bioækvivalente, dvs. betingelser skal være opfyldt:
— de har ingen kendte eller potentielle bioækvivalensproblemer og opfylder kravene i den relevante standard, når de testes in vitro, eller
— de vides at have eller kan have potentielle bioækvivalensproblemer, men det har vist sig at opfylde kravene i en passende bioækvivalensstandard.
4. Forberedelser skal have korrekte instruktioner.
5. Produkter skal fremstilles i overensstemmelse med kravene i Good Manufacturing Practice (dvs. GMP).

FDA udsender et vigtigt dokument med officielt titlen "Godkendte lægemiddelprodukter med terapeutiske ækvivalensvurderinger", som groft kan oversættes til "Godkendte lægemiddelprodukter med terapeutiske ækvivalensvurderinger". Kort fortalt kaldes dette dokument Orange Bog.

Faktisk er ovenstående tilgange til vurdering af den terapeutiske ækvivalens af lægemidler fra specifikke producenter afspejlet af FDA i denne publikation. FDA-eksperter påpeger, at brugen af ​​passende terapeutiske ækvivalenskoder kan tjene som en vejledning, når et lægemiddel udskiftes med et andet og især hjælpe med at reducere omkostningerne ved behandling. Det skal også huskes, at hovedværdien af ​​FDA Orange Book er, at den har en elektronisk version og opdateres dagligt.

Det skal bemærkes, at der på nuværende tidspunkt i indenlandsk terminologi er opstået en situation, hvor en bioækvivalenstest kun betyder undersøgelse af et lægemiddels koncentrationsprofil, dvs. farmakokinetiske undersøgelser. Og indenlandske eksperter mener, at bioækvivalens og terapeutisk ækvivalens ikke kan sidestilles, da sidstnævnte kun kan bekræftes ved at udføre fuldgyldige kliniske forsøg i henhold til protokollen. Udenlandsk dokumentation antyder eller angiver direkte identiteten af ​​disse begreber. Derfor kan et terapeutisk ækvivalensmærke i FDA Orange Book placeres på grundlag af et positivt resultat, når man studerer bioækvivalens ved hjælp af en farmakokinetisk tilgang. Selvforsyningen af ​​sådanne undersøgelser skyldes i de fleste tilfælde, at koncentrationsprofilen af ​​lægemiddelstoffet i blodplasma svarer til den på virkningsstedet.

Nogle af FDA's terapeutiske ækvivalenskriterier er også diskuteret nedenfor. Men generelt mener vi, at FDA's tilgang til at løse problemet med lægemiddeludskiftelighed er ganske rimelig og den mest udviklede. Men med den obligatoriske opfyldelse af alle ovenstående betingelser. Vi lægger vægt på, at koderne for terapeutisk ækvivalens kan tjene som vejledning i retning af "effektivitet" og "sikkerhed", hvis problemet i retning af "kvalitet" løses.

Terapeutisk ækvivalens og GMP

Ved at etablere kriterier for terapeutisk ækvivalens (dvs. udskiftelighed) af lægemidler, indikerer FDA behovet for, at deres produktion overholder GMP-kravene. Dette er bestemt meget vigtigt. Hvis lægemidler ikke produceres i henhold til GMP-standarder, kan de faktisk ikke være homogene fra batch til batch. Og dette påvirker alle lægemidlets parametre: kvalitet, effektivitet og sikkerhed. Derfor betyder den dokumenterede terapeutiske ækvivalens for en serie af sådanne produkter slet ikke, at alle produkter i fremtiden vil opfylde de nødvendige bioækvivalensstandarder.

Samtidig skal det forstås, at statslig kvalitetskontrol ikke løser problemet som helhed, selvom det kunne lade sig gøre for alle fremstillede og importerede lægemidler. Derfor taler vi på nuværende tidspunkt over hele verden og i vores land om et skift i vægt fra lægemiddelkvalitetskontrol til kvalitetssikring. Tidligere har vi gentagne gange påpeget, at producenten har lægemidler af høj kvalitet ved udgangen, når de opnås som sådan i produktionsprocessen, og ikke fordi lavkvalitetsstoffer bliver godt afvist. At følge dette princip indebærer fuld overholdelse af virksomheden med GMP-krav (og endnu mere), indførelsen af ​​institutionen for autoriserede personer, involvering af udelukkende kvalificeret personale, reduktion af den akutte mangel på specialister (teknologer, analytikere osv.) , og meget mere.

Her tilføjer vi også, at producentens egne forsknings- og udviklingsressourcer spiller en vigtig rolle i at sikre kvaliteten af ​​lægemidler. Og jo mere disse ressourcer udvikles og interagerer tættere med produktions-, kontrol- og kvalitetssikringsafdelingerne, jo mere kan du være sikker på kvaliteten af ​​de tilsvarende produkter.

Etablering af ækvivalens uden forskning

Udgangspositionen er, at hvis lægemidlet er beregnet til systemisk brug (lægemiddelstoffet bestemmes i det systemiske kredsløb), så er farmakokinetiske bioækvivalensundersøgelser nødvendige. Hvis virkningen af ​​lægemidlet ikke skyldes udseendet af det aktive stof i den systemiske cirkulation, eller det er vanskeligt at bestemme det der ved hjælp af de tilgængelige analysemetoder, er det nødvendigt med farmakodynamiske eller endda fuldgyldige kliniske undersøgelser.

Men spørgsmålet opstår om at sammenligne for eksempel injicerbare midler. Hvis der er tale om færdige løsninger, der er farmaceutisk ækvivalente lægemidler og beregnet til intravenøs administration, hvordan fastslår man så deres terapeutiske ækvivalens, og skal det overhovedet gøres?

Ifølge WHO kan generiske lægemidler betragtes som terapeutisk ækvivalente uden yderligere undersøgelser i følgende tilfælde.
1. Lægemidler er beregnet til parenteral (intravenøs, subkutan eller intramuskulær) administration og er vandige opløsninger af det samme aktive stof i samme molære koncentration og indeholder desuden samme eller lignende hjælpestoffer i omtrent samme koncentrationer. Visse hjælpestoffer (f.eks. buffermidler, konserveringsmidler og antioxidanter) kan afvige under følgende forhold: hvis det kan påvises, at dette ikke påvirker lægemidlets sikkerhed og/eller virkning.
2. Medicinske præparater er orale opløsninger (f.eks. sirupper, eliksirer, tinkturer), der indeholder det samme aktive stof i samme molære koncentration og i det væsentlige de samme hjælpestoffer i sammenlignelige koncentrationer. I dette tilfælde skal man være meget opmærksom på hensynet til de hjælpestoffer, der påvirker absorptionen og stabiliteten af ​​det aktive stof i mave-tarmkanalen.
3. Lægemidler er pulvere til fremstilling af opløsninger, og de resulterende opløsninger skal opfylde kriterierne i punkt 1 eller 2.
4. Medicin er gasser.
5. Øre- og øjenlægemidler, som er vandige opløsninger og indeholder det eller de samme aktive stoffer i samme molære koncentration og i det væsentlige de samme hjælpestoffer i sammenlignelige koncentrationer. Visse hjælpestoffer (f.eks. konserveringsmidler, buffermidler, osmotiske og viskositetskorrektorer) kan afvige, forudsat at deres anvendelse ikke bør påvirke produktets sikkerhed og/eller effektivitet.
6. Topikale lægemidler, som er vandige opløsninger og indeholder det eller de samme aktive stof(fer) i samme molære koncentration og i det væsentlige de samme hjælpestoffer i sammenlignelige koncentrationer.
7. Lægemidler, der er vandige opløsninger til brug som inhalationer i en forstøver eller som næsespray, beregnet til brug med i det væsentlige det samme udstyr og indeholdende det samme aktive stof (stoffer) i samme koncentration og i det væsentlige de samme hjælpestoffer i sammenlignelige koncentrationer . Lægemidler kan indeholde forskellige hjælpestoffer, forudsat at deres anvendelse ikke bør påvirke præparaternes sikkerhed og/eller virkning.

Ovenstående situationer fjerner således behovet for passende forskning. Og fraværet af påvirkning af hjælpestoffer, der er forskellige i sammensætning i disse tilfælde, skal ansøgeren naturligvis påvise ved at give yderligere oplysninger. Generelt skal man forstå, at garantien for lægemidlets terapeutiske ækvivalens i de beskrevne tilfælde vil være overensstemmelsen af ​​dets kvalitet med kravene i regulatorisk dokumentation.

Individuelle problemer, der kræver opmærksomhed

Når jeg bruger stoffer, når jeg køber dem i henhold til offentlige kontrakter, vil jeg gerne have en klar vejledning, der præciserer, hvilke stoffer der kan udskiftes. En sådan guide kunne være en analog til Orange Book. Men i dens dannelse og ved etablering af de relevante regler er det nødvendigt at tage højde for en masse specifikke punkter ud over de generelle regler beskrevet ovenfor. Lad os dvæle ved nogle særlige problemer.
KRO. Det er kendt, at afgivelse af en ordre på levering af lægemidler skal udføres i henhold til INN. Undtagelserne er insuliner og cyclosporin, for hvilke dette kan gøres med handelsnavne. Men det skal bemærkes, at INN (eller et andet navn, hvis INN mangler) ikke kan tjene som den eneste rettesnor.

For det første kan lægemidler med ét aktivt stof (INN) afvige med hensyn til andre karakteristika (dosering, doseringsform, indgivelsesmåde), hvilket generelt udelukker deres udskiftelighed.
For det andet, med en formel tilgang, er der mulighed for at lave en fejl, da WHO tildeler INN (og dette tages i betragtning i Den Russiske Føderations statsregister for lægemidler) normalt for syrer og baser (hvis nogen). For salte, estere og andre derivater af grundstrukturen kan INN'er kun tildeles, hvis sådanne derivater er den eneste mulige mulighed. For eksempel blev INN for salt tildelt - metamizolnatrium. Og dette blev gjort af den grund, at metamizol ikke eksisterer i form af en syre på grund af ustabilitet, men dette er et sjældent tilfælde. Når der skal træffes en beslutning, kan fejlen ligge i, at der for et INN faktisk kan være forskellige aktive stoffer, for eksempel: ciprofloxacin (i form af en base) og ciprofloxacin hydrochlorid (salt), hydrocortison (hovedstruktur) og hydrocortison acetat (ester - afledt af basisstrukturerne). Som vi nævnte ovenfor, er præparater, der indeholder forskellige salte og estere, farmaceutiske alternativer. FDA-eksperter anser ikke sådanne lægemidler for terapeutisk ækvivalente, og dette skal man være enige om, for i det generelle tilfælde er kemiske modifikationer af aktive stoffer rettet mod at ændre opløselighed, stabilitet, krystallinitet, partikelstørrelse, biotilgængelighed osv., hvilket i sidste ende påvirker sikkerheden. og lægemiddeleffektivitet.

Udskiftning af doseringsformen. En radikal ændring i doseringsformen kan have en negativ effekt generelt. For eksempel er lægemidler til parenteral og oral administration ikke ækvivalente og kan ikke udskiftes. Desuden kan patienten være bevidstløs og have behov for injektioner. En rektal forberedelse kan være nødvendig på grund af patientens manglende evne til at synke. Præparater til lokal og systemisk brug, selvom de bruges til at behandle den samme patologi, har en helt anden effektivitet (systemiske er mere effektive).
Det er kendt, at lægemidler med forskellige indgivelsesveje generelt kan anvendes til forskellige indikationer. Et lærebogseksempel er fenoterol. Lægemidlet Berotek, en opløsning eller aerosol til inhalation, er en bronkodilatator (for eksempel for at lindre anfald af bronkial astma), og Partusisten, tabletter eller koncentrat til infusion, er et tokolytikum (forebyggelse af for tidlig fødsel).

Det skal også her bemærkes, at antallet af enheder af doseringsformen i pakken også kan være vigtigt. For eksempel p-piller. En pakke indeholder 21 tabletter. Den anden indeholder 28 tabletter, hvoraf 7 er placebo. FDA anser ikke disse lægemidler for at være terapeutiske ækvivalenter.

Farmaceutiske alternativer er injicerbare pulvere, der skal opløses, koncentrerede injicerbare opløsninger, der skal fortyndes, og brugsklare injicerbare opløsninger, der ikke kræver sådanne foreløbige manipulationer. Sådanne lægemidler er ifølge FDA heller ikke terapeutisk ækvivalente.

Kombinerede lægemidler. Problemet er udskiftningen af ​​det kombinerede lægemiddel med monopræparater, der indeholder de samme aktive ingredienser og i samme doser som i kombinationen. For eksempel i "Oversigt over praksis med at behandle klager over en kundes handlinger (uhandlinger), et autoriseret organ, en specialiseret organisation, en auktionskommission under bud i sundhedssektoren i overensstemmelse med bestemmelserne i føderal lov nr. 94-FZ af 21. juli 2005" (udarbejdet af kontrolafdelingen, der afgav statsordren fra Federal Antimonopoly Service of Russia, juli 2011) angiver, at "i proceduren for kundens dannelse af partier til køb af antivirale lægemidler : kombinerede og enkeltlægemidler beregnet til behandling af personer, der er inficeret med human immundefektvirus, skal det tages i betragtning, at kombinerede og enkelte lægemidler i samme kombination i form af 2 eller 3 tabletter er udskiftelige. Hvis vi accepterer, at dette er acceptabelt, så bør løsningen på dette problem være specifik, dvs. accepteres for hvert lægemiddel på grundlag af videnskabelig dokumentation under hensyntagen til ovennævnte kriterier for terapeutisk ækvivalens.

Dura lex...

Aktiviteter relateret til narkotika er reguleret ved lov. Dette gælder inkl. og indkøb af lægemidler under offentlige kontrakter. For eksempel, ifølge føderal lov nr. 94-FZ (del 3.1, artikel 34), "Auktionsdokumentation kan ikke indeholde en indikation af servicemærker, handelsnavne, patenter, brugsmodeller, industrielt design, oprindelsesbetegnelse eller fabrikantens navn, og også krav til varer, information, arbejder, tjenesteydelser, hvis sådanne krav indebærer begrænsning af antallet af deltagere i at afgive en ordre.

Men som bemærket af specialisterne fra Garant-virksomheden, "skal det huskes, at formålet med at afgive en ordre er at tilfredsstille kundens behov (artikel 3 i lov nr. 94-FZ). Som bemærket i denne forbindelse skal domstolene, afhængigt af deres behov, fastsætte specifikke krav til produktets kvalitet, funktionelle egenskaber (forbrugeregenskaber), dimensioner, emballage, dvs. kundens behov er den afgørende faktor ved fastlæggelsen af ​​de relevante krav (dekret fra Federal Antimonopoly Service i det vestsibiriske distrikt af 07.09.2010 i sag nr. A03-2442/2010)”. Og spørgsmålet om legitimiteten af ​​at specificere specifikke krav til et lægemiddel bør efter vores mening afgøres under hensyntagen til de medicinske aspekter, der er diskuteret ovenfor.

Kendt er for eksempel den situation, der udviklede sig i 2010 ved køb af et præparat af zoledronsyre. Ved afgivelse af en ordre specificerede Forsvarsministeriet i Den Russiske Føderation doseringsformen og koncentrationen af ​​lægemidlet på en sådan måde, at det faktisk indikerede lægemidlet fra en bestemt producent - 5 mg / 100 ml infusionsopløsningen fremstilles kun under navn Aklasta og er fremstillet af Novartis. I dette tilfælde traf Federal Antimonopoly Service en beslutning om overtrædelsen, som begrænser antallet af deltagere i afgivelsen af ​​ordrer, og kunden fik udstedt en tilsvarende ordre. FAS' afgørelse blev anket af Forsvarsministeriet ved voldgiftsretten i to instanser, men stadfæstet. I dette tilfælde blev der ikke modtaget indsigelser fra lægemiddelproducenten, dvs. han var enig i, at et lyofilisat eller koncentrat til opløsning til infusion, som også er tilgængeligt på markedet, i dette tilfælde ville være en tilsvarende erstatning for den tilberedte opløsning, selvom dette ifølge FDA-kravene ikke er tilfældet.

Og her er en anden, tilsyneladende, en lignende situation, hvor der til sidst blev truffet en anden beslutning. I 2010 afgav Kurgan Regional Clinical Hospital en ordre på køb af et lægemiddel indeholdende docetaxel. Samtidig blev der inkluderet yderligere krav i auktionsdokumentationen: 1) koncentrat til opløsning til infusion 20 mg, hætteglasvolumen 24,4 mg/0,61 ml, komplet med solvens 1,98 ml i hætteglas nr. 1; 2) koncentrat til infusionsvæske, opløsning 80 mg, flaskepåfyldningsvolumen 94,4 mg / 2,36 ml, komplet med opløsningsmiddel 7,33 ml i flaske nr. 1. Sådanne detaljer pegede faktisk igen på et specifikt lægemiddel - Taxotere. Desuden skjulte kunden ikke dette: ifølge lov nr. 94-FZ angav han i auktionsdokumentationen ikke kun INN, men også handelsnavnet med de obligatoriske ord "eller tilsvarende". Alligevel fandt FAS en overtrædelse, da der faktisk ikke er noget tilsvarende med denne form for frigivelse på markedet, men der er andre stoffer, der kunne erstatte det. Ved behandlingen af ​​sagen i voldgiftsretten blev FAS-afgørelsen imidlertid erklæret ugyldig.
En helt uventet drejning, som selv for en specialist ved første øjekast virker mærkelig. Men den videnskabelige begrundelse, som retten blev vejledt efter, var som følger. Citat: "... den anfægtede beslutning fra Federal Antimonopoly Service for Kurgan-regionen er ulovlig på grund af følgende: den interesserede part tog ikke hensyn til, at kravet specificeret i auktionsdokumentationen for mængden af ​​påfyldning af hætteglasset er 24.4 mg / 0,61 ml og 94,4 mg / 2 ,36 ml er den eneste mulige fyldning til at sikre den effektive brug af lægemidlet, som kunden kræver, som mener, at det er denne fyldning, der sikrer den korrekte dosering under hensyntagen til vedhæftning (afregning pr. væggene i karret) af lægemidlet og tillader kompensation for væsketab under fremstillingen af ​​en forblandet opløsning, mener, at et overskud af lægemidlet i hætteglasset garanterer, efter fortynding af dets indhold, den korrekte dosis på 20 mg angivet på hætteglasetiketten. Fyldning af hætteglasset anderledes som følge af vedhæftning vil resultere i en faktisk dosis, der vil være lavere end nødvendigt, som følge heraf vil der ikke være nogen terapeutisk effekt ved brug af lægemidlet.

Det samme gælder koncentratet til fremstilling af infusioner på 80 mg. insisterer på, at kun påfyldningsvolumenet af hætteglasset leveret af ansøgeren og angivet i auktionsdokumentationen (24,4 mg/0,61 ml og 94,4 mg/2,36 ml) tillader en nøjagtig dosering uden yderligere mål, mens en flaske i en anden størrelse skaber en betydelig risiko for fejldosering. Således var indikationen i auktionsdokumentationen af ​​mængden af ​​påfyldning af hætteglasset faktisk beregnet til at sikre leveringen af ​​lægemidlet i den form, hvor det er muligt at sikre dets effektive anvendelse til behandling af patienter med kræft, denne omstændighed var ikke taget i betragtning af Federal Antimonopoly Service for Kurgan-regionen ved udstedelsen af ​​den anfægtede beslutning."

De anførte eksempler indikerer endnu en gang, at selv om der er nogle generelle retningslinjer, kræver hver enkelt sag en særskilt behandling. En vis analog af Orange Book kan nærme sig løsningen af ​​dette problem, hvor det kan indikeres, at et lægemiddel ikke har udskiftelige lægemidler, mens det andet har. Men samtidig skal du forstå, at det er et kæmpe arbejde. Faktisk er dette et videnskabeligt arbejde baseret på evidens.

Konklusion

Når man overvejer spørgsmålene om lægemiddeludskiftelighed, bør man tage udgangspunkt i, at reproducerede lægemidler, der indeholder det samme aktive lægemiddelstof, ikke er terapeutisk ækvivalente og derfor ikke kan ombyttes. Deres terapeutiske ækvivalens skal bevises for hvert lægemiddel fra hver producent. Denne evidens bør være baseret på evidensbaseret evidens, og den specifikke beslutning om at ændre et lægemiddel bør være medicinsk specifik og kan være baseret på oplysningerne i den relevante retningslinje.

Endnu en gang gør vi opmærksom på, at med en uafklaret problemstilling vedrørende kvaliteten af ​​fremstillede lægemidler, inkl. i forhold til statens farmakopé er det stadig vanskeligt at træffe beslutninger vedrørende udskiftelighed mellem lægemidler.

Litteratur

1. Biotilgængelighed af lægemidler: principper og problemer. Rapport Videnskabelig WHO-gruppe nr. 536. - Genève: WHO, 1975.
2. GARANT-EKSPERT: GARANT-Maximum (elektronisk ressource).
3. Vurdering af lægemidlers bioækvivalens. Metodiske instruktioner. – M.: FGU NTs ESMP, 2008.
4. Brev fra Ruslands Ministerium for Økonomisk Udvikling, Ruslands Ministerium for Sundhed og Social Udvikling og Den Russiske Føderations føderale antimonopoltjeneste dateret den 31. oktober 2007 nr. 16811-AP/D04, 8035-VS og /IA/ 20555.
5. Tentsova A.I., Azhgikhin I.S. Doseringsform og terapeutisk effekt af lægemidler. - M.: Medicin, 1974. - 336 s.
6. Føderal lov nr. 61-FZ af 12. april 2010 "Om cirkulation af lægemidler".
7. Føderal lov nr. 94-FZ af 21. juli 2005 "Om afgivelse af ordrer for levering af varer, udførelse af arbejde, levering af tjenester til statslige og kommunale behov."
8. Kholodov L.E., Yakovlev V.P. Klinisk farmakokinetik. - M.: Medicin, 1985. - 464 s.
9. Godkendte lægemiddelprodukter med terapeutiske ækvivalensvurderinger, 31. udgave, FDA, 2011.
10. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr.: Guideline on the Investigation of Bioequivalence, EMA, 2010.
11. Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af 6. november 2001 om en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler.
12 Generisk ordination ved epilepsi. Er det sikkert? P. Crawford, W. Hall, B. Chappell et al., Seizure 1996; 5:1-5.
13. ICH-harmoniseret trepartsretningslinje: Det fælles tekniske dokument for registrering af lægemidler til human brug: Kvalitet M4Q(R1). – Genève: ICH, 2002.
14. ICH-harmoniseret trepartsretningslinje: Det fælles tekniske dokument for registrering af lægemidler til mennesker: Sikkerhed. M4S(R2). – Genève: ICH, 2002.
15. ICH-harmoniseret trepartsretningslinje: Det fælles tekniske dokument for registrering af lægemidler til mennesker: Effektivitet. M4E(R1). – Genève: ICH, 2002.
16. Fælles erklæring mellem The International Pharmaceutical Federation (FIP) og International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations (IFPMA): Sikring af kvalitet og sikkerhed for lægemidler til beskyttelse af patienten. – Barcelona: FIP, IFPMA, 1999.
17. WHO Technical Report Series, nr. 902, 2002. Bilag 11: Vejledning om udvælgelse af komparatorfarmaceutiske produkter til ækvivalensvurdering af udskiftelige multikildeprodukter (generiske).
18. WHO Technical Report Series, nr. 937, 2006. Bilag 7: Multisource (generiske) farmaceutiske produkter: Retningslinjer om registreringskrav for at etablere udskiftelighed.

3.5.1. BASALE KONCEPTER

Begrebet bioækvivalens er tæt forbundet med begrebet biotilgængelighed. To lægemidler betragtes som bioækvivalente, hvis de giver den samme biotilgængelighed af lægemiddelstoffet efter administration i samme dosis og samme doseringsform.

Ifølge WHO (1994, 1996) og EU (1992) regler bør forskelle i farmakokinetiske parametre for bioækvivalente lægemidler ikke overstige 20 %.

I øjeblikket er undersøgelsen af ​​bioækvivalens den vigtigste type biomedicinsk kvalitetskontrol af generiske lægemidler. Indførelsen af ​​bestemmelse af bioækvivalens som metode gør det muligt at drage en rimelig konklusion om kvaliteten, effektiviteten og sikkerheden af ​​de sammenlignede lægemidler baseret på en mindre mængde primær information og på kortere tid end i kliniske forsøg.

Til dato er der regler for undersøgelse af bioækvivalens af WHO (1996), EU (1992), Den Russiske Føderation (1995, 2000). De skitserer de vigtigste begrundelser for behovet for at udføre bioækvivalensundersøgelser. Disse undersøgelser skal udføres, hvis der er risiko for manglende bioækvivalens eller risiko for at reducere lægemidlets farmakoterapeutiske effekt og kliniske sikkerhed.

For eksempel vurderes lægemidler nødvendigvis til behandling af tilstande, hvor der kræves en garanteret terapeutisk effekt; lægemidler med en lille terapeutisk breddegrad; lægemidler, hvis farmakokinetik er kompliceret af et fald i absorption på mindre end 70% eller med høj elimination (mere end 79%); præparater med utilfredsstillende fysiske og kemiske egenskaber (lav opløselighed, ustabilitet, polymorfi); lægemidler med dokumenteret bevis for eksistensen af ​​et biotilgængelighedsproblem.

Bioækvivalens (farmakokinetisk ækvivalens) undersøgelser bør på ingen måde betragtes som et alternativ til farmaceutiske ækvivalenstests - ækvivalensen af ​​generiske lægemidler med hensyn til den kvalitative og kvantitative sammensætning af lægemidler, vurderet ved farmakopémæssige tests, da farmaceutisk ækvivalens ikke garanterer farmaceutisk ækvivalens. Samtidig tyder bioækvivalensundersøgelser på, at generiske lægemidler, der er bioækvivalente med originalen, giver samme effektivitet og sikkerhed som farmakoterapi, det vil sige, at de er terapeutiske ækvivalenter.

Vurderingen af ​​bioækvivalens er baseret på resultaterne af undersøgelsen af ​​den relative biotilgængelighed af lægemidlet i de sammenlignede præparater. Bioækvivalensundersøgelser er i sagens natur en særlig type farmakokinetiske undersøgelser. Først og fremmest skal det understreges, at undersøgelsen af ​​bioækvivalens er et klinisk forsøg, hvor emnet for undersøgelsen er en person. Derfor er sådanne undersøgelser underlagt alle de samme officielle krav og regler som for alle andre kliniske forsøg. Et team af specialister inden for forskellige områder bør planlægge og udføre undersøgelser for at bestemme bioækvivalens: kliniske farmakologer, klinikere, biokemikere og analytiske kemikere. Bioækvivalensundersøgelser bør udføres i fuld overensstemmelse med principperne for god klinisk praksis (GLP) for at sikre kvaliteten af ​​de præsenterede data og for at beskytte forsøgspersonernes rettigheder, sundhed og velvære.

Bioækvivalensundersøgelser i dyr er ikke almindeligt accepterede og er ikke udbredt. De anvendes kun på stadiet af prækliniske undersøgelser eller i tilfælde af at studere lægemidler beregnet til brug i veterinærmedicin. Som regel erstattes udtrykket "bioækvivalens" i dette tilfælde med udtrykket "farmakokinetisk ækvivalens".

Ved bestemmelse af ækvivalens af antimikrobielle stoffer er det muligt at anvende in vitro-metoder, men i dette tilfælde foretrækkes det, at udtrykket "bioækvivalens" ikke anvendes.

I øjeblikket har Ukraine en tilstrækkelig materiel og teknisk base, bruger meget effektive metoder til at bestemme farmakokinetiske parametre, uddanner specialister inden for bioækvivalensundersøgelser, hvilket gør det muligt at løse den presserende opgave med at vurdere effektiviteten og sikkerheden af ​​indenlandske og udenlandske generiske lægemidler.

3.5.2. FORSKNINGSFORMÅL

BIOEKVIVALENS

Formålet med bioækvivalensundersøgelsen er generiske lægemidler beregnet til ekstravaskulær administration (oral, sublingual osv.), forudsat at virkningen af ​​disse lægemidler medieres af lægemidlets udseende i det systemiske kredsløb. Som referencelægemiddel bør du bruge det tilsvarende originale lægemiddel eller dets analoge, der har fundet bred medicinsk anvendelse (helst et, der er fremstillet under licens fra forfatterne af det originale lægemiddel).

I nogle tilfælde kræves bekræftelse af ækvivalens ikke. For eksempel til farmaceutiske analoger af tilladte systemiske midler i form af opløsninger - injektionsopløsninger, opløsninger til ekstern brug, øjendråber.

For lægemidler, hvor begrebet biotilgængelighed ikke er anvendeligt (lægemidler med ikke-systemisk virkning - ekstern, okulær, vaginal og andre), anbefales det at udføre sammenlignende kliniske eller farmakodynamiske undersøgelser.

3.5.3. STUDIE STUDIE

NÅR DU STUDIERER BIOEKVIVALENS

Under hensyntagen til det faktum, at individuelle anatomiske og fysiologiske træk kan påvirke biotilgængelighedsparametrene væsentligt, bør kontingenten af ​​emner, der undersøges i undersøgelsen af ​​bioækvivalens, være så homogene som muligt. For at reducere spredningen af ​​de opnåede data udføres lægemiddelforsøg på raske frivillige. Personer af begge køn mellem 18 og 55 år kan være involveret. Forsøgspersonernes kropsvægt bør ikke overstige 20 % grænserne for den aldersrelaterede fysiologiske norm for et givet køn. Forsøgspersonerne er fortrinsvis ikke-rygere. Før undersøgelsen påbegyndes, er det nødvendigt at foretage en grundig historieoptagelse samt at undersøge forsøgspersonerne ved hjælp af standard laboratorietests for at udelukke personer med nedsat funktion af de eliminerende organer (lever, nyrer) og det kardiovaskulære system. Før og under testning kan der udføres særlige medicinske undersøgelser, hvis behov skyldes det undersøgte lægemiddels ejendommeligheder ved de farmakologiske egenskaber.

I nogle tilfælde indgår patienter med visse sygdomme i stedet for raske frivillige i undersøgelsesgruppen. Denne situation kan opstå, hvis forsøgslægemidlet har kendte bivirkninger, og frivilliges helbred kan blive alvorligt beskadiget (f.eks. undersøgelse af lægemidler, der anvendes i onkologi, til behandling af HIV-infektion osv.).

Det mindste antal forsøgspersoner, der kræves til en bioækvivalensundersøgelse, er 12. Banken af ​​frivillige, der opfylder ovenstående kriterier, er dannet under hensyntagen til kandidaternes deltagelse i andre undersøgelser og donationer. Minimumsintervallet mellem deltagelse i andre undersøgelser og donation er 3 måneder. Alle frivillige skal informeres om formålet og proceduren for testen, hvilket dokumenteres i et særligt "Informeret samtykke".

Planlægningen og gennemførelsen af ​​en undersøgelse bør være baseret på viden om undersøgelseslægemidlets farmakokinetik og farmakodynamik.

Frivillige inviteres til at tage anamnese igen 2 uger før forsøgets start. I tilfælde af, at den frivillige i perioden forud for interviewet led af sygdomme, der kan påvirke undersøgelsens resultater, er han ikke inkluderet i gruppen af ​​forsøgspersoner.

Som forberedelse til undersøgelsen udvælges også suppleanter i tilfælde af en uforudset udskiftning af frivillige, der droppede ud af undersøgelsen. Antallet af doubler er 25 % af antallet af frivillige.

For alle fag skal der oprettes standardbetingelser, nemlig:

> mad- og vandkur (standard diæt i 1 dag før undersøgelsen og i hele dens varighed);

> fuldstændig udelukkelse af at tage anden medicin i 2 dage før undersøgelsen

de forventede lægemidler og under den farmakokinetiske undersøgelse;

> udelukkelse af brugen af ​​alkohol, koffein, narkotiske stoffer, koncentreret juice;

> standard motortilstand og daglig rutine.

Frivilliges helbredstilstand, deres overholdelse af regimet,

ernæring, korrekt blodprøvetagning og behandling overvåges af kliniske efterforskere.

Bioækvivalensundersøgelser udføres med en enkelt dosis (helst den højeste) af et givent generisk lægemiddel i en given doseringsform, også selvom det hævdes at være registreret i flere doser. I tilfælde af doseringsformer med langvarig virkning, bør bioækvivalens kontrolleres for hver dosis separat. Vurderingen af ​​bioækvivalens kan baseres både på data opnået med en enkelt administration af lægemidler og med deres multiple (kursus)brug. I sidstnævnte tilfælde er det nødvendigt, at forsøgspersonerne modtager lægemidler i den samme enkeltdosis med samme doseringsinterval (i overensstemmelse med instruktionerne for medicinsk brug af dette lægemiddel), indtil en steady state er nået.

Et træk ved designet af bioækvivalensundersøgelser er, at hver af forsøgspersonerne modtager både undersøgelseslægemidlet og referencelægemidlet. Ved udvælgelse af frivillige i grupper foretrækkes en tværsnitsmetode med en randomiseret fordeling af frivillige.

Tidsintervallet mellem indtagelse af undersøgelseslægemidlet og referencelægemidlet afhænger af varigheden af ​​lægemidlets cirkulation i kroppen og bør være mindst 6 halveringstider (T 1/2) - Tiden efter afslutningen af ​​den første studieperiode indtil starten af ​​den anden studieperiode, frivillige tilbringer hjemme, men skal overholde denne fastsatte periode.

3.5.4. BLODPRØVETAGNING UNDER STUDIE

BIOEKVIVALENS

Det biomateriale, hvori koncentrationen af ​​lægemidlet skal bestemmes i bioækvivalensundersøgelser, er plasma, serum eller hel

blod. Prøveudtagningsskemaet, som i enhver farmakokinetisk undersøgelse, bestemmes af formen af ​​lægemiddelkoncentration-tid-kurven. Jo mere kompleks formen er, desto hyppigere skal der tages prøver. Prøveudtagningstidspunktet bør sikre, at der for hvert fragment af den farmakokinetiske kurve opnås adskillige punkter - mindst to for fasen med den indledende stigning i koncentrationen og mindst fem for fasen af ​​dens fald. Den samlede varighed af overvågning af lægemiddelkoncentrationen bør være mindst 4 gange halveringstiden.

Ved udtagning af blodprøver skal følgende betingelser nøje overholdes:

> blod udtages fra kubitalvenen gennem et specielt kubitalt kateter;

> den første portion blod (indledende, det vil sige før du tager lægemidlet) tages om morgenen på tom mave 5-10 minutter efter installationen af ​​kateteret i cubitalvenen;

> tidspunktet for opfølgningsprøvetagning er i overensstemmelse med studieprogrammet og afhænger af studielægemidlets farmakokinetik;

> blodprøver er omhyggeligt mærket (emnekode, prøvenummer og lægemiddelnavn);

> tidsintervallet mellem blodprøvetagning og blodbehandling bør ikke overstige 5 minutter;

> plasma- eller serumprøver skal opbevares ved en temperatur, der ikke overstiger -20 °C;

> det første måltid er ikke tilladt tidligere end 4 timer efter indtagelse af lægemidlet;

> i tilfælde af uforudsete situationer, der udelukker muligheden for at "prøve blodprøver i et fastsat tidsinterval, fortsætter arbejdet med dette emne, men det krypterede rør forbliver tomt.

3.5.5. METODER TIL BESTEMMELSE AF KONCENTRATIONEN AF MEDARBEJDER I BLODPRØVER VED STUDIE AF BIOEKVIVALENS

For at bestemme koncentrationen af ​​lægemidler i plasma, serum eller fuldblod kan forskellige metoder (fysisk-kemiske, immunologiske, mikrobiologiske osv.) anvendes, hvilket giver mulighed for sikker overvågning af lægemidlets koncentration under de valgte farmakokinetiske forhold. undersøgelse, især dens varighed, og opfylder de generelle krav til selektivitet, nøjagtighed, reproducerbarhed.

Hvis det på grund af præsystemisk eliminering af lægemidlet ikke påvises i blodet i en uændret tilstand og (eller) ikke har biologisk aktivitet (prodrug), er det nødvendigt at bestemme koncentrationen af ​​den biologisk aktive metabolit og ikke prodrug.

3.5.6. ANALYSE AF FARMAKOKINETISKE

DATA. VURDERING AF BIOEKVIVALENS

Vurderingen af ​​biotilgængeligheden af ​​lægemidlet eller dets biologisk aktive hovedmetabolit (hvis de undersøgte lægemidler er prodrugs) er baseret på en sammenligning af værdierne af farmakokinetiske parametre opnået fra analysen af ​​kurverne "koncentration C - tid t" for undersøgelseslægemidlet og referencelægemidlet.

Individuelle værdier af området under kurverne "koncentration - tid" - AUC (både inden for varigheden af ​​observation af lægemidlets koncentration - AUQ og i området fra 0 til ° ° - AUCL), den maksimale koncentration C max og tiden til at nå det f max bør beregnes i henhold til "koncentration - tid" data, der er fastsat for hvert individ for hvert af de undersøgte lægemidler. Værdierne af parametrene A11C g, C max og t max kan estimeres både ved modelmetoder (ved at beskrive dataene "koncentration af lægemidlet - tid" ved en matematisk model), og ved ikke-modelmetoder (den største af de målte koncentrationsværdier - C max og den tilsvarende tid for det observerede maksimum - imax). AUC*-værdien beregnes ved hjælp af metoden med almindelige eller logaritmiske trapezoider. AUCL-værdierne bestemmes af formlen: AUCL = AUC t + C t /K el hvor C t og Ke1 er de beregnede værdier af henholdsvis lægemiddelkoncentrationen i den sidste prøve og eliminationskonstanten. For at beregne C t og K e i beskrives det sidste (monoeksponentielle) afsnit af den farmakokinetiske kurve ved hjælp af en ikke-lineær regressionsanalyse eller en lige linjeligning i In C - t-koordinaterne ved brug af den lineære regressionsmetode.

Med en tilstrækkelig varighed af observation, når AUC t > > 80 % AUCoo, bør AUC*-værdier bruges til at vurdere fuldstændigheden af ​​absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet, og forudsat at AUCj Efterfølgende analyse af farmakokinetiske data involverer beregning af individuelle forhold af AUC t eller AUC, (henholdsvis f og f - estimater af den relative absorptionsgrad) og C max (/") for alle doseringsformer, forhold C max /AUC* eller C max /AUCoo som karakteristika for absorptionshastigheden - for konventionelle former og for former for langvarig virkning - forskellene mellem værdierne af C max og minimumskoncentration C min refererede til den integrale gennemsnitlige koncentration C ss = AUC t / t, hvor t er varigheden af ​​overvågning af koncentrationen af lægemiddelstoffet.

Vurderingen af ​​bioækvivalens udføres i henhold til parametrene AUCf eller AUC ^, samt C max - for alle doseringsformer, ifølge parametrene C max / AUC f eller C raax / AUCoo - for konventionelle former og i henhold til parameteren (C max - C min) / C ss - for former for langvarig virkning.

Lægemidler betragtes som bioækvivalente, hvis 90 % konfidensintervallet for det geometriske gennemsnit beregnet for de individuelle forhold mellem de logaritmisk transformerede værdier af hver af de anførte farmakokinetiske parametre (med undtagelse af Cmax), for undersøgelseslægemidlet til dem for referencen lægemiddel, er inden for 0,80. ..1.25. For C max er de tilsvarende grænser 0,70 ... 1,43. Grænserne for det førnævnte konfidensinterval beregnes ved hjælp af to ensidige tests (helst ved Schuirmanns metode) efter en logaritmisk transformation af værdierne af farmakokinetiske parametre.

Hvis det angivne konfidensinterval for AUC*- eller AUCoo-parametrene ligger uden for de specificerede grænser, anses produkterne for ikke-bioækvivalente.

Plan:

1. Introduktion

Biofarmaci som ny retning for farmaci Forudsætninger for fremkomsten.

Begreber om kemiske, biologiske, terapeutiske ækvivalenter.

Biologisk og farmaceutisk tilgængelighed af medicinske stoffer, metoder til bestemmelse.

Farmaceutiske faktorer og deres indflydelse på biotilgængeligheden af ​​lægemidler i forskellige doseringsformer:

Simpel kemisk modifikation af medicinske stoffer;

Den fysiske tilstand af lægemidler og hjælpestoffer;

Hjælpestoffer;

Doseringsform;

Teknologisk proces.

1. Introduktion

1.1. Biofarmaci- en videnskabelig retning, der studerer lægemidlers biologiske virkning afhængig af deres fysiske og kemiske egenskaber, doseringsform, fremstillingsteknologi og nogle andre faktorer.

Som en ny retning inden for farmaci dukkede biofarmaci op i slutningen af ​​50'erne af det XX århundrede i skæringspunktet mellem relaterede videnskaber: kemi, biologi, biokemi og medicin. Udtrykket "biofarmaci" blev først introduceret i 1961. Amerikanske videnskabsmænd Levy og Wagner betragtes som grundlæggerne af biofarmaci. Perioden i midten af ​​det 20. århundrede er karakteriseret ved introduktionen i medicinsk praksis af yderst effektive lægemidler fra grupperne antibiotika, sulfonamider, antihypertensiva, analeptika. steroidhormoner. Ved brug af disse lægemidler, som fuldt ud opfylder standarderne, blev fænomenet "terapeutisk ikke-ækvivalens" af lægemidler fundet.

Hvad betyder udtrykket "ikke-ækvivalens" fra et biofarmaceutisk synspunkt?

1.2. Der er kemiske, biologiske og terapeutiske ækvivalenter.

Kemiske ækvivalenter - lægemidler, der indeholder de samme lægemidler i lige store doser, i samme doseringsformer, fuldt ud i overensstemmelse med kravene i lovgivningsmæssig dokumentation, men fremstillet på forskellige måder.

Biologiske ækvivalenter- de kemiske ækvivalenter, hvis anvendelse giver samme grad af absorption (absorption) af lægemidlet, bestemt af lægemidlets indhold i biovæsker.

Terapeutiske ækvivalenter- biologiske ækvivalenter, der giver identisk terapeutisk effekt i forhold til samme sygdom.

Disse begreber blev formuleret senere.

2. Definition af terapeutisk ækvivalens er en meget svær opgave. Derfor bestemmes i praksis ofte lægemidlets biologiske ækvivalens. Et mål for den biologiske ækvivalens af et lægemiddel er dets biotilgængelighed (BA). (Tentsova A.I., Dosage form and therapeutic efficacy of drugs. M., Medicine, 1974, s. 69).

BD er defineret som den relative mængde lægemiddel, der når det systemiske kredsløb, og den hastighed, hvormed denne proces finder sted. Den relative mængde af et stof, fordi graden af ​​DB bestemmes i sammenligning forsket doseringsform og standard. I dette tilfælde anvendes de samme doser af standard- og undersøgte doseringsformer. SBD er udtrykt i %:

hvor A er mængden af ​​lægemiddel absorberet i kroppen efter administration standard doseringsform; B - mængden af ​​lægemiddel absorberet i kroppen efter administration forsket doseringsform.

Skelne absolut BD, mens en opløsning til intravenøs administration anvendes som standard doseringsform ved bestemmelsen. Med denne administrationsmetode kommer hele dosis af lægemidlet ind i den systemiske cirkulation.

I praksis oftere i forhold DB. I dette tilfælde er standarden en doseringsform, der er godt absorberet til denne brugsmetode, for eksempel en opløsning eller suspension til orale doseringsformer (tabletter, granulat); opløsning eller suspension i form af mikrokrystaller til rektale doseringsformer (stikpiller).

DB er bestemt på levende organismer, dvs. i forsøg « ivivo», - på dyr under prækliniske forsøg, på frivillige mennesker under kliniske forsøg. Der er to grupper af metoder til at bestemme BD: farmakodynamisk og farmakokinetisk.

Farmakodynamisk- baseret på måling af virkningerne forårsaget af lægemiddelstoffet eller biokemiske reaktioner på lægemiddelstoffet eller dets aktive metabolitter. For eksempel registreres elevens reaktion, en ændring i hjertefrekvens, ændringer i smertefornemmelser eller biokemiske parametre efter administration af lægemidlet.

Mere objektiv og mindre kompleks farmakokinetisk metoder baseret på måling af koncentrationsniveauet af et lægemiddel i blodet afhængigt af tid eller dets metabolitter i urinen.

Med farmakokinetiske metoder til bestemmelse af BD udføres sekventiel prøvetagning af blod, urin og andre biovæsker i en vis tid efter indgivelsen af ​​lægemidlet i prøverne, koncentrationen af ​​lægemiddelstoffet bestemmes ved hjælp af følsomme analytiske metoder.

Der er udviklet enklere metoder « ivitro» (in vitro), hvilket gør det muligt indirekte at bestemme BD ved hastigheden og graden af ​​frigivelse af lægemiddelstoffet fra doseringsformen, eller metoder, der simulerer absorptionen af ​​lægemiddelstoffet "in vitro".

For in vitro-metoder erstattes udtrykket DB med udtrykket "medicinsk tilgængelighed"(FD).

Mange metoder og anordninger er blevet foreslået til at bestemme farmaceutisk tilgængelighed.

Enkeltkammerenheder med statiske opløsningsbetingelser og brugen af ​​omrøringsanordninger, for eksempel til at bestemme den farmaceutiske tilgængelighed af et lægemiddelstof i tabletter, granulat, dragéer, kapsler med fast indhold, brug "Opløsning"-testen ved hjælp af enheder "snurrekurv" og"paddle mixer"(se OFS "Opløsning"),

For at vurdere den farmaceutiske tilgængelighed af lægemidler i bløde doseringsformer anvendes metoder baseret på diffusionen af ​​lægemidlet fra doseringsformen:

dialysemetoder (gennem membraner);

metode til direkte diffusion til forskellige medier: agar, kollagengeler.