KAPITEL 9. KLINISKE UNDERSØGELSER AF NYE stoffer. EVIDENSBASERET MEDICIN

Sikkerheden og effektiviteten af ​​nye lægemidler skal fastslås i kliniske forsøg. Klinisk undersøgelse - enhver undersøgelse udført med deltagelse af et menneske for at identificere eller bekræfte de kliniske og/eller farmakologiske virkninger af forsøgsprodukter og/eller identificere bivirkninger til forsøgsprodukter og/eller undersøge deres absorption, distribution, metabolisme og udskillelse i for at vurdere deres sikkerhed og/eller effektivitet. Men før starten af ​​kliniske forsøg gennemgår et potentielt lægemiddel en vanskelig fase af prækliniske undersøgelser.

PRÆKLINISKE STUDIER

Prækliniske undersøgelser begynder kort efter syntesen af ​​et nyt potentielt effektivt lægemiddelmolekyle. Et nyt lægemiddel bør testes i overensstemmelse hermed in vitro og på dyr, før det indgives til mennesker. Formålet med prækliniske undersøgelser er at opnå information om testforbindelsens farmakologiske egenskaber: farmakokinetik, farmakodynamik, potentiel toksicitet og lægemidlets sikkerhed.

I den farmakologiske undersøgelse af potentielle lægemidler studeres stoffers farmakodynamik i detaljer: deres specifikke aktivitet, virkningsvarighed, mekanisme og lokalisering af virkning. For at bestemme aktiviteten og selektiviteten af ​​stoffets virkning anvendes forskellige screeningstest, udført i sammenligning med referencelægemidlet. Valget og antallet af prøver afhænger af undersøgelsens mål. For at studere potentielle antihypertensive lægemidler, der formentlig virker som antagonister af vaskulære α-adrenerge receptorer, in vitro binding til disse receptorer. I fremtiden studeres den antihypertensive aktivitet af forbindelsen i modeller for eksperimentel arteriel hypertension hos dyr, såvel som mulige bivirkninger. Et vigtigt aspekt af undersøgelsen er studiet af stoffers farmakokinetik (absorption, fordeling

produktion, stofskifte, udskillelse). Der lægges særlig vægt på studiet af selve stoffets metaboliske veje og dets vigtigste metabolitter. I dag findes der et alternativ til dyreforsøg – det er forskning i cellekulturer in vitro(mikrosomer, hepatocytter eller vævsprøver), der tillader evaluering af vigtige farmakokinetiske parametre. Som et resultat af sådanne undersøgelser kan det være nødvendigt at modificere stofmolekylet kemisk for at opnå mere ønskelige farmakokinetiske eller farmakodynamiske egenskaber.

Sikkerheden af ​​en ny forbindelse vurderes ud fra resultaterne af undersøgelse af dens toksicitet i forsøg på dyremodeller. Disse er undersøgelser af generel toksisk virkning (bestemmelse af akut, subkronisk og kronisk toksicitet). Parallelt hermed testes lægemidler for specifik toksicitet (mutagenicitet, reproduktionstoksicitet, herunder teratogenicitet og embryotoksicitet, immunotoksicitet, allergenicitet og carcinogenicitet ved brug af forskellige doseringsregimer). Brugen af ​​fysiologiske, farmakologiske, biokemiske, hæmatologiske og andre metoder til forskning på dyr giver os mulighed for at evaluere lægemidlets toksiske egenskaber og forudsige graden af ​​sikkerhed ved dets brug i klinikken. Man skal dog huske på, at den opnåede information ikke kan ekstrapoleres fuldt ud til mennesker, og sjældne bivirkninger opdages normalt kun i kliniske forsøg. Den samlede varighed af prækliniske undersøgelser af det originale lægemiddel overstiger 5-6 år. Som et resultat af dette arbejde er omkring 250 potentielle lægemidler udvalgt fra 5-10 tusinde nye forbindelser.

Den sidste opgave for prækliniske undersøgelser er valget af en metode til fremstilling af et forsøgslægemiddel (f.eks. kemisk syntese, genteknologi). En obligatorisk komponent i den prækliniske udvikling af et lægemiddel er vurderingen af ​​dets stabilitet i doseringsformen og udviklingen af ​​analytiske metoder til lægemiddelkontrol.

KLINISKE FORSKNINGER

Indflydelsen af ​​klinisk farmakologi på processen med at skabe nye lægemidler manifesteres i kliniske forsøg. Mange resultater af farmakologiske undersøgelser på dyr blev tidligere automatisk overført til mennesker. Da behovet for humane undersøgelser blev indset, blev kliniske forsøg udført på patienter uden deres samtykke. Kendte tilfælde af

bevidst farlig forskning på socialt ubeskyttede personer (fanger, psykisk syge osv.). Det tog lang tid, før det komparative design af undersøgelsen (tilstedeværelsen af ​​en "eksperimentel" gruppe og en sammenligningsgruppe) blev generelt accepteret. Det er sandsynligt, at det var fejl i forskningsplanlægning og analyse af deres resultater, og nogle gange forfalskning af sidstnævnte, der forårsagede en række humanitære katastrofer forbundet med frigivelsen af ​​giftige lægemidler, for eksempel en opløsning af sulfanilamid i ethylenglycol (1937) ), samt thalidomid (1961), som blev ordineret som et antiemetikum tidligt i graviditeten. På dette tidspunkt vidste lægerne ikke om thalidomids evne til at hæmme angiogenese, hvilket førte til fødslen af ​​mere end 10.000 børn med phocomelia (en medfødt anomali i underekstremiteterne). I 1962 blev thalidomid forbudt til medicinsk brug. I 1998 blev brugen af ​​thalidomid godkendt af amerikaneren FDA(U.S. Food, Drug and Cosmetic Administration, mad og lægemiddeladministration) til brug ved behandling af spedalskhed og er i øjeblikket i kliniske forsøg til behandling af refraktær myelomatose og gliom. Den første regeringsorganisation til at regulere kliniske forsøg var FDA, foreslog i 1977 begrebet god klinisk praksis (God klinisk praksis, GCP). Det vigtigste dokument, der definerer deltagernes rettigheder og forpligtelser i kliniske forsøg, er Helsinki-erklæringen fra World Medical Association (1964). Efter adskillige revisioner udkom det endelige dokument - Vejledning om god klinisk praksis (Konsolideret retningslinje for god klinisk praksis, GCP) International konference om harmonisering af tekniske krav til registrering af farmaceutiske produkter til human brug (International konference om harmonisering af tekniske krav til registrering af lægemidler til mennesker, ICH). Forskrifter ICH GCP er i overensstemmelse med kravene til udførelse af kliniske forsøg med lægemidler i Den Russiske Føderation og afspejles i den føderale lov "om lægemidler" (? 86-FZ af 06/22/98, som ændret den 01/02/2000). Det vigtigste officielle dokument, der regulerer gennemførelsen af ​​kliniske forsøg i Den Russiske Føderation, er den russiske Føderations nationale standard "Good Clinical Practice" (godkendt ved ordre fra Federal Agency for Technical Regulation and Metroology dateret 27. september 2005 nr. 232-st. ), som er identisk ICH GCP.

Ifølge dette dokument, god klinisk praksis (GCP)- international etisk og videnskabelig "standard for planlægning, implementering, overvågning, revision og dokumentation

udførelse af kliniske forsøg samt bearbejdning og præsentation af deres resultater; en standard, der tjener som en garanti for samfundet for pålideligheden og nøjagtigheden af ​​de opnåede data og de præsenterede resultater, samt beskyttelsen af ​​forskningspersoners rettigheder, sundhed og anonymitet.

Overholdelse af principperne for god klinisk praksis sikres ved overholdelse af følgende grundlæggende betingelser: deltagelse af kvalificerede efterforskere, fordeling af ansvar mellem studiedeltagere, en videnskabelig tilgang til studieplanlægning, dataregistrering og analyse af de præsenterede resultater.

Gennemførelsen af ​​kliniske forsøg på alle dens stadier er underlagt multilateral kontrol: af sponsoren af ​​undersøgelsen, statslige kontrolorganer og en uafhængig etisk komité, og alle aktiviteter som helhed udføres i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen .

Mål for det kliniske forsøg

Formålet med det kliniske forsøg er at studere lægemidlets farmakologiske virkning på mennesker, at etablere terapeutisk (terapeutisk) effekt eller at bekræfte terapeutisk effekt i sammenligning med andre lægemidler, at undersøge lægemidlers sikkerhed og tolerabilitet samt at bestemme den terapeutiske anvendelse, det vil sige den "niche", som dette lægemiddel kan optage i. lægemiddel i moderne farmakoterapi.

En undersøgelse kan være et led i forberedelsen af ​​et lægemiddel til registrering, fremme markedsføringen af ​​et allerede registreret lægemiddel eller fungere som et værktøj til løsning af videnskabelige problemer.

Etiske og juridiske standarder for klinisk forskning

Garantier for forskningspersoners rettigheder og overholdelse af etiske standarder er et komplekst spørgsmål i kliniske forsøg. De er reguleret af ovennævnte dokumenter, garanten for patienternes rettigheder er den uafhængige etiske komité, hvis godkendelse skal indhentes før starten af ​​kliniske forsøg. Den uafhængige etiske komités hovedopgave er at beskytte forskningspersoners rettigheder og sundhed samt garantere deres sikkerhed. En uafhængig etisk komité gennemgår lægemiddelinformationen, designet af den kliniske forsøgsprotokol, indholdet af det informerede samtykke og investigatorernes biografier efterfulgt af en vurdering af den forventede fordel/risiko for patienterne.

Forsøgspersonen må kun deltage i kliniske forsøg med fuldt og informeret frivilligt samtykke. Hver deltager i undersøgelsen skal på forhånd informeres om mål, metoder, forventede risici og fordele, give ham den nødvendige lægehjælp i tilfælde af uønskede reaktioner under testen, forsikring i tilfælde af helbredsskade forbundet med deltagelse i denne undersøgelse . Investigator skal indhente underskrevet og dateret informeret samtykke fra forsøgspersonen for at deltage i undersøgelsen. Hver deltager skal være opmærksom på, at deres deltagelse i undersøgelsen er frivillig, og at de til enhver tid kan trække sig fra undersøgelsen. Princippet om informeret samtykke er hjørnestenen i etisk klinisk forskning. Et vigtigt aspekt af beskyttelsen af ​​forskningspersoners rettigheder er fortrolighed.

Deltagere i en klinisk undersøgelse

Det første led af kliniske forsøg er sponsoren (normalt et lægemiddelfirma), det andet er den medicinske institution, på grundlag af hvilken det kliniske forsøg udføres, det tredje er genstand for undersøgelsen. Forbindelsen mellem sponsoren og den medicinske institution kan være, der påtager sig sponsorens opgaver og ansvar og fører tilsyn med denne undersøgelse.

Rækkefølgen af ​​undersøgelsen

At stille et undersøgende spørgsmål (f.eks. sænker lægemiddel X faktisk blodtrykket væsentligt, eller sænker lægemiddel X faktisk blodtrykket mere effektivt end lægemiddel Y?). En undersøgelse kan besvare flere spørgsmål på én gang.

Udvikling af studieprotokollen.

Studere design. I det første eksempel er en sammenlignende placebokontrolleret undersøgelse (lægemiddel X og placebo) mere passende, og i det andet eksempel er det nødvendigt at sammenligne lægemidler X og Y med hinanden.

Prøvestørrelse. I protokollen er det nødvendigt at bestemme nøjagtigt, hvilket antal forsøgspersoner der kræves for at bevise den indledende hypotese (størrelsen af ​​prøven beregnes matematisk baseret på statistikkens love).

Studievarighed. Varigheden af ​​undersøgelsen bør overvejes (for eksempel vil den antihypertensive effekt af clonidin blive registreret efter en enkelt dosis

brug, og studiet af moderne ACE-hæmmere kan kræve længere perioder).

Kriterier for inklusion og eksklusion af patienter. I dette eksempel vil undersøgelsen ikke give pålidelige resultater, hvis forsøgspersonerne er personer med et normalt blodtryksniveau. På den anden side, når patienter med arteriel hypertension inkluderes i undersøgelser, bør undersøgerne sikre, at patienter har omtrent det samme blodtryksniveau. Personer med malign (ikke reagerer på nogen behandling) hypertension, personer med drastisk ændret stofskifte (leversvigt) og udskillelse (nyresvigt) bør ikke inkluderes i undersøgelsen. Studieprotokollen skal således indeholde de nøjagtige kriterier, som patienter vil blive udvalgt efter, dog skal den population, der vælges til undersøgelsen, svare til den patientpopulation, som det hypotetiske lægemiddel X er designet til.

Effektivitetsmærke. Investigator skal udvælge indikatorer for lægemiddeleffektivitet (resultatkriterier - "endepunkter"). I dette eksempel bør han præcisere, hvordan den hypotensive effekt præcist vil blive vurderet - ved en enkelt måling af blodtryk; ved at beregne den gennemsnitlige daglige værdi af blodtryk; eller behandlingens effektivitet vil blive vurderet ud fra indvirkningen på patientens livskvalitet eller af lægemidlers evne til at forhindre forekomsten af ​​komplikationer til arteriel hypertension.

Sikkerhedsvurdering. Protokollen bør omfatte kliniske og laboratoriemæssige metoder til påvisning af uønskede hændelser og metoder til deres korrektion.

Proceduren for statistisk behandling af de opnåede data. Denne del af protokollen er udviklet i samarbejde med medicinske statistikere.

Indledende arbejde med protokollen, dens revision, oprettelse af formularer til registrering af undersøgelsesdata.

Forelæggelse af undersøgelsesprotokollen til de statslige kontrolorganer og den etiske komité.

Udførelse af forskning.

Analyse af de modtagne data.

Formulering af konklusioner og offentliggørelse af forskningsresultater.

Udførelse af kliniske forsøg

Pålideligheden af ​​kliniske forsøgsresultater afhænger helt af, hvor omhyggeligt de er planlagt, udført og analyseret. Nogen

et klinisk forsøg bør udføres i henhold til en nøje defineret plan (forskningsprotokol), identisk for alle lægecentre, der deltager i det.

Undersøgelsesprotokollen er hovedundersøgelsesdokumentet, der "beskriver undersøgelsens mål, metodologi, statistiske aspekter og organisation." Baseret på gennemgangen af ​​protokollen udstedes tilladelse til at udføre undersøgelsen. Intern (overvågning) og ekstern (revision) kontrol over udførelsen af ​​en undersøgelse vurderer primært, om efterforskernes handlinger er i overensstemmelse med proceduren beskrevet i protokollen.

Inddragelsen af ​​patienter i undersøgelsen sker udelukkende frivilligt. En forudsætning for inklusion er at gøre patienten bekendt med de mulige risici og fordele, som han kan opnå ved at deltage i undersøgelsen, samt at underskrive sit informerede samtykke. Regler ICH GSP ikke tillade brug af materielle incitamenter til at tiltrække patienter til at deltage i undersøgelsen (der er en undtagelse for raske frivillige involveret i undersøgelse af farmakokinetik eller bioækvivalens af lægemidler). Patienten skal opfylde inklusions-/udelukkelseskriterierne.

Inklusionskriterierne bør klart identificere den population, der skal undersøges.

Eksklusionskriterier bestemmer de patienter, som har øget risiko for at udvikle bivirkninger (f.eks. patienter med bronkial astma ved test af nye β-blokkere, mavesår - nye NSAID'er).

Gravide, ammende, patienter, hvor farmakokinetikken af ​​forsøgslægemidlet kan ændres, patienter med alkoholisme eller stofmisbrug må normalt ikke deltage i undersøgelser. Uarbejdsdygtige patienter bør ikke inkluderes i en undersøgelse uden samtykke fra omsorgspersoner, militærpersonale, fanger, personer, der er allergiske over for forsøgslægemidlet, eller patienter, der samtidig deltager i en anden undersøgelse. Patienten har til enhver tid ret til at trække sig fra undersøgelsen uden at angive grunde.

Kliniske forsøg med unge patienter udføres kun, når forsøgslægemidlet udelukkende er beregnet til behandling af børnesygdomme, eller undersøgelsen er nødvendig for at opnå information om den optimale dosis af lægemidlet til børn. Resultaterne af undersøgelsen af ​​dette lægemiddel hos voksne tjener som grundlag for planlægning af undersøgelser hos børn. Når man studerer de farmakokinetiske parametre for lægemidler, skal det huskes, at når barnet vokser, ændres de funktionelle indikatorer for barnets krop hurtigt.

Undersøgelsen af ​​lægemidlers virkning hos ældre patienter er forbundet med visse problemer på grund af tilstedeværelsen af ​​samtidige sygdomme i dem, der kræver farmakoterapi. I dette tilfælde kan lægemiddelinteraktioner forekomme. Man skal huske på, at bivirkninger hos ældre kan forekomme tidligere og ved lavere doser end hos midaldrende patienter (f.eks. først efter udbredt brug af NSAID'et benoxaprofen blev det fundet at være giftigt for ældre patienter i doser, der er relativt sikre for midaldrende patienter).

Studere design

Et klinisk forsøg kan have et andet design. Undersøgelser, hvor alle patienter får den samme behandling, anvendes i øjeblikket praktisk talt ikke på grund af den lave evidens for de opnåede resultater. Den mest almindelige sammenlignende undersøgelse i parallelle grupper (gruppe "intervention" og gruppe "kontrol"). Kontrollen kan være en placebo (placebokontrolleret undersøgelse) eller et andet aktivt lægemiddel. Brugen af ​​placebo gør det muligt at skelne mellem de faktiske farmakodynamiske og suggestive virkninger af lægemidlet, at skelne virkningen af ​​lægemidler fra spontane remissioner under sygdomsforløbet og påvirkningen af ​​eksterne faktorer, for at undgå at opnå falske negative konklusioner (f.eks. , samme effektivitet af undersøgelseslægemidlet og placebo kan være forbundet med brugen af ​​en utilstrækkeligt følsom metode til evaluering af virkningen eller lav dosis af lægemidler). Studier med et komparativt design kræver randomisering - fordeling af forsøgspersoner i forsøgs- og kontrolgrupper på en tilfældig måde, som giver dig mulighed for at skabe ens startbetingelser og minimere bias og bias i udvælgelsen af ​​patienter. Randomiseringsprocessen, behandlingens varighed, sekvenserne af behandlingsperioder og forsøgets afslutningskriterier afspejles i undersøgelsens design. Nært forbundet med problemet med randomisering er problemet med studieblindhed. Formålet med blindmetoden er at eliminere muligheden for indflydelse (bevidst eller utilsigtet) af en læge, forsker, patient på de opnåede resultater. Det ideelle er en dobbeltblind test, hvor hverken patienten eller lægen ved, hvilken behandling patienten får.

Investigatoren kan have adgang til information om, hvilket lægemiddel patienten får (dette kan være nødvendigt, hvis der opstår alvorlige bivirkninger), men i dette tilfælde bør patienten udelukkes fra undersøgelsen.

Individuelt registreringskort

Et individuelt registreringskort forstås som "et trykt, optisk eller elektronisk dokument oprettet for at registrere alle de oplysninger, der kræves i protokollen om hvert emne af undersøgelsen." CRF fungerer som et kommunikationsled mellem investigator og forskningssponsor. På baggrund af individuelle registreringskort oprettes en forskningsdatabase til statistisk bearbejdning af resultaterne.

Registrering af uønskede hændelser

Udført på alle stadier af studiet. Fase I til III-protokoller bør beskrive metoder til overvågning af bivirkninger. Samtidig registreres enhver ændring i sundhedstilstanden eller objektive indikatorer for forsøgspersonen, der opstod i løbet af indtagelsen af ​​lægemidlet og efter afslutningen af ​​behandlingen, selvom forbindelsen mellem dette fænomen med at tage lægemidlet synes mere end tvivlsom.

Faser af et klinisk forsøg

Producenten og offentligheden er interesseret i, at i løbet af undersøgelser forud for registreringen af ​​et nyt lægemiddel blev den mest nøjagtige og fuldstændige information om den kliniske farmakologi, terapeutiske effekt og sikkerhed af et nyt lægemiddel opnået. Udarbejdelse af registreringsdossieret er umuligt uden at besvare disse spørgsmål. Den samlede forskningscyklus for et nyt lægemiddel overstiger normalt 10 år (fig. 9-1). I denne henseende er det ikke overraskende, at udviklingen af ​​nye lægemidler forbliver partiet for kun store farmaceutiske virksomheder, og de samlede omkostninger ved et forskningsprojekt overstiger 500 millioner amerikanske dollars.

Ris. 9-1. Den tid, det tager at udvikle og implementere et nyt lægemiddel.

Kliniske forsøg med et nyt lægemiddel er den sidste fase af en lang og besværlig proces i deres udvikling. Kliniske forsøg med lægemidler før deres officielle godkendelse til medicinsk brug udføres i 4 faser, traditionelt kaldet "faser af kliniske forsøg" (Tabel 9-1).

Tabel 9-1. Faser af kliniske lægemiddelforsøg

Fase I er den indledende fase af kliniske forsøg, undersøgende og især nøje kontrolleret. Typisk udføres kliniske fase I forsøg med raske mandlige frivillige (18-45 år), men ved undersøgelse af lægemidler med et højt potentiale for toksicitet (f.eks. anticancer, antiretrovirale lægemidler), kan tilladelse til undersøgelse hos patienter opnås. Formålet med fase I er at få information om den maksimale sikre dosis. Testforbindelsen ordineres i lave doser med gradvis stigning, indtil tegn på toksisk virkning opstår, parallelt hermed bestemmes koncentrationen af ​​lægemidlet eller dets aktive metabolitter i blodplasmaet, og forsøgspersonernes kliniske data og laboratoriedata overvåges nøje. at opdage bivirkninger af lægemidlet. Den initiale toksiske dosis bestemmes i prækliniske undersøgelser, hos mennesker er den 1/10 af den eksperimentelle dosis. Fase I kliniske forsøg udføres i specialiserede klinikker udstyret med akut medicinsk udstyr.

Fase II er nøglen, da den opnåede information bestemmer muligheden for at fortsætte undersøgelsen af ​​et nyt lægemiddel. Målet er at bevise den kliniske effektivitet og sikkerhed af lægemidler, når de testes på klart definerede patientpopulationer, for at etablere det optimale doseringsregime. Sammenlign undersøgelseslægemidlets effektivitet og sikkerhed med referencen og placebo. Tests

Fase II indebærer et planlagt design, klare inklusion/eksklusionskriterier, randomisering, blinding, opfølgningsprocedurer. Denne fase varer normalt omkring 2 år.

Fase III - hvis lægemidlet var effektivt og sikkert i fase II, undersøges det i fase III. Fase III kliniske forsøg - kontrollerede, multicenterundersøgelser (undersøgelser udført i henhold til en enkelt protokol i mere end ét forskningscenter), designet til at bestemme sikkerheden og effektiviteten af ​​et lægemiddel under forhold tæt på dem, hvor det vil blive brugt, hvis det er godkendt til medicinsk brug. De opnåede data tydeliggør lægemidlets effektivitet hos patienter under hensyntagen til samtidige sygdomme, forskellige demografiske egenskaber og doseringsregimer. Typisk er undersøgelser sammenlignende designet med hensyn til eksisterende standardterapier. Efter afslutningen af ​​denne fase og registrering opnår det farmakologiske middel status som et lægemiddel (en proces med successive ekspert- og administrativ-retlige handlinger) med indførsel i Den Russiske Føderations statsregister og tildeling af et registreringsnummer til det.

Generiske lægemidler tillades i omløb efter udløbet af patentbeskyttelsen af ​​det originale lægemiddel, baseret på en vurdering af registreringsdossieret med reduceret volumen og bioækvivalensdata.

Konkurrencen med nye lægemidler gør det nødvendigt at fortsætte forskningen efter registreringen for at bekræfte lægemidlets effektivitet og dets plads i farmakoterapien.

Fase IV (post-marketing research). Fase IV kliniske forsøg udføres, efter at lægemidlet er godkendt til klinisk brug for en specifik indikation. Formålet med fase IV er at afklare funktionerne i lægemidlers virkning, en yderligere vurdering af dens effektivitet og sikkerhed hos et stort antal patienter. Udvidede kliniske forsøg efter registrering er karakteriseret ved den udbredte brug af et nyt lægemiddel i medicinsk praksis. Deres formål er at identificere hidtil ukendte, især sjældne bivirkninger, såvel som tilfælde af lægemiddelinteraktioner i en stor og heterogen patientpopulation, virkningen af ​​langsigtede lægemiddeleffekter på overlevelse (fald eller stigning i dødelighed). De opnåede data kan tjene som grundlag for at foretage passende ændringer i instruktionerne for medicinsk brug af lægemidlet. På trods af betydelige omkostninger og streng evaluering af effektiviteten er det kun 1 af

for hver 10 nye registrerede lægemidler indtager det en førende position på lægemiddelmarkedet, hvilket giver producenten betydelig fortjeneste. De andre 8 nyregistrerede lægemidler dækker groft sagt omkostningerne ved deres oprettelse, og yderligere 1 lægemiddel ud af 10 forårsager tab for producenten og/eller afbrydes.

EVIDENSBASERET MEDICIN

Begrebet evidensbaseret medicin, eller medicin baseret på evidens, blev foreslået i begyndelsen af ​​90'erne (evidensbaseret medicin), indebærer samvittighedsfuld, nøjagtig og meningsfuld brug af de bedste resultater af kliniske forsøg til valg af behandling for en bestemt patient. Denne tilgang reducerer antallet af medicinske fejl, letter beslutningsprocessen for praktiserende læger, hospitalsadministrationer og advokater og reducerer sundhedsomkostningerne. Begrebet evidensbaseret medicin overvejer metoder til korrekt ekstrapolering af data fra randomiserede kliniske forsøg for at løse praktiske problemer relateret til behandlingen af ​​en bestemt patient. Samtidig er evidensbaseret medicin et begreb eller en metode til beslutningstagning; den hævder ikke, at dens konklusioner fuldt ud bestemmer valget af lægemidler og andre aspekter af medicinsk arbejde.

Evidensbaseret medicin er designet til at løse vigtige spørgsmål.

Kan du stole på resultaterne af et klinisk forsøg?

Hvad er disse resultater, hvor vigtige er de?

Kan disse resultater bruges til at træffe beslutninger i behandlingen af ​​specifikke patienter?

Niveauer (klasser) af beviser

En bekvem mekanisme, der gør det muligt for en specialist at evaluere kvaliteten af ​​ethvert klinisk forsøg og pålideligheden af ​​de opnåede data, er ratingsystemet til evaluering af kliniske forsøg, der blev foreslået i begyndelsen af ​​1990'erne. Normalt skelnes der fra 3 til 7 niveauer af evidens, mens med en stigning i niveauets ordenstal falder kvaliteten af ​​det kliniske forsøg, og resultaterne virker mindre pålidelige eller har kun vejledende værdi. Anbefalinger fra studier på forskellige niveauer er normalt angivet med latinske bogstaver A, B, C, D.

Niveau I (A) - veldesignede, store, randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelser. Det er sædvanligt at henvise indhentede data til samme bevisniveau.

stammer fra en meta-analyse af flere randomiserede kontrollerede forsøg.

Niveau II (B) - små randomiserede og kontrollerede forsøg (hvis statistisk korrekte resultater ikke opnås på grund af det lille antal patienter, der er inkluderet i undersøgelsen).

Niveau III (C) - case-kontrol eller kohorteundersøgelser (nogle gange omtalt som niveau II).

Niveau IV (D) - oplysninger indeholdt i rapporter fra ekspertgrupper eller konsensus fra specialister (nogle gange omtalt som niveau III).

"Endpoints" i kliniske forsøg

Primære, sekundære og tertiære "endepunkter" kan bruges til at vurdere effektiviteten af ​​et nyt lægemiddel baseret på resultaterne af kliniske forsøg. Disse primære resultater vurderes i kontrollerede sammenlignende undersøgelser af behandlingsresultater i mindst to grupper: hovedgruppen (patienter, der modtager en ny behandling eller nyt lægemiddel) og sammenligningsgruppen (patienter, der ikke får undersøgelseslægemidlet eller tager et kendt sammenligningslægemiddel). For eksempel, i undersøgelsen af ​​effektiviteten af ​​behandlingen og forebyggelsen af ​​koronararteriesygdom, skelnes de følgende "endepunkter".

Primær - de vigtigste indikatorer forbundet med muligheden for at øge patientens forventede levetid. I kliniske undersøgelser omfatter disse en reduktion i den samlede dødelighed, dødelighed af hjerte-kar-sygdomme, især myokardieinfarkt og slagtilfælde.

Sekundære mål afspejler forbedringer i livskvalitet, enten på grund af reduceret sygelighed eller forbedring af sygdomssymptomer (f.eks. nedsat hyppighed af angina-anfald, øget træningstolerance).

Tertiær - indikatorer forbundet med muligheden for at forhindre sygdommen (for eksempel hos patienter med koronararteriesygdom - stabilisering af blodtryk, normalisering af blodsukker, sænkning af koncentrationen af ​​total kolesterol, LDL osv.).

Meta-analyse- en metode til at søge, evaluere og kombinere resultaterne af flere kontrollerede undersøgelser. Som et resultat af meta-analyse er det muligt at fastslå positive eller uønskede effekter af behandlingen, som ikke kan identificeres i individuelle kliniske studier. Det er nødvendigt, at de undersøgelser, der indgår i metaanalysen, omhyggeligt randomiseres, deres resultater offentliggøres med en detaljeret undersøgelsesprotokol, der angiver udvælgelseskriterierne.

og evaluering, udvælgelse af endepunkter. For eksempel fandt to metaanalyser en gavnlig effekt af lidocain på arytmi hos patienter med myokardieinfarkt, og en fandt en stigning i antallet af dødsfald, som er den vigtigste indikator for at evaluere effekten af ​​dette lægemiddel. Muligheden for at ordinere lavdosis aspirin for at reducere dødelighed og kardiovaskulære komplikationer hos højrisikopatienter blev etableret på basis af en metaanalyse af 65 randomiserede kliniske forsøg, som omfattede omkring 60.000 patienter.

Betydningen af ​​evidensbaseret medicin i klinisk praksis

I øjeblikket er begrebet evidensbaseret medicin meget brugt, når der skal tages stilling til valg af lægemidler i specifikke kliniske situationer. Moderne retningslinjer for klinisk praksis, der tilbyder visse anbefalinger, giver dem en vurdering af evidens. Der er også et internationalt Cochrane Initiative (Cochran Library), som forener og systematiserer al den information, der er akkumuleret på dette område. Ved valg af lægemiddel anvendes sammen med anbefalingerne fra lægemiddelformularen internationale eller nationale retningslinjer for klinisk praksis, det vil sige systematisk udviklede dokumenter, der er designet til at lette praktiserende læge, advokat og patient i at træffe beslutninger i visse kliniske situationer. Undersøgelser udført i Storbritannien har dog vist, at praktiserende læger ikke altid er tilbøjelige til at anvende nationale anbefalinger i deres arbejde. Derudover kritiseres skabelsen af ​​klare anbefalingerssystemer af eksperter, der mener, at deres brug begrænser friheden til klinisk tænkning. På den anden side stimulerede brugen af ​​sådanne retningslinjer opgivelsen af ​​rutinemæssige og utilstrækkeligt effektive metoder til diagnose og behandling og øgede i sidste ende niveauet af medicinsk behandling af patienter.

Kapitel 3. KLINISKE UNDERSØGELSER AF stoffer

Kapitel 3. KLINISKE UNDERSØGELSER AF stoffer

Fremkomsten af ​​nye lægemidler er forudgået af en lang cyklus af undersøgelser, hvis opgave er at bevise effektiviteten og sikkerheden af ​​et nyt lægemiddel. Principperne for præklinisk forskning i forsøgsdyr var optimalt udviklet, men i 1930'erne blev det klart, at resultaterne opnået ved dyreforsøg ikke direkte kunne overføres til mennesker.

De første kliniske undersøgelser på mennesker blev udført i begyndelsen af ​​1930'erne (1931 - den første randomiserede blinde undersøgelse af sanocrisin ** 3, 1933 - den første placebokontrollerede undersøgelse af patienter med angina pectoris). I øjeblikket er der udført flere hundrede tusinde kliniske forsøg (30.000-40.000 om året) verden over. Forud for hvert nyt lægemiddel er der i gennemsnit 80 forskellige undersøgelser, der involverer mere end 5.000 patienter. Dette forlænger udviklingsperioden for nye lægemidler markant (i gennemsnit 14,9 år) og kræver betydelige omkostninger: Fremstillingsvirksomheder bruger i gennemsnit 900 millioner USD på kliniske forsøg alene. Det er dog kun kliniske forsøg, der garanterer nøjagtige og pålidelige oplysninger om sikkerheden og effektiviteten af ​​en nyt lægemiddel. lægemiddel.

I henhold til de internationale retningslinjer for god klinisk praksis (International Standard for Clinical Research: ICH / GCP), under klinisk forsøg betyder "en undersøgelse af sikkerheden og/eller effektiviteten af ​​et forsøgsprodukt hos mennesker, rettet mod at identificere eller bekræfte et forsøgsprodukts kliniske, ønskelige farmakodynamiske egenskaber og/eller udført for at identificere dets bivirkninger og/eller at undersøge dets absorption, distribution, biotransformation og udskillelse”.

Formålet med det kliniske forsøg- indhentning af pålidelige data om lægemidlets effektivitet og sikkerhed uden at blive udsat

mens patienter (emner i undersøgelsen) urimelig risiko. Mere specifikt kan undersøgelsen sigte mod at studere lægemidlets farmakologiske virkninger på mennesker, etablere terapeutisk (terapeutisk) effekt eller bekræfte effektivitet i sammenligning med andre lægemidler, samt bestemme den terapeutiske anvendelse - den niche, som dette lægemiddel kan indtage i moderne tid. farmakoterapi. Derudover kan en undersøgelse være et led i forberedelsen af ​​et lægemiddel til registrering, fremme markedsføringen af ​​et allerede registreret lægemiddel eller være et værktøj til at løse videnskabelige problemer.

3.1. STANDARDER I KLINISK FORSKNING

Før fremkomsten af ​​ensartede standarder for kliniske forsøg var patienter, der fik nye lægemidler, ofte i alvorlig risiko forbundet med at tage utilstrækkeligt effektive og farlige lægemidler. For eksempel i begyndelsen af ​​det tyvende århundrede. i en række lande blev heroin brugt som hostemedicin; i 1937 døde flere dusin børn i USA efter at have taget paracetamolsirup, som omfattede giftig ethylenglycol*; og i 1960'erne i Tyskland og Storbritannien fødte kvinder, der tog thalidomid* under graviditeten omkring 10.000 børn med alvorlige lemmermisdannelser. Ukorrekt forskningsplanlægning, fejl i analyse af resultater og direkte forfalskninger forårsagede en række andre humanitære katastrofer, som rejste spørgsmålet om lovgivningsmæssig beskyttelse af interesserne for patienter, der deltager i forskning, og potentielle stofbrugere.

I dag er den potentielle risiko ved at ordinere nye lægemidler væsentligt lavere, da de statslige myndigheder, der giver deres godkendelse til brugen, har mulighed for at vurdere resultaterne af brugen af ​​et nyt lægemiddel hos tusindvis af patienter under kliniske forsøg udført efter en enkelt standard.

I øjeblikket udføres alle kliniske forsøg i henhold til en enkelt international standard kaldet GCP. , som blev udviklet af Drug Control Administration

fonde og fødevarer fra den amerikanske regering, WHO og EU i 1980-1990'erne. GCP-standarden regulerer planlægning og gennemførelse af kliniske forsøg og sørger også for en flertrinskontrol af patientsikkerheden og nøjagtigheden af ​​de opnåede data.

GCP-standarden tager højde for de etiske krav for at udføre forskning, der involverer mennesker, formuleret af Helsinki-erklæring fra World Medical Association"Anbefalinger til læger involveret i biomedicinsk forskning, der involverer mennesker". Især kan deltagelse i kliniske forsøg kun være frivillig; i løbet af forsøgene bør patienter ikke modtage pengebelønninger. Ved at underskrive deres samtykke til at blive deltager i undersøgelsen, modtager patienten nøjagtige og detaljerede oplysninger om den mulige risiko for deres helbred. Derudover kan patienten til enhver tid trække sig fra undersøgelsen uden at angive grunde.

Klinisk farmakologi, som studerer lægemidlers farmakokinetik og farmakodynamik direkte i en syg person, var af stor betydning i skabelsen af ​​GCP-standarder og hele det moderne koncept for lægemiddelkliniske forsøg.

Bestemmelserne i den internationale standard ICH GCP afspejles i Føderal lov "om cirkulation af lægemidler"(nr. 61-FZ af 12. april 2010) og Statsstandard "God klinisk praksis"(GOST R 52379-2005), ifølge hvilken kliniske forsøg med lægemidler udføres i vores land. Der er således et retsgrundlag for gensidig anerkendelse af resultaterne af kliniske forsøg fra forskellige lande, samt for store internationale kliniske forsøg.

3.2. PLANLÆGNING OG UDFØRELSE AF KLINISKE STUDIER

Planlægning af et klinisk forsøg involverer flere trin.

Definition af et forskningsspørgsmål. For eksempel sænker lægemiddel X faktisk blodtrykket signifikant hos hypertensive patienter, eller sænker lægemiddel X faktisk blodtrykket mere effektivt end lægemiddel Y?

spørgsmål, for eksempel: kan lægemiddel Z reducere dødeligheden hos patienter med hypertension (hovedspørgsmål), hvordan påvirker lægemiddel Z hyppigheden af ​​indlæggelser, hvor stor er andelen af ​​patienter med moderat hypertension, hvor lægemidlet Z pålideligt kan kontrollere blodtrykket (yderligere spørgsmål ). Forskningsspørgsmålet afspejler den antagelse, som forskerne går ud fra. (forskningshypotese); i vores eksempel er hypotesen, at lægemiddel Z, der har evnen til at reducere blodtrykket, kan reducere risikoen for komplikationer forbundet med hypertension, sygdomme og derfor kan reducere hyppigheden af ​​dødsfald.

Valg af studiedesign. Undersøgelsen kan omfatte flere sammenligningsgrupper (lægemiddel A og placebo eller lægemiddel A og lægemiddel B). Undersøgelser, hvor der ikke er nogen sammenligningsgruppe, giver ikke pålidelige oplysninger om virkningen af ​​lægemidler, og på nuværende tidspunkt udføres sådanne undersøgelser praktisk talt ikke.

Bestemmelse af prøvestørrelsen. Forfatterne af protokollen skal sørge for nøjagtigt, hvilket antal patienter der kræves for at bevise den indledende hypotese (prøvestørrelsen beregnes matematisk baseret på statistikkens love). Undersøgelsen kan omfatte fra et par dusin (i tilfælde af, hvor virkningen af ​​lægemidlet er betydeligt udtalt) til 30.000-50.000 patienter (hvis virkningen af ​​lægemidlet er mindre udtalt).

Bestemmelse af undersøgelsens varighed. Undersøgelsens varighed afhænger af tidspunktet for virkningens indtræden. For eksempel forbedrer bronkodilatatorer tilstanden hos patienter med bronkial astma inden for få minutter efter indtagelse af dem, og det er muligt at registrere en positiv effekt af inhalerede glukokortikoider hos disse patienter først efter få uger. Derudover kræver en række undersøgelser observation af relativt sjældne hændelser: hvis et forsøgslægemiddel forventes at kunne reducere antallet af forværringer af sygdommen, så er langtidsopfølgning nødvendig for at bekræfte denne effekt. I moderne studier spænder opfølgningsperioden fra flere timer til 5-7 år.

Udvælgelse af patientpopulationen. For at komme ind i undersøgelsen af ​​patienter med visse egenskaber skaber udviklerne klare kriterier. De omfatter alder, køn, varighed og sværhedsgrad af sygdommen, arten af ​​den foregående

behandling, samtidige sygdomme, der kan påvirke vurderingen af ​​lægemidlers effekt. Inklusionskriterier bør sikre patienternes homogenitet. Hvis f.eks. patienter med mild (borderline) hypertension og patienter med meget højt blodtryk samtidig inkluderes i et hypertensionsstudie, vil undersøgelseslægemidlet påvirke disse patienter forskelligt, hvilket gør det vanskeligt at opnå pålidelige resultater. Derudover omfatter undersøgelser normalt ikke gravide kvinder og personer med alvorlige sygdomme, som påvirker patientens generelle tilstand og prognose negativt.

Metoder til vurdering af behandlingens effektivitet. Udviklere bør vælge indikatorer for lægemidlets effektivitet, i vores eksempel skal det afklares, hvordan nøjagtigt den hypotensive effekt vil blive vurderet - ved en enkelt måling af blodtryk; ved at beregne den gennemsnitlige daglige værdi af blodtryk; Effektiviteten af ​​behandlingen vil blive vurderet ud fra indvirkningen på patientens livskvalitet eller af lægemidlers evne til at forhindre manifestationer af komplikationer af hypertension.

Sikkerhedsvurderingsmetoder. Det bør overvejes at vurdere behandlingens sikkerhed, og hvordan man registrerer bivirkninger for forsøgsprodukter.

Planlægningsfasen slutter med skrivningen af ​​protokollen - hoveddokumentet, der sørger for proceduren for udførelse af undersøgelsen og alle forskningsprocedurer. På denne måde undersøgelsesprotokol"beskriver undersøgelsens mål, metodologi, statistiske aspekter og tilrettelæggelse." Protokollen forelægges til gennemgang til de statslige tilsynsmyndigheder og en uafhængig etisk komité, uden hvis godkendelse det er umuligt at fortsætte med undersøgelsen. Intern (overvågning) og ekstern (revision) kontrol over udførelsen af ​​undersøgelsen evaluerer først og fremmest overensstemmelsen af ​​efterforskernes handlinger med proceduren beskrevet i protokollen.

Inkludering af patienter i undersøgelsen- rent frivilligt. En forudsætning for inklusion er at gøre patienten bekendt med de mulige risici og fordele, som han kan opnå ved at deltage i undersøgelsen, samt underskrive informeret samtykke. ICH GCP-regler tillader ikke brug af materielle incitamenter til at tiltrække patienter til at deltage i undersøgelsen (der er en undtagelse for raske frivillige involveret i undersøgelsen af ​​farmakokinetik eller bioækvivalens af lægemidler). Patienten skal opfylde inklusions-/udelukkelseskriterierne. Som regel

ikke tillade deltagelse i undersøgelser af gravide kvinder, ammende mødre, patienter, hvor farmakokinetikken af ​​lægemidlet kan ændres, patienter med alkoholisme eller stofmisbrug. Uarbejdsdygtige patienter bør ikke inkluderes i en undersøgelse uden samtykke fra omsorgspersoner, militærpersonale, fanger, personer, der er allergiske over for forsøgslægemidlet, eller patienter, der samtidig deltager i en anden undersøgelse. Patienten har til enhver tid ret til at trække sig fra undersøgelsen uden at angive grunde.

Studere design. Undersøgelser, hvor alle patienter modtager den samme behandling, udføres i øjeblikket praktisk talt ikke på grund af den lave dokumentation for de opnåede resultater. Det mest almindelige sammenlignende studie i parallelle grupper (interventionsgruppe og kontrolgruppe). En placebo (placebokontrolleret undersøgelse) eller et andet aktivt lægemiddel kan bruges som kontrol.

Sammenlignende designstudier kræver randomisering- tilfældig tildeling af deltagere til forsøgs- og kontrolgrupperne, hvilket minimerer bias og bias. Investigator kan i princippet have adgang til information om, hvilket lægemiddel patienten får (dette kan være nødvendigt, hvis der opstår alvorlige bivirkninger), men i dette tilfælde bør patienten udelukkes fra undersøgelsen.

Individuelt registreringskort. Et individuelt registreringskort forstås som "et trykt, optisk eller elektronisk dokument oprettet for at registrere alle de oplysninger, der kræves i protokollen om hvert emne af undersøgelsen." På baggrund af et individuelt registreringskort oprettes en forskningsdatabase til statistisk behandling af resultaterne.

3.3. FASER I ET KLINISK LÆGEMIDDELAFSØG

Både producenten og offentligheden er interesseret i at få den mest nøjagtige og fuldstændige information om den kliniske farmakologi, terapeutiske effekt og sikkerhed af et nyt lægemiddel i løbet af præregistreringsundersøgelser. Uddannelse

registreringsdossier er umuligt uden at besvare disse spørgsmål. På grund af dette går registreringen af ​​et nyt lægemiddel forud af flere dusin forskellige undersøgelser, og hvert år stiger både antallet af undersøgelser og antallet af deres deltagere, og den samlede cyklus af undersøgelser af et nyt lægemiddel overstiger normalt 10 år. Udviklingen af ​​nye lægemidler er således kun mulig i store medicinalvirksomheder, og de samlede omkostninger ved et forskningsprojekt overstiger i gennemsnit 900 millioner dollars.

De første, prækliniske undersøgelser begynder kort efter syntesen af ​​et nyt, potentielt effektivt molekyle. Deres essens er at teste hypotesen om den foreslåede farmakologiske virkning af en ny forbindelse. Sideløbende undersøges stoffets toksicitet, dets onkogene og teratogene virkninger. Alle disse undersøgelser udføres på laboratoriedyr, og deres samlede varighed er 5-6 år. Som et resultat af dette arbejde er omkring 250 udvalgt ud af 5-10 tusinde nye forbindelser.

Faktisk er kliniske forsøg betinget opdelt i fire perioder eller faser.

I fase af kliniske forsøg, normalt udført på 28-30 raske frivillige. Formålet med denne fase er at indhente information om tolerabilitet, farmakokinetik og farmakodynamik af et nyt lægemiddel, klarlægge doseringsregimet og indhente data om lægemidlets sikkerhed. Undersøgelsen af ​​lægemidlets terapeutiske virkning i denne fase er ikke nødvendig, da en række klinisk vigtige egenskaber ved det nye lægemiddel normalt ikke observeres hos raske frivillige.

Fase I-studier begynder med en undersøgelse af sikkerheden og farmakokinetikken af ​​en enkelt dosis, hvis valg er baseret på data opnået fra biologiske modeller. I fremtiden studeres lægemidlets farmakokinetik med gentagen administration, udskillelsen og metabolismen af ​​et nyt lægemiddel (rækkefølgen af ​​kinetiske processer), dets fordeling i væsker, kropsvæv og farmakodynamik. Normalt udføres alle disse undersøgelser for forskellige doser, doseringsformer og administrationsveje. Under fase I undersøgelser er det også muligt at evaluere effekten på et nyt lægemiddels farmakokinetik og farmakodynamik af andre lægemidler, kroppens funktionelle tilstand, fødeindtagelse mv.

Et vigtigt mål med fase I kliniske forsøg er at identificere potentiel toksicitet og bivirkninger, men disse undersøgelser er korte og udføres i et begrænset antal deltagere, derfor er det i denne fase kun de fleste

hyppige og alvorlige bivirkninger forbundet med brugen af ​​et nyt lægemiddel.

I nogle tilfælde (onkologiske lægemidler, lægemidler til behandling af HIV-infektion) kan der udføres fase I undersøgelser på patienter. Dette giver dig mulighed for at fremskynde oprettelsen af ​​et nyt lægemiddel og ikke udsætte frivillige for urimelige risici, selvom denne tilgang snarere kan betragtes som en undtagelse.

Fase I undersøgelser tillade:

Vurder tolerabiliteten og sikkerheden af ​​et nyt lægemiddel;

I nogle tilfælde for at få en idé om dets farmakokinetik (hos raske mennesker, som naturligvis har en begrænset værdi);

Bestem de vigtigste farmakokinetiske konstanter (C max ,

C1);

Sammenlign farmakokinetikken af ​​et nyt lægemiddel ved hjælp af forskellige doseringsformer, -veje og -metoder.

Fase II studier- de første undersøgelser af patienter. Omfanget af disse undersøgelser er meget større end i fase I: 100-200 patienter (nogle gange op til 500). I fase II afklares virkningen og sikkerheden af ​​det nye lægemiddel samt dosisintervallet til behandling af patienter. Disse undersøgelser giver hovedsageligt information om farmakodynamikken af ​​et nyt lægemiddel. Komparativt design og inddragelse af en kontrolgruppe (som ikke er typisk for fase I studier) betragtes som obligatoriske betingelser for udførelse af fase II studier.

Fase III studier er planlagt til et stort antal patienter (op til 10.000 personer eller mere), og betingelserne for deres gennemførelse er så tæt som muligt på de sædvanlige betingelser for behandling af visse sygdomme. Undersøgelser i denne fase (normalt flere parallelle eller sekventielle undersøgelser) er store (fuldskala), randomiserede og komparative. Emnet for undersøgelsen er ikke kun farmakodynamikken af ​​et nyt lægemiddel, men også dets kliniske effekt 1 .

1 For eksempel er målet med at studere et nyt antihypertensivt lægemiddel i fase I-II at bevise dets evne til at sænke blodtrykket, og i et fase III studie er målet at undersøge lægemidlers effekt på hypertension. I sidstnævnte tilfælde, sammen med et fald i blodtrykket, forekommer andre punkter til evaluering af effekten, især et fald i dødeligheden af ​​hjerte-kar-sygdomme, forebyggelse af komplikationer til hypertension, en stigning i patienternes livskvalitet osv. .

I fase III-studier sammenlignes lægemidlet med hensyn til effektivitet og sikkerhed med et placebo (placebokontrolleret studie) eller/og med et andet markørlægemiddel (lægemiddel, der er almindeligt anvendt i denne kliniske situation og med velkendte terapeutiske egenskaber).

Virksomhedsudviklerens indgivelse af en ansøgning om registrering af lægemidler betyder ikke, at forskningen er afsluttet. Fase III-studier, der er afsluttet før indsendelse af ansøgninger, kaldes fase III-studier, og dem, der er afsluttet efter indsendelse af ansøgning, omtales som fase III-studier. Sidstnævnte udføres for at opnå mere fuldstændig information om lægemidlers kliniske og farmakoøkonomiske virkning. Sådanne undersøgelser kan udvide indikationerne for udnævnelsen af ​​et nyt lægemiddel. Yderligere undersøgelser kan iværksættes af de statslige myndigheder, der er ansvarlige for registreringsprocessen, hvis resultaterne af tidligere undersøgelser ikke tillader os entydigt at tale om egenskaberne og sikkerheden af ​​et nyt lægemiddel.

Resultaterne af fase III studier bliver afgørende, når der skal tages stilling til registrering af et nyt lægemiddel. En sådan beslutning kan træffes, hvis lægemidlet:

Mere effektive end allerede kendte lægemidler med lignende virkning;

Har virkninger, der ikke er karakteristiske for eksisterende lægemidler;

Har en mere gavnlig doseringsform;

Mere fordelagtig i farmakoøkonomisk henseende eller tillader brugen af ​​enklere behandlingsmetoder;

Har fordele, når det kombineres med andre lægemidler;

Har en nemmere måde at bruge.

Fase IV undersøgelser. Konkurrencen med nye lægemidler tvinger os til at fortsætte forskningen selv efter registreringen af ​​et nyt lægemiddel (post-marketing undersøgelser) for at bekræfte lægemidlets effektivitet og dets plads i farmakoterapien. Derudover giver fase IV-undersøgelser mulighed for at besvare nogle spørgsmål, der opstår under brugen af ​​lægemidler (den optimale varighed af behandlingen, fordele og ulemper ved et nyt lægemiddel sammenlignet med andre, herunder nyere lægemidler, funktionerne ved ordinering til ældre, børn , langtidseffekter af behandling, nye indikationer osv.).

Nogle gange udføres fase IV undersøgelser mange år efter lægemiddelregistrering. Et eksempel på en sådan forsinket med mere end 60 år

Kliniske undersøgelser af alle faser udføres i 2 centre (medicinske centre, hospitaler, poliklinikker) officielt certificeret af statslige kontrolorganer, som har det passende videnskabelige og diagnostiske udstyr og evnen til at yde kvalificeret medicinsk behandling til patienter med ADR.

Bioækvivalensundersøgelser. De fleste lægemidler på det farmaceutiske marked er generiske (generiske) lægemidler. Den farmakologiske virkning og kliniske virkning af lægemidler, der er en del af disse lægemidler, er som regel godt undersøgt. Effektiviteten af ​​generiske lægemidler kan dog variere betydeligt.

Registrering af generiske lægemidler kan forenkles (med hensyn til tid og omfang af undersøgelser). At lave en strengt begrundet konklusion om kvaliteten af ​​disse midler tillader bioækvivalensundersøgelser. I disse undersøgelser sammenlignes det generiske lægemiddel med det originale lægemiddel med hensyn til biotilgængelighed (sammenlignes andelen af ​​lægemidlet, der når det systemiske kredsløb, og hastigheden, hvormed denne proces sker). Hvis to lægemidler har samme biotilgængelighed, er de bioækvivalente. Samtidig antages det, at bioækvivalente lægemidler har samme effekt og sikkerhed 3 .

Bioækvivalens undersøges på et lille antal raske frivillige (20-30), mens der anvendes standardprocedurer til undersøgelse af farmakokinetik (opbygning af en farmakokinetisk kurve, undersøgelse af værdien af ​​AUC, Tmax, Cmax).

max max

1 Indført i klinisk praksis for omkring 100 år siden, gennemgik disse lægemidler på et tidspunkt ikke registreringsprocessen og kliniske forsøg, hvilket krævede deres omfattende undersøgelser efter mere end 60 år. Det moderne registreringssystem for nye lægemidler dukkede op i 60'erne af det XX århundrede, derfor er omkring 30-40% af de lægemidler, der bruges i dag, ikke blevet undersøgt overbevisende. Deres plads i farmakoterapien kan være genstand for diskussion. I den engelsksprogede litteratur bruges udtrykket "orphan drugs" om disse lægemidler, da det sjældent er muligt at finde finansieringskilder til forskning i sådanne lægemidler.

2 I vores land - Ministeriet for Sundhed og Social Udvikling i Den Russiske Føderation.

3 Det kan dog ikke argumenteres for, at to farmaceutisk ækvivalente lægemidler (med samme effektivitet og sikkerhed) altid har samme farmakokinetik og sammenlignelig biotilgængelighed.

3.4. ETISKE ASPEKTER AF KLINISKE

FORSKNING

Det vigtigste princip for medicinsk etik blev formuleret for næsten 2500 år siden. Den hippokratiske ed siger: "Jeg forpligter mig til at gøre alt dette efter min evne og viden til gavn for den syge og at afholde mig fra alt, der kan skade ham." Kravene til medicinsk deontologi er af særlig betydning, når der udføres kliniske forsøg med lægemidler, fordi de udføres på mennesker og påvirker menneskerettighederne til sundhed og liv. Derfor er medico-juridiske og medico-deontologiske problemer af stor betydning i den kliniske farmakologi.

Når man udfører kliniske forsøg med lægemidler (både nye og allerede undersøgte, men brugt til nye indikationer), bør man primært være styret af patientens interesser. Tilladelse til at udføre kliniske forsøg med lægemidler tages af de kompetente myndigheder (i Den Russiske Føderation - Ministeriet for Sundhed og Social Udvikling i Rusland) efter en detaljeret undersøgelse af samtlige data opnået under den prækliniske undersøgelse af lægemidlet. Men uanset statsmyndighedernes tilladelse skal undersøgelsen også godkendes af den etiske komité.

Etisk gennemgang af kliniske forsøg udføres i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen fra World Medical Association "Anbefalinger for læger involveret i biomedicinsk forskning, der involverer mennesker" (først vedtaget af den 18. World Medical Assembly i Helsinki i 1964 og derefter blev gentagne gange suppleret og revideret).

Helsinki-erklæringen fastslår, at målet for biomedicinsk forskning i mennesker bør være at forbedre diagnostiske, terapeutiske og forebyggende procedurer samt at belyse sygdommes ætiologi og patogenese. World Medical Assembly har udarbejdet anbefalinger til lægen ved udførelse af kliniske forsøg.

Kravene i Helsinki-erklæringen blev taget i betragtning i Den Russiske Føderations føderale lov "Om cirkulation af lægemidler". Især følgende er juridisk bekræftet.

Deltagelse af patienter i kliniske lægemiddelforsøg kan kun være frivillig.

Patienten giver skriftligt samtykke til at deltage i kliniske forsøg med lægemidler.

Patienten bør informeres om undersøgelsens art og den mulige risiko for deres helbred.

Patienten har ret til at nægte at deltage i kliniske lægemiddelforsøg på et hvilket som helst stadium af deres adfærd.

Ifølge etiske krav er kliniske forsøg med lægemidler i forhold til mindreårige (med undtagelse af de tilfælde, hvor det undersøgte lægemiddel udelukkende er beregnet til behandling af børnesygdomme) og gravide kvinder uacceptable. Det er forbudt at udføre kliniske forsøg med stoffer på mindreårige uden forældre, uarbejdsdygtige personer, fanger, militært personel osv. Alle deltagere i kliniske forsøg skal være forsikret.

Spørgsmålene om etisk gennemgang af kliniske forsøg i vores land håndteres af etisk udvalg under Ministeriet for Sundhed og Social Udvikling i Rusland, såvel som lokale etiske udvalg ved medicinske og videnskabelige medicinske institutioner. Den etiske komité er styret af de vigtigste internationale principper for udførelse af kliniske forsøg, såvel som den nuværende lovgivning og regler i Den Russiske Føderation.

3.5. REGISTRERINGSPROCEDURE FOR NYE stoffer

Ifølge den føderale lov "om cirkulation af lægemidler" (nr. 61-FZ af 12. april 2010) "kan lægemidler fremstilles, sælges og bruges på Den Russiske Føderations territorium, hvis de er registreret af den føderale lægemiddelkvalitet kontrolmyndighed." Følgende er underlagt statsregistrering:

Nye lægemidler;

Nye kombinationer af tidligere registrerede lægemidler;

Lægemidler, der er registreret tidligere, men produceret i andre doseringsformer eller i en ny dosering;

generiske lægemidler.

Den statslige registrering af lægemidler udføres af Ministeriet for Sundhed og Social Udvikling i Rusland, som også godkender instruktionerne for brugen af ​​lægemidler, og de registrerede lægemidler indføres i statsregistret.

Klinisk farmakologi og farmakoterapi: lærebog. - 3. udg., revideret. og yderligere /udg. V. G. Kukes, A. K. Starodubtsev. - 2012. - 840 s.: ill.

Send dit gode arbejde i videnbasen er enkel. Brug formularen nedenfor

Studerende, kandidatstuderende, unge forskere, der bruger videnbasen i deres studier og arbejde, vil være dig meget taknemmelig.

Lignende dokumenter

Stadier af lægemiddeludvikling. Formålet med at udføre kliniske forsøg. deres vigtigste indikatorer. Typiske kliniske undersøgelsesdesign. Test af farmakologiske og medicinske produkter. Biotilgængelighed og bioækvivalensundersøgelse.

præsentation, tilføjet 27.03.2015


Rækkefølgen af ​​kliniske forsøg i studiet af et nyt lægemiddel. Overgang fra celler og væv til dyreforsøg. Kliniske forsøg på raske frivillige mennesker. Multicenterforsøg, der involverer store grupper af patienter.

præsentation, tilføjet 29/01/2014


Retsgrundlaget for at udføre kliniske forsøg med grundlæggende nye og tidligere ubrugte lægemidler. Etiske og juridiske principper for klinisk forskning formuleret i Helsinki-erklæringen fra World Association of Physicians.

præsentation, tilføjet 25/03/2013


Generelle bestemmelser i bekendtgørelsen af ​​sundhedsministeren i Republikken Kasakhstan "Om godkendelse af instruktionerne for udførelse af kliniske forsøg og (eller) testning af farmakologiske og medicinske produkter". Principper for etisk evaluering af kliniske forsøg.

præsentation, tilføjet 22.12.2014


Formålet med epidemiologiske eksperimentelle undersøgelser. Stadier af lægemiddeludvikling. Standarder, hvorefter kliniske forsøg udføres, og deres resultater præsenteres. Multicenter klinisk forsøg med lægemidler.

præsentation, tilføjet 16.03.2015


Essensen af ​​klinisk forskningsdesign. informeret samtykke. Kliniske forsøg og observationsdesign i videnskabelig forskning, deres klassifikationstræk. Begrænsninger af brugen af ​​randomiseret kontrolleret forsøgsdesign.

præsentation, tilføjet 18.04.2013


Kontrol- og tilladelsessystemets opbygning og funktioner. Udførelse af prækliniske og kliniske undersøgelser. Registrering og undersøgelse af lægemidler. Kvalitetskontrolsystem til fremstilling af lægemidler. Validering og implementering af GMP regler.

Implementering af det strenge krav til moderne farmakoterapi - minimumsdosis af lægemidlet for at sikre den optimale terapeutiske virkning uden bivirkninger - er kun mulig med en grundig undersøgelse af nye lægemidler på de prækliniske og kliniske stadier.

Præklinisk (eksperimentel) undersøgelse af biologisk aktive stoffer er konventionelt opdelt i farmakologiske og toksikologiske. Disse undersøgelser er indbyrdes afhængige og er baseret på de samme videnskabelige principper. Resultaterne af undersøgelse af den akutte toksicitet af et potentielt farmakologisk stof giver information til efterfølgende farmakologiske undersøgelser, som igen bestemmer omfanget og varigheden af ​​undersøgelsen af ​​stoffets kroniske toksicitet.

Formålet med farmakologisk forskning er at bestemme den terapeutiske effekt af det undersøgte produkt - det fremtidige medicinske stof, dets virkning på hovedkroppens systemer, samt etablering af mulige bivirkninger forbundet med farmakologisk aktivitet.

Det er meget vigtigt at etablere virkningsmekanismen for et farmakologisk middel, og hvis det er tilgængeligt, ikke-hovedtyper af virkning, såvel som mulige interaktioner med andre lægemidler.

Farmakologiske undersøgelser udføres på modeller af relevante sygdomme eller patologiske tilstande ved hjælp af enkelte, konstant stigende doser af stoffer for at finde den ønskede effekt. Data fra indledende farmakologiske undersøgelser kan allerede give nogle ideer om stoffets toksicitet, som bør uddybes og udvides i særlige undersøgelser.

I toksikologiske undersøgelser af et farmakologisk middel fastslås arten og sværhedsgraden af ​​en mulig skadelig virkning på forsøgsdyrs krop. Der er fire faser af forskning.

1. Undersøgelsen af ​​hovedtypen af ​​farmakologisk aktivitet i flere forsøgsmodeller hos dyr, samt etableringen af ​​lægemidlets farmakodynamik.

2. Undersøgelse af midlets akutte toksicitet med en enkelt påføring af DL50max / DE50min. Hvis denne koefficient er lig med 1 eller den effektive dosis for en person.

3. Bestemmelse af den kroniske toksicitet af forbindelsen, som er de indre organer, hjerne, knogler, øjne.

4. Etablering af specifik toksicitet af farmakologisk virkning).

Identifikation af testmidlets skadelige virkning på forsøgsdyrs krop giver forskerne information om, hvilke organer og væv der er mest følsomme over for et potentielt lægemiddel, og hvad der bør være særlig opmærksom på under kliniske forsøg.

Undersøgelsen af ​​nye farmakologiske midler hos dyr er baseret på data om eksistensen af ​​en vis sammenhæng mellem virkningen af ​​disse forbindelser på dyr og mennesker, hvis fysiologiske og biokemiske processer stort set ligner hinanden. På grund af det faktum, at der er betydelige artsforskelle mellem dyr i intensiteten af ​​stofskiftet, aktiviteten af ​​enzymsystemer, følsomme receptorer osv., udføres undersøgelser på flere dyrearter, herunder katte, hunde, aber, som er fylogenetisk tættere på. til personen.

Det skal bemærkes, at en lignende ordning for udførelse af laboratorieundersøgelser (eksperimentelle) er acceptabel for både et simpelt og et komplekst lægemiddel, i det forsøg, hvormed obligatoriske yderligere biofarmaceutiske undersøgelser er planlagt, hvilket bekræfter det optimale valg af typen af ​​doseringsform og dens sammensætning.

En eksperimentel præklinisk undersøgelse af et nyt lægemiddel (dets farmaceutiske, farmakologiske og toksikologiske egenskaber) udføres i henhold til ensartede standardmetoder, som normalt er beskrevet i retningslinjerne fra den farmakologiske komité, og skal opfylde kravene i Good Laboratory Practice (GLP). -- God laboratoriepraksis (GLP) ).

Prækliniske undersøgelser af farmakologiske stoffer gør det muligt at udvikle en ordning for rationel test af lægemidler i en klinik for at forbedre deres sikkerhed. På trods af den store betydning af prækliniske undersøgelser af nye stoffer (lægemidler) dannes den endelige bedømmelse af deres effektivitet og tolerabilitet først efter kliniske forsøg og ofte efter en vis periode med deres udbredte anvendelse i medicinsk praksis.

Kliniske forsøg med nye lægemidler og præparater bør udføres med maksimal overholdelse af kravene i den internationale standard "Good Clinical Practice" (Good Clinical Practice (GCP)), som regulerer planlægning, adfærd (design), overvågning, varighed, revision, analyse, rapportering og dokumentation af forskning.

Ved udførelse af kliniske forsøg med medicinske præparater anvendes specielle udtryk, hvis indhold har en vis betydning. Overvej de vigtigste vilkår, der er vedtaget af GCP.

Kliniske forsøg er den systematiske undersøgelse af et forsøgslægemiddel hos mennesker for at teste dets terapeutiske virkning eller for at identificere en bivirkning, såvel som undersøgelsen af ​​absorption, distribution, metabolisme og udskillelse fra kroppen for at bestemme dets effektivitet og sikkerhed.

Undersøgelsesprodukt er den farmaceutiske form af det aktive stof eller placebo, der undersøges eller bruges til sammenligning i et klinisk forsøg.

Sponsor (kunde) - en enkeltperson eller juridisk enhed, der påtager sig ansvaret for initiativ, ledelse og/eller finansiering af kliniske forsøg.

Investigator - den person, der er ansvarlig for at udføre et klinisk forsøg.

Emnet for testen er en person, der deltager i kliniske forsøg med et forsøgsprodukt.

Kvalitetssikring af kliniske forsøg er et sæt foranstaltninger til at sikre, at forsøg overholder GCP-krav baseret på generel og professionel etik, standarddriftsprocedurer og rapportering.

For at udføre kliniske forsøg producerer producenten en vis mængde af lægemidlet, kontrollerer dets kvalitet i overensstemmelse med kravene i VFS-projektet, hvorefter det pakkes, mærkes (angivet "Til kliniske forsøg") og sendes til medicinske institutioner. Samtidig med lægemidlet sendes følgende dokumentation til de kliniske steder: indsendelse, afgørelse af SNETSLS, klinisk forsøgsprogram mv.

Beslutningen om at udføre kliniske forsøg ud fra et juridisk synspunkt og deres etiske begrundelse er baseret på en vurdering af forsøgsdata opnået i dyreforsøg. Resultaterne af eksperimentelle, farmakologiske og toksikologiske undersøgelser skulle overbevisende vidne om, at det er tilrådeligt at teste et nyt lægemiddel på mennesker.

I overensstemmelse med gældende lovgivning udføres kliniske forsøg med et nyt lægemiddel på patienter, der lider af de sygdomme, som lægemidlet er beregnet til at blive behandlet for.

Sundhedsministeriet godkendte metodiske anbefalinger til den kliniske undersøgelse af nye lægemidler, der tilhører forskellige farmakologiske kategorier. De er udviklet af førende videnskabsmænd fra medicinske institutioner, diskuteret og godkendt af Præsidiet for GNETSLS. Anvendelsen af ​​disse anbefalinger sikrer patienternes sikkerhed og bidrager til at forbedre niveauet af kliniske forsøg.

Enhver undersøgelse af mennesker bør være velorganiseret og udføres under opsyn af specialister. Forkert udførte tests er anerkendt som uetiske. I denne forbindelse lægges der stor vægt på planlægningen af ​​kliniske forsøg.

For at forhindre snævre faglige interesser i at dukke op i lægers arbejde, som ikke altid opfylder patientens og samfundets interesser, samt for at sikre menneskerettighederne, i mange lande i verden (USA, Storbritannien, Tyskland osv.) er der oprettet særlige etiske udvalg til at føre tilsyn med videnskabelig lægemiddelforskning i mennesker. Der er også oprettet en etisk komité i Ukraine.

Internationale handlinger om de etiske aspekter af at udføre medicinsk forskning på mennesker er blevet vedtaget, for eksempel Nürnberg-koden (1947), som afspejler beskyttelsen af ​​menneskelige interesser, især ukrænkeligheden af ​​hans helbred, samt Helsinki-erklæringen (1964), som indeholder anbefalinger til læger om biomedicinsk forskning i mennesker. Bestemmelserne i dem er af rådgivende karakter og fritager samtidig ikke strafferetligt, civilt og moralsk ansvar i henhold til lovene i disse lande.

Det medicinske og juridiske grundlag for dette system garanterer både sikkerhed og rettidig passende behandling af patienter, samt giver samfundet de mest effektive og sikre lægemidler. Kun på grundlag af officielle forsøg, metodisk korrekt planlagt, objektiv vurdering af patienternes tilstand samt videnskabeligt analyserede eksperimentelle data kan der drages korrekte konklusioner om egenskaberne af nye lægemidler.

Kliniske forsøgsprogrammer for forskellige farmakoterapeutiske grupper af lægemidler kan variere betydeligt. Der er dog en række grundlæggende bestemmelser, som altid afspejles i programmet: en klar formulering af testens mål og formål; definere udvælgelseskriterier for testning; en indikation af metoderne til fordeling af patienter i test- og kontrolgrupperne; antal patienter i hver gruppe; metode til at bestemme effektive doser af lægemidlet; varigheden og metoden til at teste det kontrollerede lægemiddel; en indikation af komparatoren og/eller placeboen; metoder til at kvantificere effekten af ​​det anvendte lægemiddel (indikatorer underlagt registrering); metoder til statistisk behandling af de opnåede resultater (fig. 2.3).

Programmet for kliniske forsøg gennemgår en obligatorisk gennemgang af den etiske kommission.

Patienter (frivillige), der deltager i forsøget med et nyt lægemiddel, bør modtage information om essensen og mulige konsekvenser af forsøgene, lægemidlets forventede effektivitet, graden af ​​risiko, indgå en livs- og sygeforsikringsaftale på den måde, der er foreskrevet i loven , og under forsøgene være under konstant opsyn af kvalificeret personale. I tilfælde af en trussel mod patientens helbred eller liv, samt efter anmodning fra patienten eller dennes juridiske repræsentant, er lederen af ​​kliniske forsøg forpligtet til at indstille forsøgene. Derudover suspenderes kliniske forsøg i tilfælde af manglende eller utilstrækkelig effektivitet af lægemidlet samt overtrædelse af etiske standarder.

Klinisk testning af generiske lægemidler i Ukraine udføres under programmet "Limited Clinical Trials" for at fastslå deres bioækvivalens.

I løbet af kliniske forsøg er lægemidler opdelt i fire indbyrdes forbundne faser: 1 og 2 - præregistrering; 3 og 4 - eftertilmelding.

Første fase af undersøgelsen udføres på et begrænset antal patienter (20-50 personer). Målet er at fastslå stoffets tolerance.

Anden fase er for 60-300 patienter i nærværelse af hoved- og kontrolgrupper og brug af et eller flere referencelægemidler (standarder), fortrinsvis med samme virkningsmekanisme. Målet er at gennemføre en kontrolleret terapeutisk (pilot) undersøgelse af lægemidlet (bestemmelse af intervallerne: dosis - anvendelsesmåde og, hvis muligt, dosis - effekt) for optimalt at understøtte yderligere forsøg. Evalueringskriterierne er normalt kliniske, laboratorie- og instrumentelle indikatorer.

Den tredje fase er for 250-1000 personer og mere. Målet er at etablere en kortsigtet og langsigtet balance mellem lægemidlets sikkerhed og effektivitet for at bestemme dets overordnede og relative terapeutiske værdi; at studere arten af ​​de forekommende bivirkninger, faktorer, der ændrer dens virkning (interaktion med andre lægemidler osv.). Tests skal være så tæt som muligt på de forventede anvendelsesbetingelser for dette lægemiddel.

Resultaterne af det kliniske forsøg registreres på det individuelle standardkort for hver patient. Ved afslutningen af ​​testen opsummeres de opnåede resultater, bearbejdes statistisk og udarbejdes i form af en rapport (i overensstemmelse med kravene i GNETSLS), som afsluttes med begrundede konklusioner.

En rapport om kliniske forsøg med et lægemiddel sendes til Statens Videnskabelige og Kliniske Lægecenter, hvor det gennemgår en grundig undersøgelse. Slutresultatet af undersøgelsen af ​​alle materialer modtaget af Statens Videnskabelige og Medicinske Center for Narkotika og Narkotika er en instruktion for brugen af ​​et lægemiddel, der regulerer dets brug i en klinisk sammenhæng.

Et lægemiddel kan anbefales til klinisk brug, hvis det er mere effektivt end kendte lægemidler med en lignende type virkning; har en bedre tolerabilitet sammenlignet med kendte lægemidler (med samme effektivitet); effektiv under forhold, hvor brugen af ​​eksisterende lægemidler ikke lykkes; mere økonomisk fordelagtig, har en enklere påføringsmetode eller en mere bekvem doseringsform; i kombinationsterapi øger det effektiviteten af ​​eksisterende lægemidler uden at øge deres toksicitet.

Fjerde fase (post-marketing) forskning udføres på 2000 eller flere personer efter godkendelse af lægemidlet til medicinsk brug og industriel produktion (efter at lægemidlet ankommer til apoteket). Hovedmålet er at indsamle og analysere information om bivirkninger, evaluere den terapeutiske værdi og strategier for ordinering af et nyt lægemiddel. Undersøgelser i fjerde fase udføres på grundlag af oplysninger i brugsanvisningen for lægemidlet.

Ved udførelse af kliniske forsøg med nye lægemidler er den vigtigste opgave at sikre deres kvalitet. For at nå dette mål udføres overvågning, audit og inspektion af kliniske forsøg.

Overvågning er aktiviteten af ​​kontrol, observation og verifikation af et klinisk forsøg udført af en monitor. Monitoren er en trustee for arrangøren af ​​kliniske forsøg (sponsor), som er ansvarlig for direkte at overvåge undersøgelsens fremskridt (korrespondance af de opnåede data med protokoldata, overholdelse af etiske standarder osv.), bistå forskeren med at at lede retssagen og sikre hans forhold til sponsoren.

Audit er en uafhængig verifikation af et klinisk forsøg, som udføres af tjenester eller personer, der ikke deltager i det.

Revisionen kan også udføres af repræsentanter for de statslige myndigheder med ansvar for registrering af lægemidler i landet. I disse tilfælde kaldes revisionen en inspektion.

Ved at arbejde sideløbende for at opnå et fælles mål sikrer monitoren, revisorerne og de officielle inspektører den nødvendige kvalitet af kliniske forsøg.

Når der udføres kliniske forsøg med et stort antal patienter, er der behov for hurtig bearbejdning af undersøgelsens resultater. Til dette formål har Pfizer Corporation udviklet nye informatikmetoder (Q-NET computerprogrammet til behandling af databasen opnået under undersøgelsen af ​​Viagra-lægemidlet), som gør det muligt inden for en dag at stifte bekendtskab med resultaterne af kliniske forsøg, der involverer 1450 patienter, som holdes i 155 kliniske centre i forskellige lande. Oprettelsen af ​​sådanne programmer gør det muligt at minimere tiden til at fremme nye lægemidler på stadiet af kliniske forsøg.

Således er effektiviteten og sikkerheden af ​​lægemidler garanteret:

· kliniske forsøg;

· post-marketing kliniske forsøg med udbredt medicinsk brug af lægemidler;

· omhyggelig undersøgelse af resultaterne på alle ovennævnte stadier.

Tilstedeværelsen af ​​en omfattende vurdering af lægemidlers effektivitet og sikkerhed og ekstrapolering af resultaterne på tre trin gør det muligt at identificere mekanismerne for mulige bivirkninger, niveauet af lægemiddeltoksicitet og også at udvikle de mest optimale ordninger for dets anvendelse .

Udsigten til en integreret tilgang er ved at opstå, baseret på den optimale kombination af principperne for biofarmaci, de seneste resultater inden for kemiske og farmaceutiske teknologier, med en bred involvering af klinisk erfaring i skabelsen og produktionen af ​​nye lægemidler. En sådan tilgang til dette problem er kvalitativt ny i farmaceutisk praksis og vil naturligvis åbne op for nye muligheder i den komplekse proces med at skabe og bruge lægemidler.

»» № 3"99

Klinisk farmakologi L.S. Strachunsky, M.M. lænker
Smolensk State Medical Academy

En af hovedtyperne af kliniske forsøg er kliniske forsøg med lægemidler, hvis principper denne artikel er viet til.

Læger og patienter ønsker at være sikre på, at ordineret medicin vil lindre symptomer eller helbrede patienten. De ønsker også, at behandlingen skal være sikker. Derfor er det nødvendigt at udføre kliniske forsøg med mennesker. Kliniske forsøg er en nødvendig del af processen med at udvikle ethvert nyt lægemiddel eller udvide indikationerne for brugen af ​​et lægemiddel, som allerede er kendt af læger. Resultaterne af kliniske forsøg sendes til de officielle myndigheder. (I vores land er dette sundhedsministeriet i Den Russiske Føderation og den statslige farmakologiske komité og instituttet for præklinisk og klinisk ekspertise i lægemidler, der er underlagt det.) Hvis undersøgelser har vist, at lægemidlet er effektivt og sikkert, vil ministeriet for lægemidler Sundhed i Den Russiske Føderation giver tilladelse til dets brug.

Uundværligheden af ​​kliniske forsøg.

Kliniske forsøg kan ikke erstattes af undersøgelser på væv (in vitro) eller på laboratoriedyr, herunder primater. Kroppen af ​​laboratoriedyr adskiller sig fra den menneskelige krop med hensyn til farmakokinetiske egenskaber (absorption, distribution, metabolisme og udskillelse af lægemidlet), såvel som i organers og systemers reaktion på lægemidlet. Hvis et lægemiddel forårsager et blodtryksfald hos en kanin, betyder det ikke, at det vil virke i samme omfang hos mennesker. Derudover er nogle sygdomme unikke for mennesker og kan ikke modelleres i et forsøgsdyr. Desuden er det, selv i undersøgelser af raske frivillige, vanskeligt pålideligt at gengive de virkninger, som et lægemiddel vil forårsage hos patienter.

Klinisk forskning er en uundgåelig type videnskabelig aktivitet, uden hvilken det er umuligt at opnå og udvælge nye, mere effektive og sikre lægemidler samt at "rense" medicin fra forældede ineffektive lægemidler. På det seneste er den kliniske forsknings rolle blevet større på grund af indførelsen af ​​principperne for evidensbaseret medicin i praktisk sundhedsvæsen. Den vigtigste blandt disse er at træffe specifikke kliniske beslutninger for behandling af en patient, ikke så meget på grundlag af personlig erfaring eller ekspertudtalelse, men på grundlag af strengt bevist videnskabelig evidens, der kan opnås fra veldesignede, kontrollerede kliniske forsøg.

Rækkefølgen af ​​forskning.

Når man studerer et nyt lægemiddel, observeres rækkefølgen af ​​forskning altid: fra celler og væv til dyr, fra dyr til sunde frivillige, fra et lille antal raske frivillige til patienter.

På trods af de utvivlsomt begrænsede data, der er opnået fra undersøgelser på forsøgsdyr, bliver lægemidlet undersøgt på dem, før det første gang anvendes til mennesker (prækliniske forsøg). Deres hovedmål er at få information om toksiciteten af ​​et nyt lægemiddel. Akut toksicitet med en enkelt dosis og subakut toksicitet med multiple doser af lægemidlet undersøges; undersøge mutagenicitet, indflydelse på reproduktions- og immunsystemer.

Tabel 1 Faser af kliniske forsøg

Fase	Typisk antal patienter	Hovedmål
jeg	20-80	Første brug af lægemidlet til mennesker, vurdering af toksicitet og sikkerhed, bestemmelse af farmakokinetiske parametre
II	100-800	Etablering af effektivitet, bestemmelse af optimale doseringsregimer, sikkerhedsvurdering
III	1000-4000	Bekræftelse af data om effekt og sikkerhed, sammenlignende undersøgelser med standardlægemidler
IV	Titusinder	Yderligere undersøgelse af effektivitet for at optimere brugen af ​​lægemidlet, langsigtede sikkerhedsundersøgelser, evaluering af sjældne bivirkninger

Udviklingsfaser, lægemiddel

Yderligere udføres kliniske studier opdelt i fire faser. I tabel. 1, og figuren viser deres hovedkarakteristika. Som det fremgår af tabellen, gør opdelingen i faser det muligt at udføre undersøgelsen af ​​et nyt lægemiddel hos mennesker gradvist og sekventielt. Indledningsvis undersøges det i et lille antal raske frivillige (fase I) - (kun voksne kan være frivillige), og derefter på et stigende antal patienter (fase II-III). Det er uacceptabelt at "springe" gennem faserne af kliniske forsøg, undersøgelsen går sekventielt fra fase I til IV. Målene og målene for de igangværende tests bør ændres afhængigt af de oplysninger, der er opnået i løbet af tidligere undersøgelser. Kliniske forsøg kan afsluttes i enhver fase, hvis der er tegn på lægemiddeltoksicitet.

Garanterer patienternes rettigheder og overholdelse af etiske standarder,

som er et særligt tilfælde af respekt for menneskerettighederne, er hjørnestenen i hele systemet for klinisk forskning. De er reguleret af internationale aftaler (Declaration of Helsinki of the World Medical Association) og den russiske føderale lov "On Medicines".

På lokalt plan er garanten for patientrettigheder den etiske komité, hvis godkendelse skal indhentes, før alle undersøgelser påbegyndes. Den består af medicinske og videnskabelige medarbejdere, advokater, præster osv. Medlemmerne af den etiske komité behandler på deres møder information om lægemidlet, protokollen for kliniske forsøg, teksten til informeret samtykke og videnskabelige biografier om forskere med hensyn til risikovurdering for patienter, overholdelse og garanti for deres rettigheder.

Frivillig deltagelse i kliniske forsøg indebærer, at en patient kun må deltage i en undersøgelse med fuldt og informeret frivilligt samtykke. At indhente informeret samtykke fra en potentiel patient er måske en af ​​de sværeste opgaver, en forsker står over for. Men under alle omstændigheder skal hver patient informeres fuldt ud om konsekvenserne af deres deltagelse i et klinisk forsøg. Informeret skriftligt samtykke, i lægmandsvenligt sprog, angiver formålene med undersøgelsen, de fordele, som patienten vil modtage ved at deltage i den, beskriver kendte bivirkninger forbundet med undersøgelseslægemidlet, betingelserne for patientens forsikring osv.

Undersøger skal besvare alle patientens spørgsmål. Patienten bør have mulighed for at diskutere undersøgelsen med familie og venner. Den føderale lov "om medicin" siger, at i tilfælde af et klinisk forsøg med børn, skal et sådant samtykke gives af deres forældre. Det er forbudt at udføre kliniske forsøg med lægemidler, herunder vacciner og sera, på mindreårige uden forældre.

Et af hovedaspekterne ved at beskytte patienternes rettigheder er fortroligheden af ​​oplysninger om patienten. Patientens personoplysninger (efternavn, fornavn, patronym, bopæl) kan således kun tilgås af personer, der er direkte involveret i undersøgelsen. I al dokumentation er kun patientens individuelle nummer og dennes initialer noteret.

Enhed af metodisk tilgang.

Alle kliniske forsøg skal udføres efter visse regler. En undersøgelse udført i Rusland bør ikke adskille sig fra undersøgelser udført i andre lande med hensyn til metodiske tilgange, uanset om et indenlandsk eller udenlandsk lægemiddel testes, om undersøgelsen er sponsoreret af en medicinalvirksomhed eller en statslig organisation.

Sådanne regler er allerede blevet oprettet og kaldes god klinisk praksis (QCP), som er en af ​​de mulige oversættelser af det engelske udtryk Good Clinical Practice (GCP) .

CCP's hovedregler

(GCP) skal beskytte rettighederne for patienter og raske frivillige, der deltager i et klinisk forsøg, og at opnå pålidelige og reproducerbare data. Sidstnævnte opnås ved at overholde følgende principper: 1) fordeling af ansvar mellem deltagerne i undersøgelsen; 2) deltagelse af kvalificerede forskere; 3) tilstedeværelsen af ​​ekstern kontrol; 4) videnskabelig tilgang til forskningsplanlægning, dataregistrering, analyse og præsentation af dens resultater.

CCP'ens regler siger, at ved gennemførelse af et klinisk forsøg skal alle pligter og ansvar for gennemførelsen af ​​visse dele af arbejdet være klart fordelt blandt alle deltagere i undersøgelsen, allerede inden den påbegyndes. Der er tre hovedparter involveret i undersøgelsen: arrangøren, forskeren og monitoren (en person eller gruppe af mennesker, der kontrollerer den direkte gennemførelse af undersøgelsen i klinikken).

Ansvar for arrangørerne af undersøgelsen.

Arrangørerne af undersøgelsen (sponsorer) kan være medicinalvirksomheder eller forskerne selv. Sponsoren er ansvarlig for tilrettelæggelsen og gennemførelsen af ​​undersøgelsen som helhed. For at gøre dette skal han udvikle en undersøgelsesprotokol, give forskeren undersøgelseslægemidlet, fremstillet og pakket i overensstemmelse med CCP's standarder, og fuld information om det. Oplysningerne bør omfatte data fra alle prækliniske og tidligere kliniske forsøg, herunder detaljer om eventuelle bivirkninger. Forsikring af patienter og efterforskere er også sponsorens ansvar.

Forskernes ansvar.

Efterforskere er primært ansvarlige for etisk og klinisk praksis og for patienternes sundhed og velvære under forskning. Kliniske forsøg kan kun udføres af læger, der har de relevante kvalifikationer og officiel tilladelse til at udøve medicin. Komponenterne i uddannelsen af ​​efterforskere er deres faglige uddannelse og særlige træning i kliniske forsøg og CCP's regler.

Forskere bør altid være parate til at foretage kvalitetsvurderinger af deres arbejde. Kontrol er opdelt i flere typer: overvågning, revision og inspektion. Monitoren kontrollerer løbende, hvordan undersøgelsens etiske standarder og undersøgelsesprotokollen overholdes, samt kvaliteten af ​​udfyldning af dokumentationen. Revisionen udføres normalt kun én gang, i de vigtigste undersøgelser. Formålet med revisionen er at verificere overholdelse af CCP'ens regler, protokollen og lokale love. Varigheden af ​​revisionen afhænger af undersøgelsens kompleksitet og kan tage flere dage. Inspektionen forfølger de samme mål, den udføres af officiel kontrol og tilladelsesinstanser.

Forskningsplanlægning.

Det er væsentligt, at forskning udformes og udføres i overensstemmelse med de nyeste videnskabelige standarder. Formel overholdelse af CCP-reglerne garanterer ikke, at der opnås meningsfulde data. I øjeblikket tages kun resultater opnået fra prospektive, komparative, randomiserede og helst dobbeltblindede undersøgelser i betragtning (tabel 2). For at gøre dette bør der inden studiets start udarbejdes en protokol (program), som er en skriftlig undersøgelsesplan. I tabel. Afsnit 3 angiver de afsnit, der skal afspejles i protokollen.

Der er ingen undersøgelser udført uden fejl, men du bør aldrig overtræde reglerne for udførelse af kliniske forsøg (tabel 4).

Tabel 2. Karakteristika for undersøgelser

Undersøgelse	Definition	Mål
potentielle	Udførelse af forskning i henhold til en forudbestemt plan	Øget datapålidelighed, da det reducerer sandsynligheden for, at den observerede effekt skyldes en tilfældig kombination af hændelser og ikke undersøgelseslægemidlet. Kontrol for mulige systematiske fejl i analyse af resultater
Sammenlignende	Sammenligning af virkninger hos to grupper af patienter, hvor den ene fik undersøgelseslægemidlet og den anden fik komparatorlægemidlet eller placebo	Eliminer sandsynligheden for, at en effekt skyldes spontan sygdom og/eller placeboeffekter
Randomiseret	Tilfældig tildeling af patienter til behandlings- og kontrolgrupper	Eliminer eller minimer forskelle i baseline-karakteristika mellem undersøgelsesgrupper. Grundlag for korrekt anvendelse af de fleste statistiske test
dobbelt blind	Hverken patienten eller investigator ved, om patienten får et forsøgslægemiddel eller et kontrolleret lægemiddel.	Fjernelse af bias i evaluering af virkningen af ​​forsøgsmedicin

Tabel 3. Hovedafsnit af protokollen

Tabel 4. Når du udfører kliniske forsøg, må du ikke:

• Udfør forskning uden en nøje designet protokol
• Start forskning uden godkendelse af dets materialer af en uafhængig etisk komité
• Inkluder en patient i en undersøgelse uden at indhente skriftligt informeret samtykke
• Overtræder protokolkrav under undersøgelsen:
  • inkludere patienter, der overtræder inklusions- og eksklusionskriterierne;
  • forstyrre tidsplanen for patientbesøg;
  • ændre regimen for forsøgsmedicin;
  • ordinere forbudte samtidige lægemidler;
  • udføre målinger (undersøgelser) med forskellige enheder, overtræde undersøgelsesordningen
• Rapporter ikke uønskede hændelser
Funktioner af kliniske forsøg hos børn.

Når vi taler om udførelsen af ​​kliniske forsøg i pædiatri, skal det bemærkes, at kliniske forsøg med lægemidler til mindreårige udføres i tilfælde, hvor forsøgslægemidlet udelukkende er beregnet til behandling af børnesygdomme, eller når formålet med kliniske forsøg er at indhente data om den bedste dosering af lægemidlet til behandling af børn. Forud for kliniske undersøgelser af lægemidlet hos børn bør der foretages kliniske undersøgelser hos voksne og en grundig analyse af de opnåede data. Resultaterne opnået hos voksne er grundlaget for planlægning af forskning i børn.

I dette tilfælde skal kompleksiteten af ​​farmakokinetik, farmakodynamik og dosering af lægemidler til børn altid tages i betragtning. Undersøgelser af lægemidlers farmakokinetik bør udføres hos børn i forskellige aldersgrupper under hensyntagen til de hurtigt skiftende processer for absorption, distribution, metabolisme og udskillelse af lægemidler, især i den neonatale periode. Ved valg af undersøgelsesmetoder og målmålinger bør non-invasive metoder foretrækkes, det er nødvendigt at begrænse hyppigheden af ​​blodprøver hos børn og det samlede antal invasive undersøgelsesmetoder.

Lovgrundlag for at gennemføre kliniske forsøg.

Udførelse af kliniske forsøg i vores land er reguleret af den føderale lov "om lægemidler" dateret 06/22/1998, som har et separat kapitel IX "Udvikling, prækliniske og kliniske undersøgelser af lægemidler" . Ifølge denne lov kan kliniske forsøg kun udføres i autoriserede klinikker. Licenser udstedes kun til de klinikker, der kan sikre gennemførelsen af ​​kliniske forsøg med lægemidler i overensstemmelse med reglerne i CCP.

Forbundsmyndigheden for kvalitetskontrol af lægemidler udsteder tilladelse til disse kliniske forsøg, hvorefter der indgås en aftale mellem klinikken, hvor undersøgelsen er planlagt, og forsøgsarrangøren. I tilfælde af, at betaling for testen ydes, kan den kun foretages af arrangøren af ​​undersøgelsen ved bankoverførsel i henhold til den indgåede aftale med klinikken.

I slutningen af ​​vores århundrede begyndte alle at indse kraften i moderne lægemidler, takket være hvilke ikke kun rent medicinske problemer (reducere patientens lidelse, redde eller forlænge livet), men også sociale problemer (forbedring af livskvaliteten) er løst. Hundredvis af nye lægemidler er godkendt til udbredt brug hvert år. Uden kliniske forsøg er fremskridt i udviklingen af ​​nye lægemidler umuligt. Men intet: Hverken en videnskabsmands interesser, en medicinalvirksomheds interesser eller den kliniske farmakologi som helhed - bør være højere end rettighederne og interesserne for et barn, som juridisk set kan være genstand for forskning.

Litteratur

1. Helsinki-erklæringen. Anbefalinger, der vejleder læger i biomedicinsk forskning, der involverer mennesker, The World Medical Association, 1964 (revideret 1996).
2. Føderal lov af 22.06.98. N86 føderal lov "om lægemidler" (vedtaget af statsdumaen for Den Russiske Føderations føderale forsamling den 06/05/98), Samling af lovgivning i Den Russiske Føderation, N26, 06/29/98, artikel 3006.
3. ICH-emne 6 - Retningslinje for god klinisk praksis, god klinisk praksis J., 1996, v.3, N.4 (Suppl.).