Спинальные амиотрофии (СА) взрослых. Спинобульбарная мышечная атрофия, тип кеннеди Лечение бульбоспинальной амиотрофии Кеннеди

Спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди - редкое заболевание, характеризующееся Х-сцепленным рецессивным типом наследования и проявляющееся у мужчин в относительно позднем возрасте (обычно после 40 лет).

Типичная клиническая картина включает мед­ленно прогрессирующую мышечную слабость, амиотро­фии и фасцикуляции проксимальных отделов конечнос­тей, бульбарные симптомы денервационного характера (дизартрия, дисфагия, фибрилляции языка), а также ха­рактерные эндокринные расстройства (гинекомастия, тестикулярная атрофия) [Кеппеёу V/. е1 а1., 1968]. На поздней стадии может вовлекаться проксимальная мус­кулатура ног.

Заболевание обусловлено повреждением гена ан­дрогенного рецептора, расположенного в локусе Хс] 11.2-

12 [Ьа Зрайа А. е1 а1., 1991]. У всех больных амиотрофи- ей Кеннеди имеет место экспансия тандемных тринук­леотидных повторов С АО в 1-м экзоне гена: в норме число копий САО-повторов составляет 9-36, тогда как больные амиотрофией Кеннеди имеют увеличенное чис­ло тандемных повторов - от 38 до 72 [Та Зраёа А. е1 а1., 1991; 1§агазЫ 8. е1 а1., 1992; Ата1:о А. е! а1., 1993]. Такой характер мутации на белковом уровне проявляется па­тологическим удлинением соответствующего нолиглута- минового участка белка, что лишь в небольшой степени влияет на нормальную функцию андрогенного рецепто­ра (у больных отмечается лишь умеренное снижение чув­ствительности к действию андрогенов). Как и при дру­гих «полиглутаминовых» болезнях, поражение ЦНС при болезни Кеннеди связывается с тем, что мутантный бе­лок приобретает новые цитотоксические свойства и спо­собствует формированию патологических внутриядер ных включений [МЬаПе А. е1 а!.. 1993; НоизтапГ)., 1995:
1л М. е! а1., 1998]. При этом с увеличением числа САО- повторов и длины полиглутаминового участка заболева­ние характеризуется более тяжелым течением и более ранним началом . Интересно отметить, что точковые мутации в дан­ном гене, приводящие к инактивации андрогенного ре­цептора, сопровождаются развитием совершенно другого заболевания -так называемого синдрома тестикуляр­ной феминизации [ОойИеЬ В. е1 а1., 1998]. Таким обра­зом, различные по своей сущности мутации в гене анд­рогенного рецептора, по-разному влияющие на функцию данного белка, лежат в основе принципиально различ­ных форм патологии.

Дорожка 1 - маркер, дорожки 2,3- кош роль, дорожка 4-больной I шпально-бульбарной амиотрофией Кеннеди, дорожка 5 - мать | к шыюго (гетерозиготная носительница мутации). Длинной стрелкой укачан мутантный аллель (экспансия САО-повторов гена андроген­ною рецептора), короткой стрелкой- нормальный аллель.

Прямая ДНК-диагностика болезни Кеннеди яв­ляется относительно несложной и основана на ПЦР-ам- плификации фрагмента 1-го экзона гена, содержащего тринуклеотидный участок. У больных мужчин мутант­ный аллель (продукт единственной Х-хромосомы) чет­ко определяется благодаря более медленной электрофо­ретической подвижности, что является следствием уве­личенного числа тринуклеотидных САО-повторов (рис. 45, дорожка 4). У женщин-носительниц на электрофо- реграмме визуализируются нормальный и мутантный аллели (рис. 45, дорожка 5), что позволяет достоверно диагностировать наличие мутации в гетерозиготном со­стоянии. В отягощенных семьях возможно проведение ранней пресимптоматической ДНК-диагностики болез­ни у лиц мужского пола, а также пренатальной ДНК- диагпостики.

Увеличение числа CAG-триплетных повторов (экспансия) в гене AR является причиной развития болезни Кеннеди (спинальная и бульбарная мышечная атрофия), Х-сцепленного неврологического заболевания.

Синонимы русские

Спинальная и бульбарная мышечная атрофия (болезнь Кеннеди - БК), ген AR, экспансия триплетных повторов, генетическое обследование.

Синонимы английские

Spinal and Bulbar Muscular Atrophy (Kennedy’s Disease, SBMA, X-Linked Spinal and Bulbar Muscular Atrophy), gene AR, expansion of CAG (cytosine-adenine-guanine) triplet repeats.

Название гена

Локализация гена на хромосоме

Локус Xq12.

Метод исследования

Фрагментный анализ гена AR.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Спинальная и бульбарная мышечная атрофия (болезнь Кеннеди - БК) – наследственное прогрессирующее нейромышечное заболевание, характеризующееся экспансией CAG-тринуклеотидных повторов в гене AR, располагающегося на Х-хромосоме и кодирующего андрогеновый рецептор (АР).

БК – Х-сцепленное заболевание и наследуется по доминантному типу, то есть имеется 50% риска наследования данного заболевания от больной матери и 100% от отца. Для БК характерен феномен антиципации. Размер экспансии коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания.

Считается, что болезнь Кеннеди может наблюдаться только у мужчин, хотя были описаны случаи, когда гетеро- или гомозиготная экспансия CAG-повторов в гене AR приводила у женщин к появлению легкой симптоматики данного заболевания.

Белок АР представляет собой рецептор стероидных гормонов. У пациентов с БК белок АР имеет аномально длинный полиглутаминовый участок (CAG-повторы кодируют аминокислоту глутамин), который изменяет и дестабилизирует конформацию белка, снижает функциональную способность рецептора, а также приводит к мутации типа "приобретение функции".

Встречаемость сильно варьируется и составляет от 1:150000 до 420:100000.

Клинические проявления:

Неврологические

• Слабость в дистальных и проксимальных мышцах, судороги, частые падения и сложности с ходьбой, акционный тремор.
• Атрофия мышц проксимальных и дистальных отделов, контрактура суставов.
• Нарушение глотания и речи, развитие аспирационной пневмонии и дыхательная недостаточность на фоне слабости дыхательной мускулатуры, ГЭРБ, запоры.
• Небольшое нарушение сенсорной функции в дистальных частях конечностей.

Эндокринологические:

• Снижение чувствительности к андрогенам: гинекомастия, атрофия яичек, олиго/азооспермия.

Инструментальное обследование: МРТ головного мозга - региональная атрофия в лобных областях серого и белого вещества (включая субкортикальные области), а также дорсальной части ствола головного мозга.

Для чего используется исследование?

В соответствии с международными клиническими рекомендациями, генетическое обследование на болезнь Кеннеди проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного.

Когда назначается исследование?

• При подозрении на болезнь Кеннеди;
• при дифференциальной диагностики болезни моторных нейронов;
• при дифференциальной диагностики мышечной слабости;
• при дифференциальной диагностики гипер-КФК-емии;
• при дифференциальной диагностики бесплодия и гинекомастии;
• при раннем выявлении заболевания у родственников;
• при планировании семьи.

Что означают результаты?

Генетическое обследование является основным методом подтверждения диагноза и основано на подсчете числа тройных CAG-повторов с помощью метода фрагментного анализа в гене AR. Диагностическая значимость обнаруженного числа CAG-повторов в гене AR представлена в таблице:

Что может влиять на результат?

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды, индивидуальных генетических факторов. Для оценки характера наследования у детей и родственников, риска прогрессирования заболевания и назначения лечения рекомендуется получить консультацию специалиста.

Важные замечания

• Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Невролог, психиатр, врач-генетик, уролог, репродуктолог.

Диагностика миастении (антитела к ацетилхолиновому рецептору (АхР))

Определение числа копий или отсутствия гена РМP22 при болезни Шарко - Мари - Тута и наследственной нейропатии с подверженностью параличу от сдавления (ННПС)

Генодиагностика при мышечной дистрофии Дюшенна - Беккера

Литература

• La Spada A. Spinal and Bulbar Muscular Atrophy. 1999 Feb 26 . In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® . Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018.
• Grunseich C, Rinaldi C, Fischbeck KH. Spinal and bulbar muscular atrophy: pathogenesis and clinical management. Oral Dis 2013;20:6–9.

Бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди (G12.8) — это наследственное прогрессирующее заболевание нервной системы, характеризующееся постепенно нарастающей мышечной слабостью, мышечной атрофией и фасцикуляциями в проксимальных отделах конечностей, слабостью мышц лица, бульбарным синдромом.

Наследование рецессивное, сцепленное с Х-хромосомой.

Распространенность: 2,5 на 100 тысяч человек. Страдают мужчины, манифестация заболевания — после 40 лет. Может быть выражен феномен антиципации.

Причина бульбоспинальной амиотрофии Кеннеди — специфическая мутация гена андрогенового рецептора, располагающегося в Х-хромосоме.

Сначала появляется медленно нарастающая мышечная слабость в проксимальных отделах рук, уменьшение движений в них, тремор пальцев рук. Через 10-20 лет постепенно возникают слабость жевательных и мимических мышц, затруднения при глотании, нарушения речи, могут развиться контрактуры в суставах рук. Часто беспокоят эндокринно-обменные изменения — гинекомастия, понижение потенции, атрофия яичек, диабет.

При объективном осмотре выявляют симметричную проксимальную мышечную слабость в руках (90%), медленно нарастающую мышечную атрофию плечевого пояса (60%), мышечную слабость и атрофии в проксимальных отделах ног (20%), понижение сухожильных рефлексов с рук (90%), фасцикуляции в проксимальных отделах (60%), слабость мимических и жевательных мышц, атрофию языка, бульбарный синдром (дисфонию, дисфагию, дизартрию) (30-40%) (рис. 1). Отличительным симптомом могут быть фасцикуляции в периоральной мускулатуре и языке. Эндокринные нарушения отмечают в 30% случаев.

Диагностика

• ДНК-диагностика.
• Исследование сыворотки крови (умеренное повышение КФК).
• ЭНМГ (аксональная невропатия, поражение передних рогов спинного мозга).
• Биопсия скелетных мышц (атрофия/гипертрофия мышечных волокон).

Дифференциальный диагноз:

• Спинальная амиотрофия Верднига-Гофмана.
• Прогредиентная полиомиелитическая форма клещевого энцефалита .

Лечение бульбоспинальной амиотрофии Кеннеди

Лечение назначается только после подтверждения диагноза врачом-специалистом. Показана симптоматическая терапия.

Основные лекарственные препараты

Имеются противопоказания. Необходима консультация специалиста.

• (нейрометаболическое средство). Режим дозирования: внутрь, в начальной дозе 2400 мг/сут. на 3 приема. В дальнейшем, по мере улучшения состояния, дозу снижают до 1200 мг/сут. на 3 приема. Длительность лечения до 6 мес.
• (нейрометаболическое средство). Режим дозирования: в/м по 1-5 мл/сут. однократно или в/в капельно по 10-60 мл/сут. однократно. Курс лечения — не менее 1 месяца.
• Тестостерон (андрогенное, анаболическое средство). Режим дозирования: внутрь, в дозе 25-35 мг/сут. на 2 приема.

Каждому человеку крайне важно сохранять свою самостоятельность и активность. Однако существуют заболевания, при которых пациенты постепенно становятся недееспособными и могут передвигаться только с посторонней помощью или на инвалидных креслах. К таким типам болезней относится спинальная мышечная атрофия, при которой человек может не только перестать ходить, но даже порой оказывается не в состоянии самостоятельно дышать.

Спинальная мышечная атрофия (СМА, спинальная амиотрофия) - это целая группа наследственных заболеваний, характеризующихся дегенерацией двигательных нейронов спинного мозга.

Это одна из самых распространённых патологий среди генетических нарушений. Частота встречаемости среди новорождённых - один случай на 6000–10000 детей, в зависимости от исследуемой страны. Практически половина родившихся с СМА не могут достичь даже двухлетнего возраста и погибают.

Однако мышечная атрофия не является только детским заболеванием, ей могут страдать люди разного возраста. Учёными было выяснено, что каждый 50-й житель Земли является носителем рецессивного гена SMN1 (survival motor neuron), приводящего к СМА. Хотя все виды этой болезни происходят от мутации в одном хромосомном участке, у неё существует множество форм с различными степенями проявления симптомов во всех возрастах. Несмотря на потерю двигательной активности мышц, их чувствительность сохраняется. Интеллект пациентов процессом не затрагивается, он полностью соответствует норме.

Впервые эта болезнь была описана в 1891 году Гвидо Вердингом, который не только зафиксировал симптоматику, но и изучил морфологические изменения в мышцах, нервах и спинном мозге.

Чаще всего встречаются проксимальные виды СМА (примерно 80–90% всех случаев), при которых сильнее поражаются мышцы, расположенные ближе к центру туловища (бедренные, позвоночные, межрёберные и т. д.).

Видео о пациенте со спинальной мышечной атрофией

Типы заболевания и степени выраженности проявлений

Среди проксимальных видов выделяют четыре формы заболевания, которые сгруппированы исходя из возраста начала процесса, тяжести проявления симптомов и средней продолжительности жизни.

Формы проксимальной спинальной амиотрофии - таблица

Существует ряд спинально-мышечных атрофий, задействующих дистальные отделы организма. Чаще всего поражаются верхние конечности, а сама болезнь обычно регистрируется в довольно взрослом возрасте.

При СМА мышцы значительно утрачивают свою массу и объём

Помимо данной классификации, существует подразделение СМА на изолированные (происходящие только из-за поражения двигательных нейронов в спинном мозге) и сочетанные формы (к спинальной амиотрофии присоединяются такие дополнительные заболевания, как порок сердца, олигофрения, врождённые переломы и т.д.).

Причины и факторы возникновения патологии

Спинальные мышечные дистрофии возникают из-за наследуемых рецессивных генов, находящихся на пятой хромосоме (SMN, NAIP, H4F5, ВTF2p44). Как правило, у родителей не наблюдаются проявления СМА, но оба являются носителями и в 25% случаев передают дефектный ген своему ребёнку, который нарушает синтез белка SMN, что приводит к дегенерации моторных нейронов в спинном мозге.

Нарушения в работе всего лишь одного участка хромосомы приводят к различным видам СМА

На определённом этапе эмбрионального развития существует программируемая клеточная гибель предшественников двигательных нейронов, сформировавшихся в избытке. Из них в норме должна остаться примерно половина, которая в дальнейшем дифференцируется в нервные клетки. Однако в определённый период этот процесс останавливается с помощью функционирования гена SMN. При мутации его работа нарушается, гибель клеток продолжается даже после рождения ребёнка, что приводит к спинальной мышечной атрофии.

Заболевание поражает моторные нейроны передних рогов спинного мозга

Симптомы у ребёнка и взрослого

Основным признаком болезни СМА является мышечная вялость, слабость и атрофия. Однако у каждой из форм спинальных амиотрофий существуют свои особенности:

СМА у беременных связана со множеством осложнений. Зачастую самостоятельно родить женщина не может и ей назначают кесарево сечение.

На рентгеновских снимках видно искривление позвоночника и последующее его исправление с помощью операции

Диагностика и дифференциальная диагностика

Метод, со 100% вероятностью указывающий на наличие спинальной мышечной атрофии - это анализ ДНК с помощью молекулярно-генетической диагностики. Он направлен на выявление дефектного гена в пятой хромосоме, в локусе 5q11-q13.

Анализ ДНК поможет с точностью установить диагноз

Биохимический анализ проводится с целью выявления содержания креатинкиназы (КФК), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Если их уровень в норме, то это позволяет исключить схожую по симптомам прогрессирующую мышечную дистрофию.

С помощью ЭФИ (электрофизиологического исследования) регистрируются импульсы биоэлектрической активности мозга и нервных стволов. При СМА наблюдается характерный для поражения нейронов передних рогов ритм «частокола».

МРТ (магнитно-резонансная томография) и КТ (компьютерная томография) не всегда помогают выявить на изображениях характерные изменения для СМА.

Дифференциальная диагностика необходима для того, чтобы отличить спинальную мышечную атрофию от мышечной дистрофии, детского церебрального паралича, бокового амиотрофического склероза, синдрома Марфана, клещевого энцефалита и других заболеваний центральной нервной системы.

Тандемная масс-спектрометрия, позволяющая определить снижение уровня различных аминокислот в организме, выявляет недостаток белка SMN.

Лечение

На данный момент эффективного лечения спинальной мышечной атрофии ещё не придумано. При первичном обнаружении болезни показана обязательная госпитализация с проведением различных исследований.

Медикаментозная терапия

Лекарственная терапия направлена на улучшение проведения нервных импульсов, нормализацию кровообращения и замедление разрушения двигательных нейронов. Используют следующие препараты:

антихолинэстеразные препараты направлены на снижение активности фермента, расщепляющего ацетилхолин, который, в свою очередь, передаёт возбуждение по нервным волокнам. К ним относятся Сангвиритрин, Оксазил, Прозерин;
Прозерин улучшает прохождение импульса от нейрона к мышце

препараты для стимуляции обмена веществ в мышечных и нервных волокнах - Калия оротат, Актовегин, Никотиновая кислота.
Актовегин улучшает метаболизм в нервной ткани

Диета

Следует понимать, что основу питания пациента с СМА должна составлять пища, которая может максимально обеспечить мышцы необходимыми веществами.

Стоит обогатить рацион больного продуктами с высоким содержанием белка. Однако достоверных данных, говорящих об улучшении состояния пациентов при определённом питании, в настоящее время нет. В некоторых случаях избыточное поступление аминокислот в организм может навредить, так как отсутствует достаточный объём мышечной ткани, способный их переработать.

Бобовые культуры - источник белка

Следует снизить калорийности пищи, так как из-за недостаточной двигательной активности некоторые пациенты склонны набирать лишний вес.

Физиотерапевтические методы, в том числе массаж

Больным необходимо проводить сеансы лечебного массажа, направленные на поддержание мышечных функций. Также полезным будет УВЧ (ультравысокочастотная терапия), электрофорез, мануальные практики. Существуют специальные дыхательные упражнения для стимуляции работы лёгких.

Массаж - средство лечения спинальной амиотрофии

С помощью нормированной физической активности можно предотвратить тугоподвижность суставов и держать мышцы в тонусе. Очень полезны занятия в бассейне, где идёт минимальная нагрузка на позвоночник. Важно подобрать правильные ортопедические приспособления, которые окажут поддержку грудной клетке и конечностям.

Больные СМА вынуждены пользоваться специальными ходунками, поддерживающими их во время ходьбы

Народные средства

Народных средств для лечения спинальной мышечной атрофии не существует. Очень важно сразу обратиться к врачу после обнаружения первых симптомов. Ни в коем случае нельзя заниматься самолечением, так как это может привести к летальному исходу.

Прогноз лечения и возможные осложнения

Прогноз лечения сильно зависит от типа спинальной мышечной атрофии. При самом злокачественном первом варианте наиболее частым исходом является ранняя смерть пациента, а в других случаях возможно порой до старости сохранять способность самостоятельно передвигаться.

К осложнениям при СМА относятся: сколиоз, острая лёгочная недостаточность, параличи, деформации грудной клетки, угасание жевательных и глотательных функций.

Профилактика

Профилактики спинальной мышечной атрофии не существует. Единственное, что можно предпринять - консультироваться у генетика во время планирования беременности.

Использую xGen NeuroGen 1.0 Вы получите доступ к более подробной информации о наследственных нервно-мышечных заболеваниях и оптимизируете процесс диагностики (подробная информация о диагностической системе xGen NeuroGen 1.0 на http://www.xgen.ru/ng.htm).

Автор - д.м.н. Елена Леонидовна Дадали Письмо Автору

СПИНАЛЬНАЯ И БУЛЬБАРНАЯ МЫШЕЧНАЯ АТРОФИЯ КЕННЕДИ (OMIM: )

Kennedy W. и соавт., в 1968 году описали 2 неродственные семьи с 9 пораженными мужчинами.

КЛИНИКА

Заболевание манифестирует в возрасте от 21 до 40 лет с возникновения признаков периферического паралича в проксимальных отделах рук и надостных и подостных мышцах. В ряде случаев первыми признаками болезни бывают выраженные фасцикуляции в мышцах плечевого пояса и лица, а также тремор вытянутых рук. По мере прогрессирования заболевания в патологический процесс вовлекаются мышцы проксимальных отделов ног и тазового пояса. При распространении поражения на ядра бульбарной группы черепно-мозговых нервов возникают симптомы бульбарного пареза проявляющегося дисфагией, дисфонией, снижением глоточного и небного рефлексов, фасцикуляциями языка. У части больных возникают эндокринные расстройства, причиной которых является нарушение функционирования гипоталамуса, дефицит андрогенов и увеличение концентрации эстрогенов. В некоторых случаях обнаруживаются признаки атрофии яичек, бесплодие и гинекомастия. Описаны больные с наличием выраженных расстройств чувствительности. По мнению ряда авторов нарушения чувствительности является специфическим признаками этой формы заболевания, которые наряду с бульбарными расстройствами отличают ее от других вариантов спинальных амиотрофий с поздним началом. У ряда больных отмечено возникновение псевдогипертрофий икроножных мышц.

ЭЛЕКТРОНЕЙРОМИОГРАФИЯ

На электромиограмме выявляются признаки поражения мотонейронов спинного мозга.

БИОХИМИЯ

Характерным является снижение в крови концентрации андрогенов и увеличение эстрогенов. У некоторых больных отмечается незначительное повышение уровня креатинфосфокиназы и гипобеталипопротеинемия.

МОРФОЛОГИЯ

При патоморфологическом исследовании мозга больных обнаруживаются признаки дегенерации и уменьшения количества мотонейронов в передних рогах спинного мозга, а также ядер черепно-мозговых нервов, а также признаки поражения сенсорных волокон периферических нервов.

ГЕНЕТИКА

Тип наследования Х-сцепленный рецессивный.

ЭТИОЛОГИЯ

Ген андрогеновых рецепторов (AR, OMIM: 313700), мутации в котором приводят к развитию заболевания картирован в области Хq12 и имеет длину около 90 тысяч п.н.. AR-ген включает 8 экзонов (см рис.), которые в совокупности составляют около 2750 п.н.. Тип мутации - экспансия тринуклеотидных СAG повторов в первом экзоне гена от 40 до 55 (в норме число повторов колеблется от 17 до 24). Показана зависимость тяжести течения заболевания от количества повторов. Отмечается мейотическая нестабильность повторов, однако, антиципация не наблюдается.

ПАТОГЕНЕЗ

Считается, что в основе патогенеза заболевания лежит нарушение процессинга мутантных форм андрогенового рецептора. После гормональной активации адренорецептор в норме должен транслоцироваться в ядра клетки, в то время как мутантные формы белка с удлиненным полиглютаминовым треком остаются в цитоплазме. Мутантные формы белка, обладающие устойчивостью к протеолизу, являются нейронотоксичными и могут вызывать цитотоксический эффект, сходный с апоптозом.

ПРОФИЛАКТИКА

Возможна дородовая диагностика и диагностика носительства мутаций в гетрозиготном состоянии у родственниц больного по материнской линии.

ЛИТЕРАТУРА