Альфа 2 адренорецепторы. Хронический стресс и адренорецепторы. Лечение одним препаратом

Лекарства

Наши американские коллеги подсчитали, что с учетом дженериков офтальмологи располагают 56 тысячами комбинаций лекарственных средств для лечения глаукомы (рис.1). Тем не менее, существует всего два способа снизить ВГД: можно увеличить отток внутриглазной жидкости, для чего у нас имеются миотики, агонисты адренорецепторов и простагландины, либо снизить секрецию водянистой влаги, и для этого предназначены бета-адреноблокаторы, агонисты адренорецепторов и ингибиторы карбоангидразы. Как мы видим, агонисты адренорецепторов попадают в обе группы препаратов, осуществляя снижение ВГД одновременно обоими способами.

Альфа-адреномиметики впервые стали использоваться в офтальмологии с 1923 года (рис.2). Первым препаратом этой группы был эпинефрин. Позже появился дипивефрин. Его липофильность в 100-600 раз выше, чем у эпинефрина, и за счет этого он легко проходит через роговицу, а в передней камере это вещество превращается в эпинефрин. Неселективные альфа-адреномиметики вызывают сокращение дилататора и мидриаз, сужают сосуды цилиарного тела, тем самым уменьшая синтез ВГЖ, а также расслабляют волокна цилиарной мышцы, за счет чего усиливается увеосклеральный отток.

Клонидин был первым избирательным агонистом адренорецепторов и действовал только на альфа-2-адренорецепторы. Согласно последним исследованиям альфа-адреномиметики увеличивают увеосклеральный отток еще и путем усиления продукции эндогенных простагландинов в глазу. Кроме того, они способствуют синтезу цАМФ, что ведет к улучшению трабекулярного оттока, а образование ВГЖ снижается за счет стимуляции постсинаптических альфа-2-аденорецепторов и сужения кровеносных сосудов цилиарного тела.

Для селективных альфа-2-адреномиметиков характерно минимальное количество побочных эффектов. Они могут вызвать жжение, зуд, дискомфорт в глазу или затуманивание зрения; брадикардия, сонливость, депрессия маловероятны. Неселективные альфа- и бета-агонистов помимо перечисленных побочных эффектов могут спровоцировать мидриаз, светобоязнь, блефарит, а также тахикардию, экстрасистолию, повышение артериального давления, цереброваскулярные расстройства, тремор конечностей и тошноту.

Апраклонидин схож с клонидином по механизму действия, но в отличие от него оказывает менее выраженное системное действие: не влияет существенно на сердечно-сосудистую систему и не проявляет значительного седативного эффекта.

Новейший препарат из этой группы - бримонидин - появился в 1996 году, и в наши дни он является наиболее современным и актуальным агонистом альфа-2-адренорецепторов. Он обладает самой высокой селективностью в группе. Оптимальная дозировка бримонидина - 0,2% - присутствует в препарате Люксфен фирмы Bausch+Lomb (рис.3). Его гипотензивный эффект сопоставим с действием 0,5% тимолола (рис.4). Препарат обладает хорошим профилем системной безопасности (рис.5). В ходе испытаний выяснилось, что бримонидин эффективен и как добавочное лекарственное средство: при сочетании с другими антиглаукомными препаратами бримонидин усиливает их гипотензивное действие.

Другой очень важным положительной особенностью бримонидина является его нейропротекторное влияние. Воздействуя на альфа-2-адренорецепторы, бримонидин предотвращает избыточный выброс и/или повышает резорбцию глутамата, значительно снижая его уровень в стекловидном теле. Кроме того, препарат воздействует на NMDA-рецепторы и кальциевые каналы в сетчатке, сохраняя транспорт веществ в условиях ишемии. Нейропротекторные свойства Люксфена (бримонидина) не зависят от его гипотензивного действия и сохраняются даже на фоне высокого ВГД.

Таким образом, Люксфен - это эффективный препарат для монотерапии, снижающий уровень ВГД до 25% от исходного уровня. Он обеспечивает дополнительный гипотензивный эффект при совместном назначении с препаратами другой группы. Люксфен обладает прямым нейропротекторным действием и удобен в применении. Препарат содержит поливиниловый спирт, увлажняющий глазную поверхность и способствующий регенерации клеток.

Сегодня адреноблокаторы активно используются в различных сферах фармакологии и медицины. В аптеках продаются разнообразные линии лекарственных препаратов на основе этих веществ. Однако для собственной безопасности важно знать их механизм действия, классификацию и побочные эффекты.

Что такое адренорецепторы

Организм - хорошо слаженный механизм. Связь между мозгом и периферическими органами, тканями обеспечивается за счет специальных сигналов. Передача таких сигналов основывается на специальных рецепторах. Когда рецептор связывается со своим лигандом (некоторое вещество, которое распознает данный конкретный рецептор), он обеспечивает дальнейшую передачу сигнала, в ходе которой происходит активация специфических ферментов.

Примером такой пары (рецептор-лиганд) служат адренорецепторы-катехоламины. Последние включают адреналин, норадреналин, дофамин (их предшественник). Существует несколько видов адренорецепторов, каждый из которых запускает свой сигнальный каскад, в результате которого в нашем организме происходят принципиальные перестройки.

Альфа адренорецепторы включают альфа1 и альфа2 адренорецепторы:

Альфа1 адренорецептор расположен в артериолах, обеспечивает их спазм, увеличивает давление, уменьшает проницаемость сосудов.
Альфа 2 адренорецептор снижает артериальное давление.

Бета адренорецепторы включают бета1, бета2, бета3 адренорецепторы:

Бета1 адренорецептор усиливает сердечные сокращения (как их частоту, так и силу), нагнетает артериальное давление.
Бета2 адренорецептор увеличивает количество глюкозы, поступающей в кровь.
Бета3 адренорецептор расположен в жировой ткани. При активации обеспечивает выработку энергии и усиление теплопродукции.

Альфа1 и бета1 адренорецепторы связывают норадреналин. Альфа2 и бета2 рецепторы связывают как норадреналин, так и адреналин (бета2 адренорецепторами лучше улавливается адреналин).

Механизмы фармацевтического воздействия на адренорецепторы

Существуют две группы принципиально разных препаратов:

стимуляторы (они же адреномиметики, агонисты);
блокаторы (антагонисты, адренолитики, адреноблокаторы).

Действие альфа 1 адреномиметиков основывается на стимуляции адренергических рецепторов, в результате которой в организме происходят изменения.

Список препаратов:

оксиметазолин;
ибопамин;
кокаин;
сиднофен.

Действие адренолитиков основывается на ингибировании адренорецепторов. В этом случае адренорецепторами запускаются диаметрально противоположные изменения.

Список препаратов:

йохимбин;
пиндолол;
эсмолол.

Таким образом, адренолитики и адреномиметики - вещества антагонисты.

Классификация адреноблокаторов

Систематика адренолитиков отталкивается от типа адренорецептора, который данный блокатор ингибирует. Соответственно, выделяют:

Альфа адреноблокаторы, которые включают в себя адреноблокаторы альфа1 и адреноблокаторы альфа2.
Бета адреноблокаторы, которые включают в себя блокаторы бета1 и адреноблокаторы бета2.

Адреноблокаторы могут ингибировать как один рецептор, так и несколько. Например, вещество пиндодол блокирует бета1 и бета2 адренорецепторы - такие адреноблокаторы называются неселективными; вещество эсмолод действует только на бета-1 адренорецептор - такой адренолитик называется селективным.

Ряд бета-адреноблокаторов (ацетобутолол, окспренолол и другие) оказывают стимулирующее воздействие на бета-адренорецепторы, их часто выписывают людям с брадикардией.

Такая способность получила название внутренней симпатомической активности (ВСА). Отсюда еще одна классификация препаратов - с ВСА, без ВСА. Этой терминологией, в основном, пользуются врачи.

Механизмы действия адреноблокаторов

Ключевое действие адреноблокаторов альфа заключается в их способности взаимодействовать с адренорецепторами сердца и сосудов, «выключать» их.

Адреноблокаторы связываются с рецепторами вместо их лигандов (адреналина и норадреналина), в результате такого конкурентного взаимодействия они вызывают совершенно противоположный эффект:

уменьшается диаметр просвета кровеносных сосудов;
растет артериальное давление;
в кровь поступает больше глюкозы.

На сегодняшний день существуют разные лекарственные средства на основе альфа адреноблакаторов, которые облают как общими для данной линейки лекарственных препаратов фармокологическими свойствами, так и сугубо специфическими.

Очевидно, что разные группы блокаторов оказывают разное воздействие на организм. Также существует несколько механизмов их работы.

Альфа-адреноблокаторы против альфа1 и альфа2 рецепторов в первую очередь применяются в качестве сосудорасширяющих препаратов. Увеличение просвета сосудов приводит к улучшению кровоснабжения органа (обычно лекарственные средства этой группы предназначены для помощи почкам и кишечнику), нормализуется давление. Уменьшается количество венозной крови в верхней и нижней полых венах (этот показатель называется венозным возвратом), что снижает нагрузку на сердце.

Препараты альфа адреноблокаторов приобрели широкое применение для лечения малоподвижных больных и пациентов с ожирением. Альфа-адреноблокаторы препятствуют развитию рефлекторного сердцебиения.

Вот ряд ключевых эффектов:

разгрузка сердечной мышцы;
нормализация кровообращения;
снижение отдышки;
ускоренное освоение инсулина;
в малом круге кровообращения снижается давление.

Бета-блокаторы неселективного действия в первую очередь предназначены для борьбы с ишемической болезнью сердца. Эти препараты снижают вероятность развития инфаркта миокарда. Способностью снижать количество ренина в крови обусловлено применение альфа-аденоблокаторов при гиипертонии.

Бета-блокаторы селективного действия поддерживают работу сердечной мышцы:

Нормализуют ЧСС.
Способствуют антиаритмическому действию.
Оказывают антигипоксическое влияние.
Изолируют область некроза при инфаркте.

Бета блокаторы часто выписывают лицам, деятельность которых связана с физическими и умственными перегрузками

Показания к применению альфа-адреноблокаторов

Существует ряд базовых симптомов и патологий, при которых пациенту прописывают альфа-адреноблокаторы:

При болезни Рейно (в кончиках пальцев происходят спазмы, со временем пальцы приобретают отечность и цианистую окраску; могут развиться язвы).
При острых головных болях и мигренях.
При возникновении в почках (в хромаффинных клетках) гормонально активной опухоли.
Для лечения гипертонии.
При диагностировании артериальной гипертензии.

Также существует ряд заболеваний, лечение которых основывается на адреноблокаторах.

Ключевые направления, где применяются адреноблокаторы: урология и кардиология.

Адреноблокаторы в кардиологии

Обратите внимание! Часто путают понятия: гипертония и гипертензия. Гипертония - болезнь, часто приобретающая хронический характер. При гипертонии вам диагностируют повышение АД (артериального давления), общего тонуса. Повышение АД и есть - артериальная гипертензия. Таким образом, гипертензия - симптом болезни, например, гипертонии. При постоянном гипертоническом состоянии у человека возрастает риск возникновения инсульта, инфаркта.

Применение альфа аденоблокаторов при гипертонии давно вошло во врачебную практику. Для лечения артериальной гипертензии используют теразозин - альфа1 адреноблокатор. Применяют именно селективный адреноблокатор, так как под его влиянием в меньшей степени увеличивается ЧСС.

Главный элемент антигипертензивного действия альфа-адреноблокаторов - блокада сосудосуживающих нервных импульсов. За счет этого просвет в кровеносных сосудах увеличивается, а артериальное давление нормализуется.

Важно! При антигипертензивной терапии помните, что в лечении гипертензии есть свои подводные камни: в присутствии альфа адреноблокаторов АД снижается неравномерно. Гипотонический эффект превалирует в вертикальном положении, поэтому, при смене позы, больной может потерять сознание.

Адреноблокаторы также применяются при гипертоническом кризе и гипертонической болезни сердца. Однако в этом случае они оказывают сопутствующее действие. Требуется консультация врача.

Важно! Одни альфа-адреноблокаторы не справятся с гипертензией, т. к. в первую очередь действуют на мелкие кровеносные сосуды (поэтому они чаще применяются для лечения болезней мозгового и периферического кровообращений). Антигипертензивное действие больше свойственно бета-адреноблокаторам.

Адреноблокаторы в урологии

Адренолитики активно применяются при лечении наиболее распространенной урологической патологии - простатита.

Применение адреноблокаторов при простатите обусловлено их способностью блокировать альфа-адренорецепторы в гладкой мускулатуре предстательной железы и мочевого пузыря. Такие препараты, как: тамсулозин и алфузозин используются для лечения хронического простатита и аденомы простаты.

Одной борьбой с простатитом действие блокаторов не ограничивается. Препараты стабилизируют отток мочи, за счет чего из организма выводятся продукты метаболизма, болезнетворные бактерии. Для достижения полного эффекта от препарата требуется двухнедельный курс.

Противопоказания

Существует ряд противопоказаний к применению адреноблокаторов. В первую очередь это наличие у больного индивидуальной предрасположенности к данным лекарствам. При синусовой блокаде или синдроме синусового узла.

При наличии заболеваний легких (бронхиальная астма, обструктивное заболевание легких) также противопоказано лечение с помощью адреноблокаторов. При тяжелых заболеваниях печени, язвах, сахарном диабете I типа.

Данная группа лекарств также противопоказана женщинам во время беременности и в период грудного вскармливания.

Адреноблокаторы могут вызывать ряд общих побочных эффектов:

тошноту;
обмороки;
проблемы со стулом;
головокружение;
гипертензии (при смене положения).

Для альфа-1 адреноблокатора характерны следующие побочные эффекты (индивидуального характера):

снижение АД;
рост ЧСС;
расфокусировка зрения;
оттек конечностей;
жажда;
болезненная эрекция или, наоборот, снижение возбуждения и полового влечения;
боли в спине и в области за грудиной.

Блокаторы альфа-2 рецепторов приводят к:

возникновению чувства тревожности;
снижению частоты мочеиспусканий.

Блокаторы альфа1 и альфа2 рецепторов дополнительно вызывают:

гиперреактивность, которая приводит к бессонице;
боли в нижних конечностях и сердце;
плохой аппетит.

Центральная стимуляция деятельности сердечно-сосудистой системы осуществляется посредством симпатической нервной системы через адренергические альфа2- и имидазолиновые рецепторы. Адренергические альфа2-рецепторы локализованы во многих отделах головного мозга, но наибольшее их число находится в ядрах солитарного тракта. Имидазолиновые рецепторы локализованы главным образом в ростральной вентролатеральной части продолговатого мозга, а также в хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечников.

Преимущественным стимулирующим действием на а2-адренорецепторы обладают метилдопа и гуанфацин. Моксонидин и рилменидин стимулируют в основном имидазолиновые рецепторы. Среди антигипертензивных ЛС этой группы только клонидин имеет форму для папаэнтерального введения и применяется в анестезиологической практике и в пред-, и в постоперационном периоде. К высокоселективным стимуляторам альфа2-адренорецепторов относится зарубежные агонисты альфа2-адренорецепторов - дексмедетомидин, оказывающее антигипертензивное действие, но применяющееся в основном в качестве седативного средства во время анестезиологического обеспечения (долгое время - лишь в ветеринарии, но не так давно внедрено в клиническую практику у людей).

Агонисты альфа2-адренорецепторов: место в терапии

Клонидин с успехом можно использовать для купирования гипертензионных реакций во время и после оперативного вмешательства, для профилактики гипердинамической реакции организма в ответ на стрессорные воздействия (интубация, пробуждение и экстубация больного).

Для премедикации клонидин назначается внутрь или в/м. При в/в введении клонидина первоначально возникает кратковременный подъем АД, который сменяется более продолжительной гипотензией. Вводить агонисты альфа2-адренорецепторов в/в желательно методом титрования.

Клонидин может использоваться в периоперационном периоде в качестве анальгетического и седативного компонента общей анестезии. При этом уменьшается гемодинамическая реакция на интубацию трахеи. В качестве компонента общей анестезии он позволяет стабилизировать гемодинамику, уменьшить потребности в ингаляционных анестетиках (на 25-50%), гипнотиках (примерно на 30%) и опиоидах (на 40-45%). Послеоперационное введение альфа2-агонистов также снижает потребность в опиоидах, предотвращая развитие к ним толерантности.

Из-за ряда побочных эффектов, малой управляемости, возможности развития выраженной гипотонии во время индукции и поддержания анестезии клонидин не получил широкого распространения. Однако в ряде клинических ситуаций его охотно используют для целей премедикации, а также потенцирования эффектов некоторых средств для анестезии в целях сокращения их дозировок на этапе ее поддержания, а также для купирования трудно поддающихся терапии эпизодов интраоперационной гипертензии. Также его применяют в послеоперационном периоде с целью купирования послеоперационной гипертензии.

Клонидин может использоваться для купирования озноба в послеоперационном периоде.

Угнетение дыхания сопровождается миозом и напоминает действие опиоидов. Лечение острого отравления включает вентиляционную поддержку, введение атропина или симпатомимети-ков для контроля брадикардии и волемическую поддержку. При необходимости назначают допамин или добутамин. Для альфа2-агонистов существует специфический антагонист - атипамезол, введение которого быстро обращает их седативный и симпатолитический эффекты.

Механизм действия и фармакологические эффекты

В результате стимуляции центральных а2-адренорецепторов, вызываемой ЛС этой группы и, в частности, клонидином, происходит угнетение вазомоторного центра, уменьшение симпатической импульсации из ЦНС и подавление активности адренергических систем на периферии. Результирующим эффектом является уменьшение ОПС и в меньшей степени СВ, что проявляется снижением АД. Агонисты альфа2-адренорецепторов урежает ЧСС и уменьшает выраженность барорецепторного рефлекса, направленного на компенсацию снижения АД, что является дополнительным механизмом развития брадикардии. Клонидин уменьшает образование и содержание ренина в плазме крови, что также вносит свой вклад в развитие гипотензивного эффекта при длительном приеме. Несмотря на снижение АД, уровень почечного кровотока не изменяется. При длительном применении клонидин вызывает задержку в организме натрия и воды и увеличение ОЦП, что является одной из причин снижения его эффективности.

В больших дозах агонисты альфа2-адренорецепторов активируют периферические пресинаптические а2-адренорецепторы в окончаниях адренергических нейронов, через которые осуществляется регуляция высвобождения норадреналина на основе отрицательной обратной связи и таким образом вызывает кратковременное повышение АД за счет сужения сосудов. В терапевтических дозах прессорное действие клонидина не выявляется, но при передозировке может развиться выраженная гипертензия.

В отличие от ГГБ и фентоламина клонидин снижает АД, не вызывая выраженной постуральной реакции. Клонидин вызывает также понижение внутриглазного давления за счет уменьшения секреции и улучшения оттока водянистой влаги.

Фармакологические эффекты альфа2-адренергических агонистов не ограничиваются антигипертензивным действием. Клонидин и дексмедетомидин используются также в связи с их отчетливыми седативным, анксиолитическим и анальгетическим свойствами. Седативный эффект связывают с депрессией основного адренергического ядра головного мозга - locus ceruleus в области ромбовидной ямки продолговатого мозга. В результате подавления аденилатциклазного и протеинкиназного механизмов уменьшается нейрональная импульсация и выброс нейротрансмиттеров.

Клонидин оказывает выраженный седативный эффект и подавляет гемодинамическую реакцию организма на стресс (например, гипердинамическую реакцию на интубацию, травматичный этап операции, пробуждение и экстубацию больного). Проявляя седативный эффект и потенцируя действие анестетиков, клонидин не оказывает существенного влияния на картину ЭЭГ (что очень важно во время операций на брахиоцефальных артериях).

Хотя собственная анальгетическая активность клонидина недостаточна для достижения периоперационной аналгезии, ЛС способно потенцировать действие общих анестетиков и наркотических веществ, особенно при интратекальном его введении. Этот положительный эффект позволяет существенно уменьшить используемые во время общей анестезии дозы анестетиков и наркотических ЛС. Важной особенностью клонидина является его способность уменьшать соматовегетативные проявления опиатной и алкогольной абстиненции, что, вероятно, также обусловлено снижением центральной адренергической активности.

Клонидин увеличивает длительность региональной анестезии, а также оказывает прямое влияние на постсинаптические альфа2-рецепторы задних рогов спинного мозга.

Фармакокинетика

Клонидин хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность клонидина при приеме внутрь составляет в среднем 75-95%. Его максимальная концентрация в плазме достигается через 3-5 ч. ЛС на 20% связывается с белками плазмы. Являясь липофильным веществом, он легко проникает через ГЭБ и имеет большой объем распределения. Т1/2 клонидина составляет 8-12 ч и может удлиняться при почечной недостаточности, т.к. примерно половина ЛС выводится из организма почками в неизмененном виде.

Противопоказания и предостережения

Клонидин не следует использовать у больных с гипотонией, кардиогенным шоком, внутрисердечной блокадой, синдромом слабости синусового узла. При парентеральном применении ЛС необходимо проводить тщательный мониторный контроль за уровнем АД, что позволит своевременно диагностировать выраженную гипотонию и своевременно корригировать развившееся осложнение.

Переносимость и побочные эффекты

Клонидин в целом хорошо переносится больными. При его использовании, как и при применении любых гипотензивных средств, возможно развитие чрезмерной гипотонии. У некоторых больных развивается выраженная брадикардия, которая может быть устранена М-холиноблокаторами. При назначении клонидина с целью премедикации у больных может отмечаться сухость во рту.

Агонисты альфа2-адренорецепторов обладают выраженным седативным действием, и заторможенность, которую принято считать побочным эффектом при терапии артериальной гипертонии, при проведении премедикации является целью назначения ЛС. Недостатком клонидина является его плохая управляемость, возможность развития выраженной гипотонии после его применения как во время индукции, так и во время анестезии, а также развитие синдрома отмены, что клинически проявляется развитием выраженной гипертензии через 8-12 ч после его отмены. Это важно учитывать в предоперационной подготовке пациентов, систематически получающих клонидин. После однократного использования клонидина синдром отмены наблюдается редко.

Адреналин и норадреналин обладают примерно одинаковой альфа-адреностимулирующей активностью.

Альфа-адренорецепторы подразделяются на подтипы альфа1 и альфа2. Изначально альфа1-адренорецепторами были названы постсинаптические адренорецепторы, а альфа2-адренорецепторами - пресинаптические адренорецепторы симпатических окончаний. В настоящее время известно, что альфа2-адренорецепторы располагаются и на постсинаптических мембранах.

Стимуляция альфа1-адренорецепторов приводит к типичным альфа-адренергическим эффектам - в том числе к сужению сосудов. Селективными стимуляторами альфа1-адренорецепторов служат фенилэфрин и метоксамин, селективным блокатором - празозин.

Стимуляция же альфа2-адренорецепторов приводит к пресинаптическому торможению выделения норадреналина из симпатических окончаний, а также ко многим другим реакциям - торможению выделения ацетилхолина из холинергических окончаний, подавлению липолиза в липоцитах, угнетению секреции инсулина, стимуляции агрегации тромбоцитов и сужению сосудов некоторых органов.

Селективные стимуляторы альфа2-адренорецепторов - это, в частности, клонидин и альфа-метилнорадреналин (образующийся in vivo из метилдофы). Оба эти вещества оказывают гипотензивный эффект, взаимодействуя с альфа2-адренорецепторами стволовых симпатических центров, отвечающих за поддержание АД.

Селективным блокатором альфа2-адренорецепторов является йохимбин.

Стимуляция альфа-адренорецепторов приводит к сокращению гладких мышц сосудов, бронхов, сфинктера мочевого пузыря и расслаблению гладких мышц кишечника. См. табл. 3.1, табл. 3.2 и табл. 3.3

№ 2. Адренорецепторы, эффекты их стимуляции и блокады

Вы читаете цикл статей о гипотензивных (антигипертензивных) препаратах. Если вы хотите получить более целостное представление о теме, пожалуйста, начните с самого начала: обзор гипотензивных средств, действующих на нервную систему.

Адренорецепторы - это рецепторы, чувствительные к катехоламинам. К катехоламинам относятся адреналин (эпинефрин), норадреналин и их предшественник дофамин . Как вы должны помнить из предыдущей статьи про строение симпатической нервной системы, адреналин и норадреналин выделяются в кровь мозговым веществом надпочечников, а также являются медиаторами (передатчиками возбуждения) во многих синапсах (местах контакта клеток, где передается нервное возбуждение).

В нашем организме имеется много рецепторов, восприимчивых к катехоламинам. Адреналин и норадреналин действуют на разные подтипы адренорецепторов неодинаково, поэтому эффекты этих катехоламинов тоже немного отличаются. Например, норадреналин по сравнению с адреналином сильнее суживает сосуды и вызывает больший подъем артериального давления.

Схема строения синапса

Теперь перейдем к перечислению видов и эффектов адренорецепторов. Это материал из курса нормальной физиологии, но его усвоение позволит вам легко предсказывать как полезные, так и побочные эффекты лекарств, действующих на адренорецепторы.

Упрощенно таблица выглядит так:

снижение проницаемости сосудов при воспалении

(эти рецепторы являются механизмом «отрицательной обратной связи» для защиты от чрезмерной стимуляции катехоламинами )

увеличение силы сердечных сокращений,
увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС),
увеличение проводимости в проводящей системе сердца,
увеличение риска различных аритмий

ослабление силы сокращений,
снижение ЧСС,
ухудшение проводимости,
снижение риска аритмий

стимуляторы рецепторов называются также миметиками (греч. mimētikos - подражающий) и агонистами (лат. agon - борьба). Например: адреномиметики, агонисты β 2 -адренорецепторов.
Блокаторы рецепторов называются антагонистами (греч. anti - против). Реже - (.)литиками (от греч. lysis - растворение). Например:
- холиноблокаторы также называются холинолитиками,
- блокаторы кальциевых каналов (БКК) называются антагонистами кальция (АГ). Об этой важной группе антигипертензивных средств я расскажу отдельно.

В медицине используется большое количество препаратов, влияющих на адренорецепторы.

На α-адренорецепторы действуют:

альфа 1 -адреномиметики: ксилометазолин, нафазолин, оксиметазолин применяются местно в нос для лечения насморка и заложенности носа, суживают сосуды, оказывают антиконгестивный (противоотечный) эффект.
альфа 1 -адреноблокаторы: препараты для лечения артериальной гипертензии и урологических проблем.
альфа 2 -адреномиметики: препараты центрального действия для лечения артериальной гипертензии (клофелин и др.).
альфа 2 -адреноблокаторы: йохимбин (стимулятор потенции).

На β-адренорецепторы действуют:

бета 1 -адреномиметики: добутамин, ибопамин . Это стимуляторы сердечной деятельности при острой сердечной недостаточности (например, при инфаркте миокарда).
β 1 -адреноблокаторы: лечение артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности.
бета 2 -адреномиметики: сальбутамол, фенотерол, тербуталин, арутерол и др. Используются для расширения бронхов при бронхоспазме и бронхиальной астме.

Напишите свой комментарий:

Работает на WordPress. Дизайн от Cordobo (с изменениями).

Альфа 2 адренорецепторы

На поверхности жировых клеток находятся адренорецепторы двух типов: бета 1 и альфа 2 . Бета-1 рецепторы – это «хорошие парни». Они активируют гормонозависимую липазу – фермент, который расщепляет жиры и позволяет им выделяться в системный кровоток для дальнейшей утилизации. А вот альфа -2 – «плохие парни». Они блокируют ферменты, расщепляющие жиры в жировых клетках, и тем самым способствуют аккумуляции жировой ткани.

Распределение рецепторов в подкожной клетчатке

Разные свойства жировых отложений обусловлены тем, что количество катехоламиновых рецепторов на мембранах адипоцитов, расположенных в области подбородка, шеи, верхней половины грудной клетки, значительно превосходит количество рецепторов в жировых клетках в области живота, ягодиц, бедер. В связи с этим любые способы воздействия на жировую ткань вызывают липолиз в основном в тех отложениях жира, в которых много катехоламиновых рецепторов, поэтому жировые «фартук» и «галифе» практически не поддаются терапии.

Женщины. Между прочим, у женщин в области бедер и ягодиц жировая ткань тоже содержит преимущественно А2 адренорецепторы. Получается, что наши проблемы объясняются генетической предрасположенностью и особенностями гормональных и ферментных механизмов, которые мы только что обсудили.

«Проблемные места»: почему проблемные?

Проблемыми эти места становятся потому, что жир оттуда при жиросжигании не уходит. Можно стать как скелет, но в проблемных местах будет жир. Это связано с тем, чтоколичество альфа-2- и бета-1-адренорецепторов на поверхности адипоцитов разных частей тела неодинаково. Если количество альфа-2-адренорецепторов преобладает над количеством бета-адренорецепторов, адипоцит больше работает на вход жиров и меньше на выход. В результате – жир откладывается по телу неравномерно. Это определено индивидуальной (генетической, наследственной) особенностью и половой принадлежностью. У женщин альфа-2-адренорецепторов больше в жировых клетках в области ягодиц, бёдер, коленей. У мужчин – в области подкожной жировой клетчатки живота и жировой клетчатки кишечника. Установлено, что жировые клетки в этих местах в 6 раз больше накапливают жир и в 6 раз меньше отдают жир при похудании.

Альфа-2 рецепторы.

Ну теперь вы отчасти понимаете, почему так сложно избавиться от жира в проблемных местах; из-за того что так много альфа-рецепторов связывается с катехоламинами, стимулировать расщепление жира в этих зонах гораздо сложнее.

Альфа-2 рецепторы представлены в большом количестве и наиболее функционально активны в участках выраженного скопления жировой ткани: наружная поверхность тазобедренного сустава, внутренние поверхности коленных суставов. Вероятно, это может объяснить устойчивость этих жировых отложений к различным диетам.

Хронический стресс и адренорецепторы.

Ключ к пониманию проблемных зон – это хронический стресс. Дело в том, что постоянно повышенные гормоны кортизол и адреналин приводят к изменению числа адренорецепторов и увеличивают количество «проблемных зон». Запомните, что при постоянном хроническом стрессе вы не решите вопрос «проблемных» зона!

Другие гормоны (тироксин, эстрадиол, пролактин и др.)

Как 17бета-эстрадиол, так и прогестерон уменьшают экспрессию альфа2-адренорецепторов, но прогестерон имеет более выраженную способность (в сравнении с 17бета-эстрадиолом) увеличивать плотность бета-адренорецепторов, активизируя липолиз, стимулируемый норэпинефрином (норадреналином)

Карта тела.

http://ru-healthlife.livejournal.com/.html (Л. Макдональд)

4 комментария:

Спасибо, интересная статья. Андрей, а существуют ли препараты, блокирующие действие альфа-2 адренорецепторов?

Да, такие препараты есть. Самый известный - йохимбин, который, возбуждая бета-адренорецепторы и блокируя альфа-адреноцепторы, и оказывает жиросжигающее действие. Йохимбин оказывает ярко выраженное симпатолитическое и стимулирующее действие на организм. Также может использоваться в качестве легкого антидепрессанта, за счет своей способности ингибировать МАО (МоноАминоОксидазу). Но как и везде - побочные эффекты и синдром отмены.

Ваши статьи взрывают мозг! Сижу перечитываю по три-четыре раза каждое предложение. Жутко интересно, но в то же время напряжительно) спасибо вам за сайт!

Адренорецепторы Альфа-адренорепторы

Сосуды кожи, слизистых оболочек, внутренних органов (прекапиллярные артериолы), кровеносные

Спазм, повышение ОПСС и АД

Радиальная мышца радужной оболочки глаза

Гладкие мышцы кишечника

Сфинктеры ЖКТ и мочеполового тракта

Гладкие мышцы предстательной железы

Окончания адренергических и холинергических нейронов (пресинаптические рецепторы в ЦНС и на периферии)

Уменьшение выброса медиатора

(норадреналина и других)

Снижение активности сосудодвигательного центра,

Сосуды кожи, слизистых

Моторики и тонуса ЖКТ и кишечника

Внесинаптические рецепторы в сосудах

Снижение секреции инсулина

Бета-адренорецепторы

Тахикардия, увеличение сердечного выброса и скорости АV проведения

Юкстагломерулярные клетки почек

Увеличение секреции ренина

Активация сосудодвигательного центра

Сосуды скелетных мышц

Расширение, снижение АД

Расслабление, снижение возбудимости

-клетки островков Лангерганса

АД Р Е Н О М И М Е Т И К И

Эффекты

Сосуды кожи и слизистых оболочек (в большей степени)

Органов брюшной полости

Мозга и сердца (меньше, т.к. в них преобладают в2-рецепторы расширяющие сосуды)

Не является катехоламином (содержит только 1 гидроксильную группу в ароматическом ядре). Мало подвержен действию КОМТ - более длительный эффект. Преобладает действие на сосуды.

1.Сужение кровеносных сосудов.

2. Расширение зрачка (активирует а1-рецепторы радиальной мышцы радужки)

3. Понижение внутриглазного давления (Увеличивает отток внутриглазной жидкости).

1.Лечение острых гипотоний 0,1-0,5 мл 1% р-р в 40 мл 5-40%р-ра глюкозы

2. Риниты, конъюнктивиты. 0,25 %-0,5% р-ры

3. С местными анестетиками (для уменьшения резорбтивного эффекта)

4. Осмотр глазного дна

расширение зрачка (менее продолжительно, чем атропин)

5. Лечение открытоугольной формы глаукомы.

Стимуляция пресинаптических α 2 -адренорецепторов в ЦНС (тормозные).

Эти рецепторы, стабилизируя пресинаптическую мембрану, уменьшают выброс медиаторов

(норадреналина, дофамина, и возбуждающих аминокислот – глутаминовой, аспарагиновой).

Гипотензивный эффект обусловленуменьшением выделения норадреналина к прессорным нейронам СДЦ .

Это снижает центральный симпатический тонус и повышает тонус блуждающего нерва.

Локлизация α 2 - рецепторов и эффекты их стимуляции

Продолговатый мозг – снижение тонуса симпатической нервной системы, повышение тонуса блуждающего нерва.

Кора больших полушарий – седация, сонливость.

Поджелудочная железа – торможение секреции инсулина.

Пресинаптическая мембрана - уменьшают выделение норадреналина из окончаний симпатических нервов. Увеличение выделения ацетилхолина из окончаний парасимпатических нервов.

В последние годы эти препараты применяются редко, что объясняется их плохой переносимостью.

Седативный эффект (сонливость, общая слабость, нарушение памяти),

Нарушение половой функции.

Для продолжения скачивания необходимо собрать картинку:

Адренорецепторы

Адренорецепторы - рецепторы к адренэргическим веществам. Реагируют на адреналин и норадреналин. Различают по меньшей мере 4 группы рецепторов, которые несколько различаются по опосредуемым эффектам, локализации, а также аффинитету к различным веществам: альфа-1, альфа-2, бета-1 и бета-2 адренорецепторы.

Альфа-1 и бета-1 рецепторы локализуются в основном на постсинаптических мембранах и реагируют на действие норадреналина, выделяющегося из нервных окончаний постганглионарных нейронов симпатического отдела. Альфа-2 и бета-2 рецепторы являются внесинаптическими, а также имеются на пресинаптической мембране тех же нейронов. На альфа-2 рецепторы действуют как адреналин, так и норадреналин. Бета-2 рецепторы чувствительны в основном к адреналину. На альфа-2 рецепторы пресинаптической мембраны норадреналин действует по принципу отрицательной обратной связи - ингибирует собственное выделение. При действии адерналина на бета-2 адренорецепторы пресинаптической мембраны выделение норадреналина усиливается. Поскольку адреналин выделяется из мозгового слоя надпочечников под действием норадреналина, возникает петля положительной обратной связи.

Кратко охарактеризовать значение рецепторов можно следующим образом:

Альфа-1 - локализуются в артериолах, стимуляция приводит к спазму артериол, повышению давления, снижению сосудистой проницаемости и уменьшению эксудативного воспаления.

Альфа-2 - локализуются в гипоталамо-гипофизарной зоне, являются «петлёй обратной отрицательной связи» для адренэргической системы, их стимуляция ведёт к снижению артериального давления.

Бета-1 - локализуются в сердце, стимуляция приводит к увеличению частоты и силы сердечных сокращений, кроме того, приводит к повышению потребности миокарда в кислороде и повышению артериального давления

Бета-2 - локализуются в бронхиолах, стимуляция вызывает расширение бронхиол и снятие бронхоспазма. Эти же рецепторы находятся на клетках печени, воздействие на них гормона вызывает гликогенолиз и выход глюкозы в кровь.

Медицинское значение Править

На блокаде или стимуляции адренорецепторов основано действие нескольких больших групп фармакологических препаратов, таких как гипотензивные (альфа-1-блокаторы, альфа-2-миметики, бета-1-блокаторы), противоаритмические (бета-1-блокаторы), антиастматические (бета-2-миметики), средства против насморка (альфа-1-адреномиметики) и многих других. Кроме веществ, непосредственно стимулирующих адренорецепторы, возможно и опосредованное стимулирование при помощи ингибиторов фермента моноаминооксидазы (MAO). Этот фермент разлагает адреналин и норадреналин, препятствуя чрезмерной стимуляции рецепторов. Ингибирование фермента приводит к возрастанию концентрации адреналина и норадреналина и усилению стимуляции рецепторов. Ингибиторы МАО применяются как антидепрессанты.

См.также Править

Источники Править

Адренергические синапсы. Раздел курса лекций В.В. Майского, Факультет фундаментальной медицины МГУ

Эта страница использует содержимое раздела Википедии на русском языке. Оригинальная статья находится по адресу: Адренорецепторы. Список первоначальных авторов статьи можно посмотреть в истории правок. Эта статья так же, как и статья, размещённая в Википедии, доступна на условиях CC-BY-SA .

Альфа 2 адренорецепторы

АЛЬФА- 2 АДРЕНОМИМЕТИКИ

Toshiki Mizobe, Mervyn Maze:

// New Drugs in Anesthesia Vol. 33,

Клонидин, агонист 2 адренорецепторов (А2АР), был введен в клиническую практику в качестве антигипертензивного препарата более 25 лет назад. Кроме использования в качестве антигипертензивного препарата, клонидин использовался при многих состояниях, начиная от психиатрической патологии и кончая лечением детей с задержкой роста. В ветеринарной практике в течение нескольких лет он использовался в качестве анестетика. Экспериментальные и клинические исследования привели к тому, что в течение последних лет внимание анестезиологов сфокусировано на использовании препаратов этого класса в качестве препаратов для анестезии. Последней тенденцией является разработка и использование таких суперселективных препаратов, как дексометедомидин.

Alquist дифференцировал адренорецепторы на альфа и бета подклассы, причем эта классификация лежит в основе деления по механизму действия и мощности современных препаратов синтетических и естественных катехоламинов. Интенсивность действия катехоламинов на бета- адренорецепторы позволила выделить два подкласса бета 1 и бета 2 адренорецепторы. Что касается альфа-адренорецепторов, то следующим шагом было определение их как адренорецепторов, регулирующих выброс нейротрансмиттеров. В результате этих физиологических исследований было выяснено, что альфа-2 аренорецепторы располагаются в пресинапсе, а альфа 1 в постсинапсе. Эта красивая анатомическая классификация была, однако, бесполезной, поскольку были обнаружены такие альфа-2 адренорецепторы, которые располагались постсинаптически или даже вне синапса, и поэтому их довольно-таки сложно назвать регуляторами выброса нейротрансмиттеров. Синтез селективных антагонистов альфа-адренорецепторов привел к тому, что альфа-адренорецепторы теперь классифицируются на две подгруппы по фармакологическому принципу. Современная фармакологическая классификация на альфа-1 и альфа-2 адренорецепторы основана на реакции, возникающей в ответ на селективные агонисты для альфа-1 это празозин, а для альфа-2 это йохимбин.

Имеются две отдельные номенклатуры этих рецепторов, одна основана на фармакологических признаках (альфа 2 А, В или С) а вторая на величине молекулярного веса, причем разработка этих двух номенклатур дала окончательный результат альфа 2 адренорецепторы, в свою очередь, делятся на три подгруппы. В соответствии с молекулярно- генетической классификацией, которая основывается на локализации гена, ответственного за синтез белка рецептора в хромосоме, выделены следующие подгруппы: альфа-2 С2 во второй хромосоме, альфа-2 С4 в четвертой и альфа-2 С10 в десятой хромосоме. В разных областях мозга, как и в разных органах, обычно содержатся разные подтипы рецепторов, однако это совсем не является обязательным.

Структура этих рецепторов идентична таковой других нейротрансмиттерных рецепторов, в том числе и других адренергических рецепторов альфа 1 и бета, структуре мускариновых, допаминовых. опиатных, аденозиновых и серотониновых рецепторов. Эти белки состоят из одной полипептидной цепочки, которая насквозь проникает через клеточную мембрану семь раз подряд. Гидрофобные домены рецепторов, связанные с мембраной, очень сходны по своей первичной структуре. Итак, считается, что гидрофобные участки распознают такие эндогенные лиганды, как адреналин и норадреналин. Разные адренорецепторные белки имеют разную структуру цитоплазматических участков. Это является основой реакции рецептора, также на этот процесс влияет состав цитозоля. Особенно четко это можно проследить на примере того как рецепторы образуют “точки контакта“ с эффекторными механизмами, начиная с белков, связывающих гуанин (G-протеины).

Эти связывающие белки обеспечивают передачу трансмембранного потенциала на эффекторный механизм, который может быть трансмембранным ионным каналом или внутриклеточным каскадом вторичных мессенджеров. Выделено около 20 видов G-протеинов, которые разнятся по аминокислотному составу в одной из трех субъединиц, а именно альфа. Это и обеспечивает специфичность реакции, осуществляемой через каждый тип адренорецепторов. G-протеины могут быть также классифицированы в соответствии с их чувствительностью к бактериальным токсинам холерному и коклюшному токсинам. Имеется по крайней мере четыре типа G-протеина, чувствительного к коклюшному токсину, которые связываются с альфа2 адренорецепторами и осуществляют реализацию ответной физиологической реакции через эффекторные механизмы.

Все альфа-2 адренорецепторы при активации способны ингибировать аденилатциклазу. В результате уменьшается накопление циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), снижается стимуляция цАМФ- зависимой протеинкиназы, и, в конце концов, это угнетает фосфорилирование регуляторных белков-мишеней. Однако, во многих случаях снижения накопления цАМФ недостаточно, чтобы осуществлять альфа-2 адренергические реакции. Другим эффекторным механизмом является вход калия в клетку через активируемые кальцием калиевые каналы. Эти изменения проницаемости клеточной мембраны для отдельных ионов вызывает гиперполяризацию мембраны и может эффективно угнетать нейроны. Активация альфа 2 адренорецепторов также угнетает механизмы входа кальция в клетку через вольтаж - зависимые кальциевые каналы в нервных окончаниях. Это может объяснить ингибирующий эффект альфа-2 адренорецепторов на внеклеточный выброс нейротрансмиттеров.

Клонидин производное имидазолина, является селективным частичным агонистом альфа-2 адренорецепторов с отношением примерно 200:1 (альфа-1 к альфа-2) Клонидин быстро и практически полностью абсорбируется после пер орального назначения и пик его концентрации в плазме отмечается черезминут после приема. Клонидин также можно использовать в такой лекарственной форме, как длительная пролонгированная форма в виде трансдермального пластыря. В этом случае терапевтическая концентрация в крови достигается примерно через двое суток. Время полуэлиминации клонидина составляет от 9 до 12 часов, причем примерно 50% препарата метаболизируется в печени до неактивных метаболитов, тогда как остальное выделяется почками в неизмененном виде.

Альфа-метилдофа метаболизируется до альфа-метилнорадреналина, который является полным агонистом альфа-2 адренорецепторов и примерно в 10 раз более селективен для альфа-2 , чем для альфа 1 адренорецепторов. Поскольку необходима трансформация препарата в активную субстанцию, и она происходит довольно медленно (4-6 часов) и не всегда предсказуема, то пока создана единственная парентеральная лекарственная форма препарта. Она называется гуанабенц (Guanabenz) и практически идентична клонидину по клиническим эффектам, однако препарат менее активен, чем клонидин и имеет гораздо меньшую продолжительность действия, поскольку время полуэлиминации препарата составляет 6 часов. У гуанфацина наиболее длительное время полужизни (14-18 часов) из всех применяемых в клинической практике альфа-2 агонистов. Последние два из названных препаратов являются производными гуанидина.

Медетомидин (4- - имидазол) является прототипом суперселективных агонистов альфа-2 адренорецепторов нового поколения. Он примерно на порядок более селективен, чем клонидин и является полным агонистом данного класса рецепторов. Медетомидин обладает высокой активностью и активен в очень низких (наномолярных) концентрациях. Он широко используется в ветеринарной практике в Европе. С тех пор, как стало известно, что только D-энанциомер данного рацемата является активным ингредиентом, дексмедетомидин был введен в клиническую практику. Исследования III ступени позволили обеспечить введение данного препарата в Европе и США для использования в периоперационный период.

Некоторые лиганды, имеющие в своей структуре имидазольное кольцо могут соединяться с неадренергическими имидазол предпочтительными рецепторами, также, как и с альфа-2 адренорецепторами. Влияние лигандов альфа-2 адренорецепторов на сердечно-сосудистую систему зависит от того, активируются ли при этом имидазоловые рецепторы.

Центральная нервная система.

Наиболее значимым из действий, оказываемых альфа-2 адреномиметиками на ЦНС, является седативное. Хотя это их свойство является нежелательным, когда клонидин назначают больным с артериальной гипертензией, это может быть очень важным, когда все тот же клонидин используют для премедикации. Это действие альфа-2 адреномиметиков значительно потенцируется при их одновременном назначении с бензодиазепинами. Недавно было локализовано место реализации седативного эффекта данных препаратов в ЦНС. На молекулярном уровне- это действие альфа-2 адреномиметиков на постсинаптические альфа-2 адренорецепторы и G- протеин, чувствительный к коклюшному токсину, что в результате приводит к угнетению активности аденилатциклазы, что, в свою очередь, дает изменение фосфорилирования белков, образующих ионные каналы.

Другим очень важным эффектом альфа-2 адреномиметиков является анксиолитический, который сравним с таковым эффектом бензодиазепиновых производных. Клонидин также может купировать панические приступы у человека. Однако, более высокие дозы альфа-2 адреномиметиков могут вызвать наоборот, анксиогенное действие через стимуляцию альфа-1 рецепторов.

Активация альфа-2 адренорецепторов дает мощный обезболивающий эффект как на спинальном, так и на супраспинальном уровне. В эксперименте на животных, клонидин давал более выраженный аналгетический эффект, чем морфин. Более того, при совместном назначении опиатов и альфа-2 адреномиметиков отмечается синергизм их аналгетической активности. Комбинация клонидина с наркотиками выгодна тем, что для достижения адекватного обезболивания необходима меньшая доза каждого препарата, в свою очередь, это снижает как частоту, так и тяжесть побочных эффектов. Ossipov с соавт. исследовали взаимодействия между клонидином и опиатами на крысах. Тип взаимодействия зависел от пути введения (системный или интратекальный), соотношения доз вводимых препаратов и уровня болевой стимуляции (спинальный или супраспинальный). Синергизм был обнаружен только тогда, когда препараты вводились интратекально и только в тех случаях, когда рефлекторная дуга замыкалась на спинальном уровне (тест раздавливания хвоста у крыс).

Eisenach c соавт. провели клиническое исследование для того, чтобы определить, как взаимодействуют клонидин и фентанил при эпидуральном введении то есть является ли их взаимодействие суммацией или синергизмом при обезболивании в послеоперационном периоде. Хотя изоболографический анализ показал одинаковое суммационное взаимодействие, группы пациентов были слишком малы для выявления истинного суммационного синергизма, если таковой на самом деле присутствовал.

Мощное аналгетическое действе клонидина не может быть прервано введением налоксона, антагониста опиатов, таким образом, аналгезия, которую дают опиаты и клонидин имеют разные механизмы действия, но точка приложения этих препаратов одна и та же и они имеют один и тот же пострецепторный механизм. Поэтому к этим препаратам может развиваться перекрестная толерантность. Альфа-2 агонисты применимы в случаях, когда наблюдается синдром отмены опиатов.

Недавно альфа-2 адреномиметики были использованы для лечения других синдромов отмены, например, при отмене алкоголя и бензодиазепинов. У человека дексмедетомидин может снимать ишемическую боль, а также регулировать аффективный компонент ишемической боли. Однако в эксперименте введение этого препарата в доземкг/кг в эксперименте не влияло на восприятие боли.

Одним из очень важных свойств этой группы препаратов является их способность снижать потребность в ингаляционных анестетиках. Kaukinen и Pyykko продемонстрировали снижение на 15% минимальной альвеолярной концентрации фторотана во время подострого эксперимента на крысах при введении им клонидина. Bloor и Flacke отметили, что клонидин может снижать МАС для фторотана более, чем на 50% в зависимости от назначаемой дозы. Это снижение МАС обратимо при назначении альфа-2 антагонистов. Ограничивающим фактором является аффинитет клонидина к альфа-1 адренорецепторам и их активация. При этом наблюдается функциональный антагонизм в центральной нервной системе. Более селективные альфа-2 адреномиметики могут снижать МАС для ингаляционных анестетиков еще больше. Азепексол снижает МАС для изофлюрана у собак на 85%, тогда как дексметедомидин, наиболее селективный альфа-2 адреномиметик, снижает МАС для фторотана у животных более, чем на 95 %. Это доказывает, что сам по себе этот препарат может выступать в качестве анестетика. В этом случае не активируются опиатные рецепторы Это снижение потребности в анестетике также отмечается у людей не ограничивается только ингаляционными анестетиками (см. ниже).

Альфа-2 адреномиметики могут также снижать внутриглазное давление, поэтому эти препараты могут быть использованы для предупреждения подъема внутриглазного давления во время ларингоскопии и интубации. Сообщается, что эти препараты снижают внутриглазное давление как путем снижения выработки водянистой влаги, так и облегчая отток водянистой влаги глаза. Однако, рецепторный механизм остается пока спорным, поскольку некоторые авторы считают, что скорее имидазольные, чем альфа-2 адренорецепторы отвечают за реализацию этого действия.

Экспериментальное применение альфа-2 агонистов и антагонистов в исследованиях относительно защиты тканей мозга при ишемии привело к получению спорных данных.

Hoffman с соавт. сообщили, что клонидин и дексмедетомидин могут улучшить исход при их использовании при неабсолютной глобальной ишемии мозга. Недавно нейропротективный эффект дексмедетомидина был подтвержден в эксперименте на кроликах при фокальной ишемии, даже, когда препарат назначался после начала ишемии. С другой стороны, Gustafson и соавт. продемонстрировали, что идазоксан, антагонист альфа-2 адренорецепторов, также может служить церебропротектором при глобальной ишемии. Этот парадокс может быть разрешен недавним сообщением Maiese и соавт. Они показали, что и идазоксан, и рилменидин, агонисты и антагонисты альфа-2 адренорецепторов имеют аффинитет к имидазоловым рецепторам, через которые реализуется церебропротективный эффект. Таким образом, в этом механизме альфа-2 адренорецепторы не задействованы. Тем не менее, вне зависимости от механизма действия, мы считаем, что он не связан с сосудами головного мозга, хотя дексмедетомидин может снижать скорость церебрального кровотока зависимости от дозы.

Сердечно- сосудистая система.

Действие альфа-2 адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему может быть классифицировано на периферическое и центральное. Альфа-2 агонисты угнетают выброс норадреналина из периферических пресинаптических нервных окончаний и это свойство этой группы препаратов дает брадикардию. До сих пор постсинаптических альфа-2 адренорецепторов в миокарде не обнаружено поэтому маловероятно, что альфа-2 адреномиметики оказывают прямое воздействие на миокард. Постсинаптические альфа-2 адренорецепторы имеются как в артериальном, так и в венозном русле, поэтому там возможна вазоконстрикция.

С клинической точки зрения, действие альфа-2 адреномиметиков на коронарный кровоток важнее всего в действии этих препаратов на сосудистое русло. Их сосудосуживающее действие на коронарные сосуды может вызвать ишемию. Однако, любое прямое сосудосуживающее действие может быть нивелировано уменьшением симпатического тонуса. Более того, альфа-2 адреномиметики также способствуют выбросу фактора расслабления- производного эндотелия (оксида азота) в коронарных артериях и увеличивать коронарный кровоток через механизм эндогенного и экзогенного аденозина в модели in vivo.

Интратекальное введение клонидина приводит к развитию двухфазного действия на артериальное давление, причем маленькая доза (150 мкг) вызывает гипотонию, тогда как большая доза (450 мкг) вызывает гипертензию, в основном из-за периферической вазоконстрикции. Умеренная доза (300 мкг) оказывает незначительное действие на артериальное давление, в основном вследствие уравнивания периферического и центрального эффектов.

Клонидин вызывает гипотонию и брадикардию через структуры ЦНС. Механизм этих эффектов может включать в себя ингибирование симпатического тонуса и потенциацию парасимпатического тонуса. Однако, точный механизм действия неизвестен. Тогда как ядро tractus solitaruis (известно, что эта структура способна регулировать активность парасимпатической нервной системы) является очень важной центральной точкой приложения действия клонидина. Известны и другие ядра: locus coeruleus, заднее моторное ядро блуждающего нерва и nucleus reticularis lateralis, которые также могут участвовать в реализации таких эффектов, как гипотония и брадикардия. Брадикардия особенно часто возникает у больных, у которых имеется исходно низкая частота сердечных сокращений, и когда в качестве миорелаксанта используется бромид векурония, поскольку он имеет атропиноподобный эффект.

Недавно Tibricia и Bousquet с соавт. подтвердили, что имидазоловые рецепторы играют важную роль в развитии гипотензивного эффекта при применении альфа-2 адреномиметиков. Они также предположили, что гипотензивный и седативный эффекты альфа-2 адреномиметиков реализуются через разные рецепторы.

У альфа-2 адреномиметиков существует также и антиаритмический эффект. Дексмедетомидин купирует аритмии, вызванные адреналином, во время фторотанового наркоза. Как центральные альфа-2 адренорецепторы, так и имидазоловые рецепторы вовлекаются в антиаритмическое действие препарата. Антиаритмического эффекта в эксперименте на животных отмечено не было, что позволяет сделать предположение о том, что данное действие реализуется через блуждающий нерв.

Действие альфа-2 адреномиметиков на мозговой кровоток во время анестезии также не обойдено вниманием. Zornow и соавт. и Karlsson с соавт. показали, что дексмедетомидин снижает церебральный кровоток у собак во время наркоза изофлюраном и фторотаном. Эта идея может быть привлекательной, поскольку позволяет защитить мозг от избыточного кровенаполнения. Недавно это предположение было подтверждено сообщением McPherson и Traystman, которые показали, что дексмедетомидин облегчает реакцию тканей мозга на гипоксию во время изофлуранового наркоза.

Угнетающее действие клонидина на дыхание незаметно до тех пор, пока не применяются большие его дозы. Eisenach сообщил, что при внутривенном введении клонидина оказывает гипоксическое действие и связал с этим изменения агрегации тромбоцитов. Хотя альфа-2 адреномиметики могут вызывать умеренное угнетение дыхания, действие клонидина в этом плане значительно слабее, чем действие многих наркотических аналгетиков. В клинически применяемых дозах, угнетение дыхания не может быть зарегистрировано за исключением очень чувствительных тестов, например исследования с применением вентиляции газовой смесью с повышенным содержанием СО2. Клонидин не усиливает угнетения дыхания, которое может быть вызванном опиатами. Вдобавок, клонидин в ингаляциях может снимать бронхоконстрикцию у больных бронхиальной астмой и также может применяться у больных с синдромом сонного апноэ.

Альфа-2 адреномиметики усиливают секрецию гормона роста. Хотя точный механизм этого явления до сих пор не выяснен, Devsea с соавт. предположили, что альфа-2 адренорецепторы могут активировать рилизинг-фактор гормона роста. Альфа-2 агонисты, которые имеют в своем составе имидазольные структуры, угнетают стероидогенез. Однако, при использовании среднетерапевтических доз этот эффект не может иметь серьезного значения. Эти препараты снижают симпатический тонус, поэтому они могут купировать так называемый “хирургический стресс”. Хотя исследования in vitro показали, что что эти препараты регулируют выработку катехоламинов в мозговом слое надпочечников, это их действие оспаривается другими авторами. Также альфа-2 агонисты могут угнетать выработку инсулина бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы прямым образом. Опять же, это их действие не приведет к тяжелой гипогликемии, если препарат применяют в среднетерапевтических дозах.

Альфа-2 агонисты угнетают выработку слюны, что оказывается полезным, когда их используют для премедикации. Альфа-2 агонисты могут влиять на секрецию соляной кислоты в желудке через пресинаптические механизмы, хотя у человека существенного изменения кислотности желудочной среды не отмечается. Эти препараты также могут блокировать секрецию воды и электролитв в просвет тонкой кишки, поэтому они эффективны для лечения водянистой диареи.

Альфа-2 адреномиметики обладают диуретическим действием, особенно у животных. Угнетение выработки антидиуретического гормона (АДГ) и увеличение клубочковой фильтрации являются главными механизмами реализации этого эффекта. Недавно было сделано предположение и том, что эти препараты стимулируют выброс предсердного натрийуретического фактора.

Агрегация тромбоцитов под влиянием альфа-2 адреномиметиков увеличивается. В клинических условиях это действие уравнивается путем уменьшения концентрации циркулирующих катехоламинов.

Поскольку седативный, анксиолитический и антисиалогенный эффекты являются привлекательными преимуществами для премедикации, то неудивительно, что эти препараты стоит применять для премедикации. Недавно Doak и Duke сообщили, что применение клонидина в дозе 5 мкг перорально нивелировало гиперкинетические эффекты индукции кетамином. Другим преимуществом альфа-2 агонистов в качестве препаратов для премедикации является их способность потенцировать обезболивающий эффект других препаратов, а также их способность снижать потребность в других анестетиках во время хирургического вмешательства. Это их действие отмечается всегда, вне зависимости от типа анестетика внутривенный ли, ингаляционный ли это анестетик или регионарная блокада. Например, Ghignone с соавт. сообщили, что премедикация клонидином пер орально в дозе 5 мкг/кг снижала потребность в фентаниле на индукцию и интубацию на 45% во время аортокоронарного шунтирования с искусственным кровообращением. В той же группе больных, Flacke с коллегами отметили, что клонидин снижал потребность в суфентаниле на 40%. Engleman с соавт. показали, что премедикация клонидином в дозе 5 мкг/кг снижает дозу дроперидола, необходимую для поддержания стабильной гемодинамики во время хирургических вмешательств на аорте. Также сообщается о снижении дозы тиопентала и пропофола для индукции при использовании клонидина или дексомедетомидина для премедикации. Эти характеристики позволяют потом больному быстрее выйти из наркоза. Используя методику вызванных потенциалов для оценки выхода из седативного эффекта клонидина и диазепама, Kumar с соавт. обнаружили, что у леченых клонидином пробуждение происходит быстрее. В дополнение к этому, пер оральное применение клонидина в дозе 150 мкг может продлевать спинномозговую анестезию тетракаином.

Альфа-2 адреномиметики сглаживают стрессовые реакции, реализующиеся через катехоламиновые механизмы. Это является очень важным в анестезиологической практике. Carabine с соавт. предположили, что наиболее подходящей для премедикации является доза клонидина в 200 мкг, причем при повышении дозы никаких преимуществ от этого мы иметь не будем. Другие исследователи рекомендуют более высокие дозы. Эффективность декмедетомидина активно изучается в Финляндии. Внутривенное применение препарата в дозах от 0.3 до 0.6 мкг/кг обеспечивало оптимальный эффект премедикации. Aantaa и соавт. также проводили исследования эффективности внутримышечного введения препарата, поскольку этот путь его использования более пригоден в клинических условиях. Они показали, что при внутримышечном введении препарата в дозе 1 мкг/кг премедикация будет адекватной. Однако, при коротких хирургических вмешательствах длительность седативного эффекта превосходит длительность самой операции.

Flacke с соавт. сообщили, что гемодинамические параметры у больных во время аортокоронарного шунтирования с АИКом были лучше, а доза наркотика при этом снижалась. Ghignone с соавт. сообщил о таких же результатах в аналогичной группе пациентов. Хотя эти преимущества подтверждены на примере больных, которым производилось аорто- коронарное шунтирование, это существенное преимущество не было отмечено у больных, которым выполнялись вмешательства на сонных артериях. Альфа-2 адреномиметики с успехом использовались и в гериатрической анестезиологии.

Недавно альфа-2 адреномиметики стали применять для премедикации в педиатрической анестезиологии. Подтвердилось, что клонидин для этой цели более эффективен, чем диазепам у больных в возрасте от 4 до 12 лет. Более того, у детей, леченых клонидином, во время интубации гемодинамика была более стабильна, без существенной гипотонии и брадикардии.

Одним из существенных недостатков пер орального применения клонидина для премедикации в дозе 300 мкг является то, что препарат никак не влияет на дыхательный объем, частоту дыхания, или напряжение углекислоты в конце выдоха. Тем не менее, препарат влияет на реакции на СО2, что позволяет предположить, что препарат потенциально угнетает дыхание. С другой стороны, Bailley с соавт. показали, что при пер оральном применении клонидина в дозе от 4 до 5 мкг/кг эти реакции не угнетаются. Подобные же находки были опубликованы Jarviss с соавт. Более того, эти два сообщения продемонстрировали, что клонидин не потенцирует угнетения дыхания, вызванного опиатами. Другим широко известным недостатком клонидина является брадикардия и гипотония. Эти осложнения были описаны в нескольких сообщениях. Атропин является препаратом выбора для лечения брадикардии, однако при дозах клонидина (более 5 мкг/кг) действие атропина может наступить позже, чем обычно. С другой стороны, клонидин потенцирует прессорный эффект эфедрина.

Хотя альфа-2 адреномиметики и обладают седативным и аналгетическим эффектом, они практически не используются в качестве единственного препарата в анестезии. Мы располагаем несколькими сообщениями, описывающими использование их во время операции. Segal с соавт. исследовали эффективность парентерального введения клонидина в периоперационном периоде. Они сообщили о снижении потребности в анестетике, большей стабильности гемодинамики, более быстром пробуждении и меньшей потребности в морфине для обезболивания в послеоперационном периоде у больных с хирургическими вмешательствами на нижнем этаже брюшной полости. Quintin сообщает о тех же преимуществах клонидина при вмешательствах на брюшной аорте, в дополнение к этому снижается концентрация норадреналина, адреналина и вазопрессина в крови больных после операции (внутривенная инфузия клонидина в периоперационном периоде в дозе 7 мкг/кг в течение 120 мин) Также при этом снижалась потребность в наркотических аналгетиках после хирургического вмешателства.

Другой путь применения альфа-2 адреномиметиков это их введение в субарахноидальное или эпидуральное пространство для потенцирования местных анестетиков. Racle с соавт. сообщили, что при интратекальном введении клонидина в дозе 150 мкг у пожилых больных усиливается и пролонгируется спинномозговая анестезия бупивакаином, причем этот метод превосходил по эффективности комбинацию бупивакаина с норадреналином (200 мкг). Bonnett с соавт. показали, что клонидин в зависимости от дозы пролонгирует спинномозговую анестезию тетракаином. Что касается эпидуральной анестезии, то добавление клонидина к лидокаину увеличивает эффективность обезболивания. Другим преимуществом является большая стабильность гемодинамики и седативный эффект клонидина по сравнению с лидокаином или комбинацией лидокаина с адреналином. Как при эпидуральном, так и при внутривеноом введении клонидин снижает потребность в наркотических аналгетиков в послеоперационном периоде.

Мощное аналгетическое действие альфа-2 агонистов позволяет применять их в послеоперационном периоде. Наиболее удобным в этом случае является эпидуральный путь введения. Эффективность клонидина в этом случае зависит от интенсивности боли. Многие авторы подтвердили эффективность препарат при его использовании в ортопедии, гинекологии, торакальной и брюшной хирургии. Они применяли разные дозы клонидина (в среднем 3 мкг/кг эпидурально). Наиболее серьезными побочными эффектами при введении болюсных доз были угнетение дыхания, гипотония и брадикардия.

Для того, чтобы избежать всех этих проблем, было предложено длительное непрерывное эпидуральное введение очень маленьких доз клонидина (800 мкг - болюс, а затем- 20 мкг/час) В этом случае выгодно сочетать клонидин с местными анестетиками и наркотическими аналгетиками, причем такая методика особенно оправдана в акушерской практике во время и после операции кесарева сечения. Интересно, что если бупивакаин заменить 2- хлорпрокаином, то наблюдается антагонизм между ним и клонидином в отношении аналгетического действия, такая же ситуация отмечена и с опиатами. В дополнение к вышесказанному стоит отметить, что клонидин эффективен в качестве монопрепарата (150 мкг однократно эпидурально) для достаточно надежного обезболивания после операции кесарева сечения.

Имеются также данные о том, что клонидин эффективен для обезболивания после малых хирургических вмешательств при внутримышечном введении (2 мкг/кг). Несмотря на то, что при этом концентрация препарата в плазме выше, чем при эпидуральном введении, частота таких побочных эффектов как гипотония, брадикардия и ознобы неизменна.

Другим способом введения может быть внутривенный. Сообщается об одинаковой эффективности 150 мкг клонидина и 5 мг морфина после ортопедических вмешательств. Однако, после холецистэктомии такого эффекта отмечено не было.

Спорным остается применение клонидина у больных с патологией коронарных артерий вследствие того, что возможно снижение потребления кислорода и угнетение дыхания.

Поскольку альфа-2 агонисты обладают мощным аналгетическим действием, то их применение оправданно не только в послеоперационном периоде. Эпидуральное применение клонидина в доземкг эффективно у больных с нейропатической болью. Эпидуральное применение клонидина может также быть эффективно при лечении больных с рефрактерной рефлекторной симпатической дистрофией. Гипералгезию у таких больных также удается снять и при использовании трансдермальных форм клонидина. Эти формы хороши также и для купирования болей при диабетической нейропатии. Скорее всего, реализация эффекта здесь происходит по периферическому принципу.

Довольно анекдотичными кажутся сообщения о том, что интратекальное введение клонидина вместе с морфином или гидроморфоном являются прекрасной альтернативой для лечения болевого синдрома у терминальных онкологических больных. В одном сообщении говорится об успешном интратекальном применении клонидина при развитии толерантности к морфину. Это, безусловно заслуживает внимания, поскольку поможет таким больным.

В данном обзоре мы попытались снабдить студентов и практических врачей рабочим материалом относительно механизма действия, физиологии и фармакологии нового класса анестетиков - альфа-2 адреномиметиков. Сейчас их преимущества стали еще яснее, поскольку синтезированы суперселективные препараты этого класса. Недавние революционные открытия в области молекулярной биологии позволили идентифицировать подклассы рецепторов и синтезировать наиболее селективные и безопасные препараты для анестезии.

К агонистам альфа - адренергических рецепторов относятся: клонидин, гуанфацин, тизанидин. Эти препараты используются в кардиологии и неврологии, но также представляют интерес и для психиатрии.

Клонидин в качестве альфа - 2 агониста обладает потентностью к 2А, 2В, 2С рецепторам. Эти адренорецепторы широко распространены в центральной нервной системе: альфа 2А и альфа 2С - в большей степени в центральной нервной системе, а альфа - 2В - в периферической (сердце, легкие, печень, почки). При стимуляции этих пресинаптических рецепторов (альфа - 2А и альфа - 2С) , он одновременно ингибирует (подавляет) выделение норэпинефрина, снижая тонус симпатической вегетативной неврной системы, снижает артериальное давление и урежает частоту сердечных сокращений. Седация и анальгезия достигаются за счет влияния на альфа - 2 А рецепторы., в то время как периферические альфа - 2В рецепторы вызывают васкулярную констрикцию. Препарат также способен снижать уровень ренина в плазме крови и усиливать выделение эксрецию катехоламинов. Гипертензия и абстинетный синдром ослабевают в своей выраженности уже через два часа после приема препарата, синдром бесспокойных ног - через несколько дней, а синдром Жиль де ла Туретта - на протяжении недель и месяцев. Побочные эффекты от приема препарата: гипотензия и седация. Реже отмечаются: сухость во рту, слабость, головокружение, ночные кошмары, тошнота, депрессия. Средние дозы препарата: 0,1- 0,8 мг./ день, разделяются на два приема. Также применяется трансдермальный пластырь 0,1-0,3. мг. Лечение гипертонии начинают со стартовой дозы - 0,05 - 0,1 мг. два раза в день, увеличивая по 0,1 мг. / день, увеличивая на 0,1 мг. еженедельно. Клонидин может редуцировать эффективность леводопы, не стоит сочетать клонидин с бета - блокаторами и препаратами дигиталиса Не назначается пациентам с заболеваниями сосудов сердца, после инфаркта миокарда и нарушениями мозгового кровобращения.

Клонидин (катапрес, диксарит, клорпрес) применяется в кардиологии для лечения артериальной гипертензии и, в частности, необходимости быстрого снижения артериального давления (диуретики и гипотензивные средства могут вызвать при одновременном назначении с клонидином ортостатический коллапс) . В детской психиатрии он используется при синдроме повышенной двигательной активности и плохой концентрации внимания (ADHD) , а в наркологии - при купировании абстинентного синдрома, лечении табакокурения. Клонидин также назначается при выраженном болевом синдроме у онкологических больных. В неврологии препарат применяется при синдроме Жиль де ла Туретта, тиках, нейропатических болях, синдроме бесспокойных ног (агонисты дофамина более эффективны, а клонидин часто назначается в качестве адъювантной терапии). В эндокринологии клонидин используется при задержке роста, в гастоэнтерологии - при язвенном колите, асците, гипергидрозе., в анестезиологии - в качестве премедикации, в гинекологии - при менопаузе.

Гуанфацин (тенекс) является центральным агонистом альфа 2 А - адренорецепторов, редуцирует симпатическую активность на выходе из центральной нервной системы, урежает частоту сердечных сокращений, уменьшает периферическую васкулярную резистентность и снижает артериальное давление. В основном применяется при синдроме гиперактивности и плохой концентрации внимания, а также при гипертензии. Также используется при купировании абстинентного синдрома после опиатов и терапии синдрома посттравматического стрессового расстройства. Из опасных порбочных эффектов следует отметить: гипотензию, брадикардию, синкопальные состония. Быстрое отмена опиатов может привести к ребоинд - эффекту, проявляющемуся гипертензией и увеличением катехоламинов в плазме крови. Препарат назначают в дозе),5 - 2 мг. два раза в день.

Тизанидин (занафлекс, сирдалут) является центральным альфа - 2 - адренергическим агонистом, в большей степени влияющим на альфа 2 А рецепторы и мышечным релаксантом. Препарат применяется при перемежающемся повышении мышечного тонуса и спазма мышц, также используется для профилактики мигрени, снятия миофасциальной боли, терапии тригеменальной невралгии, болевом синдроме при шейном остеохондрозе. Альфа - 2А и имидазолин рецепторы вовлечены в супраспинальный тормозной (подавляющий) эффект на моно или поли синаптические рефлексы, тем самым ослабляя выраженность спазма мышца. Вследствие вышесказанного, применяется при рассеянном склерозе и боковым амиотрофическом склерозе., первичном боком склерозе, травмах спинного мозга. В качестве альфа 2А агониста тамкже усиливает пресинаптическое торможение в сером пятне, сером веществе периакведуктального пути, парабрахиальных ядер (анестетический эффект). Тизанидин проявляет свое действие в течении нескольких часов или недель. Необходима медленная титрование дозы. Из серьезных побочных эффектов следует отметить: брадикардию, пролонгацию QT . Тизанидин вызывает седацию (пик седации проявляется через несколько недель) и небольшое увеличение веса. Обычные дозы препарата 6-24 мг / в день, разделенные на 3-4 приема, терапию начинают с 2 мг., увеличивая дозу каждые 3-4 дня на 2-4 мг.